ES2254389T3 - Agentes anti-infecciosos utiles contra cepas bacterianas resistntes a multiples farmacos. - Google Patents
Agentes anti-infecciosos utiles contra cepas bacterianas resistntes a multiples farmacos.Info
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Abstract
Uso, para fabricación de medicamento para inhibir la actividad de bacterias resistentes a meticilina por administración de una cantidad efectiva de: un compuesto de la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R1 es -CH2CH=CH(3-quinolilo); R2 se selecciona entre el grupo compuesto por: a. hidrógeno, b. un hidrocarburo seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C1-C12, alquenilo C3-C12, y alquinilo C3-C12, donde de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo están opcionalmente sustituidos con un heteroátomo O, S o N o un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C=N-, -C=N(R5)-; y donde dicho hidrocarburo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -C(O)R6, -S(O)nR6, NHC(O)R6, -NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y heterocicloalquilo, en la que n es 1 o 2; c. arilo opcionalmente sustituido; y d. heteroarilo opcionalmente sustituido; R5 es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido conarilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido; y R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido o R7 y R8 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo cicloalquilo C3-C12.
Description
Agentes anti-infecciosos útiles
contra cepas bacterianas resistentes a múltiples fármacos.
La presente invención se refiere a nuevos usos
para agentes macrólidos anti-infecciosos. Los
agentes macrólidos anti-infecciosos demuestran
actividad antibacteriana contra cepas bacterianas resistentes a
múltiples fármacos, en particular, estafilococos resistentes a
meticilina. En este documento se describen los usos de los agentes
para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de
organismos bacterianos resistentes a múltiples fármacos y para
tratar una infección bacteriana provocada por dichos organismos.
Los antibióticos macrólidos son agentes
antibacterianos usados habitualmente. Durante más de cuatro décadas,
los compuestos macrólidos se han usado como agentes antibacterianos
seguros y eficaces contra un amplio espectro de organismos
bacterianos. Los compuestos macrólidos generalmente demuestran
actividad contra un amplio espectro de organismos bacterianos. Las
eritromicinas A, B, C y D que tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
son agentes antibacterianos bien
conocidos y potentes que se han usado ampliamente para tratar y
prevenir la infección bacteriana. Los compuestos de Eritromicina son
sólo unos pocos de los agentes antibacterianos macrocíclicos usados
actualmente en el marco clínico. Claritromicina, por ejemplo es un
derivado de 6-O-metileritromicina A, que ha demostrado
actividad antibacteriana contra un gran espectro de organismos
bacterianos. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº
4.331.803. Otro agente antiinfeccioso común, azitromicina, difiere
químicamente de eritromicina en que un átomo de nitrógeno sustituido
con metilo se incorpora al anillo de
lactona.
La aplicación clínica extensiva de estos agentes
antibióticos ha dado como resultado un aumento de la emergencia de
cepas bacterianas resistentes a macrólidos. La necesidad médica de
agentes eficaces contra organismos resistentes, incluyendo
estafilococos, estreptococos y enterococos, ha aumentado como
resultado de la resistencia que cada vez aumenta más de los
organismos. Véase, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 39,
Suppl. A, 1-6 (1997) y Clinical Infectious
Diseases 26: 1204-14 (1998).
Los esfuerzos actuales para desarrollar
compuestos que demuestran actividad contra los organismos
resistentes han dado como resultado numerosas series de nuevos
macrólidos. Los compuestos se han descrito en las siguientes
patentes de Estados Unidos.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.523.399
describe una clase de derivados
5-desosaminileritronolida, donde un grupo carbamoílo
se introduce en la posición 3 del anillo de lactona. Véase también
la patente de Estados Unidos Nº 5.631.355, que describe derivados
5-desosaminileritronolida que tienen un grupo imina
cíclico unido en 9,11. No se informa sobre la actividad
antibacteriana contra una cepa resistente a meticilina de
Staphylococcus aureus
(MRSA).
(MRSA).
La patente de Estados Unidos Nº 5.770.579
describe una clase de derivados 9-oxima de
6-O-metileritromicina que tienen actividad antibacteriana. No
se informa sobre actividad contra MRSA. Véase también la Publicación
de Patente Europea Nº 0.680.967 AI y la Publicación Francesa Nº
2.732.032 AI.
El documento WO 98/56800 (Solicitud internacional
PCT Nº PCT/IB98/00741) se refiere a una clase de cetólidos de
6-O-metil-9-oxima que son
útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas y
protozoarias. No se describe que los compuestos demuestren actividad
para inhibir la actividad bacteriana de MRSA.
\newpage
En Chem. Pharm. Bull. 42(5),
1088-1095, 1994, se describen derivados oxima
9-O-sustituidos de 6-O-metileri-
tromicina que muestran actividad contra Staph. Aureus resistente a eritromicina. No se informa sobre la actividad antibacteriana contra MRSA.
tromicina que muestran actividad contra Staph. Aureus resistente a eritromicina. No se informa sobre la actividad antibacteriana contra MRSA.
Los compuestos citados son derivados de
eritromicina o derivados de cetólido, es decir en los que el azúcar
cladinosa de la eritromicina se retira. Ninguno de los compuestos
citados anteriormente tiene un sustituyente en la posición
6-O distinto de metilo.
El documento WO 97/42206 y la patente de Estados
Unidos Nº 5.866.549 describen derivados 6-O sustituidos de
eritromicina y cetólido respectivamente donde el sustituyente
6-O puede ser distinto de metilo. Aunque se describen grupos
9-oxima en los cetólidos 6-O-sustituidos en
la patente de Estados Unidos Nº 5.866.549, no se informa sobre
actividad contra MRSA.
Los derivados 9-oxima de
eritromicina generalmente se han descrito como intermedios para la
preparación de compuestos macrólidos que actualmente tienen uso
clínico. Sin embargo, se ha reconocido que los derivados
9-oxima de eritromicina pueden tener actividad
antibacteriana; véase por ejemplo la patente de Estados Unidos Nº
5.770.579; la Publicación de Patente Europea Nº 0.680.967 A1; la
Publicación Francesa Nº 2.732.032 A1; y el documento WO 98/56800
(solicitud internacional PCT Nº PCT/IB98/00741). No se reconoce o
aprecia que los compuestos macrólidos puedan demostrar actividad
contra cepas resistentes a meticilina de estafilococos o que
administrar un compuesto macrólido pueda tratar una infección
bacteriana causada por dicho MRSA.
En consecuencia, aún hay una necesidad de
identificar y desarrollar nuevas clases de compuestos macrólidos
que demuestren actividad antibacteriana contra un número en aumento
de cepas bacterianas resistentes a múltiples fármacos y meticilina.
Las nuevas clases de compuestos macrólidos pueden ser derivados de
eritromicina o derivados de cetólido. Un fármaco útil demostrará
actividad contra cepas bacterianas resistentes a múltiples fármacos
en particular MRSA.
En un aspecto, la invención se refiere al uso de
un compuesto definido en este documento para la fabricación de un
medicamento para inhibir la actividad de una cepa de estafilococo
resistente a meticilina. El método de administración comprende
administrar una cantidad eficaz de un compuesto macrólido que
demuestra actividad para inhibir la actividad de bacterias
resistentes a meticilina. Los compuestos administrados en el método
son derivados de eritromicina que tienen una funcionalidad
9-oxima y la posición 6-O sustituida con un
grupo -CH_{2}CH=CH(3-quinolilo). Los
derivados 9-oxima eritromicina sustituidos en
6-O inhiben la actividad de cepas bacterianas resistentes a
múltiples fármacos, particularmente MRSA.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de un compuesto definido en este documento para la fabricación de
un medicamento para tratar una infección bacteriana provocada por
MRSA en un mamífero. Los compuestos han demostrado actividad in
vitro para inhibir la actividad bacteriana de Staph.
