ES2252784T3 - Compuestos a base de eritromicina 6-0 sustituida y tecnica de produccion. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es =O, Ra es hidroxi; Rb es hidrógeno; Rc es hidrógeno y Rd es hidroxi; Re es metoxi; Rf es hidrógeno; y R se selecciona entre el grupo compuesto por (2) alquilo C2-C10 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por (a) halógeno, (b) hidroxi, (c) alcoxi C1-C3, (d) alcoxi C1-C3-alcoxi C1-C3, (e) oxo, (f) -N3, (g) -CHO, (h) O-SO2-(alquilo C1-C6 sustituido), (i) -NR15R16 en la que R15 y R16 se seleccionan entre el grupo compuesto por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C12, (iii) alquilo C1-C12 sustituido, (iv) alquenilo C1-C12, (v) alquenilo C1-C12 sustituido, (vi) alquinilo C1-C12, (vii) alquinilo C1-C12 sustituido, (viii) arilo, (ix) cicloalquilo C3-C8, (x) cicloalquilo C3-C8 sustituido, (xi) arilo sustituido, (xii) heterocicloalquilo, (xiii) heterocicloalquilo sustituido, (xiv) alquilo C1-C12 sustituido con arilo, (xv) alquilo C1-C12 sustituido con arilo sustituido,(xvi) alquilo C1-C12 sustituido con heterocicloalquilo, (xvii) alquilo C1-C12 sustituido con sustituido heterocicloalquilo, (xviii) alquilo C1-C12 sustituido con cicloalquilo C3-C8, (xix) alquilo C1-C12 sustituido con cicloalquilo C3-C8 sustituido, (xx) heteroarilo, (xxi) sustituido heteroarilo, (xxii) alquilo C1-C12 sustituido con heteroarilo, y (xxiii) alquilo C1-C12 sustituido con heteroarilo sustituido, o R15 y R16 tomados junto con el átomo al que están unidos forman morfolinilo; (3) alquenilo C4-C10; y (4) alquinilo C3-C10.

Description

Compuestos eritromicina 6-O-sustituidos y método de fabricación.

La presente invención se refiere a nuevos macrólidos semisintéticos que tienen actividad antibacteriana y son útiles en el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas. Más particularmente, la invención se refiere a derivados de eritromicina 6-O-sustituidos, a composiciones que contienen dichos compuestos y a métodos para usar los mismos, así como procesos para preparar dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

Las eritromicinas A a D, representadas por la Fórmula (I),

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se conocen bien y son agentes antibacterianos potentes, usados ampliamente para tratar y prevenir las infecciones bacterianas. Como con otros agentes bacterianos, sin embargo, se han identificado cepas bacterianas que tienen resistencia o susceptibilidad insuficiente a eritromicina. También, la eritromicina A tiene sólo una actividad débil contra bacterias Gram-negativas; por lo tanto, hay una necesidad continua para identificar nuevos compuestos derivados de eritromicina que posean actividad antibacteriana mejorada, que tenga un menor potencial para desarrollar resistencia, que posean la actividad Gram-negativa deseada, o que posean una selectividad inesperada contra microorganismos diana. En consecuencia, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de eritromicina en un intento para obtener análogos que tengan perfiles modificados o mejorados de actividad antibió-
tica.

Morimoto et al. describen la preparación de 6-O-metil eritromicina A en J. Antibiotics, 37:187 (1984). Morimoto et al., describen adicionalmente una serie de derivados de 6-alquil eritromicina A en J. Antibiotics, 43: 286 (1990). En su experiencia la "O-alquilación, distinta de la metilación, tuvo lugar exclusivamente en el grupo hidroxilo C-11." Sin embargo, en la Solicitud Europea de Patente 272.110, publicada el 22 de junio de 1988, Morimoto et al. describen compuestos 6-O-alquil C_{1}-C_{3} eritromicina A.

En la Solicitud Europea de Patente 215.355, publicada el 28 de marzo de 1987, Omura e Itoh describen 6-O-alquilo inferior eritromicinas como estimulantes del movimiento contráctil gastrointestinal. Chem. Abstr., 113 (15), resumen Nº 1326942 y el documento JP 02 076 893 describe derivados de 6-O-(alquil C_{1}-C_{3}) eritromicina obtenidos alquilando el grupo hidroxi protegido en la posición 6 con un agente alquilante C_{1}-C_{3}. Chem. Abstr., 118 (11), resumen Nº 93800d, Amura S. et al., YAKUGAKU ZASSHI, 112 (9), 1992, 593-614, describe una serie de derivados de eritromicina 6-O-alquilados entre los que la claritromicina probó ser la más evidente y Suna, T. et al., JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, 79(9), 1989, 783-784 describe 6-O-etileritromicina.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos eritromicina 6-O-sustituidos que poseen actividad antibacteriana.

\newpage

En un aspecto de la presente invención se describe un nuevo compuesto eritromicina 6-O-sustituido seleccionado entre la fórmula:

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así como las sales farmacéuticamente aceptables. En las fórmulas (II)- X se selecciona entre el grupo compuesto por

(1) =O,

R^{a} es hidroxi;

R^{b} es hidrógeno;

R^{c} es hidrógeno y R^{d} es hidroxi;

R^{e} es metoxi;

R^{f} es hidrógeno;

R se selecciona entre el grupo compuesto por

(2) alquilo C_{2}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por

(a)

halógeno,

(b)

hidroxi,

(c)

alcoxi C_{1}-C_{3},

(d)

alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(e)

oxo,

(f)

-N_{3},

(g)

-CHO,

(h)

O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),

(i)

-NR^{15}R^{16} en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan entre el grupo compuesto por

(i)

hidrógeno,

(ii)

alquilo C_{1}-C_{12},

(iii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido,

(iv)

alquenilo C_{1}-C_{12},

(v)

alquenilo C_{1}-C_{12} sustituido,

(vi)

alquinilo C_{1}-C_{12},

(vii)

alquinilo C_{1}-C_{12} sustituido,

(viii)

arilo,

(ix)

cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(x)

cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(xi)

arilo sustituido,

(xii)

heterocicloalquilo,

(xiii)

heterocicloalquilo sustituido,

(xiv)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(xv)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(xvi)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo,

(xvii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con sustituido heterocicloalquilo,

(xviii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(xix)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(xx)

heteroarilo,

(xxi)

sustituido heteroarilo,

(xxii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

\quad

y

(xxiii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

o

R^{15} y R^{16} tomados junto con el átomo al que están unidos forman morfolinilo

(3) alquenilo C_{4}-C_{10}; y

(4) alquinilo C_{3}-C_{10}.

En otro aspecto de la presente invención se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y el tratamiento de infecciones antibacterianas con dichas composiciones. También se describen los vehículos y métodos de formulación adecuados. Los compuestos y composiciones de la presente invención tienen actividad antibacteriana.

En un aspecto adicional de la presente invención se proporcionan procesos para la preparación de derivados macrólidos 6-O-sustituidos de Fórmula (II).

Descripción detallada de la invención

Una realización de la presente invención comprende un compuesto de fórmula (II) anterior, en la que X, R, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e} y R^{f} son como se han definido anteriormente.

\newpage

Una realización de la presente invención es el compuesto de fórmula (X):

3

en la que X y R son como se han definido anteriormente.

Un intermedio preferido en la preparación del compuesto de fórmula (X) es el compuesto de fórmula (XII)

4

donde X es como se ha definido anteriormente y R^{p} es un grupo hidroxi protector.

(G) un compuesto en el que R^{a} es OH; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es OH; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; seleccionado entre el grupo compuesto por compuestos en los que

(1)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=CH_{2}-(3-quinolinilo);

(2)

X es =O, R es alilo;

(5)

X es =O, R es 2,3-dihidroxipropilo;

(6)

X es =O, R es 2,3-epoxipropilo;

(7)

X es =O, R es 2-hidroxi-3-(imidazol-1-il)propilo;

(8)

X es =O, R es 2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propilo;

(9)

X es =O, R es 2-hidroxi-3-(bencilamino)propilo;

(10)

X es =O, R es 2-oxoetilo;

(11)

X es =O, R es 2-oxopropilo;

(14)

X es =O, R es -CH_{2}-C\equivCH;

(15)

X es =O, R es -CH_{2}-CHOH-CH_{2}-N_{3};

(16)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-OH;

(17)

X es =O, R es -CH_{2}-CH_{2}OH;

(18)

X es =O, R es -CH_{2}-CH_{2}NH_{2};

(19)

X es =O, R es -CH_{2}-CN;

(20)

X es =O, R es -CH_{2}-Fenilo;

(21)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=CH-Fenil-;

(22)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-O-CH_{3};

(23)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-O-CH_{2}-Fenilo;

(24)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-N(CH_{3})_{2};

(25)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-NH(CH_{3});

(26)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-(4-Morfolinilo);

(27)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-NH(Fenilo); y

(28)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-N(Fenilo)_{2};

(29)

X=O, R = Fenilpropilo;

(30)

X=O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-metilfenilo);

(31)

X=O, R es -CH_{2}-CH(OH)-Fenilo;

(32)

X=O, R es -CH_{2}-CH(Br)-CH_{2} Br;

(33)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo;

(34)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH(CH_{2}Fenil)CO_{2}Me;

(35)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{3};

(36)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}COH_{2}CH_{2}CH_{2};

(37)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-Fenilo;

(38)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(4-hidroxifenilo);

(39)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(3-hidroxifenilo);

(40)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(3-metoxifenilo);

(41)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(2-metoxifenilo);

(42)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(4-metoxifenilo);

(43)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}-fenilo;

(45)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(3-clorofenilo);

(46)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(2-clorofenilo);

(47)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(4-clorofenilo);

48)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-O-fenilo);

(49)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-quinolinilo);

(50)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolinilo);

(51)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-fenilo;

(52)

X=O, R es -CH_{2}-CH=N-NH-C(O)-NH_{2};

(53)

X=O, R es -CH_{2}-CH=N-NH-(2-piridinilo);

(54)

X=O, R es -CH_{2}-CH=N-(4-metilpiperazinilo);

(55)

X=O, R es -CH_{2}-CH=N-O-fenilo;

(56)

X=O, R es -CH_{2}CH(OH)CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-fenilo;

(57)

X=O, R es -CH_{2}CH(OH)CH_{2}NHCH_{2}-(4-piridinilo);

(58)

X es =O, R es (3-yodofenil)metilo; y

(59)

X es =O, R es (4-fluorofenil)metilo;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos preferidos son aquellos seleccionados entre el grupo compuesto por

(A) un compuesto en el que R^{a} es OH; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; seleccionado entre el grupo compuesto por compuestos en los que

(1)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=CH_{2}-(3-quinolinilo);

(2)

X es =O, R es alilo;

(5)

X es =O, R es 2,3-dihidroxipropilo;

(6)

X es =O, R es 2,3-epoxipropilo;

(7)

X es =O, R es 2-hidroxi-3-(imidazol-1-il)propilo;

(8)

X es =O, R es 2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propilo;

(9)

X es =O, R es 2-hidroxi-3-(bencilamino)propilo;

(10)

X es =O, R es 2-oxoetilo;

(11)

X es =O, R es 2-oxopropilo;

(14)

X es =O, R es -CH_{2}-C\equivCH;

(15)

X es =O, R es -CH_{2}-CHOH-CH_{2}-N_{3};

(16)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-OH;

(17)

X es =O, R es -CH_{2}-CH_{2}OH;

(18)

X es =O, R es -CH_{2}-CH_{2}NH_{2};

(19)

X es =O, R es -CH_{2}-CN;

(20)

X es =O, R es -CH_{2} -Fenilo;

(21)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=CH-Fenil-;

(22)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-O-CH_{3};

(23)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-O-CH_{2}-Fenilo;

(24)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-N(CH_{3})_{2};

(25)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-NH(CH_{3});

(26)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-(4-Morfolinilo);

(27)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-NH(Fenilo); y

(28)

X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-N(Fenilo)_{2};

(29)

X=O, R = Fenilpropilo;

(30)

X=O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-metilfenilo);

(31)

X=O, R es -CH_{2}-CH(OH)-Fenilo;

(32)

X=O, R es -CH_{2}-CH(Br)-CH_{2} Br;

(33)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo;

(34)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH(CH_{2}Fenil)CO_{2}Me;

(35)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{3};

(36)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}COH_{2}CH_{2}CH_{2};

(37)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-Fenilo;

(38)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(4-hidroxifenilo);

(39)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(3-hidroxifenilo);

(40)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(3-metoxifenilo);

(41)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(2-metoxifenilo);

(42)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(4-metoxifenilo);

(43)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}-fenilo;

(45)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(3-clorofenilo);

(46)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(2-clorofenilo);

(47)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(4-clorofenilo);

(48)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-O-fenilo);

(49)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-quinolinilo);

(50)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolinilo);

(51)

X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-fenilo;

(52)

X=O, R es -CH_{2}-CH=N-NH-C(O)-NH_{2};

(53)

X=O, R es -CH_{2}-CH=N-NH-(2-piridinilo);

(54)

X=O, R es -CH_{2}-CH=N-(4-metilpiperazinilo);

(55)

X=O, R es -CH_{2}-CH=N-O-fenilo;

(56)

X=O, R es -CH_{2}CH(OH)CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-fenilo;

(57)

X=O, R es -CH_{2}CH(OH)CH_{2}NHCH_{2}-(4-piridinilo);

(58)

X es =O, R es (3-yodofenil)metilo; y

(59)

X es =O, R es (4-fluorofenil)metilo;

Los compuestos más preferidos se seleccionan entre el grupo compuesto por:

Compuesto de Fórmula (X): X es =O, R es -CH_{2}-CH=CH_{2}-(3-quinolinilo);

Compuesto de Fórmula (X): X es =O, R es alilo;

Compuesto de Fórmula (X): X es =O, R es 2-hidroxi-3-(bencilamino)propilo;

Compuesto de Fórmula (X): X es =O, R es 2-oxopropilo;

Compuesto de Fórmula (X): X es =O, R es -CH_{2}-C\equivCH;

Compuesto de Fórmula (X): X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-OH;

Compuesto de Fórmula (X): X es =O, R es -CH_{2}-CH_{2}OH;

Compuesto de Fórmula (X): X es =O, R es -CH_{2}-CH_{2}NH_{2}; y

Compuesto de Fórmula (X): X es =O, R es -CH_{2}-CN;

así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Un proceso para la preparación de derivados macrólidos 6-O-sustituidos que tienen la Fórmula:

5

en la que

X se selecciona entre el grupo compuesto por

(1) =O,

V es =N-O-R^{1} donde R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto por

(a)

no sustituido C_{1}-C_{12} -alquilo,

(b)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(c)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(d)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

(e)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

(f)

cicloalquilo C_{3}-C_{12},

(g)

-Si-(R^{2})(R^{3})(R^{4}) en la que cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{12},

y

(h)

-Si-(Aril)_{3};

y

(4) =N-O-C(R^{5})(R^{6})-O-R^{1} donde R^{1} es como se ha definido anteriormente y cada uno de R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por

(a)

hidrógeno,

(b)

alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(c)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(d)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(e)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

y

(f)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

o

R^{5} y R^{6} tomados junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{12};

R^{a} es hidrógeno;

R^{b} es hidrógeno;

R^{c} es hidrógeno y R^{d} es hidroxi;

R^{e} es metoxi;

R^{f} es hidrógeno;

R se selecciona entre el grupo compuesto por

(3) alquilo C_{2}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por

(a)

halógeno,

(b)

hidroxi,

(c)

alcoxi C_{1}-C_{3},

(d)

alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(e)

oxo,

(f)

-N_{3},

(g)

-CHO,

(h)

O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),

(i) -NR^{15}R^{16} en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan entre el grupo compuesto por

(i)

hidrógeno,

(ii)

alquilo C_{1}-C_{12},

(iii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido,

(iv)

alquenilo C_{1}-C_{12},

(v)

alquenilo C_{1}-C_{12} sustituido,

(vi)

alquinilo C_{1}-C_{12},

(vii)

alquinilo C_{1}-C_{12} sustituido,

(viii)

arilo,

(ix)

cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(x)

cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(xi)

arilo sustituido,

(xii)

heterocicloalquilo,

(xiii)

heterocicloalquilo sustituido,

(xiv)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(xv)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(xvi)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo,

(xvii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con sustituido heterocicloalquilo,

(xviii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(xix)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(xx)

heteroarilo,

(xxi)

sustituido heteroarilo,

(xxii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

\quad

y

(xxiii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

o

R^{15} y R^{16} tomados junto con el átomo al que están unidos forman un morfolinilo;

(3) alquenilo C_{4}-C_{10}; y

(7) alquinilo C_{3}-C_{10}.

es un método que comprende:

(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula

6

en la que R^{p} es un grupo hidroxi protector y V es =N-O-R^{1} o =N-O-C(R^{9})(R^{10})-O-R^{1} en la que R^{1}, R^{9} y R^{10} son como se han definido anteriormente, con una base en un disolvente aprótico después con un agente de alquilación para dar un compuesto que tiene la fórmula

7

en la que X, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f} son como se han definido anteriormente,

V es =N-O-R^{1} o =N-O-C(R^{5})(R^{6})-O-R^{1} en la que R^{1}, R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente, y

R es el "grupo alquilo" derivado del agente de alquilación correspondiente;

(b) desproteger los grupos 2'- y 4'-hidroxilo para dar un compuesto de la fórmula

8

en la que X, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, son como se han definido anteriormente y R es el "grupo alquilo" derivado del agente de alquilación correspondiente; y

(c) desoximación con una sal inorgánica de óxido de azufre o una sal nitrito inorgánica en presencia de ácido en un disolvente adecuado para dar los productos deseados.

