MXPA02008274A - Agentes anti-infecciosos utiles contra las cepas de bacterias resistentes a multiples drogas. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a metodos novedosos para utilizar agentes anti-infecciosos de macrolidos. Los agentes anti-infecciosos de macrolidos demuestran actividad antibacteriana contra las cepas de bacterias resistentes a multiples drogas y, en particular, al Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Se describen en la presente los metodos para inhibir la actividad de organismos bacterianos resistentes a multiples drogas y los metodos para tratar una infeccion bacteriana ocasionada por tales organismos.

Description

AGENTES ANTI-INFECCIOSOS ÚTILES CONTRA LAS CEPAS DE BACTERIAS RESISTENTES A M Ú LTI PLES DROGAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a métodos novedosos para utilizar agentes anti-infecciosos de macrólidos . Los agentes anti-infecciosos de macrólidos demuestran actividad antibacteriana contra las cepas de bacterias resistentes a múltiples drogas y, en particular, estafilococos resistentes a la meticilina. En la presente se describen los métodos para inhibir la actividad de organismos bacterianos resistentes a múltiples drogas y métodos para tratar una infección bacteriana ocasionada por tales organismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los antibióticos de macrólidos son agentes antibacterianos comúnmente utilizados. Durante cuatro décadas, los com puestos de macrólidos se han utilizado como agentes antibacterianos seg uros y eficaces contra un am plio espectro de organ ismos bacterianos . Los com puestos de macrólidos demuestran generalmente actividad contra un amplio espectro de organismos bacterianos. Las eritromicinas A, B, C y D q ue tienen la fórmula : O son agentes antibacterianos bien conocidos y potentes, los cuales se han utilizado ampliamente para tratar y evitar infecciones bacterianas. Los compuestos de eritromicina son solamente unos cuantos agentes antibacterianos macrocíclicos actualmente en uso en escenarios cl ínicos. La claritromicina , por ejem plo , es un derivado de la 6-0-metileritromicina A, la cual ha demostrado actividad antibacteriana contra un amplio espectro de organismos bacterianos. Ver, por ejemplo, la Patente de E . U . No. 4, 331 , 803. Otro agente anti-infeccioso común , azitrom icina, difiere q u ímicamente de la eritrom icina en que se incorpora un átomo de nitrógeno substituido con metilo dentro del anillo de lactona. La aplicación clínica extensiva de estos agentes antibióticos ha dado como resultado una emergencia creciente de cepas de bacterias resistentes a macrólidos. La necesidad médica de agentes eficaces contra los organismos resistentes, que incluyen estafilococos, estreptococos, y enterococos , ha crecido como resultado de la resistencia siempre en aumento de los organismos. Ver, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 39, Supply A 1-6 (1997) y Clmical Infectious Diseases 26 1204-14 (1998) Los esfuerzos en curso para desarrollar compuestos que demuestren actividad contra los organismos resistentes han dado como resultado un cierto número de nuevas series de macrólidos Los compuestos se han descrito en las siguientes patentes de E U La Patente de E U No 5,523,399 describe una clase de derivados de 5-desosam?n?ler?tronol?to en los que se introduce un grupo carbamoilo en la posición 3 del anillo de lactona Ver también la Patente de E U No 5,631,355, que describe los derivados de 5-desosaminileptronolito que tiene un grupo imma cíclica puenteado 9,11 No existe reporte de actividad antibactepana contra una cepa de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) La Patente de E U No 5770,579 describe una clase de derivados de 6-O-met?ler?trom?c?na, 9-ox?ma que tiene actividad bacteriana No se reportó ninguna actividad contra el MRSA Ver también la Publicación Europea de Patentes No 0 680 967 A1 y la Publicación Francesa No 2,732,032 A1 La Solicitud Internacional PCT No PCT/IB98/00741 se refiere a una clase de quetólidos de 6-0-met?l-9-ox?ma los cuales son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas y protozoapas No existe descripción de que los compuestos demuestran actividad para inhibir la actividad bacteriana del MRSA En Chem Pharm Bull 42(5), 1088-1095, 1994, se describieron los derivados de oxima 9-O-subst?tu?da de 6-O- metileptrom icina que exhiben actividad contra Staph aureus resistente a la eptromicina No existe reporte de actividad antibactepana contra el MRSA Los compuestos citados son derivados de eptromicina o derivados de quetólido, es decir, en los q ue se extrae el azúcar de cladmosa de la eptrom icina N inguno de los compuestos citados anteriormente tienen un substituyente en la posición 6-0 d iferente a la del metilo La Solicitud de Patente de E U No de Serie 08/841 , 038 y la Patente de E U No 5, 866, 549 describen la eptromicina 6-O-subst?tu?da y los derivados de quetólido, respectivamente, en los q ue el 6-0-substituyente puede ser diferente al metilo Aunque se describieron los grupos 9-ox?ma en los q uetólidos 6-O-subst?tu?dos en la Patente de E U No 5, 866, 549, no se reportó ninguna actividad contra MRSA Los derivados de 9-ox?ma de eptromicina generalmente se han descrito como intermediarios para la preparación de compuestos de macrólidos actualmente en uso cl ínico Sin em bargo, ha habido algún reconocimiento de que los derivados de 9-ox?ma de la eptrom icina pueden tener actividad antibactepana , ver por ejem plo, la Patente de E U No 5, 770, 579, la Publicación Europea de Patentes No 0 680 967 A 1 , la Publicación Francesa No 2, 732 , 032 A1 , y la Solicitud I nternacional PCT No PCT/I B98/00741 No existe reconocimiento o apreciación de que los compuestos de macrólidos puedan demostrar actividad contra las cepas resistentes a la meticilma de estafi lococos o de que adm inistrar un com puesto de macrólido pueda tratar una infección ocasionada por tal MRSA De acuerdo con lo anterior, existe la necesidad de identificar y desarrollar nuevas clases de compuestos macrocíclicos q ue dem uestren actividad antibacteriana contra un número creciente de cepas de bacterias resistentes a múltiples drogas . Las nuevas clases de com puestos macrocíclicos pueden ser derivados de eritrom icina o derivados de quetólidos. U na droga útil demostraría actividad contra las cepas de bacterias resistentes a múltiples drogas, en particular el MRSA.