Aureus.
En otro aspecto más, la invención se refiere a
nuevos compuestos para el uso anterior de la invención. Los
compuestos son derivados 9-oxima eritromicina
6-O-sustituidos, que pueden presentar actividad para inhibir
cepas bacterianas resistentes a múltiples fármacos, tales como
MRSA.
La administración del agente
anti-infeccioso macrólido comprende aplicar una
cantidad eficaz de un derivado de eritromicina
9-oxima-6-O-sustituido
definido a continuación a una cepa bacteriana resistente. Dicha
administración demuestra eficacia para inhibir la actividad
bacteriana de MRSA. El compuesto puede aplicarse de cualquier manera
adecuada para combinar el compuesto deseado con la bacteria.
Los compuestos adecuados para la invención pueden
tener una fórmula general (I) a continuación:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos,
en la que:
R^{1} es -CH_{2}CH=CH
(3-quinolilo);
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
a. hidrógeno,
b. un hidrocarburo seleccionado entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{3}-C_{12}, y alquinilo
C_{3}-C_{12}, donde de 1 a 3 carbonos de dicho
hidrocarburo están opcionalmente sustituidos con un heteroátomo O, S
o N o un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C=N-,
-C=N(R^{5})-; y donde dicho hidrocarburo está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
-C(O)R^{6}, -S(O)_{n}R^{6},
NHC(O)R^{6}, -NHC(O)NR^{7}R^{8},
halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido y heterocicloalquilo,
en la que n es 1 o 2;
c. arilo opcionalmente sustituido; y
d. heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido con arilo o heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido o R^{7} y R^{8} tomados
junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{12}.
Para la comodidad del lector, ciertos términos
usados para describir los compuestos administrados en este
documento por la invención se definen a continuación.
Los términos "alquilo
C_{1}-C_{12}" como se usan en este documento
se refieren a un grupo monovalente saturado de cadena lineal o
ramificada derivado de un resto hidrocarburo que comprende de uno a
doce átomos de carbono por retirada de un único átomo de hidrógeno.
En general un grupo denotado como C_{x}-C_{y,}
donde x e y son números enteros, se refiere al grupo precursor
identificado que tiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, el
grupo alquilo C_{x}-C_{y},_{ }en el que x es 1
e y es 3 incluye radicales alquilo C_{1}-C_{3}
tales como metilo, etilo, propilo, e isopropilo. Los ejemplos de
radicales alquilo C_{1}-C_{3} incluyen metilo,
etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, neopentilo, y n-hexilo.
Los ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{12}
incluyen todos los ejemplos anteriores, así como
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo,
n-undecilo y n-dodecilo.
El término "alquenilo
C_{3}-C_{12}" como se usa en este documento
se refiere a un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada
derivado de un hidrocarburo que comprende de tres a doce átomos de
carbono, respectivamente, que contiene uno o más dobles enlaces
carbono-carbono. Los ejemplos de compuestos
alquenilo C_{3}-C_{12} incluyen, aunque sin
limitación, 1-propenilo,
1-metil-2-buten-1-ilo,
2-propenilo (alilo) y similares.
El término "alquinilo
C_{3}-C_{12}" usado en este documento se
refiere a un grupo monovalente de cadena lineal o ramificada
derivado de un hidrocarburo que comprende de tres a doce átomos de
carbono, respectivamente, que contiene uno o más triples enlaces
carbono-carbono. Los ejemplos de compuestos
alquinilo C_{3}-C_{12} son
1-propinilo, 2-propinilo
(propargilo), y similares.
El término "arilo" como se usa en este
documento se refiere a un sistema de anillo carbocíclico tricíclico
condensado o bicíclico condensado que tiene uno o más anillos
aromáticos que incluyen, aunque sin limitación fenilo, naftilo,
indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, fenantrenilo,
bifenilenilo, fluorenilo, y similares.
La expresión "arilo sustituido" como se usa
en este documento se refiere a un grupo arilo como se ha definido
anteriormente sustituido mediante la sustitución independiente de
uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F,
I, OH, CN, alquilo C_{1}-C_{3,} alcoxi
C_{1}-C_{6,} alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído,
carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. Cualquier sustituyente
puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo. Los
sustituyentes pueden incluir también alqueniloxi, por ejemplo
metilendioxi y etilendioxi. Además, los grupos arilo sustituidos
pueden incluir también tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.
La expresión "arilo opcionalmente
sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo
arilo como se ha definido anteriormente opcionalmente sustituido con
un sustituyente como se describe para "arilo sustituido".
Los términos "halo", "haluro", y
"halógeno" como se usan en este documento se refieren a un
átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término "heteroarilo" como se usa en este
documento se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de
cinco a diez átomos en el anillo de los cuales un átomo del anillo
se selecciona entre S, O y N; uno, dos o tres átomos del anillo
pueden ser adicionalmente heteroátomos seleccionados
independientemente entre S, O y N; y los restantes átomos del anillo
son carbono, estando el radical unido al resto de la molécula
mediante cualquiera de los átomos del anillo, tales como por ejemplo
piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo,
imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo,
oxadiazolilo, tetrazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo,
isoquinolinilo y similares.
El término "heterocíclico",
"heterociclo", y "heterocicloalquilo" como se usan en este
documento se refiere a sistemas de anillo de 3 a 10 miembros no
aromáticos parcialmente insaturados o totalmente saturados que
incluyen anillos sencillos de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas de
anillos bi- o tricíclicos que pueden incluir anillos de arilo o
heteroarilo aromático de seis miembros condensados con un anillo no
aromático. Estos anillos heterocíclicos incluyen aquellos que tienen
de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre
oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los heteroátomos nitrógeno y
azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno
puede cuaternizarse opcionalmente.
Los heterociclos representativos incluyen
pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y
tetrahidrofurilo.
La expresión "heteroarilo sustituido" como
se usa en este documento se refiere a un grupo heteroarilo como se
ha definido anteriormente sustituido mediante la sustitución
independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrogeno del
mismo con cloro, bromo, flúor, yodo, OH, ciano, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
mercapto, -SO_{3}H, nitro, carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo y carboxamida. Además uno cualquiera de los
sustituyentes puede ser un grupo arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heteroalquilo, o heterocicloalquilo.
La expresión "heteroarilo opcionalmente
sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo
heteroarilo como se ha definido anteriormente opcionalmente
sustituido con un sustituyente como se describe para "heteroarilo
sustituido".
El término "heterocicloalquilo sustituido"
como se usa en este documento se refiere a un grupo
heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido
mediante la sustitución independiente de uno, dos o tres de los
átomos de hidrogeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano, alquilo
C_{1}-C_{3,} alcoxi
C_{1}-C_{6,} alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído,
carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualquier
sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo.
La expresión "heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido" como se usa en este documento se refiere a u grupo
heterocicloalquilo como se ha definido anteriormente sustituido
opcionalmente con un sustituyente como se describe para
"heterocicloalquilo sustituido".