Un proceso preferido para la preparación de compuestos macrólidos 6-O-sustituidos de la invención es el proceso inmediatamente anterior en el que en la etapa (a) la base se selecciona entre el grupo compuesto por hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico, isopropóxido potásico, tercbutóxido potásico e isobutóxido potásico, el agente de alquilación se selecciona entre el grupo compuesto por bromuro de alilo, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de 4-nitrobencilo, 4-clorobromuro de bencilo, 4-metoxibromuro de bencilo, \alpha-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinnamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1-bromo-2-penteno, 3-bromo-1-propenil fenil sulfona, 3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino, 3-bromo-2-octino, 1-bromo-2-butino, cloruro de 2-picolilo, cloruro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo, 4-bromometil quinolina, bromoacetonitrilo, epiclorhidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de metil, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1-bromo-2-butanona, bromo clorometano, bromometil fenil sulfona, 1,3-dibromo-1-propeno, O-tosilato de alilo, 3-fenilpropil-O-trifluorometano sulfonato, y n-butil-O-metanosulfonato, y la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente -15ºC a aproximadamente 50ºC durante un periodo de 0,5 horas a 10 días;

En el proceso preferido en la etapa (b) la desprotección se consigue usando ácido acético en agua y acetonitrilo.

En el proceso preferido en la etapa (c) el reactivo de desoximación es un compuesto óxido de azufre inorgánico seleccionado entre el grupo compuesto por hidrogenosulfito sódico, pirosulfato sódico, tiosulfato sódico, sulfato sódico, sulfito sódico, hidrosulfito sódico, metabisulfito sódico, ditionato sódico, tiosulfato potásico, y metabisulfito potásico, o una sal nitrito inorgánica en presencia de ácido seleccionado entre el grupo compuesto por nitrito sódico y nitrito potásico, y el disolvente se selecciona entre el grupo compuesto por agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los mismos.

Un proceso preferido de la invención es un proceso como se ha descrito anteriormente para la preparación de compuestos macrólidos 6-O-sustituidos que tienen la fórmula (II) de los mismos en la que en la etapa (a) el compuesto de partida tiene la fórmula

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en la que R^{p} es trimetilsililo y V es un grupo protector de cetona y se trata con hidróxido potásico en una mezcla de THF y DMSO, en la etapa (b) la desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxilo se consigue usando ácido acético en agua y acetonitrilo para dar un compuesto que tiene la fórmula

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En este proceso preferido en la etapa (c) la 9-oxima se desoximina usando NaHSO_{3} y ácido fórmico en etanol-agua.

En un proceso más preferido para la preparación de compuestos macrólidos 6-O-sustituidos que tienen la fórmula (II), en la etapa (a) R^{p} es trimetilsililo y el grupo protector de cetona es O-(1-isopropoxiciclohexil) oxima.

Definiciones

Los términos "alquilo C_{1}-C_{12}" como se usan en este documento se refieren radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada que contienen entre uno y doce átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{3} incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, y los ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{6} incluyen, aunque sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo y n-hexilo.

El término "alcoxi C_{1}-C_{6}" como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido al resto molecular precursor mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi C_{1}-C_{6} incluyen, aunque sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.

El término "acilamino" como se usa en este documento se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, arilo, o arilo sustituido unido al grupo amino mediante una agrupación carbonilo. Los ejemplos de acilamino incluyen, aunque sin limitación acetilamino, trifluoroacetilamino, propanoilamino, benzoilamino, 4-clorbenzoilamino, y similares.

El término "alquenilo" como se usa en este documento se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende de dos a diez átomos de carbono que comprende también uno o más doble enlaces carbono-carbono. Los grupos alquenilo representativos incluyen 2-propenil (es decir, alilo), 3-metil-2-butenilo, 3,7-dimetil-2,6-octadienilo, 4,8-dimetil-3,7-nonadienilo, 3,7,11-trimetil-2,6,10-dodecatrienilo y similares.

El término "alquinilo" como se usa en este documento se refiere a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende de dos a diez átomos de carbono que comprende también uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen etinilo, 2-propinilo (propargilo), 1-propinilo y similares.

El término "alquil C_{1}-C_{3}-amino" como se usa en este documento se refiere a uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{3}, como se ha definido anteriormente, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de alquil C_{1}-C_{3}-amino incluyen, aunque sin limitación metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, y propilamino.

El término "disolvente aprótico" como se usa en este documento se refiere a un disolvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como donador de protones. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos heteroarilo, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, bis-metoximetil éter. Dichos compuestos los conocen bien los especialistas en la técnica, y será obvio para los especialistas en la técnica que pueden preferirse disolventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, reactividad de los reactivos e intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Pueden encontrarse análisis adicionales sobre disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografía especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, N.Y., 1986.

El término "arilo" como se usa en este documento se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos incluyendo, aunque sin limitación, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo (incluyendo grupos arilo bicíclicos) pueden estar no sustituidos o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, ciano, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, los grupos arilo sustituidos incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.

El término "cicloalquilo C_{3}-C_{12}" como se usa en este documento se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 12 carbonos, respectivamente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.

El término "alquilo C_{1}-C_{3}-cicloalquilo C_{3}-C_{5}", como se usa en este documento se refiere a un radical cicloalquilo C_{3}-C_{5}, como se ha definido anteriormente, unido a un radical alquilo C_{1}-C_{3} por sustitución de un átomo de hidrógeno en este último.

Los términos "halo" y "halógeno" como se usan en este documento se refieren a un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "heteroarilo", como se usa en este documento, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos en el anillo de los cuales un átomo del anillo se selecciona entre S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre S, y N; y los demás átomos del anillo son carbono, estando unido el radical al resto de la molécula por cualquiera de los átomos del anillo, tales como, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y similares.

El término "heterocicloalquilo" como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillo de 3 a 10 miembros no aromático parcialmente insaturado o totalmente saturado, que incluye anillos únicos de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas de anillo bi- o tri-cíclicos que pueden incluir anillos aromáticos de arilo o heteroarilo de seis miembros condensados a un anillo no aromático. Estos anillos de heterocicloalquilo incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente.

Los anillos de heterocicloalquilo representativos incluyen, aunque sin limitación, oxiranilo, aziranilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, azacicloheptanilo, azaciclooctanilo, 1,4-diazacicloheptanilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo.

Los anillos de heterocicloalquilo específicos contenidos en los siguientes ejemplos incluyen: 3-metil-4-(3-metilfenil)piperazina, 3-metilpiperidina, 4-(bis-(4-fluorofenil)metil)piperazina, 4-(difenilmetil)piperazina, 4-(etoxicarbonil)piperazina, 4-(etoxicarbonilmetil)piperazina, 4-(fenilmetil)piperazina, 4-(1-feniletil)piperazina, 4-(1,1-dimetiletoxicarbonil)piperazina, 4-(2-(bis-(2-propenil)amino)etil)piperazina, 4-(2-(dietilamino)etil)piperazina, 4-(2-clorofenil)piperazina, 4-(2-cianofenil)piperazina, 4-(2-etoxifenil)piperazina, 4-(2-etilfenil)piperazina, 4-(2-fluorofenil)piperazina, 4-(2-hidroxietil)piperazina, 4-(2-metoxietil)piperazina, 4-(2-metoxifenil)piperazina, 4-(2-metilfenil)piperazina, 4-(2-metiltiofenil)piperazina, 4-(2-nitrofenil)piperazina, 4-(2-nitrofenil)piperazina, 4-(2-feniletil)piperazina, 4-(2-piridil)piperazina, 4-(2-pirimidinil)piperazina, 4-(2,3-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,4-difluorofenil)piperazina, 4-(2,4-dimetoxifenil)piperazina, 4-(2,4-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,5-dimetilfenil)piperazina, 4-(2,6-dimetilfenil)piperazina, 4-(3-clorofenil)piperazina, 4-(3-metilfenil)piperazina, 4-(3-trifluorometilfenil)piperazina, 4-(3,4-diclorofenil)piperazina, 4-(3,4-diretoxifenil)piperazina, 4-(3,4-dimetilfenil)piperazina, 4-(3,4-metilenedioxifenil)piperazina, 4-(3,4,5-trimetoxifenil)piperazina, 4-(3,5-dichiorofenil)piperazina, 4-(3,5-dimetoxifenil)piperazina, 4-(4-(fenilmetoxi)fenil)piperazina, 4-(4-(1,1-dimetiletil)fenilmetil)piperazina, 4-(4-cloro-3-trifiuorometilfenil)piperazina, 4-(4-clorofenil)-3-metilpiperazina, 4-(4-clorofenil)piperazina, 4-(4-clorofenil)piperazina, 4-(4-clorofenilmetil)piperazina, 4-(4-fluorofenil)piperazina, 4-(4-metoxifenil)piperazina, 4-(4-metilfenil)piperazina, 4-(4-nitrofenil)piperazina, 4-(4-trifluorometilfenil)piperazina, 4-ciclohexilpiperazina, 4-etilpiperazina, 4-hidroxi-4-(4-clorofenil)metilpiperidina, 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, 4-hidroxipirrolidina, 4-metilpiperazina, 4-fenilpiperazina, 4-piperidinilpiperazina, 4-((2-furanil)carbonil)piperazina, 4-((1,3-dioxolan-5-il)metil)piperazina, 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-2-metilquinolina, 1,4-diazacicloheptano, 2,3-dihidroindolilo, 3,3-dimetilpiperidina, 4,4-etilenedioxipiperidina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, azaciclooctano, decahidroquinolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, tiomorfolina, y triazol.

"Grupo hidroxi protector", como se usa en este documento, se refiere a un grupo fácil de retirar que se sabe la técnica para proteger a un grupo hidroxilo frente a un reacción indeseable durante un procedimiento de síntesis y para que se puedan retirar selectivamente. El uso de grupos hidroxi protectores se conoce bien en la técnica para grupos protectores frente a reacciones indeseables durante a procedimiento de síntesis y muchos de estos grupos se conocen, cf, por ejemplo, T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Los ejemplos de grupos hidroxi protectores incluyen, aunque sin limitación, metiltiometilo, terc-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acilo sustituido con un aromático grupo y similares.

El término "grupo protector de cetona", como se usa en este documento, se refiere a un grupo fácil de retirar que se sabe en la técnica que protege a un grupo cetona contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis y que se puede retirar de manera selectiva. El uso de grupos protectores de cetona se conoce bien en la técnica para grupos protectores frente a reacciones indeseables durante un procedimiento de síntesis y se conocen muchos grupos protectores, cf, por ejemplo, T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Los ejemplos de grupos protectores de cetona incluyen, aunque sin limitación, cetales, oximas, oximas O-sustituidas por ejemplo O-bencil oxima, O-feniltiometil oxima, 1-isopropoxiciclohexil oxima, y similares.

Y el término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo hidroxi protector, como se ha definido anteriormente, incluyendo, por ejemplo, grupos benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo.

El término "disolvente orgánico protogénico" como se usa en este documento se refiere a un disolvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, y similares. Dichos disolventes los conocen bien los especialistas en la técnica, y será obvio para los especialistas en la técnica que pueden preferirse disolventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales como, por ejemplo, la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos. Pueden encontrarse análisis adicionales de disolventes protogénicos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, en Techniques de Chemistry Series, John Wiley & Sons, N.Y., 1986.

El término "arilo sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo arilo como se ha definido en este documento sustituido con la sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, metoximetoxi, amino, alquil C_{1}-C_{3}-amino, o (alquil C_{1}-C_{3})_{2} -amino, acilamino; además, cualquier otro sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo.

El término "sustituido heteroarilo" como se usa en este documento se refiere a un grupo heteroarilo como se ha definido en este documento sustituido con la sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, metoximetoxi, amino, alquil C_{1}-C_{3}-amino, o (alquil C_{1}-C_{3})_{2}-amino, acilamino; además, cualquier otro sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo.

El término "heterocicloalquilo sustituido" como se usa en este documento, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido con la sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, metoximetoxi, amino, alquilo C_{1}-C_{3}-amino, o (alquil C_{1}-C_{3})_{2}-amino, acilamino; además, cualquier otro sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo.

Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Excepto donde se indique de otra manera, la presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. En consecuencia, cuando un enlace está representado por una línea ondulada, pretende representar una mezcla de estereo-orientaciones o un isómero individual de orientación asignada o no asignada.

Como se usa en este documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y corresponden a una proporción beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).

Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, no tóxicas son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido masónico o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y aril sulfonato.

Como se usa en este documento, la expresión "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se degradan fácilmente en el cuerpo humano para dar el compuesto precursor o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácido alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o alquenilo no tiene ventajosamente más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.

La expresión "profármacos farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, y corresponden a una proporción beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto precursor de la Fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere una carga, diluyente, material de encapsulación o adyuvante de formulación de cualquier tipo no tóxico, inerte, sólido, semi-sólido o líquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras supositorias; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cartamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponación tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tamponadas con fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar presentes también en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parental, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (en forma de polvos, pomadas, o gotas), bucal, o en forma de pulverizador oral o nasal.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o diglicéricos sintéticos. Además, se usan ácido grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriano, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Para prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse usando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende después de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño cristalino y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retrasada de un fármaco administrado por vía parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectable se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables se preparan también atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y que por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o prolongadores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes de tamponación.

Pueden emplearse también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina duras y blandas rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y carcasas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser también de una composición que libere el ingrediente o ingredientes activos solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina duras y blandas rellenas usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como poletilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos pueden estar también en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y carcasas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación pueden comprender también, como en la práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de tamponación. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser también de una composición que libere el ingrediente o ingredientes activos solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y los conservantes o tampones que puedan necesitarse. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, pomadas, polvos y soluciones para los ojos se contemplan también como que están dentro del alcance de esta invención.

Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, además un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y pulverizadores pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos cálcicos y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarburos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorción pueden usarse también para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o un gel.

De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente tal como un ser humano o un mamífero inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en cantidades tales y durante el tiempo necesario para conseguir el resultado deseado. Por una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se entiende una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico que está atendiendo dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las artes médicas.

La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un ser humano u otro mamífero en dosis únicas o divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o más habitualmente de 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de una sola dosis pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para preparar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto o compuestos de esta invención por día en dosis únicas o múltiples.

Abreviaturas

Las abreviaturas que se han usado en las descripciones del esquema y en los ejemplos siguientes son: AIBN por azobisisobutironitrilo; Bu_{3}SnH por hidruro de tributilestaño; CDI por carbonildiimidazol; DBU por 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DEAD por dietilazodicarboxilato; DMF por dimetilformamida; DMSO por dimetilsulfóxido; DPPA por difenilfosforil azida; Et_{3}N por trietilamina; EtOAc por acetato de etilo; Et_{2}O por éter dietílico; EtOH por etanol; HOAc por ácido acético; MeOH por metanol; NaN(TMS)_{2} por bis(trimetilsilil)amiduro sódico; NMMO por N-óxido de N-metilmorfolina; TEA por trietilamina; THF por tetrahidrofurano; y TPP por trifenilfosfina.

Métodos de síntesis

Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas de síntesis I-VI (que se encuentras después del texto que describe los esquemas) que ilustran los métodos por los que pueden prepararse los compuestos de la invención. Los grupos X, R, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{e}, R^{f}, son como se han definido anteriormente a menos que se indique otra cosa después.

El Esquema I ilustra la preparación del material de partida derivado de eritromicina A, un compuesto de fórmula (XII). La preparación de eritromicina A protegida se describe en las siguientes patentes de Estados Unidos, Patentes de Estados Unidos Nº 4.990,602; Patente de Estados Unidos Nº 4.331.803, Patente de Estados Unidos Nº 4.680.368, y Patente de Estados Unidos Nº 4.670.549 y la Solicitud Europea de Patente EP 260.938. En general, la 9-cetona del compuesto 1 se protege, por ejemplo en forma de oxima (V es =N-O-OR^{1} o =N-O-C(R^{9})(R^{10})-O-R^{1} donde R^{1}, R^{9} y R^{10} son como se han definido anteriormente), y después en una etapa diferente o en el mismo recipiente, se protegen los hidroxilo 2' y 4''.

La 9-cetona del compuesto (1) se protege para dar el compuesto (2) donde V es =N-O- R^{1} donde R^{1} es como se ha definido anteriormente o =N-O-C(R^{9})(R^{10})-O-R^{1} donde R^{1}, R^{9} y R^{10} son como se han definido anteriormente. En una realización preferida del proceso, V es O-(1-isopropoxiciclohexil) oxima.

Los grupos 2'- y 4''-hidroxi de eritromicina A (2) se protegen por reacción con un reactivo hidroxi protector adecuado, tal como los descritos por T. W. Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, que se incorpora como referencia, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Los ejemplos de disolventes apróticos son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona, dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los disolventes apróticos no afectan negativamente a la reacción, y son preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona o una mezcla de los mismos. La protección de los grupos 2'- y 4''-hidroxi de eritromicina A da por tanto el compuesto (3) donde R^{p} es un grupo hidroxi protector. En una realización preferida del proceso, R^{p} es trimetilsililo.