B REVE DESC RI PC IÓN DE LA I NVENC I Ó N En un aspecto, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de una cepa de estafilococos resistentes a la meticilina. El método comprende adm inistrar una cantidad eficaz de un compuesto de macrólido q ue demuestran actividad para inhibir la actividad de las bacterias resistentes a la meticilina . Los compuestos administrados en el método son derivados de la eritrom icina q ue tienen una funcionalidad de 9-oxima y la posición 6-0 substituida con un hidrocarburo saturado o no saturado opcionalmente substituido con un halógeno, heteroátomo, grupo aromático, heterociclo, o un g rupo funcional carbonilo, sulfonilo, o am ino. Los derivados de eritromicina de 9-oxima 6-O-substituida inhiben la actividad de cepas de bacterias resistentes a múltiples drogas, particularmente el MRSA. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar u na infección bacteriana ocasionada por un MRSA en u n mam ífero. Los compuestos han demostrado actividad in vitro para inhibir la actividad bacteriana del Staph. aureus. Todavía en otro aspecto, la invención se refiere a compuestos novedosos útiles para el método de la invención. Los compuestos son derivados de la eritromicina de 9-oxima 6-O-substituida, los cuales pueden exhibir actividad para inhibir cepas de bacterias resistentes a múltiples drogas, tales como el MRSA.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la invención comprende aplicar una cantidad eficaz de un derivado de eritromicina de 9-oxima-6-0-substituida a una cepa de bacterias resistente. El método demuestra la efectividad para inhibir la actividad bacteriana del MRSA. En este aspecto de la invención, el compuesto puede aplicarse de cualquier manera adecuada para mezclar el compuesto deseado con las bacterias. Los compuestos adecuados para la invención pueden tener una fórmula general (I), (II) o (lll), a continuación mostrados: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: un hidrocarburo seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono, alq uenilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, y alq uinilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, en donde se reemplazan opcionalmente de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N , o un g rupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C = N-O- y -N (R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, -N HC(O) R6, -N HC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo substituido , heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalquilo, en donde n es 1 o 2 ; R2 se selecciona a partir del grupo q ue consiste en : a. hidrógeno, b. un hidrocarburo seleccionado a partir del g rupo que consiste en alq uilo con molécula de 1 a 1 2 átomos de carbono, alq uenilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, y alquinilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, en donde se reemplazan opcionalmente de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N , o un g rupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C = N- O- y -N (R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se su bstituye opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados a partir de entre - C(O)R6, -S(O)nR6, -NHC(O)R6, -NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalquilo; c. arilo opcionalmente substituido; y d. heteroarilo opcionalmente substituido; R3 se seleccionado a partir del grupo que consiste en: a. -H, b. -OH, c. -OC(O)R9, d. -OC(O)NHR9, y e. -OC(O)OR9; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: a. -H, b. -C(O)R9, c. -C(O)NHR9, y d. -C(O)OR9; R5 es hidrógeno, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido con arilo o heteroarilo, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo opcionalmente substituido o heteroarilo, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido, o R7 y R8 tomados conjuntamente con los átomos a los cuales se anexan forman un grupo cicloalquilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono; y R9 es un hidrocarburo seleccionado a partir del g rupo q ue consiste en alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono , alquenilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, y alquinilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, en el q ue se reem plazan opcionalmente de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N , o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C = N-O- y -N (R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O) R6, -S(O)nR6, -NHC(O)R6, -NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicioalquilo. Para conveniencia del lector, se definen a contin uación algunos términos utilizados para describir los compuestos adm inistrados por la invención de la presente. Los términos "alquilo con molécula de 1 a 1 2 átomos de carbono" como se utilizan en la presente se refieren a un grupo monovalente de cadena saturada , recta o ramificada derivado de una m itad de hidrocarburo q ue com prende de uno a doce átomos de carbono mediante la extracción de un solo átomo de hidrógeno. En general , un grupo denotado como Cx-Cy, en el que x y y son enteros, se refiere al grupo padre identificado que tiene desde x hasta y átomos de carbono. Por ejemplo, el grupo alquilo Cx-Cy, en donde x es 1 y y es 3, incluye radicales de alquilo con molécula de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, e isopropilo . Los ejem plos de alq uilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ferf-butilo, neopentilo, y n-hexilo. Los ejem plos de radicales de alquilo con molécula de 1 a 1 2 átomos de carbono incluyen todos los ejem plos anteriores, así como también n-heptilo, n-octilo, n-decilo, n-undecilo, y n-dodecilo. El término "alquenilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono" como se utiliza en la presente se refiere a un g rupo monovalente de cadena recta o ramificada derivado de un hidrocarburo q ue comprende de tres a doce átomos de carbono, respectivamente , los cuales contienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Los ejemplos de compuestos de alquenilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono incluyen , pero no se limitan a , 1 -propenilo, 1 -metilo-2-buteno- 1 -il, 2-propenilo (alilo), y lo similar. El término "alquinilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo monovalente de cadena recta o ramificada derivado de un h idrocarburo q ue comprende de tres a doce átomos de carbono , respectivamente, el cual puede contener uno o más enlaces triples de carbono-carbono. Los ejemplos de alquinilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono son 1 -propinilo , 2-propinilo (proparg ilo), y lo sim ilar. El término "arilo" como se utiliza en la presente se refiere a un sistema de anillo carbocíclico monocíclico, bicíclico fusionado o tricíclico fusionado que tiene uno o más anillos aromáticos q ue incluyen , pero no se limitan a, fenilo, naftilo, indanilo , indenilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, fenantrenilo, bifenilenilo, fluorenilo, y lo sim ilar. El término "arilo substituido" como se util iza en la presente se refiere a un grupo arilo como se definió con anterioridad substituido por el reemplazo independiente de uno , dos o tres átomos de hidrógeno en el mismo con Cl, Br, F, I , OH, CN , alquilo con molécula de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo, haloalq uilo, tioalcoxi, am ino, alq uilam ino, dialq uilam ino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi , alcoxicarbonilo y carboxam ida . Cualq uier substituyente puede ser tam bién un g rupo arilo, heteroarilo, o heterocicioalquilo. Los substituyentes pueden incluir también alqueniloxi , por ejemplo, metilenodioxi , y etilenodioxi . Además , los grupos arilo substituidos pueden incluir también tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo . El término "arilo opcionalmente substituido" com o se util iza en la presente se refiere a un g rupo arilo como se definió con anterioridad opcionalmente substituido con un substituyente como se describió para "arilo substituido" . Los términos "halo" , "haluro", y "halógeno" como se utiliza en la presente se refieren a un átomo seleccionado a partir de entre flúor, cloro, bromo, y yodo. El térm ino "heteroarilo" como se util iza en la presente se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos de anillo de los cuales se selecciona un átomo de anillo de entre S , O y N ; uno, dos o tres átomos de anillo pueden ser heteroátomos adicionales seleccionados independ ientemente de entre S , O y N ; y los restantes átomos de anillo son carbono, un iéndose el radical al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de anillo , tales como, por ejem plo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, im idazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y lo sim ilar. El térm ino "heterocíclico" , "heterociclo" , y "heterocicioalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un sistema de anillo no aromático integ rado por 3 a 1 0 m iem bros parcialmente no saturado o com pletamente saturado el cual incluye anillos individuales de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas de anillo bi o tricíclicos los cuales pueden incluir anillos de arilo o heteroarilo aromático integrado por seis m iembros. Estos anillos heterocíclicos incluyen aq uellos que tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, en los cuales los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente . Los heterociclos representativos incl uyen pirrolid i nilo , pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo , tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo .

El término "heteroarilo substituido" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heteroarilo como se definió con anterioridad substituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres átomos de hidrógeno en el mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano, alquilo con molécula de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituidos con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, -SO3H, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicioalquilo. El término "heteroarilo opcionalmente substituido" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heteroarilo como se definió con anterioridad opcionalmente substituido con un substituyente como se describe para el "heteroarilo substituido". El término "heterocicioalquilo substituido" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterocicioalquilo, como se definió anteriormente, substituido por un reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano, alquilo con molécula de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo.

El término "heterocicloalquilo opcionalmente substituido" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heterocicloalquilo como se definió con anterioridad opcionalmente substituido con un substituyente como se describió para "heterocicloalquilo substituido". El término "grupo protector hidroxi" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo fácilmente extraíble que es conocido en la materia por proteger un grupo hidróxilo contra reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y por ser selectivamente extraíble. El uso de grupos protectores hidroxi es bien conocido en la materia por proteger grupos contra reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y son conocidos muchos de tales grupo protectores, c.f., por ejemplo, T.H. Wiley & Sons, New York (1991). Los ejemplos de grupo protectores hidroxi son metiltiometilo, rerí-dimetilsi lilo, tert-butildifenilsililo, acilo substituido con un grupo aromático, y lo similar. El término "hidroxi protegido" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector hidroxi como se definió con anterioridad que incluye, pero que no se limita a, benzoílo, acetilo, trimetilsililo, t ri et ilsililo, metoximetilo, y lo similar. Los ejemplos de los compuestos que pueden administrarse en el método reivindicado incluyen, pero no se limitan a: compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH3; compuesto de la fórmula lll: R es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH3; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH(CH3)2; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolílo) y R2 es -CH2-fenilo; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2(4-nitrofenilo); compuesto de la fórmula I: R1 es -CH3, R2 es -CH2CH(CH3)2 y R3 es -OH; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH3 y R2 es -CH2-fenilo; compuesto de la fórmula I: R1 es -CH2(3-iodofenilo), R2 es -H y R3 es -OH; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH2CH3; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH2CH2CH3; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH=CH2 y R2 es -H; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CO (piperizina-?/-fenilo); y compuesto de la fórmula I: R es -CH2(4-fenilfenilo) y R2 es -H y R3 es -OH; Los compuestos aplicados o administrados en el método de la invención pueden tener numerosos centros asimétricos. Los derivados de sal y éster de los compuestos pueden utilizarse para inhibir la actividad bacteriana en el método. Excepto donde se indique de manera diferente, la invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los compuestos, sales y derivados de éster.

Una cantidad eficaz del compuesto puede inhibir la actividad del organismo bacterianos resistente al macrólido o a la meticilina. Una cantidad "eficaz" del compuesto es cualquier cantidad suficiente para inhibir la actividad de la cepa bacteriana, que incluye el desarrollo y actividad reproductiva del organismo El compuesto puede administrarse in vitro, por ejemplo en un ensayo analítico o como parte de un método de examinación, o in vivo, tal como en un escenario clínico para el tratamiento de una infección bacteriana.