La expresión "grupo
hidroxi-protector" como se usa en este documento
se refiere a un grupo fácil de retirar que se sabe en la técnica
que protege a un grupo hidroxi frente a una reacción indeseable
durante procedimientos sintéticos y que puede retirarse
selectivamente. El uso de grupos hidroxi-protectores
se conoce bien en la técnica para proteger a grupos contra
reacciones indeseables durante un procedimiento de síntesis y se
conocen muchos de dichos grupos protectores, c.f., por
ejemplo T.H. Wiley & Sons, New York (1991). Los ejemplos de
grupos hidroxi-protectores son metiltiometilo,
terc-dimetilsililo,
terc-butildifenilsililo, acilo sustituido con un
grupo aromático, y similares.
La expresión "hidroxi protegido" como se usa
en este documento se refiere a un grupo hidroxi protegido con un
grupo protector de hidroxi como se ha definido anteriormente
incluyendo, aunque sin limitación benzoílo, acetilo, trimetilsililo,
trietilsililo, metoximetilo y similares.
Los ejemplos de compuestos que pueden
administrarse incluyen, aunque sin limitación compuestos de fórmula
I en la que R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por
hidrógeno, -CH_{2}- fenil; - CH_{2}CH_{3};
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{3};
-CH_{2}(4-nitrofenilo); y -CH_{2}CO
(piperazin-N-fenilo).
Los compuestos aplicados o administrados pueden
tener numerosos centros asimétricos. Pueden usarse derivados salinos
de los compuestos para inhibir la actividad bacteriana en el método.
Excepto cuando se indique de otra manera, la invención contempla los
diversos estereoisómeros y mezclas de los compuestos, sales.
Una cantidad eficaz del compuesto puede inhibir
la actividad del macrólido u organismo bacteriano resistente a
meticilina. Una cantidad "eficaz" del compuesto es cualquier
cantidad suficiente para inhibir la actividad de la cepa bacteriana
incluyendo el crecimiento y la actividad reproductora del organismo.
El compuesto puede administrarse in vitro por ejemplo en un
ensayo analítico o como parte de un método de selección o in
vivo tal como en un marco clínico para el tratamiento de una
infección bacteriana.
La administración de un compuesto de la invención
para tratar una infección bacteriana provocada por una cepa
resistente a meticilina de estafilococo comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene una
fórmula I a un paciente que lo necesite. Los compuestos pueden
administrarse como sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El
método es útil, en particular para tratar una infección provocada
por MRSA.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" como se usa en este documento se refiere a aquellas
sales carboxilato, esteres, y profármacos del compuesto de la
presente invención que son dentro del alcance del juicio médico,
adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y
animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta
alérgica y similares, que corresponde a una proporción
beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso pretendido, así
como formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de
la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien
en la técnica y se refieren a sales de adición de ácidos orgánicos e
inorgánicos relativamente no tóxicas del compuesto de la presente
invención. Por ejemplo, S.M. Berge, et al. describen sales
farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical
Sciences, 66: 1-19 (1977).
Las sales pueden prepararse in situ
durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la
invención, o por separado haciendo reaccionar la función base libre
con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales de adición de
ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo
amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido
perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la
técnica tales como intercambio de iones.
Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato,
benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato,
alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato,
glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato,
yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato,
lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato,
metanosulfonato, 2-naftaleno sulfonato, nicotinato,
nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato,
valerato, y similares. Las sales de metales alcalinos o
alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio,
calcio, magnesio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables
adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio
cuaternario y cationes amina formados usando contra iones tales como
haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato
de alquilo inferior y sulfonato de
arilo.
arilo.
Como se usa en este documento, la expresión
"éster farmacéuticamente aceptables" se refiere a ésteres que
hidrolizan in vivo incluyen aquellos que se degradan
fácilmente en el cuerpo humano para dar el compuesto precursor o una
sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen por ejemplo los
derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente
aceptables particularmente hacia alcanoico, alquenoico,
cicloalcanoico y alcanodioico en los que cada resto alquilo o
alquenilo no tiene ventajosamente más de 6 átomos de carbono. Los
ejemplos de esteres particulares incluyen formiatos, acetatos,
propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
La expresión "solvato farmacéuticamente
aceptable" representa un agregado que comprende una o más
moléculas de soluto tales como un compuesto de la invención con una
o más moléculas de disolvente.
La expresión "profármaco farmacéuticamente
aceptable" como se usa en este documento se refiere a aquellos
profármacos de los compuestos de la presente invención que son,
dentro del alcance de juicio médico, adecuados para usar en contacto
con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva
toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares,
correspondientes a una proporción beneficio/ riesgo razonable, y
eficaces para su uso pretendido, así como formas zwitteriónicas,
cuando sea posible de los compuestos de la invención. El término
"profármaco" se refiere a compuestos que se transforman
rápidamente in vivo para producir el compuesto precursor de
la fórmula anterior como por ejemplo por hidrólisis en sangre. Se
proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella,
Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14
de la A.C.S. Symposium Series, y en Edgard B. Roche, ed.,
Bioreversible Carriers in Drug Design, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
1987.
1987.
Cualquier manera de suministrar una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto es adecuada para la
invención. Los compuestos descritos pueden administrarse a un ser
humano o animal en una amplia variedad de formas de dosificación.
Típicamente el compuesto se administra como una composición
farmacéutica que comprende la cantidad deseada del compuesto
formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables. La composición puede administrarse por ejemplo por vía
oral, parental, intraperitoneal, intracisternal, rectal,
intravaginal, tópica o bucal.
El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser
una carga diluyente material de encapsulación o auxiliar de
formulación no tóxico, sólido, inerte, semisólido o líquido. Los
ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos
farmacéuticamente aceptables son azucares, sales como lactosa,
glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz o almidón
de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa
sódica, etil celulosa, y acetato de celulosa; tragacanto en polvo;
malta, gelatina, talco, excipientes tales como manteca de cacao y
cera supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de
semilla de algodón, aceite de cartamo, aceite de sésamo, aceite de
oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como
propilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de
etilo; agar; agentes de tamponación tales como hidróxido de magnesio
e hidróxido de aluminio; ácido algínico, agua sin pirógenos,
solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico, y
soluciones en tampón fosfato así como otros lubricantes compatibles
no tóxicos tales como lauril sulfato sódico, y estearato de magnesio
y agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de
recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes;
conservantes y antioxidantes también son adecuados para la
composición, de acuerdo con el juicio del
formulador.
formulador.
Las formas de dosificación administradas por vía
oral pueden ser formas de dosificación líquidas y sólidas. Las
formas de dosificación líquidas incluyen, por ejemplo emulsiones,
microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación pueden
contener el compuesto activo en combinación con diluyentes inertes
por ejemplo agua y/o otros disolventes o agentes de solubilización y
emulsionantes. Los ejemplos de emulsionantes incluyen como aunque
sin limitación alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de
etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,
propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida,
aceites (en particular de semilla de algodón, de cacahuete, de
maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol,
alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y esteres de ácido
graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Las composiciones orales
puede incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes,
agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y agentes
perfumantes.