El Esquema II ilustra la preparación general de los compuestos de la invención derivados de eritromicina A. La alquilación del grupo 6-hidroxi del compuesto (3) puede realizarse con un agente de alquilación en un disolvente en presencia de una base a una temperatura de aproximadamente -15ºC a aproximadamente 50ºC para dar el compuesto (4). Los agentes de alquilación incluyen cloruros, bromuros, yoduros de alquilo o sulfonatos de alquilo. Los ejemplos específicos de agentes de alquilación incluyen bromuro de alilo, bromuro de propargilo, bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, bromuro de 4-metoxibencilo, \alpha-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinnamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1-bromo-2-penteno, 3-bromo-1-propenil fenil sulfona, 3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino, 3-bromo-2-octino, 1-bromo-2-butino, cloruro de 2-picolilo, cloruro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo, 4-bromometil quinolina, bromoacetonitrilo, epiclorhidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1-bromo-2-butanona, bromoclorometano, bromometil fenil sulfona, 1,3-dibromo-1-propeno, y similares. Los ejemplos de sulfonatos de alquilo son: O-tosilato de alilo, sulfonato de 3-fenilpropil-O-trifluorometano, n-butil-O-metanosulfonato y similares. Es suficiente usar de 1 a 4 equivalentes molares de agentes de alquilación respecto a un compuesto (3). Los ejemplos de disolventes usados son disolventes apróticos tales como dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosfófica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los ejemplos de la base que puede usarse incluyen hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico, isopropóxido potásico, terc-butóxido potásico, isobutóxido potásico y similares. La cantidad de base usada es normalmente de 1 a 4 equivalentes respecto al compuesto (3).

La desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxilo se realiza de acuerdo con métodos descritos en la bibliografía, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Son, Inc., 1991. Las condiciones usadas para la desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxilo resulta normalmente en la conversión de X a =N-OH. (Por ejemplo, usando ácido acético en acetonitrilo y agua da como resultado la desprotección de los grupos 2'- y 4'-hidroxilo y la conversión de X de =N-O-OR^{1} o =N-O-C(R^{9})(R^{10})-O-R^{1} donde R^{1}, R^{9} y R^{10} son como se han definido anteriormente a =N-OH). Si este no es el caso, la conversión se realiza en una etapa diferente.

La reacción de desoximación puede realizarse de acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía, por ejemplo en Greene y Wuts (obra citada) y otros. Los ejemplos de agente de desoximación son compuestos inorgánicos de óxido de azufre tales como hidrogenosulfito sódico, pirosulfato sódico, tiosulfato sódico, sulfato sódico, sulfito sódico, hidrosulfito sódico, metabisulfito sódico, ditionato sódico, tiosulfato potásico, metabisulfito potásico y similares. La desoximación puede conseguirse también por tratamiento con una sal inorgánica nitrito, por ejemplo nitrito sódico o nitrito potásico, en presencia de ácido. Los ejemplos de disolventes usados son disolventes próticos tales como agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los disolventes mencionados y similares. La reacción de desoximación se realiza más convenientemente en presencia de un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético, aunque puede conseguirse también con ácido clorhídrico. La cantidad de ácido usada es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de la cantidad de compuesto 5 usado. En una realización preferida, la desoximinación se realiza usando un ácido orgánico tal como ácido fórmico en etanol y agua para dar el producto deseado (6).

El compuesto 6-O-"alquilado" deseado puede prepararse directamente como se ha descrito anteriormente u obtenerse a partir de la modificación química de un compuesto 6-O-"alquilado" preparado inicialmente. Los ejemplos representativos de elaboración adicional de la posición 6 se muestran en el Esquema III y Esquema IV. Por ejemplo, el compuesto (6A), que es un compuesto de fórmula (6) en la que R es -CH_{2}CH=CH_{2} (preparado con bromuro de alilo como reactivo de alquilación) y en la que M representa el sistema de anillo macrólido, pueden derivatizarse adicionalmente. El doble enlace del compuesto de alilo puede (a) reducirse para dar el compuesto 6-O-propilo (7); (b) tratarse con tetróxido de osmio para dar el compuesto 2,3-dihidroxipropilo (8); (c) oxidarse con ácido 3-cloroperoxibenzoico para dar el compuesto epoxi metilo (9), que puede abrirse con nucleófilos tales como aminas o compuestos heterocíclicos que contienen N, por ejemplo, para dar compuestos con cadenas laterales que contienen N (10); (d) oxidarse en condiciones de Wacker (cf., Tsuji, en "Organic Synthesis with Palladium Compounds", N.Y., Springer-Verlan, 1980, pág. 6-12) para dar el compuesto 6-O-CH_{2}-C(O)-CH_{3} (11); (e) bromarse con perbromuro de bromuro de hidrógeno para dar (12); (f) reaccionar con haluros de arilo en condiciones de Heck (R. F. Heck, Org. React., 1982, 27, 345-390), para dar (13); (g) oxidarse con ozono para dar el compuesto 6-O-CH_{2}-CHO (14) que a su vez puede (i) convertirse en oxima (17) por reacción con H_{2}NOR', (ii) convertirse en hidrazona (15) por reacción con H_{2}NNR'R'', y (iii) aminarse reductoramente con aminas primarias, H_{2}NR', en presencia de NaCNBH_{3} para dar (16). La reacción de la oxima (17), donde R'=H, con diisopropilcarbodiimida en presencia de CuCl da nitrilo (18).

En el Esquema IV, el compuesto propargílico (19), que es un compuesto de fórmula (6) del Esquema II en la que R es CH_{2}CCH (preparado con bromuro de propargilo como reactivo de alquilación) puede derivatizarse también adicionalmente. El triple enlace puede acoplarse con haluros de arilo usando catalizadores de Pd (II) o Pd (0) en disolventes amina en presencia de CuI co-catalítico (Sonogashira et al., Tetrahedron Lett., 1975, 50, 4467-4470), para dar el compuesto alquino aril sustituido (20); bromado con N-bromosuccinimida en presencia de nitrato de plata (Weichert, R., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1984, 23, 727-728) para proporcionar el alquino bromado (25); hidroborarse con 9-BBN para dar el compuesto borado que se trata después con un haluro o sulfonato de arilo o alquenilo en presencia de catalizadores de Pd(0) de acuerdo con el método de Suzuki (Pure Appl. Chem., 1985, 57, 1749-1758) para dar la olefina aril sustituida o un compuesto dieno conjugado (22); acoplado a alquinos terminales en presencia de sales cúpricas en condiciones de Reacción de Eglinton (Eglinton y McCrae, Adv. Org. Chem. 4, 225-328, 1963,) para generar diinos (24); o acoplarse con haluros de acilo utilizando Pd(II)/Cu(I) cocatalítico en disolventes amina (Sonogashira, K.; Hagihara, N.; Tohda, Y. Synthesis, 1977, 777-778,) para dar la alquinil cetona (23). El compuesto (20) puede reducirse selectivamente a la olefina cis (21) correspondiente por hidrogenación catalítica en EtOH a presión atmosférica en presencia de Pd al 5%/BaSO_{4} y quinolina.

Se entiende que la química anterior es meramente ilustrativa y que no debe considerarse como una limitación del alcance de la invención. Diversos cambios y modificaciones de las realizaciones descritas resultarán evidentes para los especialistas en la técnica, y pueden realizarse sin alejarse del espíritu y alcance de la misma. La química anterior se refiere fundamentalmente a la preparación de compuestos de fórmula II.

Esquema I

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Esquema II

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Esquema III

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Esquema IV

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Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes ejemplos, que se desean como ilustración de y no como una limitación del alcance de la invención.

Ejemplo 1 Compuesto de Fórmula (X): X es =O, R es alilo

Ejemplo 1A

Compuesto de Fórmula (XII): X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es alilo, R^{p} es Trimetilsililo

A una solución a 0ºC de 5 g del compuesto de Fórmula XII donde X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo) y R^{p} es trimetilsililo en 15 ml de DMSO y 20 ml de THF se le añadieron 1,23 ml de bromuro de alilo recién destilado. Después de aproximadamente 10 minutos, una solución preparada calentando y agitando (556 mg, 2,05 equivalentes) de KOH en polvo en 25 ml de THF-DMSO 1:1 a 50ºC durante 20-30 minutos se añadió gota a gota durante 5 minutos. Después de aproximadamente 1 hora, la mezcla de reacción enfriada se trató con 200 ml de EtOAc seguido de 762 \mul de alil amina seguido de 60 ml de agua. La capa orgánica se lavó con agua seguido de salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir 5,3 g del compuesto del título bruto. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetona al 5% en hexanos que contenía trietilamina al 0,25% dio 2,35 g (45%) del compuesto del título.

Ejemplo 1B

Preparación alternativa del Compuesto de Fórmula (XII); X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es alilo, R^{p} es Trimetilsililo

A una solución de 103,2 g (0,100 mmol) del compuesto de Fórmula XII donde X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo) y R^{p} es trimetilsililo en 500 ml de DMSO y 500 ml de THF enfriada a 0ºC y lavada abundantemente con nitrógeno se le añadió bromuro de alilo recién destilado (17,3 ml) durante 10 minutos. Una solución de t-butóxido potásico (solución de THF 120 ml 1 M, 0,120 mmol) en THF (100 ml) y DMSO (230 ml) se añadió gota a gota durante 3,5 horas a 0ºC, y la mezcla se agitó a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. Se añadió solución adicional de t-butóxido potásico (solución de THF 50 ml 1 M THF, 0,05 mmol, en 50 ml de DMSO) gota a gota durante 1 hora, y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se recogió en acetato de etilo (1,5 l). Esta solución se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La retirada del disolvente al vacío dio el compuesto del título (125,1 g).

Ejemplo 1C

Compuesto de Fórmula (X); X es =N-OH, R es alilo

A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 1A (1,7 g) en 17 ml de acetonitrilo y 8,5 ml de agua se le añadieron 9 ml de HOAc a temperatura ambiente. Después de varias horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró al vacío. Se descubrió que el residuo obtenido contenía material de partida sin reaccionar, por lo que se añadió más acetonitrilo (15 ml), agua (70 ml) y HOAc (2 ml). Después de 2 horas, se añadió un 1 ml adicional de HOAc. Después de aproximadamente tres horas más, la mezcla de reacción se puso en el congelador durante una noche. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de tolueno y se concentró al vacío. El residuo se extrajo dos veces con tolueno y se secó hasta peso constante (1,524 g).

Ejemplo 1D

Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es alilo

El compuesto resultante del Ejemplo 1C (1,225 g) en 16 ml de EtOH-agua 1:1 se trató con NaHSO_{3} (700 mg) y ácido fórmico (141 \mul) y se calentó a 86ºC durante 2,5 horas. Después de aproximadamente tres horas, se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con 5-6 ml de agua, se basificó con NaOH 1 N a pH 9-10 y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 veces), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 1% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% para dar 686 mg (57%) del compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 219,3 (C-9), 174,8 (C-1), 135,5, 116,3, 101,9 (C-1'), 95,9 (C-1''), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3), 74,1 (C-12), 72,4 (C-3''), 70,6 (C-11), 68,1 (C-5'), 65,5 (metileno alílico), 65,1 (C2'), 49,0 (C-3'' O-CH_{3}), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe_{2}), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C-2''), 28,4 (C-4'), 21,0, 20,6 (C-3'' CH_{3}, C-6' CH_{3}), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6''), 18,1 (C-8 CH_{3}), 15,7, 15,6 (C-2 CH_{3}, C-6 CH_{3}), 11,9 (C-10 CH_{3}), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH_{3}). MS (FAB)+m/e 774 (M+H)^{+}, 812 (M+K)^{+}.

Ejemplo 1E

Preparación alternativa del Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es alilo

Una muestra del compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1B (76,2 g) se disolvió en H_{2}O (120 ml) y EtOH (120 ml), después se añadieron perlas de NaNO_{2} (33,5 g, 0,485 mol, 5 equiv) a la solución y la mezcla de reacción se agitó hasta que se disolvió el NaNO_{2}. Ácido clorhídrico (4 N, 121 ml, 0,484 mol) se añadió después gota a gota durante 10 minutos con agitación rápida. La mezcla de reacción se calentó después a 70ºC y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, y se añadió lentamente NaHCO_{3} sólido hasta que se saturó la solución. La mezcla se concentró entonces a aproximadamente la mitad de su volumen a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo (3 veces). El extracto orgánico se lavó con salmuera y se secó con Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se cristalizó en acetonitrilo para dar 29,2 g del producto deseado. Un segundo cultivo de cristalino dio un 7,02 g más de material. Los datos analíticos fueron como en el Ejemplo 1D anterior.

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Ejemplo 2

Ejemplo comparativo

Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es propilo

El compuesto resultante del Ejemplo 1 (100 mg) se hidrogenó catalíticamente en MeOH (10 ml) usando un catalizador de paladio sobre carbono e hidrógeno. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró al vacío. El producto bruto (93 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% para producir 38 mg (38%) del compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 220,5 (C-9), 175,1 (C-1), 102,2 (C-1'), 96,4 (C-1''), 79,8 (C-5), 79,0 (C-3), 78,7 (C-6), 77,8 (C-4''), 76,4 (C-13), 74,4 (C-12), 72,8 (C-3'') 71,1 (C-11), 68,8, 68,5, 66,0, 65,9, 65,6, 49,4 (C-3'' -OMe), 45,3 (C-2), 44,5, 40,2 (-NMe_{2}), 38,4 (C-7), 38,2 (C-4), 37,4 (C-10), 35,1, 28,6, 21,8, 21,5 (C-14), 21,3, 21,0 (C-3'' Me, 6 Me), (18,7, 18,6 (C-6'' Me, 8 Me)), (16,2, 16,1 (C-2 Me, 6 Me)), 12,3 (C-10 Me), 10,5 (C-15), 10,1, 9,4 (C-4 Me). MS (DCI/NH_{3}) m/z 776 (M+H)^{+}.

Ejemplo 3 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es 2,3-dihidroxipropilo

A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 1 (100 mg) en 6 ml de THF se le añadió N-óxido de N-metilmorfolina (98 mg) seguido de 32 ml de tetróxido de osmio al 4% en peso en agua. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se inactivó por la adición de 3 equivalentes de NaHSO_{3}. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con MeOH al 5% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% para producir, después de la concentración a presión reducida, el compuesto del título (81 mg, 77%) en forma de una mezcla de epímeros. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 222,6, 221,6 (C-9), 176,9, 176,0 (C-1), 102,2 (C-1'), 102,1, 96,5 (C-1''), 96,4, 80,0, 79,9, 79,8, 78,8, 78,7, 77,6, 77,5, 77,2, 77,0, 76,7, 74,8, 74,7 (C-12), 72,8 (C-3''), 71,0, 71,0, 70,9 (C-11), 70,9, 68,9, 68,9, 68,5, 66,8, 66,5, 66,3, 66,2, 65,8, 65,6, 63,3, 63,0 (C-18), 55,3, 49,3 (-OCH_{3}), 45,6, 45,4 (C-2), 44,7 (C-8), 40,2 (-NMe_{2}), 38,4, 38,2, 38,2, 37,9, 37,6, 35,1 (C-2_{2}''), 35,0, 28,5, 28,5 (C-4'), 21,7, 21,5, 21,5, 21,4, 21,0, 20,9, 18,8, 18,6, 18,5, 16,2, 16,2, 16,0, 11,9 (C-10CH_{3}), 10,4 (C-15), 10,4, 9,4 (C-4CH_{3}), 9,3, MS m/z 808 (M+H)^{+}.

Ejemplo 4 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es 2,3-epoxipropilo

A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 1 (100 mg) en 1,5 ml de diclorometano se le añadieron \sim170 mg de ácido m-cloroperoxibenzoico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró al vacío. El residuo obtenido se recogió en EtOAc y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (2 veces) seguido de salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para producir 93 mg de producto bruto. El producto bruto se redisolvió en EtOAc y se lavó con NaHSO_{3} 1 M seguido de solución de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5% en diclorometano que contenía NH_{4}OH al 1% para producir el compuesto del título en forma de una mezcla de epímeros. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 219,8, 219,0 (C-9), 175,5, 175,2 (C-1), 102,2, 102,2 (C-1'), 96,3, 96,2 (C-1''), 80,2, 79,9, 79,6, 79,0, 78,8, 77,8, 77,7, 76,6 (C-6,5,3,4'',13)), 74,6 (C-12), 72,7 (C-3''), 71,0 (C-11), 68,8, 68,8, 68,5 (C-5'), (66,2, 66,0 (C-16)), (66,1, 65,6 (C-5'',3')), 50,3, 49,8, 49,3 (3'' OMe), 46,6, 45,5, (45,3, 45,2 (C-2)), 44,6, 44,6 (C-8), 40,2 (-NMe_{2}), 38,4 (C-7), 38,2, 38,2, (37,6, 37,5 (C-10)) 35,1 (C-2''), 35,0, 28,8 (C-4'), (21,4, 21,2, 21,1, 20,9 (C-3''Me, 6' Me, C-14), (18,7, 18,6, 18,5 (C-6'' Me, 8 Me)), (16,1, 16,0, 15,9 (C-2 Me, 6 Me)), 12,2 (C-10 Me), 12,2, 10,5 (C-15), 9,3 (C-4 Me), 9,2, MS (FAB) m/e 790 (M+H)^{+}, 812 (M+Na)^{+}, 828 (M+K)^{+}.
Espec. Masas de Alta Resolución m/z Calculado para C_{40}H_{71}NO_{14}K: 828,4512. Encontrado: 828,4516.