Método para tratar una infección bacteriana En un segundo aspecto, la invención se refiere a un método para tratar una infección bacteriana ocasionada por una cepa de estafilococos resistente a la meticilina, que comprende administrarle una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene una fórmula I, II o lll a un paciente en necesidad de la misma. Los compuestos pueden administrarse como una sal, éster, solvato o prodroga del mismo farmacéuticamente aceptable. El método es útil, en particular, para tratar una infección ocasionada por el MRSA. El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente se refiere a aquellas sales, esteres, y prodrogas de carboxilato del compuesto de la presente invención que se encuentran dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores con toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y lo similar, en proporción con una tasa beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso pretendido, así como también las formas de ¡ón anfotérico, en donde sea posible de los compuestos de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia y se refieren a sales de adición acidas orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas del compuesto de la presente invención. Por ejemplo, S. M. Berge, eí al., describen sales farmacéuticamente aceptables detalladamente en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977) las cuales se incorporan en la presente para referencia. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o separadamente reaccionado la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxico, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, o ácido malónico o utilizando otros métodos usados en la materia tal como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2- hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenílpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y lo similar. Las sales de metal de tierra álcali o alcalina representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y lo similar. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, amoníaco no tóxico, amoníaco cuaternario, y cationes de amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Como se utiliza en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a esteres los cuales se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para abandonar el compuesto padre o una sal del mismo. Los grupos de éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanóico, alquenóico, cicloalcanóico, y alcanedióico, en los cuales cada mitad de alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de esteres particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos. El término "solvato farmacéuticamente aceptable" representa un agregado que comprende una o más moléculas del soluto, tal como un compuesto de la invención, con una o más moléculas de solvente. El término "prodroga farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente se refiere a aquellas prodrogas de los compuestos de la presente invención los cuales se encuentran dentro del alcance del juicio médico acertado, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas, y lo similar, en proporción con una tasa beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso pretendido, así como también a las formas de ion anfotérico, en donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "prodroga" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para entregar el compuesto padre de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-druqs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del AC.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Druq Desiqn, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas cuales se incorporan en la presente para referencia. Cualquier manera de suministrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuestos es adecuada para la ¡nvención. Los compuestos descritos pueden administrarse a un ser humano o animal en una amplia variedad de las formas de dosis. Típicamente, el compuesto se administra como una composición farmacéutica que comprende la cantidad deseada del compuesto formulado conjuntamente con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La composición puede administrarse, por ejemplo, oralmente, parenteralmente, intraperitonealmente, intracisternalmente, rectalmente, intravaginalmente, tópicamente, o bucalmente. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser un material de relleno no tóxico, sólido inerte, semi-sólido, o líquido, diluyente, material encapsulado o auxiliar de formulación. Los ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; la celulosa y sus derivados tales como la celulosa de carboximetilo de sodio, celulosa de etilo y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como mantequilla de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla del algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de semilla de soya; glicoles tales como un propilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol de etilo y soluciones reguladoras de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como sulfato de laurilo y estearato de magnesio; y agentes de coloración, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes. Los conservadores y antioxidantes también son adecuados para la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Las formas de dosis administradas oralmente pueden incluir formas de dosis tanto líquidos como sólidos. Las formas de dosis líquidas adecuadas incluyen, por ejemplo, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosis líquidas pueden contener el compuesto activo en combinación con diluyentes inertes, por ejemplo, agua y/u otros solventes o agentes solubilizadores, y emulsores. Los ejemplos de emulsificadores incluyen, pero no se limitan a, alcohol de etilo, alcohol de ísopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicoi, dimetilformamida, aceites (en particular, de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, de ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurilo, polietilenglicoles, y esteres de ácido graso de sorbitano, y mezclas de los mismos. Las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y aromatizantes. En forma de dosis sólida, se activa el compuesto activo con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de formas de dosis sólidas pueden incluir cápsulas, grageas, tabletas, pastillas, polvos y granulos. El excipiente o portador farmacéuticamente aceptable comprende citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o materiales de relleno o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, mannitil, y ácido salicílico; aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia; humectantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como agar-agar; carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato de sodio; agentes retardantes en solución tales como parafina; aceleradores de absorción tales como compuestos de amoníaco cuaternario; agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol de acetilo y monoestearato de glicerol; absorbentes tales como arcilla de caolina y bentonita, y lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólido, sulfato de laurilo de sodio y mezclas de los mismos. Las cápsulas, tabletas y pastillas pueden comprender también agentes reguladores tales como reguladores de