En una forma la dosificación sólida, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de formas de dosificación
sólidas pueden incluir cápsulas, grageas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. El excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable comprende citrato sódico o fosfato dicálcico y/o cargas o
prolongadores tales como almidones, lactosas, sacarosa, glucosa,
manitol, y ácido silícico. Aglutinantes tales como
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona,
sacarosa y goma arábiga; aumentantes tales como glicerol, agentes
disgregantes tales como agar-agar, carbonato
cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos
silicatos y carbonato sódico; agentes que retrasan la disolución
tales como parafina; aceleradores de la absorción tales como
compuestos de amonio cuaternario, agentes humectantes tales como por
ejemplo alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes
tales como caolín y arcilla bentonita y lubricantes tales como
talco, estearato de calcio, estearato de magnesio,
polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los
mismos. Las cápsulas, comprimidos y píldoras pueden comprender
también agentes de tamponación tales como tampones, sodio y
fosfato.
Para obtener un comprimido, gragea, píldora,
cápsula, el compuesto activo se mezcla con al menos un diluyente
inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón opcionalmente en
combinación con lubricantes de comprimidos u otros adyuvantes para
formar comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa
microcristalina. Pueden prepararse comprimidos, grageas, cápsulas,
píldoras y gránulos con recubrimientos y carcasas por ejemplo
recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y
otros recubrimientos farmacéuticamente aceptables. Pueden
incorporarse agentes opacificantes en la forma de dosificación para
liberar preferencialmente o exclusivamente el compuesto en una
porción designada del tracto intestinal, preferiblemente en una
fórmula de liberación retrasada. Las composiciones embebidas,
incluyendo sustancias poliméricas y ceras, también son excipientes
adecuados para las formas de dosificación sólidas. Los compuestos
activos pueden estar en forma microencapsulada con uno o más
excipientes seleccionados entre los materiales descritos
anteriormente para el vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
preparaciones inyectables administradas por vía parenteral, por
ejemplo suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles,
pueden formularse usando agentes dispersantes o humectantes
adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril
puede ser una solución suspensión o emulsión en un diluyente o
disolvente parenteralmente aceptable no tóxico por ejemplo en forma
de una solución en 1,3-butanodiol. Los vehículos
farmacéuticamente aceptables y disolventes que son adecuados para la
preparación inyectable incluyen por ejemplo agua, solución de
Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Los aceites
fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o
medio de suspensión. Puede emplearse a cualquier aceite fijo blando
en la preparación inyectable incluyendo diglicéridos mono o
diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido
oleico pueden usarse en la preparación de formulaciones
inyectables.
Para conseguir todo el efecto del compuesto
activo, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco
desde la inyección subcutánea o intramuscular. La velocidad a la que
se absorbe el fármaco puede modificarse combinando la suspensión
líquida con un material cristalino o amorfo que tiene poca
solubilidad en agua considerando el tamaño del cristal y la forma
cristalina del material.
La velocidad de liberación del compuesto activo
puede controlarse disolviendo o preparando el compuesto activo en
un vehículo oleoso, por ejemplo en forma de depósito inyectable. Las
formas de depósito inyectables se preparan formando matrices
microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como
polilactida-poliglicolida. Las formas de depósito se
obtienen atrapando el compuesto activo en liposomas o
microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales. La
velocidad de liberación del agente activo puede modificarse
dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la
naturaleza del polímero particular empleado. Los ejemplos de
polímeros biodegradables adecuados para las formas de depósito
inyectables son poli(ortoésteres) y poli(anhídridos)
y
similares.
similares.
\newpage
Las formulaciones inyectables pueden
esterilizarse por cualquier método, por ejemplo por filtración a
través de un filtro de retención bacteriano o incorporando agentes
de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles,
que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio
inyectable estéril antes de su uso.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal preferiblemente son supositorios que pueden prepararse
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera supositoria. Los excipientes adecuados
son sólidos a temperatura ambiente y líquidos a la temperatura
corporal y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad
vaginal y liberan el compuesto activo.
El compuesto activo puede administrarse por vía
tópica o transdérmica en la forma de una pomada, pasta, crema,
loción, gel, polvo, solución, pulverizador, inhalador o parche. El
componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente con un conservante o
tampón. La invención contempla administrar el compuesto activo en el
oído o en los ojos, por ejemplo en forma de gotas para los oídos,
gotas para los ojos o como parche ocular.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener excipientes adicionales tales como grasas animales y
vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidones, tragacanto,
derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas,
ácido silícico, talco y óxido de zinc mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener el
compuesto activo en combinación con excipientes adicionales tales
como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio,
silicatos cálcicos y poliamida en polvo o mezclas de estas
sustancias. Los pulverizadores típicamente contienen un propulsor
farmacéutico por ejemplo clorurofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al
cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo
o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores
de la absorción pueden usarse también para aumentar el flujo del
compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse
proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersado el
compuesto en una matriz polimérica o gel.
La administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto activo trata o previene una
infección bacteriana en un paciente que lo necesite. El compuesto
activo puede administrarse a un mamífero, incluyendo un ser humano o
un animal, en cantidades tales y durante un tiempo tal que sea
necesario para conseguir el resultado deseado. La cantidad
terapéuticamente eficaz prescrita del compuesto activo se refiere a
una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones
bacterianas a una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a
cualquier tratamiento médico. En la práctica, el uso diario total de
los compuesto y composiciones de la presente invención lo puede
decidir el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico.
Esta dentro del ámbito del médico que atiende considerar el
trastorno a tratar; la gravedad del trastorno; la actividad del
compuesto específico empleado; la composición especifica empleada;
la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del
paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la
velocidad de secreción del compuesto específico empleado; la
duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o
coincidentes con el compuesto específico empleado; y otros factores
médicamente relevantes para determinar la dosis terapéutica del
paciente.
Para el propósito de ilustración de la invención
y para proporcionar una guía en la práctica de la invención, la
dosis diaria total de los compuestos activos administrados a un ser
humano u otro mamífero puede ser, por ejemplo de aproximadamente 0,1
a 50 mg/ka de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente
1 a 25 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria total puede
administrarse en una sola dosis o en dosis divididas. Las
composiciones de una sola dosis puede contener cantidades tales o
submúltiplos de las mismas para preparar la dosis diaria. En
general, los regímenes de tratamiento comprenden la administración a
un paciente de necesidad de dicho tratamiento de aproximadamente 10
mg a aproximadamente 2.000 mg de un compuesto de la invención por
día en una sola dosis o en múltiples dosis.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse a
partir de eritromicina o un derivado de la misma. Los compuestos
deseados de fórmula I pueden conseguirse por alquilación de la
posición 6-O de un sustrato eritromicina A o cetólido y la
conversión del grupo carbonilo en C-9 de la
eritromicina A o del sustrato cetólido en oxima
C-9.
Los procesos para preparar compuestos de partida
adecuados se han descrito en las patentes de Estados Unidos número
4.990.602 y 5.866.549.
El documento WO 97/42206 describe compuestos
eritromicina y cetólido 6-O sustituidos y un proceso para
preparar los mismos. Los métodos útiles para alquilar la posición
6-O de los compuestos eritromicina se ha descrito también en
el documento WO 00/78773 que analiza métodos de alquilación
catalizados por paladio.
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Los sustratos adecuados para preparar los
derivados eritromicina y cetólido
6-O-sustituido-9-oxima son
compuestos que tienen una fórmula:
en la que Z es un carbonilo
C-9, una oxima o una oxima protegida y R^{p} en
cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno o un
grupo hidroxi-protector. El sustrato de fórmula IV
puede prepararse a partir de un compuesto eritromicina A disponible
en el mercado (disponible en Abbott Laboratories, Abbott Park, IL,
EE.UU.) usando condiciones bien conocidas para proteger y
desproteger los grupo 2' y 4''-hidroxilo así como
convertir el carbonilo C-9 en una oxima u oxima
protegida.