Ejemplo 5 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es 2-hidroxi-3-(imidazol-1-il)propilo

A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 4 (100 mg) en \sim1 ml de cloroformo se le añadieron 17 mg de imidazol. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron dos equivalentes más de imidazol, y se continuó agitando durante varios días. El disolvente se retiró a presión reducida, y el material bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 5% en diclorometano que contenía NH_{4}OH al 1% para producir 44 mg (41%) del compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) mezcla de epímeros \delta 223,3, 221,2 (C-9), 176,4, 175,9 (C-1), 137,9, 128,7, 120,1, 119,9, 102,2, 102,1 (C-1'), 96,5 (C-1''), 80,3, 80,0, 79,7, 79,2, 78,9, 77,6, 77,6, 77,4, 77,2, 77,0, 77,0, 76,7, 74,7, 74,6, 72,7, 72,7, 71,0, 69,7, 69,4, 69,0, 69,0, 68,5, 68,5, 66,8 (C-16), 66,0, 65,5, 65,4, 50,2, 49,3 (C-18), 49,3 (C-3''-OMe), 45,5 (C-2), 45,2 (C-2), 44,7 (C-8), 40,1 (-NMe_{2}), 38,2 (C-7), 38,1 (C-7), 37,8, 37,5, 35,0, 34,9 (C-2''), 28,4 (C-4'), 21,4, 21,3, 21,3, 21,2, 20,9, 20,8, 18,9, 18,8, 18,7, 18,6, 16,2, 16,1 16,0 (C-2 Me, C-6 Me), 11,9 (C-10 Me), 10,4 (C-15), 9,3 (C-4 Me). MS m/z 858 (M+H)^{+}. Espec. Masas de Alta Resolución m/z Calculado para C_{43}H_{76}N_{3}O_{14}: 858,5327. Encontrado: 858,5320.

Ejemplo 6 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es 2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propilo

A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 4 (100 g) en 1 ml de cloroformo se le añadieron 22 \mul de morfolina. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron dos equivalentes adicionales de morfolina y se continuó agitando durante varios días. El disolvente se retiró a presión reducida, y el material bruto obtenido se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 3% en diclorometano que contenía NH_{4}OH al 1% para dar 35 mg (33%) del compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) mezcla de epímeros \delta 220,3, 219,1 (C-9), 176,1, 175,5 (C-1), 102,1, 102,1 (C-1'), 96,2, 96,1 (C-1''), 80,0, 79,8, 79,7, 79,1, 78,6, 78,5, 77,8, 77,7, 77,1, 76,6, 75,0, 75,0, 72,8, 71,0, 68,5, 68,2, 67,8, 67,0, 66,9, 66,4, 66,0, 65,9, 65,5, 65,5, 61,4, 60,8, 53,9, 53,8, 49,3, 49,3 (-OMe), 45,5, 45,4 (C-2), 44,8, 44,7 (C-8), 40,2 (-NMe_{2}), 38,3 (C-10,4), 38,2, 38,1, 37,9, 37,7 (C-7), 35,0, 28,5 (C-4'), 21,7, 21,5, 21,4, 21,4, 21,3, 21,3 (C-14, 3''-Me, 6'-Me), 21,1, 19,0, 18,7, 18,6, (C-8 Me, C-6'' Me), 16,3, 16,2, 16,0 (C-2 Me, 6 Me), 12,1, 12,0 (C-10 Me), 10,6, 10,5 (C-15), 9,3 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 877 (M+H)^{+}, 915 (M+K)^{+}.

Ejemplo 7 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es 2-hidroxi-3-(bencilamino)propilo

A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 4 (140 mg) en 1,5 ml de cloroformo se le añadieron 3 equivalentes (58 ml) de bencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se calentó a 62ºC durante aproximadamente 3 horas y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó después a 70ºC durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo se extrajo dos veces con tolueno para producir 170 mg del compuesto del título bruto. El producto bruto se purificó por gel de sílice cromatografía eluyendo con MeOH al 2% en diclorometano que contenía NH_{4}OH al 1% para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de epímeros. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 221,7, 220,1 (C-9), 176,4 (C-1), 175,7, 140,7, 128,5, 128,2, 128,1, 128,1, 126,7, 126,6, 126,5, 102,2_{2} (C-11), 96,2 (C-1''), 79,6, 79,3, 78,8, 78,7, 77,6, 77,6, 76,8, 76,7, 74,9, 72,7, 72,7, 71,0, 69,7, 69,1, 68,7, 68,5, 67,9, 67,8 (C-16), 66,0, 65,6, 53,8, 53,6, 51,6, 51,3, 49,3 (-OCH_{3}), 45,5 (C-2), 45,4, 44,7, 44,6 (C-8), 40,2 (-NMe_{2}), 38,2, 38,2 (C-7), 38,0, 37,9 (C-10, 4), 35,0, 34,8 (C-2''), 28,5 (C-4'), 21,7, 21,4, 21,4, 21,1, 21,1, 18,9, 18,6, 18,6, 16,2, 16,2, 16,0, 15,9, 12,1, 12,0 (C-10 CH_{3}), 10,5 (C-15), 9,3, 9,3 (C-4 CH_{3}). MS m/z 897 (M+H)^{+}.

Ejemplo 8 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es 2-oxoetilo

Método A. A una solución del compuesto del Ejemplo 3 (275 mg) en 6,5 ml de THF acuoso al 20% se le añadieron 87 mg de NaIO_{4}. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadieron 0,5 equivalentes de NaIO_{4}. Después de 2 horas más, se añadieron otros 0,5 equivalentes de NaIO_{4}. Después de dos horas más, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con MeOH al 4% en diclorometano que contenía NH_{4}OH al 1% para producir 195 mg (65%) del compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 221,0 (C-9), 203,2 (CHO), 175,5 (C-1), 102,4 (C-1''), 96,3 (C-1''), 80,5, 79,8, 78,8, 77,7, 76,7, 74,5 (C-12), 72,7 (C-3''), 71,0, 70,3, 68,9, 68,7, 66,1, 65,6, 49,4 (C-3'' OMe), 45,3, 44,7, 40,2 (NMe_{2}), 38,4 (C-4), 38,2 (C-7), 37,4 (C-10), 34,9 (C-2''), 28,5 (C-4'), (21,5, 21,4, 21,1 (C-3'' Me, 6 Me)), 21,0, (18,8, 18,5 (C-8 Me, 6'' Me)), 16,0 (C-2 Me), 12_{,2} (C-10 Me), 10,4 (C-15), 9,2 (C-4 Me). Espec. Masas m/z 776 (M+H)^{+}.

Método B. Una solución del compuesto del Ejemplo 3 (8 g) en 350 diclorometano (8 ml) se enfrió a -78ºC, se burbujeó ozono a la misma hasta que persistió un color azul, y después se burbujeó nitrógeno a través de la misma hasta que desapareció el color azul. Se añadió sulfuro de metilo (6 ml), la solución se calentó a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. El disolvente se retiró al vacío, el residuo se redisolvió en THF (90 ml), y se añadió trifenilfosfina (7,5 g). La mezcla se agitó a 55ºC durante 4,5 horas, después se concentró al vacío y se secó a alto vacío para dar el producto bruto (16,5 g). La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (10:1) eluyendo con acetona/hexanos/trietilamina (75:25:0,35) dio del compuesto del título (4,9 g, 61%). Espec. Masas m/z 776 (M+H)^{+}.

Ejemplo 9 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es 2-oxopropilo

Una mezcla de 1,5 ml de DMF-H_{2}O 7:1, 5 mg de PdCl_{2} y 21 mg de CuCl se agitó en una atmósfera de oxígeno durante \sim1,33 horas. A esta mezcla se le añadió una solución del compuesto resultante del Ejemplo 1 (150 mg) en 1,5 ml de DMF-H_{2}O 7:1 gota a gota durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora y a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron porciones adicionales de PdCl_{2} (5 mg) y CuCl (21 mg). La mezcla de reacción se calentó a 54ºC y se mantuvo a esta temperatura durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se burbujeó O_{2} a través de la mezcla de reacción que se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron PdCl_{2} (10 mg) y CuCl (42 mg) adicionales, y se continuó con el O_{2}. La mezcla de reacción se calentó a 40ºC durante aproximadamente 3 horas y después se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con solución acuosa de hidróxido de amonio al 30% y dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío para producir 85 mg del compuesto del título bruto. La purificación eluyendo a través de un lecho corto de gel de sílice con MeOH al 1% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% dio 47 mg del compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 217,9, 205,3, 175,0, 102,4, 96,5, 80,6, 79,0, 78,9, 77,7, 76,7, 75,1, 72,7, 71,0, 69,6, 68,7, 68,3, 66,1, 65,6, 49,4, 44,8, 40,2, 38,4, 37,6, 35,0, 28,5, 26,5, 21,4, 21,3, 19,2, 18,7, 16,2, 15,9, 12,2, 10,6, 9,3, Espec. Masas de Alta Resolución (FAB) Calculado para m/z (M+H)^{+}
C_{40}H_{72}NO_{12}: 790,4953. Encontrado: m/z 790,4932.

Ejemplo 10 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH-C\equivCH

Ejemplo 10A

Compuesto de Fórmula (X); X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es -CH_{2}-C\equivCH

Una solución de 1,14 g de KOH en polvo en 30 ml de DMSO anhidro y 30 ml de THF anhidro recién destilado se añadieron mediante un embudo de adición a una solución a 0ºC del compuesto de Fórmula XII donde X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo) y R^{p} es trimetilsililo (10 g) en 60 ml de DMSO-THF 1:1. Esto fue seguido de una solución que contenía 2,38 ml de bromuro de propargilo (80%) en tolueno añadida durante 10-15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante aproximadamente una hora y después se añadieron 2 equivalentes adicionales de bromuro de propargilo a 0ºC. Después de 2 horas, se añadieron 2 equivalentes de KOH en polvo (\sim1 g) a 0ºC, y la mezcla de reacción se puso en la nevera durante una noche. Al día siguiente se añadieron 4 ml más de bromuro de propargilo a 0ºC. Cuando la tlc indicó que la reacción se había completado, la reacción se inactivó con 10 equivalentes de alilamina a 0ºC y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con H_{2}O y EtOAc, y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para producir 11,5 g del compuesto del título bruto. La filtración a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con acetona al 10% en hexano que contenía Et_{3}N al 0,25% dio 9,3 del compuesto del título purificado.

Ejemplo 10B

Compuesto de Fórmula (X); R es -CH_{2}-C\equivCH, X es =N-O-H

Al compuesto resultante del Ejemplo 10A (9,3 g) en 50 ml de acetonitrilo y 35 ml de agua se le añadieron 50 ml de HOAc. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se puso en la nevera durante una noche. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con tolueno y se concentró al vacío. El residuo obtenido se usó sin purificación adicional.

Ejemplo 10C

Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-C\equivCH

El compuesto resultante del Ejemplo 10B (8,16 g) en EtOH-H_{2}O 1:1 (140 ml) se trató con 4 equivalentes de NaHSO_{3} y ácido fórmico (960 ml, 2,4 equivalentes) y se calentó a \sim82ºC. Después de aproximadamente 2,5 horas, se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se basificó a pH 10 con solución de NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron, se secaron y se concentraron al vacío. El producto bruto obtenido se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 1% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% para producir 2,9 g (40%) del compuesto del título que se recristalizó en acetonitrilo. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 219,7 (C-9), 175,2 (C-1), 102,6 (C-1'), 96,2 (C-1''), 80,7 (C-5), 80,3 (C-6), 78,8 (C-3), 77,9 (C-4'') 76,6, 74,5, 73,9 (C-12), 72,7, 71,0 (C-2'), 68,7 (C-5'), 65,8, 65,6, 51,8 (C-16), 49,4 (C-3'OMe), 45,2 (C-2), 44,8 (C-8), 40,2 (NMe_{2}), 38,6 (C-7), 38,5 (C-4), 37,5 (C-10), 35,0 (C-2''), 28,6 (C-4''), 21,5 (C-3''Me, 6'Me), 21,2 (C-14), 21,0 (C-6 Me), (18,7, 18,4 (C-2 Me, 6 Me)), 16,1, 16,0, 12,3 (C-10 Me), 10,6 (C-15), 9,2 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 772 (M+H)^{+}, 810
(M+K)^{+}.

Ejemplo 11 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CHOH-CH_{2} -N_{3}

A una solución a temperatura ambiente del compuesto resultante del Ejemplo 4 (100 mg) en 0,75 ml de DMF se le añadieron 12 mg de NaN_{3}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente aproximadamente 5,5 horas y después se añadieron 8 mg adicionales de NaN_{3}. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se calentó a 70ºC-90ºC durante 3 horas y después se trató con 14 mg adicionales de NaN_{3}. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante una noche. Se añadieron cuatro gotas de agua, y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió un equivalente de cloruro de amonio y se continuó calentando a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de NaOH 0,5 N y salmuera, se secó y se concentró al vacío. El residuo obtenido se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con MeOH al 4% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% para dar 47 mg (50%) del compuesto del título que contenía cantidades traza de DMF. La DMF se retiró disolviendo el compuesto en EtOAc-Et_{2}O 1:1, lavando con agua seguido de salmuera, secando sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar 45 mg de compuesto del título que se purificó adicionalmente filtrando a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 4% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% para dar el compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) mezcla de epímeros \delta 222,8, 221,2 (C-9), 176,6, 175,8 (C-1), (102,2, 102,1 (C-1')), (96,4, 96,3 (C-1'')), 80,2, 80,1, 79,4, 78,9, 78,7, 77,6, 77,5, 77,4, 77,0, 76,6, 74,8, 74,7, 72,8, 71,0 (C-11), 70,0, 68,9, 68,6, 67,3, 66,8, 66,2, 65,6, 53,8, 53,2 (C-18), 49,3 (C-3'' OMe), 45,6 (C-2), 45,4, 44,7 (C-8), 40,2 (-NMe_{2}), 38,4, 38,2 37,6, (35,1, 35,0 (C-2'')), 28,5 (C-4'), 21,8, 21,5, 21,2, (21,1, 21,0 (C-14)), 20,9, 18,8, 18,2, 16,1, 12,0 (C-10 Me), 12,0, 10,4 (C-15), 9,3, 9,3 (C-4 Me). MS (FAB) m/e 833 (M+H)^{+}, 871 (M+K)^{+}. Espec. Masas de Alta Resolución m/z (M+H)+ Calculado para C_{40}H_{73}N_{4}O_{14}: 833,5123. Encontrado: 833,5137.

Ejemplo 12 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-OH

A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 8 (600 mg) en 5 ml de MeOH se le añadió una solución de 80 mg de clorhidrato de hidroxilamina y 255 ml de N-metilmorfolina en 2 ml de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó eluyendo en gel de sílice usando MeOH al 4% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% para dar el compuesto del título en forma de una mezcla 1:1 de isómeros oxima. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 220,8, 219,9 (C-9), 175,4, 175,3 (C-1), 151,7 (CH=N), 149,2 (CH=N), 102,4, 102,3 (C-1'), 96,3 (C-1''), 80,0, 80,0, 79,9, 79,8, 78,8, 78,8, 77,7, 77,3, 77,0, 76,7, 76,5, 76,4, 74,5, 74,4 (C-12), 72,7 (C-3''), 72,7, 71,1, 68,8, 68,7, 68,5, 68,5, 66,0, 65,9, 65,4, 61,4, 58,6, 49,4, 49,3 (3''-OCH_{3}), 45,2, 45,2, 44,6, 40,2 (-NMe_{2}), (38,4, 38,3 (C-4)), 38,2 (C-7), 37,4, 37,2 (C-10), 35,0 (C-2''), 28,6 (C-4''), 21,4, 21,4, 21,2, 21,1, 21,0, 20,9, 20,5, 18,7, 18,6, (18,4, 18,4 (C-8 Me, 6''Me)), 16,1, 16,0, 16,0 (C-2 Me), 15,9, 12,2 (C-10 Me), 10,4 (C-15), 9,2 (C-4 Me). MS m/z 791 (M+H)^{+}.

Ejemplo 13 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH_{2}OH

A una solución a -78ºC del compuesto resultante del Ejemplo 8 (75 mg) en 1 ml de THF anhidro se le añadieron 1,1 equivalentes de L-Selectride gota a gota durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante aproximadamente una hora y después se inactivó a -78ºC con una solución acuosa de tris-hidroximetilaminometano seguido de EtOAc. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El material bruto (76 mg) se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 3% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% para producir 20 mg del compuesto del título deseado. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 222,1 (C-9), 175,9 (C-1), 102,1, 96,3, 83,8, 80,2, 79,6, 78,8, 77,7, 77,0, 74,8, 72,8, 71,1, 68,8, 68,5, 66,1, 66,0, 65,6, 620, 49,4, 45,6, 44,7, 40,2 (NMe_{2}), 38,6, 38,1, 37,8, 35,1 (C-2''), 28,5 (C-4'), 21,6, 21,5, 21,4, 21,0, 18,7, 18,6, 16,2, 12,1, 10,5, 9,4, MS m/e 778 (M+H)^{+}.