sodio y de fosfato. Para obtener una tableta, gragea, pastilla o cápsula, se mezcla el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón, opcionalmente en combinación con lubricantes para tabletas u otros auxiliares para formación de tabletas tales como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. Las tabletas, grageas, cápsulas, pastillas, y granulos pueden prepararse con recubrimientos y revestimientos por ejemplo, recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos farmacéuticamente aceptables. Los agentes opacificadores pueden incorporarse en la forma de dosis para liberar preferencialmente o exclusivamente el compuesto en una porción designada del tracto intestinal, preferentemente en una formulación de liberación retrasada. Las composiciones incorporadas, que incluyen substancias poliméricas y ceras, son también excipientes adecuados para las formas de dosis sólidas. Los compuestos activos pueden encontrarse también en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes seleccionados a partir del grupo que consiste en materiales descritos anteriormente para el portador farmacéuticamente aceptable. Las preparaciones inyectables administradas parenteralmente, por ejemplo, las suspensiones acuosas inyectables estériles u oleaginosas pueden formularse utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión La preparación inyectable estéril puede ser una solución, suspensión o emulsión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butadienol. Los vehículos y solventes farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la preparación inyectable incluyen , por ejemplo, agua, solución de Ringer, U. S. P. y solución de cloruro de sodio isotónico. Los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión . Cualquier aceite fijo blando puede emplearse en la preparación inyectable, incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, pueden utilizarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de las formulaciones inyectables. Para disfrutar el efecto completo del compuesto activo, frecuentemente es deseable disminuir la absorción del a droga de la inyección subcutánea o intramuscular. La tasa a la cual se absorbe la droga puede modificarse combinando la suspensión líq uida con un material cristalino o amorfo q ue tenga una mala solu bilidad al agua , considerando el tamaño de cristal y la forma cristalina del material . La tasa de liberación del compuesto activo puede controlarse disolviendo o preparando el compuesto activo en un veh ículo de aceite, por ejemplo, como una forma de depósito inyectable. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices m icroencapsuladas de la droga en pol ímeros biodeg radables tales como pol iláctido-poliglicólido. Las formas de depósito se obtienen entrampando el compuesto activo en liposomas o m icroemulsiones , las cuales son com patibles con los tejidos corporales . La tasa de liberación del agente activo puede modificarse dependiendo de la tasa de droga pol ímero y la naturaleza del polímero particular em pleado . Los ejem plos de pol ímeros biodeg radables adecuados para las formas de depósito inyectables son poli(ortoésteres) , poli(anh ídridos) y lo similar. Las form ulaciones inyectables pueden esterilizarse por cualq uier método, por ejemplo, mediante filtración a través de u n filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles , las cuales pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso . Las composiciones para la administración rectal o vag inal son preferentemente supositorio , q ue pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteq uillas de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios. Los excipientes adecuados son sólidos a temperatura ambiente y líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. El compuesto activo puede administrarse tópicamente o transdérmicamente en forma de ungüento, pasta, crema, loción, gel, polvo, solución, atomizador, inhalador o parche. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente con un conservador o regulador. La invención contempla administrar el compuesto activo en el oído u ojos, por ejemplo como gotas para los oídos, gotas para los ojos, o como un parche ocular. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener excipientes adicionales tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido salicílico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y atomizadores pueden contener el compuesto activo en combinación con excipientes adicionales tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de los mismos. Los atomizadores contienen típicamente un propelente farmacéutico, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos. Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar un suministro controlado del compuesto al cuerpo. Tales formas de dosis pueden elaborarse disolviendo o distribuyendo el compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de absorción pueden utilizarse también para aumentar el flujo del compuesto en toda la piel. La tasa puede controlarse ya sea proporcionando una membrana de control de tasa o distribuyendo el compuesto en una matriz o gel de polímero. La administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto activo intenta o evita una infección bacteriana en un paciente con necesidad del mismo. El compuesto activo puede administrársele a un mamífero, que incluye ya sea un ser humano o un animal, en cantidades tales y durante un tiempo tal que es necesario alcanzar el resultado deseado. La cantidad terapéuticamente eficaz prescrita del compuesto activo se refiere a una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una tasa razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. En la práctica, el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención puede decidirse por el médico en servicio dentro del alcance del juicio médico acertado. Se encuentra dentro del alcance del médico competente en servicio considerar el padecimiento tratado; la severidad del padecimiento; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración, y tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; drogas utilizadas en combinación o de modo coincidente con el compuesto específico empleado; y otros factores médicamente relevantes para determinar la dosis terapéuticas del paciente. Para propósitos de ¡lustrar la invención y proporcionar instrucciones en la práctica de la invención, la dosis diaria total de lo compuestos activos administrados a un ser humano u otro mamífero puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 hasta 50 mg/kg de peso corporal, o más preferentemente desde aproximadamente 1 hasta 25 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria total puede administrarse en dosis únicas o en dosis divididas. Las composiciones de dosis únicas pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para conformar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden la administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 2000 mg de un compuesto de la ¡nvención por día en dosis únicas o múltiples.