Un compuesto que tiene una fórmula IV
en la que Z y R^{p} son como se
han definido anteriormente, puede obtenerse a partir del compuesto
eritromicina de fórmula II retirando el azúcar cladinosa en
condiciones para hidrólisis ácida acuosa suave. Los ácidos
representativos incluyen ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico,
ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético o ácido
trifluoroacético. Los disolventes adecuados para la reacción
incluyen metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares. Los
tiempos de reacción son típicamente de 0,5 a 24 horas. La
temperatura de reacción es preferiblemente de -10ºC a
70ºC.
El grupo 3-hidroxilo del
compuesto IV puede oxidarse en las condiciones modificadas del
procedimiento de oxidación de Swern u oxidación de
Corey-Kim para proporcionar un compuesto de fórmula
II. Los agentes oxidantes adecuados son
N-clorosuccinimida-dimetil sulfuro o
carbodiimida-dimetilsulfóxido. En un ejemplo, el
compuesto eritromicina de fórmula IV se añade a la
N-clorosuccinimida preformada y el complejo dimetil
sulfuro en un disolvente clorado tal como cloruro de metileno a de
-10 a 25ºC. Después de agitar durante 0,5 - 4 horas, una amina
terciaria, tal como trietilamina o base de Hunig, se añade para
producir la cetona correspondiente.
Para obtener compuestos de fórmula II o III, el
grupo carbonilo C-9 de la eritromicina A puede
protegerse como una oxima como se representa mediante Z, en la que Z
es
N-O-(CH_{2})_{s}-R^{x},
N-O-C(O)-(CH_{2})_{s}-R^{x},
o
N-O-C(R^{y})(R^{z})-O-R^{x},
en las que s es de 0 a 5 y R^{x} es (a) hidrógeno, (b) alquilo,
(c) alquilo sustituido, (d) arilo, (e) arilo sustituido, (f)
heteroarilo y (g) heteroarilo sustituido y donde R^{x} y R^{z}
se seleccionan independientemente entre (a) hidrogeno, (b) alquilo
C_{1}-C_{12} no sustituido, (c) alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido con arilo y (d) alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido o
R^{y} y R^{z} tomados junto con el carbón al que están unidos
forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{12.}
Un grupo Z oxima protegido preferido es
N-O-(1-isopropoxiciclohexilo) o
N-O-C(O)-fenilo
(es decir N-O-benzoílo). Un análisis
más minucioso respecto a los materiales de partida reactivos y
condiciones para la conversión de eritromicina A (disponible en
Abbott Laboratorios, Abbott Park, IL) se describe en las Patentes de
Estados Unidos Nº 4.990.602; 4.331.803; 4.680.368; y 4.670.549; y en
la Publicación Europea de Patente Nº 0 260 938.
Los grupos 2'- y 4''-hidroxi de
la eritromicina A C-9 protegida pueden tratarse con
un reactivo protector de hidroxi adecuado en un disolvente
aprótico. Los reactivos protectores hidroxi incluyen, por ejemplo
anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo,
hexametildisilazano, o cloruro de trialquisililo en un disolvente
aprótico. Los ejemplos de disolventes apróticos son diclorometano,
cloroformo, tetrahidrofurano (THF), N-metil
pirrolidinona, dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida (DMF), N,
N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, una
mezcla de los mismos o una mezcla de uno de los disolventes con
éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los disolventes
apróticos no afectan negativamente a la reacción y preferiblemente
son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano,
N-metil pirrolidinona, o una mezcla de los mismos.
La protección de los grupos 2'- y opcionalmente
4''-hidroxi de la eritromicina A
C-9 protegida puede conseguirse secuencialmente o
simultáneamente. Los grupos protectores preferidos incluyen, aunque
sin limitación acetilo, trimetilsililo, y benzoílo. Un análisis
minuciosos de los grupos protectores y disolventes en los que son
más eficaces se proporciona en T. W. Greene y P. G. M. Wuts en
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Willey
& Son, Inc., 1991.
La alquilación de un compuesto que tiene la
fórmula II o III da el intermedio 6-O sustituido
correspondiente de la fórmula:
respectivamente, en la que Z,
R^{1} y R^{p} son como se han definido anteriormente. La
alquilación del grupo 6-O-hidroxi puede conseguirse con un
agente de alquilación en presencia de base. Los agentes de
alquilación adecuados incluyen derivados cloruro, bromuro, yoduro o
sulfonato del grupo alquilo deseado que puede acoplarse después con
el haluro de arilo deseado de la manera descrita anteriormente. Los
ejemplos específicos de agentes de alquilación son bromuro de alilo
y tosilato de
alilo.
Los ejemplos de disolventes usados son
disolventes apróticos tales como dimetilsulfóxido (DMSO),
dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
triamida hexametilfosfórica, mezclas de los mismos o mezclas de uno
de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, o
acetona. Los ejemplos de base que pueden usarse son hidróxido
potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio,
hidruro sódico, hidruro potásico, y alcóxidos de metal alcalino
tales como isopropóxido potásico, terc-butóxido
potásico, e iso-butóxido potásico. Un método
especialmente preferido para realizar la alquilación es el
tratamiento de eritromicina o derivado de cetólido con bromuro de
alilo en una mezcla de DMSO/THF con hidróxido potásico o
t-butóxido potásico como la base.
Los derivados 6-O-alil sustituidos pueden
acoplarse con el haluro de arilo deseado en presencia de
catalizadores de Pd(II) o Pd(0) con promotores tales
como fosfinas, arsinas, aminas, y bases inorgánicas en disolventes
polares apróticos; véase Organic Reactions, 1982, 27,
345-390. Preferiblemente, los promotores se
seleccionan a partir de trifenilfosfina,
tri(o-tolilo) fosfina, trifenilarsina,
piridina y trietilamina, carbonato potásico y fluoruro de cesio. Los
disolventes apróticos son como se han definido anteriormente tales
como dimetilformamida, dimetil sulfóxido, dimetiletano,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos. La
reacción se consigue a temperaturas de aproximadamente temperatura
ambiente a aproximadamente 150ºC, dependiendo de los reactivos
elegidos y de la naturaleza del haluro de arilo.
La oxima-C9, en la que Z es una
oxima protegida puede desprotegerse en condiciones neutras, ácidas o
básicas y desoximarse para dar un compuesto de la fórmula:
respectivamente, en la que R^{1}
y R^{p} son como se han definido anteriormente. Las condiciones
ejemplares para desproteger una oxima protegida de la fórmula
N-O-C(O)-(CH_{2})_{s}-R^{x}
incluyen, aunque sin limitación tratamiento con un disolvente
alcohólico a temperatura ambiente o a reflujo. Preferiblemente, la
C9-oxima se desprotege de esta manera cuando R^{p}
es un éster, tal como acetato o benzoato. Los disolventes
alcohólicos preferidos para la desprotección son metanol o etanol.
Los condiciones ejemplares para convertir la oxima protegida
N-O-C(R^{y})(R^{z})-O-R^{x},
en la que R^{x}, R^{y} y R^{z} son como se han descrito
anteriormente, a la oxima (N-OH) implica tratar la
oxima protegida con ácido acuoso en acetonitrilo. Los ácidos acuosos
adecuados para la reacción incluyen aunque sin limitación ácido
acético acuoso, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Durante la
desprotección de la oxima, los grupos protectores de 2'- y
4''-hidroxi (R^{p}) pueden retirarse en el
proceso. Un análisis minucioso de los procedimientos, reactivos y
condiciones para retirar los grupos protectores se analizan en T. W.
Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic
Synthesis, 3ª ed., John Wiley & Son, Inc.,
(1991).
La reacción de desoximación puede realizarse
haciendo reaccionar el grupo C9-oxima desprotegido
con un óxido de azufre inorgánico o una sal nitrito inorgánico en un
disolvente prótico para dar un grupo
C9-carbonilo.
Los compuestos de óxido de azufre inorgánicos
ejemplares son hidrógeno sulfito sódico, tiosulfato sódico, sulfito
sódico, metabisulfito sódico, ditionato sódico, tiosulfato potásico,
metabisulfito potásico y similares. Las sales nitrito inorgánicas
adecuadas incluyen, por ejemplo nitrito sódico o nitrito potásico y
similares. Los ejemplos de los disolventes usados son disolventes
próticos tales agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol,
trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los disolventes
mencionados y similares. La reacción se realiza opcionalmente en
presencia de un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido
acético y ácido trifluoroacético. El ácido clorhídrico es adecuado
también para la reacción. La cantidad de ácido usada es de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de la cantidad
de compuesto C9-oxima desprotegido. En una
realización precedida, el grupo C9-oxima se desoxima
usando nitrito sódico y HCl en etanol y agua.
El grupo 9-ceto de derivados
eritromicina o cetólidos 6-hidroxilo o 6-O
sustituidos puede convertirse en una oxima adecuada de fórmula
=N-O-R^{2}, en la que R^{2} es
como se ha definido anteriormente. La C9-oxima se
prepara añadiendo hidroxilamina o un derivado de la misma a la
C9-cetona. De aproximadamente 1 a aproximadamente 3
equivalentes molares del derivado hidroxilamina se usan por cada mol
de derivado eritromicina de partida.
La reacción puede realizarse en condiciones
ácidas o básicas. Las condiciones ácidas se prefieren. La reacción
de oximación catalizada por ácido se consigue en presencia de un
ácido orgánico o inorgánico. La reacción se realiza en un disolvente
alcohólico. Los ácidos adecuados para la reacción incluyen, aunque
sin limitación ácido alcanforsulfónico (CSA), ácido acético, ácido
fórmico y similares. Los ejemplos de disolventes adecuados para la
reacción son metanol, etanol, isopropanol, y similares.
Para realizar la oximación catalizada por base de
C9-carbonilo, una sal clorhidrato de hidroxilamina
se introduce en una mezcla de reacción del cetólido, acetato sódico
y disolvente. Preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 10 equivalentes molares de acetato sódico y derivado
de hidroxilamina se usan por cada molde material cetólido de
partida. El disolvente preferido es etanol.
Como alternativa, el tratamiento del grupo
9-ceto en un compuesto de fórmula VII u VIII con
hidroxilamina da la oxima en la que R^{2} es hidrógeno y la oxima
C9 tiene la fórmula =N-O-H. El grupo
=N-O-H puede hacerse reaccionar con
el haluro de un alquilo sustituido o no sustituido, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, o un
grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido en presencia de
base para obtener un grupo que tiene una fórmula
=N-O- R^{2} en la que R^{2} es como se ha
definido anteriormente. La reacción se consigue típicamente en un
disolvente aprótico por ejemplo DMSO, dimetilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
triamida hexametilfosfórica, y mezclas de las mismas. El disolvente
aprótico puede combinarse adecuadamente con éter, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, o
acetona. Las bases adecuadas incluyen, aunque sin limitación
hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquil
amonio, hidruro sódico, hidruro potásico, isopropóxido potásico,
terc-butóxido potásico e
iso-butóxido potásico. La reacción preferida se
consigue con un bromuro de alquilo o arilo en
N,N-dimetilformamida en presencia de hidróxido
potásico.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto que tiene una fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en la
que:
R^{1} es
-CH_{2}CH=CH(3-quinolilo);
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
a. alquilo C_{1}-C_{12,} en
el que de 1 a 3 carbonos del grupo alquilo se sustituyen con un
heteroátomo O, S o N o un grupo seleccionado entre -C(O)-,
-C=N-O- y N(R^{5})-; o donde el grupo
alquilo se sustituye independiente o adicionalmente con uno o tres
sustituyentes seleccionados entre -C(O) R^{6},
-S(O)_{n}R^{6}, -NHC(O) R^{6},
-NHC(O)NR^{7}R^{8} y halógeno, en la que n es 1 o
2;
b. un hidrocarburo seleccionado entre alquinilo
C_{3}-C_{12} y alquenilo
C_{3}-C_{12}, en las que de 1 a 3 carbonos de
dicho hidrocarburo está sustituido opcionalmente con un heteroátomo
O, S o N o un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C=N-,
-C=N-O- y -N(R^{5})-; y en el que dicho
hidrocarburo está opcionalmente sustituido con de uno a tres
sustituyentes seleccionados entre -C(O)R^{6},
-S(O)_{n}R^{6},
-NHC(O)NR^{7}R^{8}, halógeno, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y
heterocicloalquilo, en la que n es 1 o 2;
c. arilo opcionalmente sustituido; y
d. heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido con arilo o heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituidos, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido o R^{7} y R^{8} tomados
junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{12}.
Los compuestos pueden inhibir la actividad
bacteriana de cepas bacterianas resistentes a múltiples fármacos,
particularmente MRSA. Los compuestos reivindicados son útiles para
inhibir la actividad contra bacterias resistentes a múltiples
fármacos y para tratar una infección provocada por bacterias
resistentes a múltiples fármacos tales como MRSA.
Los compuestos adecuados para usar en la
invención pueden entenderse mejor como se describe en los
siguientes ejemplos, que pretenden ser una ilustración de la
invención y no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de la
invención reivindicada como se define en las reivindicaciones
adjuntas.
Ejemplo
1
Etapa
(1)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
los métodos descritos en la patente de Estados Unidos Nº 5.866.549,
y en particular mediante el procedimiento descrito para el Ejemplo
18, Etapa 18a.
Etapa
(2)
A una mezcla agitada de
6-O-[3-(3-quinolil)-2-propen-1-il]-3-descladinosa-3-oxo-2'-O-benzoil
eritromicina A (0,84 g, 1,0 mmol) y clorhidrato de
O-etilhidroailamina (0,20 g, 2,0 mmol, 2,0 equiv) en
etanol (10 ml) se le añadió ácido alcanforsulfónico (23 mg, 0,1
mmol, 0,1 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
desgasificó y se calentó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante 48
horas. Después de este tiempo, la reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró hasta sequedad. El residuo restante se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera y agua. La capa
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró para
dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna
(SiO_{2}, 50:50:2:0,1 hexano/acetato de etilo/metanol/hidróxido
amónico) dio 0,40 g (45%) del producto deseado. El RMN y MS m/e 888
(M+H)^{+} fueron consistentes con la estructura.
Etapa
(3)
Una solución de
6-O-[3-(3-quinolil)-2-propen-1-il]-3-descladinosa-3-oxo-2'-O-benzoil-9-[(O-etil)oxima]eritromicina
A (0,40 g, 0,45 mmol) en metanol (20 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 1-6 días. Después de este tiempo,
la mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía
en columna (SiO_{2}, 100:5:0,1 CH_{2}Cl_{2}/
MeOH/NH_{4}OH) para proporcionar 0,30 g (85%) del compuesto del título. El RMN y MS m/e 784 (M+H)^{+} fueron consistentes con la estructura.