Ejemplo 14 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH_{2}NH_{2}

El compuesto resultante del Ejemplo 12 (160 mg) se sometió a hidrogenación catalítica usando un catalizador de níquel Raney a 4 atmósferas de hidrógeno durante 20 horas. El catalizador se retiró por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para producir 159 mg del compuesto del título bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 7% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% dio 87 mg (55%) del compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 219,9 (C-9), 175,5 (C-1), 101,6 (C-1'), 96,1 (C-1''), 79,3 (C-5), 78,9 (C-3), 78,4 (C-6), 77,3 (C-4''), 76,3 (C-13), 74,8 (C-12), 72,5 (C-3''), 71,1 (C-11), (68,0, 67,7, 65,6, 64,4, 64,2 (C-2',3',5'',5',16)), 48,8 (C-3''OMe), 45,0 (C-2), 44,4, 40,6, 39,6 (NMe_{2}), (37,9, 37,8 (C-4, 10)), 37,5 (C-7), 34,8 (C-2''), 29,0 (C-4'), 21,0, 20,9, 20,8 (C-17), 20,7, (18,4, 18,1 (C-8 Me, 6''Me), (15,9, 15,4 (C-2 Me, 6 Me), 11,4 (C-10 Me), 10,0 (C-15), 9,0 (C-4 Me). MS m/z 777 (M+H)^{+}.

Ejemplo 15 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CN

A una solución del compuesto resultante del Ejemplo 12 (165 mg) en 5 ml de THF recién destilado se le añadieron 2 equivalentes de diisopropilcarbodiimida (65 ml) seguido de una cantidad catalítica de CuCl. Después de agitar aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente, dos alícuotas adicionales de diisopropilcarbodiimida (65 ml) se añadieron más CuCl adicional. Después de 3 horas más, la reacción se había completado y el disolvente se retiró al vacío para producir el compuesto del título. Espec. Masas m/z 773 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 16 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-Fenilo

Ejemplo 16A

Compuesto de Fórmula (XII); X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es -CH_{2}-Fenilo, R^{p} es Trimetilsililo

A una solución a 0ºC de 30 ml de una solución 1:1 de THF y DMSO que contenía 5 g del compuesto de Fórmula (X) en la que X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo) y R es hidrógeno se le añadieron 1,2 ml de bromuro de bencilo. Una segunda solución de 30 ml de DMSO y THF 1:1 que contenía 560 mg de KOH en polvo se añadió en porciones durante 45 minutos a 0ºC con buena agitación. Una vez completada la adición, se agitó a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y después se añadieron alilamina (700 ml) y acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera (2 veces), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para producir 6 g del compuesto del título.

Ejemplo 16B

Compuesto de Fórmula (XII); X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es -CH_{2}-Fenilo, R^{p} es hidrógeno

A una solución a temperatura ambiente de 6 g del compuesto resultante del Ejemplo 16A en 65 ml de THF anhidro se le añadieron 14,5 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M. Después de varias horas, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se secó hasta peso constante. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 4% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% dio 2,8 g del compuesto del título.

Ejemplo 16C

Compuesto de Fórmula (XII); X es =N-OH, R es -CH_{2} -Fenilo, R^{p} es hidrógeno

Al compuesto resultante del Ejemplo 16B (2,8 g) en 26 ml de acetonitrilo se le añadieron 14 ml de agua seguido de 14 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó durante \sim4 horas a temperatura ambiente y después se puso en el congelador durante una noche. Los volátiles se retiraron al vacío, y el residuo se extrajo dos veces con tolueno y se secó hasta peso constante para producir 2,73 g del compuesto del título.

Ejemplo 16D

Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2} -Fenilo

Al compuesto resultante del Ejemplo 16C (2,7 g) en 23 ml de EtOH y agua (23 ml) se le añadieron 1,4 g de NaHSO_{3}. Esto fue seguido de 292 \mul de ácido fórmico, y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC. Después de aproximadamente 90 minutos, se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se basificó a pH \sim10-11 con solución de NaOH 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua seguido de salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto (1,95 g) se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 1% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% seguido de metanol al 2% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% para producir 715 mg del compuesto del título. Se realizó purificación adicional por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hidróxido de amonio al 2% en diclorometano seguido de metanol al 2% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% para producir 435 mg del compuesto del título. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 219,28, 174,69, 139,20, 128,51, 127,95, 127,12, 102,20, 96,42, 80,14, 79,80, 78,96, 77,79, 77,42, 77,00, 76,56, 74,77, 72,84, 71,11, 68,75, 68,56, 66,39, 66,21, 65,61, 49,41, 45,15, 44,62, 40,27, 38,02, 37,91, 35,19, 28,54, 21,95, 21,56, 21,53, 21,28, 19,2, 18,82, 16,25, 16,09, 12,24, 10,61, 9,56, MS (FAB) m/e 824 (M+H)^{+}.

Ejemplo 17 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH=CH-Fenilo

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 16 sustituyendo bromuro de bencilo por bromuro de 3-fenil alilo. Para la conversión de la oxima en la cetona, la mezcla de reacción se calentó aproximadamente 3 horas y después se puso en el congelador durante una noche. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 1% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% dio \sim700 mg (rendimiento del 17% para las tres etapas) del compuesto del título. H. Res. MS: 850,5338.

Ejemplo 18 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-O-CH_{3}

A una solución a temperatura ambiente de 150 mg del compuesto resultante del Ejemplo 8 en 1 ml de metanol se le añadió una solución de 14 mg de clorhidrato de metoxilamina en 0,5 ml metanol que contenía 64 \mul de N-metil morfolina en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 6 horas y después se trató con 0,75 equivalentes (12 mg) de clorhidrato de metoxilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se puso en la nevera durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida para producir 215 mg del compuesto del título bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 1% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% dio 120 mg (78%) del compuesto del título en forma de una mezcla syn:anti 1:1. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 219,3, 218,4, 173,8, 173,7, 157,9, 149,5, 146,8, 100,8, 100,7, 94,7, 94,5, 93,0, 78,4, 78,2, 77,3, 77,1, 76,2, 75,9, 75,4, 75,0, 74,9, 74,8, 72,9, 72,7, 71,2, 71,1, 69,4, 67,2, 67,1, 67,0, 65,3, 64,5, 64,4, 64,0, 59,9, 57,3, 47,8, 47,8, 44,8, 43,7, 43,6, 43,0, 38,6, 36,8, 36,7, 36,7, 35,7, 33,4, 26,9, 19,9, 19,8, 19,4, 18,9, 17,1, 16,9, 16,8, 14,4, 14,4, 10,6, 8,9, 8,8, 7,6, 7,5, MS (FAB) m/e 805 (M+H)^{+}.

Ejemplo 19 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-O-CH_{2}-Fenilo

El compuesto del título se preparó en forma de una mezcla syn:anti 1:1 mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 sustituyendo clorhidrato de metoxilamina por clorhidrato de O-bencil hidroxilamina para producir 118 mg (70%). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 219,3, 218,5, 173,8, 173,7, 149,8, 147,6, 136,6, 126,5, 126,5, 126,2, 125,8, 125,8, 100,8, 100,8, 94,7, 94,5, 93,0, 78,5, 78,4, 78,2, 77,2, 76,2, 76,2, 75,8, 75,4, 75,0, 74,9, 74,2, 74,0, 72,8, 72,7, 71,2, 71,1, 69,4, 67,2, 67,1, 67,0, 65,3, 64,4, 64,4, 60,1, 57,5, 53,8, 47,8, 47,8, 44,8, 43,6, 43,0, 38,6, 36,8, 36,8, 36,7, 36,7, 35,6, 33,4, 33,4, 26,9, 19,9, 19,8, 19,8, 19,5, 19,4, 19,0, 17,1, 17,0, 16,8, 16,8, 14,4, 14,4, 10,6, 10,6, 8,9, 7,6, MS (FAB) m/e 881 (M+H)^{+}.

Ejemplo 20 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-N(CH_{3})_{2}

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 sustituyendo clorhidrato de metoxilamina por N,N-dimetil hidrazina. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 2% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% dio 115 mg (73%) del compuesto del título como un único isómero (syn o anti). ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 217,8, 173,5, 132,4, 100,5, 94,5, 92,7, 78,1, 77,4, 76,0, 75,6, 75,2, 74,7, 74,6, 72,6, 70,9, 69,2, 66,7, 64,1, 63,7, 63,0, 47,5, 43,4, 42,7, 41,0, 38,4, 36,6, 36,5, 35,4, 33,1, 26,7, 19,6, 19,6, 19,4, 19,2, 16,8, 16,6, 14,3, 14,0, 10,4, 8,8, 7,4, MS (FAB) m/e 818 (M+H)^{+}.

Ejemplo 21 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-NH(CH_{3})

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 sustituyendo clorhidrato de metoxilamina por N-metil hidrazina. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 2% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% dio 89 mg (58%) del compuesto del título en forma de un único isómero puro de estereoquímica desconocida. ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 219,7, 175,5, 136,2, 102,5, 96,5, 80,1, 79,4, 79,1, 77,9, 77,2, 77,0, 76,7, 76,5, 74,5, 72,8, 71,1, 68,7, 66,1, 65,7, 64,4, 49,4, 45,3, 44,6, 40,3, 38,6, 38,5, 37,4, 35,1, 34,8, 28,6, 21,5, 21,5, 21,3, 21,0, 18,8, 18,5, 16,2, 15,9, 12,3, 10,7, 9,2, MS (FAB) m/e 804 (M+H)^{+}.

Ejemplo 22 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-(4-Morfolinilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 sustituyendo clorhidrato de metoxilamina por N-amino morfolina. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 5% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% seguido de re-cromatografía eluyendo con metanol al 2% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% dio 125 mg (75%) del compuesto del título en forma de un único isómero puro de estereoquímica desconocida. Picos de diagnóstico ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta 0,84 (t, 3H), 2,29 (s, 6H), 3,12 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,85 (t, 4H), 4,50 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,06 (d de d, 1H). MS (FAB) m/e 860 (M+H)^{+}.

Ejemplo 23 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-NH(Fenilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 sustituyendo clorhidrato de metoxilamina por N-fenil hidrazina. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 1% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% dio 50 mg del compuesto del título en forma de un único isómero puro de estereoquímica desconocida. ^{1}MS (FAB) m/e 866 (M+H)^{+}.

Ejemplo 24 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH=N-N(Fenil)_{2}

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 sustituyendo clorhidrato de metoxilamina por N,N-difenil hidrazina. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 2% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% dio 156 mg del compuesto del título en forma de un único isómero puro de estereoquímica desconocida. Picos de diagnóstico ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,07-7,39 (m, 10H), (m, 6,46 (t, 1H). MS (FAB) m/e 942 (M+H)^{+}.

Ejemplos 26-105

Como ejemplos comparativos

Compuestos que tienen la Fórmula (X) en la que X es O, R es CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-R^{V}, y R^{V} es como se muestra

De acuerdo con los procedimientos de los ejemplos 5, 6, 7 o 210, excepto que se sustituyen las aminas reactivas de esos ejemplos con la amina apropiada, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 26-105, que son compuestos que tienen la Fórmula (X) en la que X es O, R es CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-R^{V}, y R^{V} es como se muestra en la siguiente Tabla 1.

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TABLA 1

Ejemplos 26-105 Compuestos que tienen la Fórmula (X) en la que X es O, R es CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-R^{V}, y R^{V} es como se muestra

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Ejemplos 106-153

Como ejemplos comparativos

Compuestos que tienen la Fórmula (X) en la que X es O; R es CH_{2}-CH_{2}-R^{W}; y R^{W} es como se muestra

Tratando el compuesto del Ejemplo 8 con un reactivo amina apropiado en presencia de cianoborohidruro sódico en metanol y ácido acético, se prepararon los compuestos de los ejemplos 106-153, que son compuestos que tienen la Fórmula (X) en la que X es O, R es CH_{2}-CH_{2}-R^{W}; y R^{W} es como se muestra en la Tabla 2 a continuación.

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TABLA 2

Ejemplos 106-153 Compuestos que tienen la Fórmula (X) en la que X es O; R es CH_{2}-CH_{2}-R^{W}; y R^{W} es como se muestra

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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}

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Ejemplos 154-164

Como ejemplos comparativos

Compuestos que tienen la Fórmula (X) en la que X es O, R es CH_{2}-CH=N-R^{X}, y R^{X} es como se muestra

Tratando el compuesto del Ejemplo 8 de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 12, excepto que se sustituyó el reactivo hidroxil amina sustituido apropiado por el reactivo hidroxilamina no sustituido del Ejemplo 12, se prepararon los compuestos de los ejemplos 154-164, que son compuestos que tienen la Fórmula (X) en la que X es O, R es CH_{2}-CH=N-R^{X} y R^{X} es como se muestra en la siguiente Tabla 3.

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TABLA 3

Ejemplos 154-164 Compuestos que tienen la Fórmula (X) en la que X es O, R es CH_{2}-CH=N-R^{X}, y R^{X} es como se muestra

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Los Ejemplos 165-182 son comparativos

Ejemplo 165 Compuesto de Fórmula (V): R^{b} es hidrógeno; R^{c} es hidrógeno: R^{d} es fenilmetiloxicarbonilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es hidrógeno; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

Etapa 165a

2'-acetil-6-O-alil eritromicina A

Una solución de 6-O-alil eritromicina A (10 g, el compuesto de Fórmula (X) en la que X es =O y R es -CH_{2}-C=CH_{2}, del Ejemplo 10 etapa c anterior) y trietilamina (2,25 ml) en diclorometano (50 ml) se enfrió a 0ºC y se lavó abundantemente con nitrógeno. Se añadió anhídrido acético (2,4 ml), la solución se agitó a 0ºC durante 5 minutos, después el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó por adición de K_{2}PO_{4} acuoso 1,5 M (50 ml), después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se secó. El residuo se cristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (5,66 g).

Etapa 165b

2'-acetil-4'-(fenilmetiloxicarbonil)-6-O-alil eritromicina A

A una solución de 2'-acetil-6-O-alil eritromicina A (5 g, de la etapa 165a) en diclorometano seco (50 ml) se le añadió DMAP (3 g), y la solución se enfrió a -40ºC La solución se lavó abundantemente con nitrógeno, y se añadió cloroformiato de bencilo (3 ml) durante 45 minutos. Después se añadió DMAP (585 mg) y cloroformiato de bencilo (0,585 ml durante 45 minutos) adicional. La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 0,5 horas a -40ºC y a -20ºC durante 40 horas, después se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró, el residuo (6,5 g) se trituró con acetato de etilo, y el disolvente se lavó, se secó y se retiró al vacío. El residuo se cristalizó en acetonitrilo, después se purificó por cromatografía sobre una mezcla de alúmina y gel de sílice para dar el compuesto del título (4,6 g).

Etapa 165c

Compuesto de Fórmula (V); R^{b} es hidrógeno; R^{c} es H; R^{d} es fenilmetiloxicarbonilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es acetilo; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

A una solución de 2'-acetil-4'-(fenilmetiloxicarbonil)-6-O-alil eritromicina A (4,5 g, de la etapa 165b) en THF (90 ml) a -40ºC se le añadió bis(trimetilsilil)amina sódica 1 M (5,25 ml), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A esto se añadió carbonildimidazol (2,7 g) en THF durante 45 minutos, después el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se enfrió a 0ºC, se inactivó con K_{2}PO_{4} acuoso 1 M, después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se secó. El residuo se cristalizó en acetonitrilo, después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 25-50% de acetona/hexano para dar el compuesto del título (2,65 g).

Etapa 165d

Compuesto de Fórmula (V); R^{b} es hidrógeno; R^{c} es H; R^{d} es fenilmetiloxicarbonilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

Una solución del compuesto de la etapa 165c (400 mg) en metanol (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y a 50ºC durante 6 horas. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título. H. Res. MS 934,5176
(M+H)^{+}.

Ejemplo 166 Compuesto de Fórmula (V); R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es hidroxi; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

A una muestra del compuesto del Ejemplo 165 en metanol se le añadió Pd al 10%/C (450 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 25 horas. La mezcla se filtró, y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 25-50% acetona/hexano para dar el compuesto del título. H. Res. MS 802,4941 (M+H)^{+}.

Ejemplo 167 Compuesto de Fórmula (VI); R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es fenilmetiloxicarbonilo; R^{e} es metoxi: R^{f} es acetilo; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

Una solución del compuesto del Ejemplo 165 etapa c (3,6 g) y DBU (4,4 ml) en benceno (136 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se extrajo con Na_{2}PO_{4} 1 M y se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 25% acetona/hexano para dar el compuesto del título (3,3 g).

Ejemplo 168 Compuesto de Fórmula (VII); W es -NH-:R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es fenilmetoxicarbonilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es propilo

Etapa 168a

Compuesto (28) del Esquema V: 2'-R^{p} es acetilo; 4''-R^{p} es fenilmetiloxicarbonilo; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

A una solución a -10ºC del compuesto del Ejemplo 167 (3,3 g) en THF (60 ml) lavado abundantemente con nitrógeno se añadió NaH al 60% (284 mg), y la mezcla se agitó a -10ºC durante 15 minutos. La mezcla se calentó a 0ºC, y una solución de CDI (1,7 g) en THF (30 ml) se añadió durante 15 minutos. La mezcla se agitó después a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 25 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC, se inactivó con acetato de etilo, y se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona al 35%/hexano para dar el compuesto del título (3,2 g).

Etapa 168b

Compuesto de Fórmula (VII); W es -NH-;R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es fenilmetiloxicarbonilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es propilo

A una muestra del compuesto de la etapa 168a (100 mg) en DMF (1 ml) se añadió hidrazina (0,048 ml), y la mezcla se agitó a 60ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 43 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con bicarbonato sódico acuoso y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró, y el tratamiento con hidrazina se repitió, calentando durante 24 horas a 60ºC La mezcla se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con bicarbonato sódico acuoso y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1%/diclorometano que contenía NH_{4}OH al 0,5% para dar el compuesto del título (136 mg). H. Res. MS 950,5594 (M+H)^{+}.