Preparación de los compuestos Los compuestos de la fórmula I, II, o lll pueden prepararse a partir de eritromicina. o un derivado de la misma. Los compuestos deseados de la fórmula I, II, y lll pueden llevarse a cabo por la alquilación de la 6-O-posición de una eritromicina A o substrato de quetólido y la conversión del grupo C-9 carbonilo de la eritromicina A o substrato de quetólido en una oxima de C-9. Los procesos para preparar compuestos iniciales adecuados se han descrito en las Patente de E.U. Nos. 4,990,602 y 5,866,549, cuyas descripciones se incorporan en la presente para referencia. La Solicitud de Patente de E.U. de propiedad común con No. de Serie 08/646,477, presentada el 7 de Mayo de 1996, describe los compuestos de eritromicina 6-O-substituidos y de quetólido y un proceso para preparar los mismos. Los métodos útiles para alquilar la posición 6-0 de los compuestos de eritromicina se han descrito también en la Solicitud de Patente de E.U. de propiedad común con No. de Serie 60/140,968, presentada el 24 de Junio de 1999, que describe los métodos de alquilación del paladio catalizado. Los substratos adecuados para preparar la eritromicina de 6-0-substituida-9-oxima y los derivados de quetólido son compuestos que tienen una fórmula: en donde Z es un carbonilo C-9, una oxima, o una oxima protegida y Rp en cada ocurrencia se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o un grupo protector hidroxi. El substrato de la fórmula IV pude prepararse a partir de un compuesto de eritromicina A comercialmente disponible (disponible por Abbott Laboratories, Abbott Park, IL,. E.U.A.) utilizando condiciones bien conocidas para proteger y desproteger los grupos hidroxilo 2' y 4" así como también convertir el ca rbonilo C-9 en una oxi ma u oxi ma proteg ida . Un com puesto q ue tiene una fórmula V en donde Z y Rp son como se definió con anterioridad , pueden obtenerse a partir del compuesto de eritromicina de la fórmula IV al extraer el azúcar de cladinosa bajo condiciones para hidrólisis de ácido acuoso suave. Los ácidos representativos incluyen diluir ácido h idroclórico , ácido sulfúrico , ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético o ácido trifluoroacético. Los solventes adecuados para la reacción incluyen metanol , etanol , isopropanol , butanol , y lo similar. Los tiempos de reacción son típicamente 0.5 a 24 horas . La temperatura de reacción se encuentra preferentemente de -1 0°C a 70°C . El grupo de 3-hidroxilo del compuesto V puede oxidarse bajo el procedimiento de oxidación Swern modificado o las condiciones de oxidación Corey-Kim para proporcionar un compuesto de la fórmula VI . Los agentes oxidantes adecuados son sulfuro de ?/-clorosucc¡nim ida-dimetilo o carbodiimida-dimetilsulfóxido. En un ejemplo, el compuesto de eritromicina de la fórm ula V se agrega al com plejo pre-formado de N-clorosuccinimída y sulfuro de dimetilo en un solvente clorado, tal como cloruro de metileno, a -1 0 hasta 25°C. Después de ag itar durante 0.5-4 horas , se ag rega una am ina terciaria, tal como trietilamina o base de Hunig , para producir la quetona correspondiente. Para obtener compuestos de la fórmula IV o VI , el grupo C-9-carbonilo de la eritromicina A puede protegerse como una oxima como se presenta por Z, en donde Z es N-O-(CH2)s-R\ N-O-C(O)-(CH2)s-Rx, o N-O-C(Ry)(Rz)-O-R\ en donde s es 0 hasta 5 y Rx es (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) alquilo substituido, (d) arilo, (e) arilo substituido, (f) heteroarilo, y (g) heteroarilo substituido, y en los q ue Ry y Rz se seleccionan independientemente de (a) hidrógeno, (b) alquilo con molécula de 1 a 1 2 átomos de carbono no substituido, (c) alq uilo con molécula de 1 a 1 2 átomos de carbono substituido con arilo, y (d) alq uilo con molécula de 1 a 1 2 átomos de carbono substituido con arilo substituido, o Ry y Rz tomados conj untamente con el carbono al cual se anexan para formar un anillo de cicloalq uilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono. Un grupo oxima protegida preferido Z es N-O-C(O)-fenilo (es decir, N-O-benzoílo) . Se describe una descripción más com pleta referente a las materias primas, agentes reactivos y condiciones para la conversión de la eritromicina A (disponible por Abbott Laboratories, Abbott Park, I L) en las Patentes de E . U . Nos. 4,990, 602; 4, 331 , 803; 4, 680, 368; y 4,670, 549; y Solicitud Europea de Patente EP 260, 938. Los grupos 2'- y 4"-hidroxi de la eritrom icina A proteg ida de C-9 puede tratarse con un agente reactivo de protección de hidroxi adecuado en un solvente aprótico. Los agentes reactivos de protección de hidroxi incluyen, por ejemplo, anhídrido acético , anhídrido benzoico , cloroformato de bencilo, hexametildisilazano, o un cloruro de trialquilsililo en un solvente aprótico. Los ejemplos de solventes apróticos son diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano (THF), pirrolidona de ?/-metilo, dimetiisulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida (DMF), ?/,?/-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y lo similar. Los solventes apróticos no afectan adversamente la reacción, y son preferentemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano, pirrolidona de N-metilo o una mezcla de los mismos. La protección de los grupos 2'- y opcionalmente los 4"-hidroxi de la eritromicina A protegida de C-9 pueden elaborarse secuencialmente o simultáneamente. Los grupos protectores preferidos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trimetilsililo, y benzoílo. Se proporciona una descripción completa de grupos protectores y los solventes en los cuales son más eficaces por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Svnthesis, 3a ed., John Wiley &Sons, Inc., 1991. La alquilación de un compuesto que tiene la fórmula IV o VI entrega el intermedio 6-O-substituido correspondiente de la fórmula: respectivamente, en donde Z, R1 y Rp son como se definió con anterioridad . La alquilación del grupo 6-O-hidroxi puede llevarse a cabo con un agente alquilante en presencia de base. Los agentes de alquilación adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro o derivados de sulfonato de un grupo alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo deseado, el cual se substituye opcionalmente con uno o tres substituyentes definidos por el grupo R1. Los ejemplos específicos de otros agentes alquilantes son bromuro de alilo, bromuro de propargilo, brom uro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo, bromuro e 3-yodobencilo, brom uro de 4-nitrobencilo, bromuro de 4-clorobencilo, brom uro de 4-metoxibencilo, a-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de cinnamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de crotilo, 1 -bromo-2-penteno, sulfona de 3-bromo-1 -propenil-fenilo, 3-bromo- 1 -trimetilsilil- 1 -propina, 1 -bromo-2-octino, 1 -bromo-2-butino, cloruro de 2-picolilo, cloruro de 3-picolilo, cloruro de 4-picolilo, cloruro de 4-fenilbencilo, quinolina de 4-bromometilo, bromoacetonitrilo, epiclorohídrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida, 2-bromoacetofenona, 1 -bromo-2-butanona , bromoclorometano, sulfona de fenilo de bromoetilo, y 1 , 3-dibromo-1 - propeno Los ejemplos de sulfonatos de alq uilo o aplo son tosilato de aillo, sulfonato de tpfluorometano de 3-fen?lprop?lo, y n-buti I metanosulfonato Los ejemplos de los solventes utilizados son los solventes apróticos tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO) , dietilsulfóxido, N, N-dimetilformamida, ?/, ?/-d?met?lacetam?da , ?