MeOH/NH_{4}OH) para proporcionar 0,30 g (85%) del compuesto del título. El RMN y MS m/e 784 (M+H)^{+} fueron consistentes con la estructura.
Ejemplos
2-9
Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo
con los métodos del ejemplo 1 aunque sustituyendo la cantidad (en
equivalentes molares) de los reactivos nombrados a continuación para
O-etilhidroxilamina para obtener un compuesto de fórmula I en
la que R^{2} es el grupo funcional definido en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Los compuestos representativos de la presente
invención se ensayaron in vitro para actividad antibacteriana
de la siguiente manera: Se prepararon placas Petri que contenían
diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo mezclado con 10
ml de agar (Disco 0418-01-5) de
infusión Cerebro Corazón (BHI) esterilizada. Cada placa se inoculó
con diluciones 1:100 de un microorganismo diferente usando un bloque
replicador Steers. Las placas inoculadas se incubaron a
35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además, una placa de
control en la que se usó agar de BHI que no contenía compuesto de
ensayo, se preparó y se incubó al principio y al final de cada
ensayo.
Una placa adicional que contiene un compuesto que
tiene patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos
ensayados y que pertenece a la misma clase antibiótica que el
compuesto de ensayo se preparó también y se incubó como otro control
así como para proporcionar comparabilidad de ensayo a ensayo. La
eritromicina A se usó para este propósito.
Después de la incubación, cada placa se
inspeccionó visualmente. La concentración inhibidora mínima (MIC) se
definió como la concentración mínima de fármaco que no producía
crecimiento, una ligera turbidez, o colonias aisladas de forma
dispersa en la mancha de inóculo comparada con el control de
crecimiento. Los resultados de este ensayo, mostrados a continuación
en la Tabla 2, demuestran la actividad antibacteriana de los
compuestos de la invención.
| Compuesto | MIC (\mug/ml) | |
| S. aureus A-5278 | S. aureus 1775 | |
| Eritromicina | >100 | >100 |
| Meticilina | >100 | >100 |
| Ej. 1 | 25 | 12,5 |
| Ej. 2 | 25 | 25 |
| Ej. 3 | 12,5 | 12,5 |
| Ej. 4 | 25 | 12,5 |
| Ej. 5 | >100 | 50 |
| Ej. 6 | 100 | 25 |
| Ej. 7 | 100 | 25 |
| Ej. 9 | 50 | 50 |
Claims (18)
1. Uso, para fabricación de medicamento para
inhibir la actividad de bacterias resistentes a meticilina por
administración de una cantidad efectiva de:
un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
en la que
R^{1} es
-CH_{2}CH=CH(3-quinolilo);
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
a. hidrógeno,
b. un hidrocarburo seleccionado entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{3}-C_{12}, y alquinilo
C_{3}-C_{12}, donde de 1 a 3 carbonos de dicho
hidrocarburo están opcionalmente sustituidos con un heteroátomo O, S
o N o un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C=N-,
-C=N(R^{5})-; y donde dicho hidrocarburo está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
-C(O)R^{6}, -S(O)_{n}R^{6},
NHC(O)R^{6}, -NHC(O)NR^{7}R^{8},
halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido y heterocicloalquilo,
en la que n es 1 o 2;
c. arilo opcionalmente sustituido; y
d. heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido con arilo o heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido o R^{7} y R^{8} tomados
junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{12};
arilo es un sistema de anillo carbocíclico mono-,
bicíclico condensado o tricíclico condensado que tiene uno o más
anillos aromáticos;
arilo sustituido es un grupo arilo sustituido con
la sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de
hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo
C_{1}-C_{3,} alcoxi
C_{1}-C_{6,} alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído,
carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida, o cualquiera de los
sustituyentes puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo, o los sustituyentes pueden incluir también
alqueniloxi, por ejemplo metilendioxi y etilendioxi, o arilo
sustituido puede ser tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo;
heteroarilo es un radical aromático cíclico que
tiene de cinco a diez átomos en el anillo de los cuales un átomo
del anillo se selecciona entre S, O y N; uno, dos o tres átomos del
anillo pueden ser adicionalmente heteroátomos seleccionados
independientemente entre S, O y N; y los restantes átomos del anillo
son carbono, estando el radical unido al resto de la molécula
mediante cualquiera de los átomos del anillo;
heteroarilo sustituido es un grupo heteroarilo
sustituido mediante la sustitución independiente de uno, dos o tres
de los átomos de hidrogeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
mercapto, -SO_{3}H, nitro, carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo y carboxamida, o uno cualquiera de los sustituyentes
puede ser un grupo arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroalquilo,
o heterocicloalquilo;
heterocicloalquilo es un sistema de anillo de 3 a
10 miembros no aromático parcialmente insaturado o totalmente
saturado que incluye anillos sencillos de 3 a 8 átomos de tamaño y
sistemas de anillos bi- o tricíclicos que pueden incluir anillos de
arilo o heteroarilo aromático de seis miembros condensados con un
anillo no aromático, incluyendo los anillos heterocíclicos aquellos
que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los
heteroátomos nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el
heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente; y
heterocicloalquilo sustituido es un grupo
heterocicloalquilo sustituido mediante la sustitución independiente
de uno, dos o tres de los átomos de hidrogeno del mismo con Cl, Br,
F, I, OH, ciano, alquilo C_{1}-C_{3,} alcoxi
C_{1}-C_{6,} alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído,
carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida, o cualquiera de los
sustituyentes puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno;
-CH_{2}-fenilo; - CH_{2}CH_{3};
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2}; -CH_{3};_{
}-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3};
-CH_{2}CH_{2}CH_{3};_{
}-CH_{2}(4-nitrofenilo); y
-CH_{2}
CO(piperazin-N-fenilo).
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
la que la bacteria es una cepa resistente a meticilina de
Staphylococcus aureus.