Ejemplo 169 Compuesto de Fórmula (VII); W es -NH-; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es propilo

A una muestra del compuesto del Ejemplo 168 (73 mg) en metanol (2 ml) se añadió Pd al 10%/C (60 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el disolvente se retiró para dar el compuesto del título (56 mg). H. Res. MS 816,5198 (M+H)^{+}.

Ejemplo 170 Compuesto de Fórmula (VII); W es -NH-; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es fenilmetiloxicarbonilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

A una solución del compuesto del Ejemplo 168 etapa a (3,3 g) en acetonitrilo (26 ml) se añadió hidrazina (0,206 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, y esta solución se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró, y el residuo se disolvió en metanol y se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 66 horas. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título que contenía una mezcla (2,20 g) de los epímeros C10. Este material se disolvió en metanol (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente en un tubo cerrado herméticamente con NH_{3} 2 M en metanol (15 ml) durante 5 días. El disolvente se retiró, y el residuo (2,18 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 7%/diclorometano que contenía NH_{4}OH al 3% para dar el compuesto del título (1,86 g). H. Res. MS 948,5440 (M+H)^{+}.

Ejemplo 171 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es fenilmetiloxicarbonilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es acetilo; R^{g} es 4-fenilbutilo: R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

A una solución del compuesto del Ejemplo 168 etapa a (2,0 g) en acetonitrilo (22 ml) se añadió 4-fenilbutilamina (2,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 1%/hexano que contenía NH_{4}OH al 1% para dar el compuesto del título (2,14 g).

Ejemplo 172 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es fenilmetiloxicarbonilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es 4-fenilbutilo; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

Una solución del compuesto del Ejemplo 171 (400 mg) en metanol (15 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente se retiró, y el residuo (2,18 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetona al 40%/hexano para dar el compuesto del título (355 mg). MS 1065 (M+H)^{+}.

Ejemplo 173 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} H; R^{e} es metoxi: R^{f} es hidrógeno; R^{g} es 4-fenilbutilo; R es propilo

A una muestra del compuesto del Ejemplo 172 (220 mg) en metanol (4 ml) se añadió Pd al 10%/C (200 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró, y el disolvente se retiró para dar un compuesto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1%/diclorometano que contenía NH_{4}OH al 10% para dar el compuesto del título (148 mg). Análisis Calculado para C_{51}H_{84}NH_{2}O_{13}: C, 65,63; H, 9,07; N, 3,00; Encontrado: C, 65,25; H, 9,00; N, 2,87, H. Res. MS 933,6059 (M+H)^{+}.

Ejemplo 174 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es fenilmetiloxicarbonilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es acetilo; R^{g} es 4-fenilbutilo; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}-(3-quinolinilo)

A una muestra del compuesto del Ejemplo 171 (500 mg, 0,452 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadieron 3-bromoquinolina (188 mg, 0,904 mmol), acetato de paladio (21 mg, 0,094 mmol), tri-(o-tolil)fosfina (55 mg, 0,181 mmol) y trietilamina (0,126 ml, 0,904 mmol). La mezcla se enfrió a -78ºC, se desgasificó, se cerró herméticamente en un tubo en una atmósfera de nitrógeno, y se calentó a 50ºC durante 2 horas, y a 80ºC durante 14 horas. Se añadieron acetato de paladio (20 mg, 0,094 mmol) y tri-(o-tolil)fosfina (20 mg) adicionales, y la mezcla se calentó a 100ºC durante 12 horas. Se añadieron 3-bromoquinolina (0,046 ml) y trietilamina (0,065) adicionales, y la mezcla se calentó a 100ºC durante 24 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con salmuera saturada, tris(hidroximetil)aminometano 1 M, salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró para dar un compuesto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 25-40% acetona/hexano para dar el compuesto del título (444 mg).

Ejemplo 175 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente: R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es fenilmetiloxicarbonilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es 4-fenilbutilo; R es -CH_{2}-CH=CH_{2} -(3-quinolinilo)

Una solución del compuesto del Ejemplo 174 (444 mg) en metanol (20 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 50ºC durante 7 horas y a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró, y el residuo (420 mg) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1%/diclorometano para dar el compuesto del título (170 mg). H. Res. MS 1192,6678 (M+H)^{+}.

Ejemplo 176 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es 4-fenilbutilo; R es -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-(3-quinolinilo)

A una muestra del compuesto del Ejemplo 175 (130 mg) en metanol (6 ml) se le añadió Pd al 10%/C (100 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla se filtró, y el disolvente se retiró para dar un compuesto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 2%/diclorometano que contenía NH_{4}OH al 1% para dar el compuesto del título (41 mg). H. Res. MS 1060,6453 (M+H)^{+}.

Ejemplo 177 Compuesto de Fórmula (VI); R^{a} es hidroxi; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

Una mezcla de 6-O-alil eritromicina A (30 g, preparado de acuerdo con el Ejemplo 10 etapa c anterior), tretilamina (70 ml) y carbonato de etileno (24 g) se calentó a 95ºC en una atmósfera de nitrógeno con agitación durante 66 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 2%/diclorometano que contenía NH_{4}OH al 1% para dar el compuesto del título (20,9 g). El compuesto se cristalizó en acetonitrilo con un rendimiento de 14,6 g en el primer cultivo. MS 756 (M+H)^{+}.

Ejemplo 178 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

Etapa 178a

Compuesto de Fórmula (VI); R^{a} es hidroxi; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es trimetilsililo; R^{e} es metoxi; R^{f} es trimetilsililo; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

A una solución del compuesto del Ejemplo 177 (12,2 g) en acetonitrilo (90 ml), THF (20 ml) y diclorometano (6 ml) se añadió hexametildisilazano (10,1 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 44 horas. Los disolventes se retiraron después al vacío para dar el compuesto del título (15,1 g).

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Etapa 178b

Compuesto (28) de Esquema V; 2'-R^{p} es trimetilsililo; 4''-R^{p} es trimetilsililo; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

A una solución a -10ºC del compuesto de etapa 178a (15,1 g) en THF recién destilado (200 ml) se añadió NaH al 60% (1,3 g), y la mezcla se agitó durante 10 minutos después se calentó a 0ºC A esta solución se le añadió carbodiimidazol (6,5 g) en THF (100 ml) durante 15 minutos, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0ºC, se diluyó con acetato de etilo y se inactivó con solución acuosa de bicarbonato sódico al 5%. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró para dar el compuesto del título.

Etapa 178c

Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es trimetilsililo; R^{e} es metoxi; R^{f} es trimetilsililo; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

Una solución del compuesto de la etapa 178b (17,5 g) en acetonitrilo (250 ml) y amoniaco líquido (250 ml) a -78ºC se cerró herméticamente en un tubo y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de enfriar a -78ºC se rompió el cierre hermético, y la solución se agitó a temperatura ambiente para liberar el exceso de amoniaco. El disolvente se retiró después al vacío para dar el compuesto del título.

Etapa 178d

Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

A una solución del compuesto de etapa 178c (17 g) en acetonitrilo (200 ml) a 0ºC se le añadió una solución de HF (48%, 2,3 ml) en acetonitrilo (10 ml) durante un minuto. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se enfrió a 0ºC. Se añadió bicarbonato sódico sólido (9 g), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La solución se diluyó con éter (350 ml) y agua (200 ml), y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1%/diclorometano que contenía NH_{4}OH al 1% para dar el compuesto del título (12,3 g). H. Res. MS 799,4962 (M+H)^{+}.

Ejemplo 179 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es propilo

A una muestra del compuesto del título del Ejemplo 178 (150 mg) en metanol (3 ml) se añadió Pd al 10%/C (120 mg), y la mezcla se trató con 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5,5 horas. El catalizador y el disolvente se retiraron, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1%/diclorometano que contenía NH_{4}OH al 1% para dar el compuesto del título (84 mg). H. Res. MS 801,5110
(M+H)^{+}.

Ejemplo 180 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-C(O)-H

Una muestra del compuesto del título (6 g) del Ejemplo 178 se trató con ozono de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8b para dar el compuesto del título (4,5 g).

Ejemplo 181 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente: R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-C=N-O-CH_{2}-fenilo

A una muestra del compuesto del título (200 mg) del Ejemplo 180 en metanol (1 ml) se le añadió una solución de clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (76 mg) en metanol (1 ml) y 0,082 ml de N-metilmorfolina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 1%/diclorometano que contenía NH_{4}OH al 1% para dar el compuesto del título (125 mg, 56%) en forma de una mezcla de isómeros syn/anti. H. Res. MS 906,5314 (M+H)^{+}.

Ejemplo 182 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2} -fenilo

A una muestra del compuesto del título (150 mg) del Ejemplo 180 en metanol (2 ml) a 0ºC se le añadió bencilamina (0,024 ml), ácido acético (0,034 ml) y cianoborohidruro sódico (82 mg, en tres porciones). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se inactivó por adición de bicarbonato sódico acuoso al 5% y se extrajo en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 2%/diclorometano que contenía NH_{4}OH al 1% para dar el compuesto del título (35 mg). H. Res. MS 892,5526 (M+H)^{+}.

Ejemplo 183 Compuesto de fórmula (X); X=O, R=Fenilpropilo

Una muestra del compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 17 (70 mg) se hidrogenó catalíticamente mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 2. El producto bruto (64 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 98:1:1 para producir el compuesto del título (44 mg, 44%). MS m/z 852 (M+H)^{+}.

Ejemplo 184 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH=CH-(4-metilfenilo)

A una mezcla de NaH (60%, 19 mg) en THF (2 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de tris(4-metilfenil)fosfonio (172 mg) durante 3 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, después volvió a enfriarse a 0ºC A esta mezcla se le añadió una solución de THF (2 ml) que contenía una muestra del compuesto del Ejemplo 8 (300 mg). La reacción se cerró herméticamente en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato sódico acuoso al 5% y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. El producto bruto (428 mg) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 8% en diclorometano para producir el compuesto del título (120 mg, 42%). MS Alta Res.: Calculado m/z para (M+H)^{+}: C_{47}H_{78}NO_{13}: 864,5473; Encontrado: 864,5444.

Ejemplo 185 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}-CH(OH)-Fenilo

A una solución del compuesto del Ejemplo 8 (500 mg) en THF (15 ml) a -10ºC se le añadió bromuro de fenilmagnesio (6,6 ml, solución 1 molar en THF) durante 20 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se enfrió a 0ºC. Se añadió agua (1 ml), la mezcla se agitó durante 3 minutos, después se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (98:1:1) dio el compuesto del título (300 mg). MS Alta Res.: calculado m/z para (M+H)^{+}: C_{45}H_{76}NO_{14}: 854,5266; Encontrado: 854,5264.

Ejemplo 186 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}-CH(Br)-CH_{2} Br

A una solución del compuesto del Ejemplo 1D (200 mg) en diclorometano (5 ml) 0ºC se le añadió ácido acético (0,073 ml) y perbromuro de bromuro de piridinio (134 mg). Después de 1 hora a 0ºC la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc que se lavó con agua (2 veces) y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 8% en diclorometano dio 155 mg (65%) del compuesto del título. Espec. Masas de Alta Resolución: calculado m/z para (M+H)^{+}: C_{40}H_{72}NO_{13}{}^{79}Br_{2}:932,3370; Encontrado: 932,3376.

Ejemplo 187 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2} -Fenilo

A una solución del compuesto del Ejemplo 8 (150 mg) y 3-fenilpropilamina (0,033 ml) en etanol (2 ml) se añadió ácido acético (0,044 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, Pd/C (10%, 125 mg) se añadió en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 16 horas en una atmósfera de hidrógeno, después la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con bicarbonato sódico al 5% y salmuera. Después de secar sobre MgSO_{4} y concentrar al vacío, el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (97:2:1) para producir el compuesto del título (90 mg, 55%). Espec. Masas de Alta Resolución: calculado m/z para (M+H)^{+}: C_{48}H_{83}N_{2}O_{13}:895,5895; Encontrado: 895,5905.

Ejemplo 188 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH(CH_{2} Fenil)CO_{2}Me

A una solución del compuesto del Ejemplo 8 (150 mg), clorhidrato de L-fenilalanina metil éster (250 mg), ácido acético (0,066 ml) en metanol (2 ml) se le añadió cianoborohidruro sódico (120 mg en 3 porciones) durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas, después se inactivó con bicarbonato sódico acuoso al 5%. Después de una extracción en EtOAc y un lavado con salmuera, la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Los extractos de EtOAc se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación se realizó con cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (98:1:1) para dar el compuesto del título (127 mg, 70%). Espec. Masas de Alta Resolución: calculado m/z para (M+H)^{+}: C_{49}H_{83}N_{2}O_{15}: 939,5793; Encontrado: 939,5798.

Ejemplo 189 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{3}

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 187 excepto que se sustituyó fenilpropilamina por propilamina para dar el compuesto del título (90 mg, 57%). H. Res. MS 819,5583
(M+H)^{+}.

Ejemplo 190 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2} CO_{2}CH_{2}CH_{2}

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 187 excepto que se sustituyó fenilpropilamina por glicina etil éster para dar el compuesto del título (72 mg, 46%). H. Res. MS 863,5472
(M+H)^{+}.

Ejemplo 191 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} -Fenilo

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 187 excepto que se sustituyó fenilpropilamina por fenetilamina para dar del compuesto del título (55 mg, 34%). H. Res. MS 881,5762
(M+H)^{+}.

Ejemplo 192 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} -(4-hidroxifenilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 187 excepto que se sustituyó fenilpropilamina por 4-hidroxifenetilamina para dar del compuesto del título (80 mg, 48%). H. Res. MS 897,5674 (M+H)^{+}.

Ejemplo 193 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} -(3-hidroxifenilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 187 excepto que se sustituyó fenilpropilamina por 3-hidroxifenetilamina para dar el compuesto del título (69 mg, 40%). MS 897

\hbox{(M+H) ^{+} .}

Ejemplo 194 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} -(3-metoxifenilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 187 excepto que se sustituyó fenilpropilamina por 3-metoxifenetilamina para dar el compuesto del título (76 mg, 43%). H. Res. MS 911,5829 (M+H)^{+}.

\newpage

Ejemplo 195 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} -(2-metoxifenilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 187 excepto que se sustituyó fenilpropilamina por 2-metoxifenetilamina para dar el compuesto del título (36 mg, 20%). H. Res. MS 911,5833 (M+H)^{+}.

Ejemplo 196 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(4-metoxifenilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 187 excepto que se sustituyó fenilpropilamina por 4-metoxifenetilamina para dar el compuesto del título (78 mg, 44%). H. Res. MS
(M+H)^{+}.

Ejemplo 197 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}-fenilo

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 188 excepto que se sustituyó clorhidrato de L-fenilalanina metil éster por bencil amina para dar el compuesto del título (64 mg, 38%). H. Res. MS 911,5833 (M+H)^{+}.

Ejemplo 198 Compuesto de Fórmula (X); X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexil), R es fluorometilo

Etapa 198a

Compuesto de Fórmula (XII); X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es fluorometilo, R^{p} es Trimetilsililo

A una solución a 0ºC de 15 g del compuesto de Fórmula XII donde X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo) y R^{p} es trimetilsililo en 150 ml de DMSO y 150 ml de THF se le añadieron 113,1 g de bromofluorometano. Una solución de t-butóxido potásico (1 M en THF, 25,4 ml) se añadió gota a gota durante 6 horas. La reacción se inactivó por adición de alil amina con agitación durante 10 minutos, seguido de dilución con agua. Se añadió acetato de etilo, y la capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir 16,5 g de compuesto del título.

Etapa 198b

Compuesto de Fórmula (XII); X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es fluorometilo, R^{p} es hidrógeno

A una solución a temperatura ambiente de 14,5 g del compuesto resultante de la etapa xxxx en 150 ml de THF anhidro se le añadieron 41 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M. Después de dos horas, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se secó hasta peso constante. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 2% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% dio 10,24 g del compuesto del título.

Ejemplo 199 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} -(3-clorofenilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 188 excepto que se sustituyó clorhidrato de L-fenilalanina metil éster por 3-clorofenetilamina para dar el compuesto del título (94 mg, 53%). H. Res. MS 915,5320 (M+H)^{+}.

Ejemplo 200 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} -(2-clorofenilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 188 excepto que se sustituyó clorhidrato de L-fenilalanina metil éster por 2-clorofenetilamina para dar el compuesto del título (88 mg, 50%). H. Res. MS 915,5340 (M+H)^{+}.

Ejemplo 201 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(4-clorofenilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 188 excepto que se sustituyó clorhidrato de L-fenilalanina metil éster por 4-clorofenetilamina para dar el compuesto del título (84 mg, 47%). H. Res. MS 915,5338 (M+H)^{+}.

Ejemplo 202 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} -O-fenilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 188 excepto que se sustituyó clorhidrato de L-fenilalanina metil éster por 2-fenoxietilamina para dar el compuesto del título (71 mg, 41%). H. Res. MS 897,5654 (M+H)^{+}.

Ejemplo 203 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2} -(4-quinolinilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 188 excepto que se sustituyó clorhidrato de L-fenilalanina metil éster por 4-(propilamino)quinolina para dar el compuesto del título (60 mg, 33%). H. Res. MS 946,5967 (M+H)^{+}.