/-met?l-2-p?rrol?dona tpamida hexametilfosfópca , mezclas de los mismos o mezclas de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-d?metox?etano, acetonitplo, acetato de etilo o acetona Los ejemplos de base que pueden util izarse son hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, h idróxido de tetraalq uilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y los alcóxidos de metal álcali tales como isopropóxido de potasio, ferf-butóxido de potasio, e /so-butóx?do de potasio Un método especialmente preferido para llevar a cabo la alquilación es el tratam iento de la eptrom icina o derivado de quetólido con bromuro de aillo o brom uro de proparg ilo en una mezcla de DMSO/THF con hidróxido de potasio o f-butóxido de potasio como la base Los derivados de 6-O-al?lo-subst?tu?dos pueden acoplarse con un haluro de aplo en presencia de catalizadores de Pd (I I) p Pd(0) con mejoradores tales como fosfinas, arsinas, am inas y bases inorgánicas en solventes apróticos , polares, ver Organic Reactions, 1 982, 27, 345-390 Preferentemente, los mejoradores se seleccionan a partir de tpfenilfosfma, tr?(o tol?l)fosf?na , tpfenilarsma , pipdma y tpetilam ina , carbonato de potasio, y fluoruro de cesio Los solventes apróticos son como se definió anteriormente tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetiletano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo a temperaturas desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 1 50°C , dependiendo de los agentes reactivos seleccionados y la naturaleza del haluro de arilo. Los grupos 6-O-proparg ilo pueden dividirse adicionalmente bajo condiciones de Sonagashira al combinar el derivado de alq u ino con un haluro en presencia de un mejorador de fosfina y Cu(l) opcionalmente en presencia de una base orgánica. Preferentemente, la base orgánica es trietilam ina . El sumario de los procedimientos, agentes reactivos, y solventes para acoplar alquinos term inales con haluros de arilo se describe en Tetrahedron Lett. , 1975, 50, 4467-4470. La C9-oxima, en donde Z es una oxima proteg ida , puede desprotegerse bajo condiciones neutrales, acídicas o básicas y se desoximan para entregar un compuesto de la fórmula: respectivamente, en donde R1 y Rp son como se definió con anterioridad. Las condiciones a manera de ejem plo para desproteger una oxima protegida de la fórmula N-O-C(O)-(CH2)s-Rx i ncl uyen , pero no se limitan al tratamiento con un solvente alcohólico a temperatura am biente o a reflujo Preferentemente, la C9-ox?ma se desprotege de esta manera cuando Rp es un éster, tal como acetato o benzoato Los solventes alcohólicos preferidos para la desprotección son metanol o etanol Las condiciones a manera de ejemplo para convertir la oxima protegida N-O-C(Ry)(Rz)-O-Rx, en donde Rx, Ry, y Rz son como se describió anteriormente, a la oxima (N-OH) implican tratar la oxima protegida con ácido acuoso en acetonitplo Los ácidos acuosos adecuados para la reacción incluyen , pero no se limitan a, ácido acético acuoso, ácido hidroclópco, y ácido sulfúrico Durante la desprotección de la oxima, los grupos protectores de 2' y 4"-h?drox? (Rp) pueden eliminarse en el proceso Una descripción completa de los procedim ientos, agentes reactivos y condiciones para eliminar los grupos protectores se describe por T W Greene y P G M Wuts en Protective G roups in Organic Synthesis 3a ed , John Wiley & Son , I nc , ( 1 991 ) , la cual se incorpora en la presente para referencia La reacción de desoximación puede llevarse a cabo reaccionando el grupo de C9-ox?ma desprotegido con un óxido de azufre inorgánico o una sal de nitrito inorgánico en un solvente prótico para entregar un grupo C9-carbon?lo Los com puestos de óxido de azufre inorgánico a manera de ejemplo son sulfito de hidrógeno de sodio , tiosulfato de sodio, sulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ditionato de sodio, tiosulfato de potasio, metabisulfito de potasio, y lo sim ilar Las sales de nitrito inorgánico adecuadas incluyen , por ejemplo , nitrito de sodio o nitrito de potasio, y lo similar Los ejem plos de los solventes utilizados son solventes próticos tales como agua, metanol , etanol, propanol , isopropanol , tpmetilsilanol , o una mezcla de u no o más de los solventes mencionados , y lo similar La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un ácido orgánico, tal como ácido fórmico , ácido acético y ácido tpfluoroacético El ácido hidroclópco también es adecuado para la reacción La cantidad de ácido utilizado se encuentra desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 0 equivalentes de la cantidad del com puesto de C9-ox? ma desprotegida En una modalidad preferida , el g rupo C9-ox?ma se desoxima utilizando nitrito de sodio y HCl en etanol y agua El grupo 9-queto de la eptromicina de 6-h?drox?lo o 6-O-substituida o los derivados de quetólidos pueden convertirse en una oxima adecuada de la fórmula =N-O-R2, en donde R2 es como se definió anteriormente La C9-ox?ma se prepara por la adición de hidroxilamina o un derivado de la misma a la C9-quetona Se utilizan desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 eq uivalentes molares del derivado de hidroxilam ina para cada mol del derivado de eptrom icina inicial La reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones acídicas o básicas Se prefieren las condiciones acídicas La reacción de oximación catalizada por ácido se lleva a cabo en presencia de un ácido orgánico o inorgánico La reacción se lleva a cabo en un solvente alcohólico Los ácidos adecuados para la reacción incluyen , pero no se limitan a , ácido camforsulfónico (CSA) , ácido acético, ácido fórmico, y lo similar Los ejemplos de solventes adecuados para la reacción son metanol, etanol, isopropanol y lo similar Para llevar a cabo la oximación catalizada por base del C9-carbonilo, se introduce una sal de hidrocloruro de hidroxilam ina en una mezcla de reacción del quetólido, acetato de sod io y solvente. Preferentemente, desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1 0 eq uivalentes molares de acetato de sodio y derivado de hidroxilam ina se utilizan para cada mol del material de quetólido i nicial . El solvente preferido es etanol. Alternativamente, el tratamiento del grupo 9-q ueto en un compuesto de la fórmula IX o X con hidroxilamina entrega la oxima en donde R2 es hidrógeno y la C9-oxima tiene la fórmula =N-O-H . El g rupo = N-O-H puede reaccionarse con el haluro de un alq uilo substituido o no substituido, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, o g rupo heterocicloalq uilo opcionalmente substituido en presencia de base para obtener un grupo que tenga una fórm ula =N-O-R1 , en donde R1 es como se definió anteriormente. La reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente aprótico, por ejem plo DMSO, dietilsulfóxido, ?/, ?/-dimetilformamida , ?/, ?/-dimetilacetam ida , ?/-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosfórica, y mezclas de las mismas. El solvente aprótico puede combinarse adecuadamente con éter, tetrahidrofurano , 1 , 2-dimetoxietano, acetonitrilo , acetato de etilo, o acetona . Las bases adecuadas incluyen , pero no se l i mitan a , hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, isopropóxido de potasio, ferf-butóxido de potasio , e /so-butóxido de potasio. La reacción preferida se lleva a cabo con bromuro de alquilo o de arilo en N, N, -dimetilformamida en presencia de hidróxido de potasio.