4. Uso, para fabricar un medicamento para tratar
o prevenir una infección bacteriana causada por una cepa bacteriana
resistente a meticilina por administración a un paciente que lo
necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de:
un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
en la que
R^{1} es
-CH_{2}CH=CH(3-quinolilo);
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
a. hidrógeno,
b. un hidrocarburo seleccionado entre el grupo
compuesto por alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{3}-C_{12}, y alquinilo
C_{3}-C_{12}, donde de 1 a 3 carbonos de dicho
hidrocarburo están opcionalmente sustituidos con un heteroátomo O, S
o N o un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C=N-,
-C=N(R^{5})-; y donde dicho hidrocarburo está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre
-C(O)R^{6}, -S(O)_{n}R^{6},
NHC(O)R^{6}, -NHC(O)NR^{7}R^{8},
halógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo
sustituido y heterocicloalquilo,
en la que n es 1 o 2;
c. arilo opcionalmente sustituido; y
d. heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido con arilo o heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido o R^{7} y R^{8} tomados
junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{12};
arilo es un sistema de anillo carbocíclico mono-,
bicíclico condensado o tricíclico condensado que tiene uno o más
anillos aromáticos;
arilo sustituido es un grupo arilo sustituido con
la sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de
hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo
C_{1}-C_{3,} alcoxi
C_{1}-C_{6,} alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído,
carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida, o cualquiera de los
sustituyentes puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo, o los sustituyentes pueden incluir también
alqueniloxi, por ejemplo metilendioxi y etilendioxi, o arilo
sustituido puede ser tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo;
heteroarilo es un radical aromático cíclico que
tiene de cinco a diez átomos en el anillo de los cuales un átomo
del anillo se selecciona entre S, O y N; uno, dos o tres átomos del
anillo pueden ser adicionalmente heteroátomos seleccionados
independientemente entre S, O y N; y los restantes átomos del anillo
son carbono, estando el radical unido al resto de la molécula
mediante cualquiera de los átomos del anillo;
heteroarilo sustituido es un grupo heteroarilo
sustituido mediante la sustitución independiente de uno, dos o tres
de los átomos de hidrogeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
mercapto, -SO_{3}H, nitro, carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo y carboxamida, o uno cualquiera de los sustituyentes
puede ser un grupo arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroalquilo,
o heterocicloalquilo;
heterocicloalquilo es un sistema de anillo de 3 a
10 miembros no aromático parcialmente insaturado o totalmente
saturado que incluye anillos sencillos de 3 a 8 átomos de tamaño y
sistemas de anillos bi- o tricíclicos que pueden incluir anillos de
arilo o heteroarilo aromático de seis miembros condensados con un
anillo no aromático, incluyendo los anillos heterocíclicos aquellos
que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los
heteroátomos nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el
heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente; y
heterocicloalquilo sustituido es un grupo
heterocicloalquilo sustituido mediante la sustitución independiente
de uno, dos o tres de los átomos de hidrogeno del mismo con Cl, Br,
F, I, OH, ciano, alquilo C_{1}-C_{3,} alcoxi
C_{1}-C_{6,} alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído,
carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida, o cualquiera de los
sustituyentes puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto por -CH_{2}
CH_{3};_{ }-CH_{3};
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2};_{
}-CH_{2}-fenilo;
-CH_{2}(4-nitrofenilo);
-CH_{2}CH_{2}CH_{3}; -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3};_{ }y
-CH_{2}CO(piperazin-N-fenilo).
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que la bacteria es Staphylococcus aureus.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que dicho compuesto se administra por vía oral, parenteral,
intraperitoneal, intracisternal, rectal, intravaginal, tópica o
bucal.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que dicho compuesto se administra en forma de una cápsula,
gragea, elixir, emulsión, gránulo, microemulsión, comprimido,
píldora, polvos, solución, suspensión, jarabe, pulverizador,
supositorio o parche.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que dicho compuesto se administra a un ser humano o a un
animal.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en
el que dicho compuesto se administra en una cantidad de
aproximadamente 0,1 miligramos por kilogramo de peso corporal a
aproximadamente 50 miligramos por kilogramo de peso corporal.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que dicho compuesto se administra en una cantidad de
aproximadamente 1 miligramo por kilogramo de peso corporal a
aproximadamente 25 miligramos por kilogramo de peso corporal.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que dicho compuesto se administra en una única dosis.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 10,
en el que dicho compuesto se administra en una dosis dividida para
obtener una dosis diaria total en una cantidad de aproximadamente
0,1 miligramos por kilogramo de peso corporal a aproximadamente 50
miligramos por kilogramo de peso corporal.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
en el que dicho compuesto se administra en una cantidad de
aproximadamente 1 miligramo por kilogramo de peso corporal a
aproximadamente 25 miligramos por kilogramo de peso corporal.
15. Un compuesto que tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que
R^{1} es
-CH_{2}CH=CH(3-quinolilo);
R^{2} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
a. alquilo C_{1}-C_{12},
donde de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo están opcionalmente
sustituidos con un heteroátomo O, S o N, o un grupo seleccionado
entre -C(O)-, -C=N-, -C=N(R^{5})-; y donde dicho
hidrocarburo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre -C(O)R^{6},
-S(O)_{n}R^{6}, NHC(O)R^{6},
-NHC(O)NR^{7}R^{8} y halógeno,
en la que n es 1 o 2;
b. un hidrocarburo seleccionado entre alquenilo
C_{3}-C_{12}, y alquinilo
C_{3}-C_{12}, donde de 1 a 3 carbonos de dicho
hidrocarburo están opcionalmente sustituidos con un heteroátomo O, S
o N o un grupo seleccionado entre -C(O)-, -C=N-,
-C=N-O- y N(R^{5})-; y donde dicho
hidrocarburo está opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados entre -C(O)R^{6},
-S(O)_{n}R^{6}, NHC(O)R^{6},
NHC(O)NR^{7}R^{8}, halógeno, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido y
heterocicloalquilo, en la que n es 1 o 2;
c. arilo opcionalmente sustituido; y
d. heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{5} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo opcionalmente
sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{6} es hidrógeno, alquilo opcionalmente
sustituido con arilo o heteroarilo, arilo opcionalmente sustituido,
heteroarilo opcionalmente sustituido; y
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o
heteroarilo opcionalmente sustituido o R^{7} y R^{8} tomados
junto con los átomos a los que están unidos forman un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{12};
en la que
arilo es un sistema de anillo carbocíclico mono-,
bicíclico condensado o tricíclico condensado que tiene uno o más
anillos aromáticos;
arilo sustituido es un grupo arilo sustituido con
la sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de
hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo
C_{1}-C_{3,} alcoxi
C_{1}-C_{6,} alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído,
carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida, o cualquiera de los
sustituyentes puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo, o los sustituyentes pueden incluir también
alqueniloxi, por ejemplo metilendioxi y etilendioxi, o arilo
sustituido puede ser tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo;
heteroarilo es un radical aromático cíclico que
tiene de cinco a diez átomos en el anillo de los cuales un átomo
del anillo se selecciona entre S, O y N; uno, dos o tres átomos del
anillo pueden ser adicionalmente heteroátomos seleccionados
independientemente entre S, O y N; y los restantes átomos del anillo
son carbono, estando el radical unido al resto de la molécula
mediante cualquiera de los átomos del anillo;
heteroarilo sustituido es un grupo heteroarilo
sustituido mediante la sustitución independiente de uno, dos o tres
de los átomos de hidrogeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino,
mercapto, -SO_{3}H, nitro, carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo y carboxamida, o uno cualquiera de los sustituyentes
puede ser un grupo arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroalquilo,
o heterocicloalquilo;
heterocicloalquilo es un sistema de anillo de 3 a
10 miembros no aromático parcialmente insaturado o totalmente
saturado que incluye anillos sencillos de 3 a 8 átomos de tamaño y
sistemas de anillos bi- o tricíclicos que pueden incluir anillos de
arilo o heteroarilo aromático de seis miembros condensados con un
anillo no aromático, incluyendo los anillos heterocíclicos aquellos
que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los
heteroátomos nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el
heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente; y
heterocicloalquilo sustituido es un grupo
heterocicloalquilo sustituido mediante la sustitución independiente
de uno, dos o tres de los átomos de hidrogeno del mismo con Cl, Br,
F, I, OH, ciano, alquilo C_{1}-C_{3,} alcoxi
C_{1}-C_{6,} alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído,
carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida, o cualquiera de los
sustituyentes puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o
heterocicloalquilo.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
15, en el que R^{2} es
-CH_{2}CO(piperazin-N-fenilo).
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
15 para usar como agente terapéutico.
18. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 junto con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables.
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