Ejemplo 204 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2} -(3-quinolinilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 188 excepto que se sustituyó clorhidrato de L-fenilalanina metil éster por 3-(propilamino)quinolina para dar el compuesto del título. H. Res. MS 946,6022 (M+H)^{+}.

Ejemplo 205 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-fenilo

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 188 excepto que se sustituyó clorhidrato de L-fenilalanina metil éster por 4-fenilbutilamina para dar el compuesto del título. H. Res. MS 909,6046 (M+H)^{+}.

Ejemplo 206 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}-CH=N-NH-C(O)-NH_{2}

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 excepto que se sustituyó clorhidrato de metoxilamina por clorhidrato de semicarbazida para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros anti/syn 10:1. H. Res. MS 833,5153 (M+H)^{+}.

Ejemplo 207 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}-CH=N-NH-(2-piridinilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 excepto que se sustituyó clorhidrato de metoxilamina por 2-hidrazinopiridina para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros anti/syn 1:1. H. Res. MS 867,5351 (M+H)^{+}.

Ejemplo 208 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}-CH=N-(4-metilpiperazinilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 excepto que se sustituyó clorhidrato de metoxilamina por 1-amino-4-metilpiperazina para dar el compuesto del título en forma de un isómero trans. H. Res. MS 873,5765 (M+H)^{+}.

Ejemplo 209 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}-CH=N-O-fenilo

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 18 excepto que se sustituyó clorhidrato de metoxilamina por clorhidrato de O-fenilhidroxilamina para dar el compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros anti/syn 1:1. H. Res. MS 867,5198 (M+H)^{+}.

Ejemplo 210 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH(OH)CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-fenilo

A una solución del compuesto del Ejemplo 4 (200 mg) en DMF (1 ml) se le añadió bencilamina (0,160 ml), y la reacción se calentó a 65ºC durante 20 horas. La mezcla se diluyó con EtOAC (30 ml) y se lavó sucesivamente con agua, bicarbonato sódico al 5% y salmuera. Las capas de EtOAc se secaron después sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (96:3:1) para producir del compuesto del título (109 mg) en forma de una mezcla de diastereómeros. H. Res. MS 911,5853 (M+H)^{+}.

Ejemplo 211 Compuesto de fórmula (X); X=O, R es -CH_{2}CH(OH)CH_{2}NHCH_{2}-(4-piridinilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 210 excepto que se sustituyó bencilamina por 4-(aminoetil)piridina para dar el compuesto del título (50 mg, 34%). H. Res. MS 898,5635
(M+H)^{+}.

Ejemplo 212 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi, R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-C=N-O-H (anti-isómero)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 181 sustituyendo clorhidrato de O-bencilhidroxilamina por clorhidrato de hidroxilamina. El producto bruto se obtuvo en forma de una mezcla de isómeros syn/anti. Después de la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (96:3:1) el compuesto del título se obtuvo en forma de un único isómero anti. H. Res. MS 816,4835
(M+H)^{+}.

Ejemplo 213 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi: R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-C=N-O-H (isómero syn)

Después de la cromatografía de la mezcla de isómeros syn y anti del Ejemplo 212 sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (96:3:1) el compuesto del título se obtuvo en forma de un único isómero syn. H. Res. MS 816,4835 (M+H)^{+}.

Ejemplo 214 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi: R^{e} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-C=N-O-fenilo

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 181 sustituyendo clorhidrato de O-bencilhidroxilamina por O-fenilclorhidrato de hidroxilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de una mezcla de isómeros syn/anti. H. Res. MS 892,5151 (M+H)^{+}.

Ejemplo 215 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi: R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-C=N-O-CH_{2}-(4-nitrofenilo)

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 181 sustituyendo clorhidrato de O-bencilhidroxilamina por clorhidrato de O-(4-nitrobencil)hidroxilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de una mezcla de isómeros syn/anti. H. Res. MS 951,5197 (M+H)^{+}.

Ejemplo 216 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es hidrógeno; R^{c} es hidrógeno; R^{d} es hidrógeno; R^{e} es metoxi; R^{f} es hidrógeno; R^{g} es hidrógeno; R es -CH_{2}-C=N-O-CH_{2}-(4-quinolinilo)

A una solución de 130 mgs del compuesto del título del Ejemplo 180 en 2 ml MeOH se le añadieron 100 mg O-(4-quinolil)hidroxilamina y ácido p-toluenosulfónico catalítico. La reacción se calentó a 60ºC durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (98:1:1) para producir 85 mg (62%) del compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros syn/anti. H. Res. MS 957,5443 (M+H)^{+}.

Ejemplo 217 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-C=N-O-(fenil)_{3}

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 216 excepto que se sustituyó O-(4-quinolil)hidroxilamina por O-tritilhidroxilamina. El compuesto del título se obtuvo en forma de una mezcla de isómeros syn/anti. MS 1058 (M+H)^{+}.

Ejemplo 218 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}

Una muestra de 150 mg del compuesto del título del Ejemplo 180 se disolvió en 2 ml de diclorometano y se añadieron 24 microlitros de bencilamina y 50 mg MgSO_{4}. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en EtOH y se añadieron 120 mg Pd al 10%/C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se puso después en una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 16 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (97:2:1) para producir 40 mg del compuesto del título. MS 802 (M+H)^{+}.

Ejemplo 219 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-fenilo

A una solución de 150 mg del compuesto del título del Ejemplo 180, 24 microlitros de bencilamina y 34 microlitros de ácido acético en 2 ml de MeOH se le añadieron 82 mg de cianoborohidruro sódico en 3 porciones durante 5 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas y se inactivó con bicarbonato sódico acuoso al 5%. Después de una extracción con EtOAc y un lavado con salmuera la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}. Los extractos de EtOAc se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación se realizó con cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio (97:2:1) para dar 35 mg (21%) del compuesto del título. H. Res. MS 892,5526 (M+H)^{+}.

Ejemplo 220 Compuesto de Fórmula (VII): W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi: R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH_{2} -NH-CH_{2}CH_{2}-fenilo

Una muestra de 200 mg del compuesto del título del Ejemplo 180 se disolvió en 2 ml de diclorometano, y 36 microlitros de fenetilamina y se le añadieron 50 mgs de MgSO_{4}. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se disolvió en EtOH, y se añadieron 150 mg Pd al 10%/C en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se puso después en una atmósfera de hidrógeno y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, y el residuo obtenido se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (97:2:1) para producir 104 mg (46%) del compuesto del título. H. Res. MS 906,5713 (M+H)^{+}.

Ejemplo 221 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH_{2}NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-fenilo

El compuesto del título se preparó mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 220 excepto que se sustituyó fenetilamina por fenilpropilamina. H. Res. MS 920,5863 (M+H)^{+}.

Ejemplo 222 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es (3-yodofenil)metilo

Etapa 222a

Compuesto de Fórmula (XII); X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es (3-yodofenil)metilo, R^{p} es Trimetilsililo

A una solución a 0ºC lavado abundantemente con nitrógeno de 33,5 g (0,032 mmol) del compuesto de Fórmula XII donde X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo) y R^{p} es trimetilsililo en 120 ml de DMSO y 120 ml de THF se añadió 24 g (0,081 mmol) de 3-yodobromuro de bencilo durante 10 minutos. Una solución de t-butóxido potásico (1 M en THF, 65 ml, 0,065 mmol) se añadió a 0ºC durante 6 horas. La reacción se agitó durante una hora adicional, después se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para producir 40 g de compuesto del título. MS 1249 (M+H)^{+}.

Etapa 222b

Compuesto de Fórmula (XII); X es =N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es (3-yodofenil)metilo, R^{p} es H

El compuesto de la etapa 222a se suspendió en acetonitrilo (130 ml), y se añadieron agua (65 ml) y ácido acético (65 ml) para proporcionar una solución transparente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, y el disolvente se retiró a presión reducida para dar el compuesto del título (32 g). MS 965 (M+H)^{+}.

Etapa 222c

Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es (3-yodofenil)metilo

El compuesto de la etapa 222b (32 g, 0,032 mol) en 500 ml de EtOH-agua 1:1 se trató con NaHSO_{3} (67,39 g, 0,65 mol) y ácido fórmico (6,11 ml) y se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. El etanol se retiró al vacío, y la solución resultante se ajustó a pH 10 con carbonato sódico (27,5 g, 0,259 mol) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera (2 veces), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto (9,1 g) se purificó por cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 1% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 1% para dar el compuesto del título puro. MS 950 (M+H)^{+}.

Ejemplo 223 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es (4-fluorofenil)metilo

Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 222, excepto que se sustituyó 3-yodobromuro de bencilo por el 4-fluorobromuro de bencilo del mismo, se preparó el compuesto del título. MS 842 (M+H)^{+}.

Ejemplo 224 Compuesto de Fórmula (X); X es =O, R es -CH_{2}-CH=CH_{2}-(3-quinolinilo)

A una muestra del compuesto del Ejemplo 1 (3,09 g, 4 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se añadieron 3-bromoquinolina (1,08 ml, 8,0 mmol), acetato de paladio (180 mg, 0,8 mmol), tri-(o-tolil)fosfina (365 mg, 1,2 mmol) y trietilamina (1,40 ml, 10 mmol). La mezcla se desgasificó burbujeando N_{2} a través de la misma durante 30 minutos, se cerró herméticamente en un tubo en una atmósfera de nitrógeno, y se calentó a 60ºC durante 1 hora y a 100ºC durante 14 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 40-60% acetona/hexano para dar el compuesto del título (2,73 g). MS 901 (M+H)^{+}.

Ejemplo 225 Compuesto de Fórmula (II); X es =O, R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es acetilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es acetilo; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

A una solución del compuesto del Ejemplo 1 (80 g, 103 mmol y DMAP (4,0 g, 32,7 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió anhídrido acético (40 ml, 400 mmol). La solución se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (800 ml). La fase orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3} al 5%, NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró al vacío, y el residuo se secó. El residuo se cristalizó en acetonitrilo para dar el compuesto del título (60,0 g).

Ejemplo 226 Compuesto de Fórmula (VII): W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es acetilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es acetilo; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

Etapa 226a

Compuesto (28) de Esquema V; 2'-R^{p} es acetilo; 4''-R^{p} es acetilo; R es alilo

A una solución del compuesto del Ejemplo 225 (19,5 g, 22,75 mmol) en THF (125 ml) enfriada a -48ºC en un baño seco de acetonitrilo-hielo se le añadió bis(trimetilsilil)amiduro sódico (30,0 ml, 1 M en THF, 30,0 mmol) durante 30 min. Después de 45 min, se añadió una solución de 15,0 g (91,0 mmol) de carbonildiimidazol en 75 ml de THF y 50 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 2,5 h a -48ºC y 18 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó añadiendo una solución de Na_{2}PO_{4} 0,5 M (200 ml). El producto se aisló por extracción de la mezcla de reacción con acetato de etilo. El extracto se secó con MgSO_{4} y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 40-60% acetona/hexanos, produciendo 19,66 g (92%) del compuesto del título.

Etapa 226b

Compuesto (29) de Esquema V - que también es un Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es acetilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es acetilo; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH=CH_{2}

A una solución del compuesto de la etapa 226a (40,0 g, 42,9 mmol) en acetonitrilo (1000 ml) y THF (100 ml) se le añadió hidróxido de amonio concentrado (28-30%, 120 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. Los disolventes se retiraron al vacío, y el residuo se recogió en acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (10:1:0,05) para dar el compuesto del título (23,07 g). HRMS: calculado m/z para (M+H)^{+}: C_{45}H_{74}N_{2}O_{15}: 883,5164; Encontrado: 883,5162.

Ejemplo 227 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es acetilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es acetilo; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH=CH_{2} -(3-quinolinilo)

A una muestra del compuesto del título del Ejemplo 226 (20,5 g, 23,2 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se le añadieron 3-bromoquinolina (6,47 ml, 31,1 mmol), acetato de paladio (1,07 g, 4,76 mmol), tri-(o-tolil)fosfina (2,43 g, 7,97 mmol) y trietilamina (9,13 ml, 65,5 mmol). La mezcla se desgasificó burbujeando N_{2} a su través durante 30 minutos, se cerró herméticamente en un tubo en una atmósfera de nitrógeno, y se calentó a 60ºC durante 1 hora y 14 horas a 100ºC. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo, que se separó y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}. Los disolventes se retiraron y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 40-60% acetona/hexano para dar el compuesto del título (21,0 g). MS: [M+H]^{+} a m/z 883.

Ejemplo 228 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es acetilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}CH=CH_{2} -(3-quinolinilo)

Una muestra de compuesto del Ejemplo 227 (109 mg, 0,108 mmol) en MeOH (3 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiró por evaporación, y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (10:1:0,05) para dar el compuesto del título (70 mg). HRMS: calculado m/z para (M+H)+: C_{52}H_{78}N_{3}O_{14}: 968,5484; Encontrado: 968,5485.

Ejemplo 229 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es acetilo; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}CH=CH_{2} -(3-quinolinilo)

A una muestra del compuesto del Ejemplo 228 (2,53 g, 2,51 mmol) anterior en MeOH (50 ml) se le añadieron 7,5 ml de NaOH 2 N. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas antes de diluirla con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (10:1:0,05) dio el compuesto del título (1,42 g, 61%). H. Res. MS 926,5396.

Ejemplo 230 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es H; R^{e} es metoxi; R^{f} es acetilo; R^{g} es H; R es -CH_{2}CH=CH_{2}-(3-quinolinilo)

Una muestra del compuesto del Ejemplo 227 (1,42 g, 1,53 mmol) en diclorometano (30 ml) se trató con trietilamina (0,25 ml, 1,79 mmol) y anhídrido acético (0,29 ml, 2,12 mmol) a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante la recristalización en acetonitrilo caliente para dar 1,40 g del compuesto del título.

Ejemplo 231 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es metoxi; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}CH=CH_{2} -(3-quinolinilo)

A una muestra del compuesto del Ejemplo 230 (0,1 g, 0,103 mmol) en THF (2 ml) a 8ºC se le añadió NaN(TMS)_{2}
(1 M en THF, 0,19 ml). Después de 30 min, se añadió yodometano (0,027 g, 0,189 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla se diluyó con AcOEt. Las capas orgánicas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron al vacío para dar el producto bruto. Este material se disolvió después en metanol (3 ml) y se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiró por evaporación al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:MeOH:NH_{4}OH 95:5:1 para dar el compuesto del título.

Ejemplo 232 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{e} es metoxi; R^{d} es etenosulfoniloxi: R^{f} es acetilo; R^{g} es H; R es -CH_{2}-CH=CH_{2} -(3-quinolinilo)

Una muestra del compuesto del Ejemplo 231 (0,49 g, 0,51 mmol) se disolvió en piridina (15 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 2-cloroetanosulfonilo (0,262 g, 1,61 mmol), la mezcla se agitó a 8ºC durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt, y se lavó con NaHCO_{3} al 5%. La fase acuosa se extrajo con AcOEt, y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida con diclorometano:MeOH:NH_{4}OH 95:5:1 para dar 0,28 g compuesto del título en forma de una espuma amarilla.

Ejemplo 233 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{e} es metoxi; R^{d} es 2-(dimetilamino)etilsulfoniloxi; R^{f} es acetilo; R^{g} es H; R es -CH_{2}CH=CH_{2}-(3-quinolinilo)

A una muestra de compuesto del Ejemplo 232 (70 mg, 0,066 mmol) en CH_{3}CN (3 ml) se le añadió dimetilamina (2 M en THF, 0,4 ml, 0,079 mmol), y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y el residuo se disolvió en 5 ml de MeOH y se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se retiró por evaporación, y el producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (20:1:0,05) para dar el compuesto del título (32 mg). MS m/z 1061
[M+H]^{+}.

Ejemplo 234 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente, R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es metoxi; R^{e} es 2-(feniltio)etoxi: R^{f} es acetilo; R^{g} es H; R es -CH_{2}CH=CH_{2}-(3-quinolinilo)

Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 233, excepto que se sustituyó la dimetilamina del mismo por tiofenol, se preparó el compuesto del título (25 mg).

Ejemplo 235 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} y R^{e} tomados juntos son =O; R^{e} es metoxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}CH=CH_{2}-(3-quinolinilo)

A una solución de N-clorosuccinimida (110,5 mg, 0,827 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió dimetilsulfuro (64,3 mg, 1,03 mmol) a -18ºC. Después de 10 min, se añadió una solución del compuesto del Ejemplo 231 (400 mg, 0,414 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó a de -10ºC a 0ºC durante 45 minutos y se añadió trietilamina (144 ml, 1,03 mmol). La mezcla se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró al vacío para dar 400 mg del compuesto 2-acetilo. Una muestra de 40 mg de este material se calentó en MeOH a reflujo (3 ml) durante 3 horas. El metanol se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (20:1:0,05) para dar el compuesto del título (32 mg). MS: [M+H]^{+} a m/z 924.

Ejemplo 236 Compuesto de Fórmula (VII); W está ausente; R^{b} es H; R^{c} es H; R^{d} es metoxi; R^{e} es (2-nitrofenil)aminocarboniloxi; R^{f} es H; R^{g} es H; R es -CH_{2}CH=CH_{2}-(3-quinolinilo)

Una muestra del compuesto del Ejemplo 231 (50 mg, 0,054 mmol), 2-nitrofenilisocianato (13 mg, 0,081 mmol) y DAMP (7,0 mg, 0,057 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a 108ºC durante 3 h. Después se añadieron 5 ml de MeOH, la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Los disolventes se retiraron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/MeOH/hidróxido de amonio (20:1:0,05) para dar el compuesto del título, 38 mg. MS: [M+H]^{+} a m/z 1090.

Ejemplos 237-283

Usando los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores y esquemas y métodos conocidos en la técnica de la química orgánica de síntesis, pueden prepararse los siguientes compuestos que tienen la fórmula (X) en la que R es como se describe a continuación.

30

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31

32

33

34

35

Ejemplo 316 Ensayo In Vitro de Actividad Antibacteriana

Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron in vitro para actividad antibacteriana de la siguiente manera: se prepararon doce placas petri que contenían diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo mezcladas con 10 ml de Infusión Cerebro Corazón (BHI) agar (Difco 0418-01-5). Cada placa se inoculó con diluciones 1:100 (o 1:10 para cepas de crecimiento lento, tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 microorganismos diferentes, usando un bloque replicador Steers. Las placas inoculadas se incubaron a 35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además, una placa de control, usando BHI agar que no contenía compuesto de ensayo, se preparó e incubó al principio y al final de cada ensayo.

Una placa adicional que contenía un compuesto que tenía patrones conocidos de susceptibilidad para los organismos ensayados y que pertenecía a la misma clase de antibióticos como compuesto de ensayo se preparó también y se incubó como un control adicional, así como para proporcionar compatibilidad de ensayo a ensayo. Se usó eritromicina A para este propósito.

Después de la incubación, cada placa se inspeccionó visualmente. La concentración inhibidora mínima (MIC) se definió como la menor concentración de fármaco que no produce crecimiento, una ligera turbidez, o colonias dispersas aisladas en la mancha de inóculo comparado con el control de crecimiento. Los resultados de este ensayo, mostrados a continuación en la Tabla 4 demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.

TABLA 4

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Actividad antibacteriana (MIC's) de los compuestos elegidos
Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 1B	Ejemplo 1C
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	0,78	0,78
Staphylococcus aureus A5177	3,1	12,5	12,5
Staphylococcus aureus A-5278	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	1,56	1,56
Staphylococcus aureus NCTC10649M	0,39	3,1	0,78
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	1,56	0,78
Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	0,39	0,39	0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043	0,05	0,2	0,2
Streptococcus bovis A-5169	0,02	0,02	0,01
Streptococcus agalactlae CMX 508	0,05	0,1	0,01
Streptococcus pyogenes EES61	-	-	-
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	3,1	6,2	3,1
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	0,2	0,1
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	3,1	1,56
Escherichia coli JUHL	>100	>100	100
Escherichia coli SS	0,78	3,1	0,78
Escherichia coli DC-2	>100	>100	>100
Escherichia coli H560	50	100	100
Escherichia coli KNK 437	100	>100	>100
Enterobacter aerogenes ATCC 13048	>100	>100	>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045	>100	>100	>100
Providencla struartii CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa BMH10	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa 5007	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/WT	100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/61	1,56	6,2	6,2

TABLA 4 (continuación)

Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 1B	Ejemplo 1C
Pseudomonas capacla 2961	>100	>100	>100
Actinetobacter calcoaceticus CMX 669	12,5	50	50
Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862	>100	>100	>100
Candida albicans CCH 442	>100	>100	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	3,1	-	0,2

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TABLA 2

Actividad antibacteriana continuada (MIC's) de los compuestos elegidos donde el compuesto
del Ejemplo 2 es un compuesto comparativo
Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 2	Ejemplo 3
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	3,1	1,56
Staphylococcus aureus A5177	3,1	25	50
Staphylococcus aureus A-5278	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	12,5	1,56
Staphylococcus aureus NCTC10649M	0,39	6,2	1,56
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	3,1	3,1
Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	0,39	1,56	0,78
Enterococcus faecium ATCC 8043	0,05	3,1	0,39
Streptococcus bovis A-5169	0,02	0,05	0,2
Streptococcus agalactlae CMX 508	0,05	0,2	0,39
Streptococcus pyogenes EES61	-	0,05	0,2
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	3,1	6,2	12,5
Micrococcus luteus ATCC.9341	0,05	0,2	0,1
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	3,1	1,56
Escherichia coli JUHL	>100	>100	50
Escherichia coli SS	0,78	1,56	1,56
Escherichia coli DC-2	>100	>100	50

TABLA 2 (continuación)

Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 2	Ejemplo 3
Escherichia coli H560	50	>100	25
Escherichia coli KNK 437	100	>100	100
Enterobacter aerogenes ATCC 13048	>100	>100	>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045	>100	>100	>100
Providencia struartli CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa BMH10	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa 5007	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/WT	100	6,2	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/61	1,56	>100	1,56
Pseudomonas capacla 2961	>100	50	>100
Actinetobacter calcoaceticus CMX 669	12,5	>100	12,5
Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862	>100	> 10D	>100
Candida albicans CCH 442	>100	0,1	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	3,1-		0,78

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TABLA 2

Actividad antibacteriana continuada (MIC's) de los compuestos elegidos
Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 5	Ejemplo 6
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	0,78	0,78
Staphylococcus aureus A5177	3,1	12,5	25
Staphylococcus aureus A-5278	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	0,78	1,56
Staphylococcus aureus NCTC10649M	0,39	0,78	0,78
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	0,78	0,78
Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	0,39	1,56	0,78
Enterococcus faecium ATCC 8043	0,05	0,3S	0,39
Streptococcus bovis A-5169	0,02	0,06	-
Streptococcus agalactiae CMX 508	0,05	0,1	0,1

TABLA 2 (continuación)

Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 5	Ejemplo 6
Streptococcus pyogenes EES61	-	0,05	0,05
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	3,1	-	6,2
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	0,1	0,1
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	3,1	1,56
Escherichia coli JUHL	>100	25	>100
Escherichia coli SS	0,78	0,78	0,78
Escherichia coli DC-2	>100	50	>100
Escherichia coli H560	60	50	100
Escherichia coli KNK 437	100	50	>100
Enterobacter aerogenes ATCC 13048	>100	100	>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045	>100	100	>100
Providencia struartii CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa BMH 10	>100	100	>100
Pseudomonas aeruginosa 5007	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/WT	100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/61	1,56	1,56	12,5
Pseudomonas capacla 2961	>100	>100	>100
Actinetobactar calcoaceticus CMX 669	12,5	12,5	25
Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862	>100	>100	>100
Candida albicans CCH 442	>100	>100	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	3,1	1,56	0,2

TABLA 2 (continuación)

Actividad antibacteriana continuada (MIC's) de los compuestos elegidos
Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 7	Ejemplo 8
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	0,39	0,78
Staphylococcus aureus A5177	3,1	3,1	12,5
Staphylococcus aureus A-5278	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	0,39	0,78
Staphylococcus aureus NCTC10649M	0,39	0,39	0,78
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	0,39	0,78
Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	0,39	0,39	0,78
Enterococcus faecium ATCC 8043	0,05	0,39	0,39
Streptococcus bovis A-5169	0,02	0,01	0,2
Streptococcus agalactiae CMX 508	0,05	0,01	0,39
Streptococcus pyogenes EES61	-	0,01	0,1
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	3,1	-	25
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	0,02	0,1
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	0,78	1,56
Escherichia coli JUHL	>100	12,5	100
Escherichia coli SS	0,78	0,2	1,56
Escherichia coli DC-2	>100	6,2	>100
Escherichia coli H560	50	1,56	50
Escherichia coli KNK 437	100	12,5	>100
Enterobecter aeragenes ATCC 13048	>100	50	>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045	>100	25	>100
Providencia struartii CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa BMH10	>100	25	>100
Pseudomonas aeruginosa 5007	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799AVT	100	100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/61	1,56	0,39	3,1
Pseudomonas capacla 2961	>100	>100	>100

TABLA 2 (continuación)

Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 7	Ejemplo 8
Actinetobacter calcoaceticus CMX 669	12,5	12,5	50
Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862	>100	>100	>100
Candida albicans CCH 442	>100	>100	>100
Mycobacterium smegmetis ATCC 114	3,1	0,2	6,2
			0,39

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TABLA 2

Actividad antibacteriana continuada (MIC's) de los compuestos elegidos
Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 9	Ejemplo 10
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	3,1	0,2
Staphylococcus aureus A5177	3,1	-	6,2
Staphylococcus aureus A-5278	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	3,1	0,39
Staphylococcus aureus NCTC10649M	0,39	3,1	0,39
Staphylococcus aureus CMX 553	0,39	-	0,39
Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	0,39	3,1	0,2
Enterococcus faeclum ATCC 8043	0,05	3,1	0,1
Streptococcus bovis A-5169	0,02	3,1	0,01
Streptococcus agalactlae CMX 608	0,05	3,1	0,05
Streptococcus pyogenes EES61	-	-	0,01
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PILJ 2548	3,1	12,5
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	3,1	0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	-	0,78
Escherichia coli JUHL	>100	>100	50
Escherichia coli SS	0,78	-	0,78
Escherichia coli DC-2	>100	-	100
Escherichia coli H560	50	>100	25

TABLA 2 (continuación)

Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 9	Ejemplo 10
Escherichia coli KNK 437	100	>100	>100
Enterobacter aerogenes ATCC 13048	>100	>100	>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045	>100	>100	>100
Providencia struartii CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa BMH10	>100	>100	100
Pseudomonas aeruginosa 5007	>100	100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/WT	100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/61	1,56	12,5	3,1
Pseudomonas capacla 2961	>100	>100	>100
Actinetobacter calcoaceticus CMX 669	12,5	50	12,5
Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862	>100	>100	>100
Candida albicans CCH 442	>100	>100	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	3,1	3,1	0,39
Nocarrdia asteroides ATCC 9970

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 2

Actividad antibacteriana continuada (MIC's) de los compuestos elegidos
Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 11	Ejemplo 12
Staphylococcus aureus ATCC 6538P	0,2	0,78	0,39
Staphylococcus aureus A5177	3,1	6,2	-
Staphylococcus aureus A-5278	>100	>100	>100
Staphylococcus aureus CMX 642A	0,39	1,56	0,39
Staphylococcus aureus NCTC10649M	0,39	0,78	0,39
Staphylococcus aureus MX 553	0,39	0,78	0,39
Staphylococcus aureus 1775	>100	>100	>100
Staphylococcus epidermidis 3519	0,39	0,78	0,39
Enterococcus faecium ATCC 8043	0,05	0,39	0,1
Streptococcus bovis A-5169	0,02	0,2	0,05
Streptococcus agalactiae CMX 508	0,05	0,05	0,05
Streptococcus pyogenes EES61	-	0,05	0,05

TABLA 2 (continuación)

Microorganismo	Eri. A	Ejemplo 11	Ejemplo 12
Streptococcus pyogenes 930	>100	>100	>100
Streptococcus pyogenes PIU 2548	3,1	25	12,5
Micrococcus luteus ATCC 9341	0,05	0,05	0,05
Micrococcus luteus ATCC 4698	0,2	-	0,78
Escherichia coli JUHL	>100	100	50
Escherichia coli SS	0,78	1,56	0,78
Escherichia coli DC-2	>100	>100	>100
Escherichia coli H560	50	50	25
Escherichia coli KNK 437	100	>100	100
Enterobacter aerogenes ATCC 13048	>100	>100	>100
Klebsiella pneumoniae ATCC 8045	>100	>100	-
Providencla struartii CMX 640	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa BMH10	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa 5007	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/WT	100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa K799/61	1,56	-	1,56
Pseudomonas capacla 2961	>100	>100	>100
Actinetobacter calcoaceticus CMX 669	12,5	25	12,5
Pseudomonas aeruginosa DPHD-5263	>100	>100	>100
Pseudomonas aeruginosa DPHD-2862	>100	>100	>100
Candida albicans CCH 442	>100	>100	>100
Mycobacterium smegmatis ATCC 114	3,1	0,39	0,78
Nocarrdia asteroides ATCC 9970		0,1

Claims (6)

1. Un compuesto que tiene la fórmula

36

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

X es =O,

R^{a} es hidroxi;

R^{b} es hidrógeno;

R^{c} es hidrógeno y R^{d} es hidroxi;

R^{e} es metoxi;

R^{f} es hidrógeno; y

R se selecciona entre el grupo compuesto por

(2) alquilo C_{2}-C_{10} sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por

(a)

halógeno,

(b)

hidroxi,

(c)

alcoxi C_{1}-C_{3},

(d)

alcoxi C_{1}-C_{3}-alcoxi C_{1}-C_{3},

(e)

oxo,

(f)

-N_{3},

(g)

-CHO,

(h)

O-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6} sustituido),

(i) -NR^{15}R^{16} en la que R^{15} y R^{16} se seleccionan entre el grupo compuesto por

(i)

hidrógeno,

(ii)

alquilo C_{1}-C_{12},

(iii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido,

(iv)

alquenilo C_{1}-C_{12},

(v)

alquenilo C_{1}-C_{12} sustituido,

(vi)

alquinilo C_{1}-C_{12},

(vii)

alquinilo C_{1}-C_{12} sustituido,

(viii)

arilo,

(ix)

cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(x)

cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(xi)

arilo sustituido,

(xii)

heterocicloalquilo,

(xiii)

heterocicloalquilo sustituido,

(xiv)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo,

(xv)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

(xvi)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heterocicloalquilo,

(xvii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con sustituido heterocicloalquilo,

(xviii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8},

(xix)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido,

(xx)

heteroarilo,

(xxi)

sustituido heteroarilo,

(xxii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,

\quad

y

(xxiii)

alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo sustituido,

o

R^{15} y R^{16} tomados junto con el átomo al que están unidos forman morfolinilo;

(3) alquenilo C_{4}-C_{10}; y

(4) alquinilo C_{3}-C_{10}.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo compuesto por compuestos en los que

(1)

R es -CH_{2}-CH=CH_{2}-(3-quinolinilo);

(2)

R es alilo;

(4)

R es 2,3-dihidroxipropilo;

(5)

R es 2,3-epoxipropilo;

(6)

R es 2-hidroxi-3-(imidazol-1-il)propilo;

(7)

R es 2-hidroxi-3-(morfolin-4-il)propilo;

(8)

R es 2-hidroxi-3-(bencilamino)propilo;

(9)

R es 2-oxoetilo;

(10)

R es 2-oxopropilo;

(11)

R es -CH_{2}-C\equivCH;

(12)

R es -CH_{2}-CHOH-CH_{2}-N_{3};

(13)

R es -CH_{2}-CH=N-OH;

(14)

R es -CH_{2}-CH_{2}OH;

(15)

R es -CH_{2}-CH_{2}NH_{2};

(16)

R es -CH_{2}-CN;

(17)

R es -CH_{2} -Fenilo;

(18)

R es -CH_{2}-CH=CH-Fenil-;

(19)

R es -CH_{2}-CH=N-O-CH_{3};

(20)

R es -CH_{2}-CH=N-O-CH_{2}-Fenilo;

(21)

R es -CH_{2}-CH=N-N(CH_{3})_{2};

(22)

R es -CH_{2}-CH=N-NH(CH_{3});

(23)

R es -CH_{2}-CH=N-(4-Morfolinilo);

(24)

R es -CH_{2}-CH=N-NH(Fenilo); y

(25)

R es -CH_{2}-CH=N-N(Fenilo)_{2};

(26)

R = Fenilpropilo;

(27)

R es -CH_{2}CH=CH-(4-metilfenilo);

(28)

R es -CH_{2}-CH(OH)-Fenilo;

(29)

R es -CH_{2}-CH(Br)-CH_{2} Br;

(30)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-Fenilo;

(31)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH(CH_{2}Fenil)CO_{2}Me;

(32)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{3};

(33)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}COH_{2}CH_{2}CH_{2};

(34)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-Fenilo;

(35)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(4-hidroxifenilo);

(36)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(3-hidroxifenilo);

(37)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(3-metoxifenilo);

(38)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(2-metoxifenilo);

(39)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(4-metoxifenilo);

(40)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}-fenilo;

(41)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(3-clorofenilo);

(42)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(2-clorofenilo);

(43)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-(4-clorofenilo);

(44)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-O-fenilo);

(45)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(4-quinolinilo);

(46)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}-(3-quinolinilo);

(47)

R es -CH_{2}CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-fenilo;

(48)

R es -CH_{2}-CH=N-NH-C(O)-NH_{2};

(49)

R es -CH_{2}-CH=N-NH-(2-piridinilo);

(50)

R es -CH_{2}-CH=N-(4-metilpiperazinilo);

(51)

R es -CH_{2}-CH=N-O-fenilo;

(52)

R es -CH_{2}CH(OH)CH_{2}NHCH_{2}CH_{2}-fenilo;

(53)

R es -CH_{2}CH(OH)CH_{2}NHCH_{2}-(4-piridinilo);

(54)

R es (3-yodofenil)metilo; y

(55)

R es (4-fluorofenil)metilo;

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que

R es -CH_{2}-CH=CH_{2} -(3-quinolinilo);

R es alilo;

R es 2-hidroxi-3-(bencilamino)propilo;

R es 2-oxopropilo;

R es -CH_{2}-C\equivCH;

R es -CH_{2}-CH=N-OH;

R es -CH_{2}-CH_{2}OH;

R es -CH_{2}-CH_{2}NH_{2}; y

R es -CH_{2}-CN.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 3 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3 para fabricar un medicamento para controlar una infección bacteriana en un mamífero.

6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3 para usar como medicamento.