Compuestos novedosos que tienen actividad contra M RSA En un tercer aspecto, la invención se refiere a un com puesto que tiene una fórmula: o una sal, éster, solvato o prodroga del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: un hidrocarburo seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, y alquinilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, en donde se reemplazan opcionalmente de 1 a 3 átomos de carbono de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N, o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C=N-, -C=N-O- y -N(R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno hasta tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, -NHC(O)R6, NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalquilo, en donde n es 1 o 2; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: a. un alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono, en donde se reemplazan de 1 a 3 carbonos del grupo alquilo con un heteroátomo de O, S o N, o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C = N- O- y -N(R5)-; o donde el grupo alquilo sea o independientemente o adicionalmente substituido con uno o tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, -NHC(O)R6, -NHC(O)NR7R8, y halógeno; 10 b. un hidrocarburo seleccionado de entre alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono y alquinilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, en donde se reemplazan opcionalmente 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S, o N, o un 15 grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C = N-O- y -N(R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno hasta tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, - NHC(O)R6, -NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo 20 substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalquilo; siempre y cuando R1 sea alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono en un compuesto de la fórmula lll, R2 no sea alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, alquinilo con 25 molécula de 3 a 12 átomos de carbono, o alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono o alquinilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono teniendo reemplazados de 1 a 3 carbonos por un heteroátomo de N o un grupo seleccionado de -N(R5)-; c. arilo opcionalmente substituido; y d. heteroarilo opcionalmente substituido; R3 se seleccionado a partir del grupo que consiste en: a. -H, b. -OH, c. -OC(O)R9, d. -OC(O)NHR9, y e. -OC(O)OR9; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: a. -H, b. -C(O)R9, c. -C(O)NHR9, y d. -C(O)OR9; R5 es hidrógeno, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido con arilo o heteroarilo, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alq uilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo opcionalmente substituido o heteroarilo, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido, o R7 y R8 tomados conj untamente con los átomos a los cuales se anexan forman u n grupo cicloalq uilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono; y R9 es un hidrocarburo seleccionado a partir del g rupo que consiste en alquilo con molécula de 1 a 1 2 átomos de carbono, alq uenilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, y alquinilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, en el que se reemplazan opcionalmente de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N , o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C = N-O- y -N ( R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O) R6, -S(O)nR6, -N HC(O)R6, -NHC(O) N R7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalq uilo. Los compuestos pueden inhibir la actividad bacteriana de las cepas de bacterias resistentes a múltiples drogas, particularmente M RSA. Los com puestos reivindicados son útiles en el método de la invención para inhibir la actividad contra bacterias resistentes a m últiples drogas y para tratar una infección ocasionada por bacterias resistentes a m últiples drogas, tales como MRSA. Los métodos y com puestos descritos anteriormente pretenden ilustrarlos ejem plos no lim itantes de los procesos útiles para preparar los compuestos administrados en el método de la invención. El método de la invención y los compuestos adecuados para la invención pueden comprenderse mejor según se describen en los Ejemplos siguientes, los cuales se brindan a manera de ilustración de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención reivindicada como se define en las reivindicaciones anexas.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de Eritromicina A de 6-O-f3-(3-quinolil)-2-propen-1-il1-3- descladinosa-3-oxo-9-[(0-et¡l)oximal Compuesto de la fórmula lll, en donde R1 es -CHzCH=CH(3-quinolil), R2 es -CH?CH3 v Rp es hidrógeno Paso (1): Eritromicina A de 6-O-r3-(3-quinolil)-2-propen-1-ill-3-descladinosa-3-oxo-2'-O-benzoílo El compuesto principal se preparó de acuerdo con los métodos descritos en la Patente de E.U. No. 5,866,549, la cual se incorpora en la presente para referencia, y en particular por el procedimiento descrito para el Ejemplos 18, Paso 18a.

Paso (2): Eritromicina A de 6-0-[3-(3-guinolil)-2-propen-1-ill-3-descladinosa-3-oxo-2'-O-benzoílo-9-[(Q-etil)oxima1 A una mezcla agitada de Eritromicina A de 6-0-[3-(3-quinolil)-2-propen-1-il]-3-descladinosa-3-oxo-2'-0-benzoílo (0.84 g, 1.0 mmol) e hidrocloruro de O-etilhidroxilamina (0.20 g, 2.0 mmol, 2.0 equiv) en etanol (10 mL) se le agregó ácido camforsulfónico (23 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó y se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 48 horas. Después de este tiempo, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se concentró hasta secarse. El residuo restante se disolvió en CH2CI2 y se enjuagó con salmuera y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para entregar el producto crudo. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 50:50:2:0.1 de hexano/acetato de etilo/metanol/hidróxido de amoníaco) entregó 0.40 g (45%) del producto deseado. Las NMR y MS m/e 888 (M + H)+ fueron consistentes con la estructura.

Paso (3): Eritromicina A de 6-0-f3-(3-guinolil)-2-propen-1-ill-3-desciad i nosa-3-oxo-9-r(Q-etil)oxi mal Se agitó una solución de eritromicina A de 6-0-[3-(3-quinolil)-2-propen-1-il]-3-descladinosa-3-oxo-2'-0-benzoílo-9-[(0-etil)oxima] (0.40 g, 0.45 mmol) en metanol (20 mL) a temperatura ambiente durante 1-6 días. Después de este tiempo, se concentró la mezcla de reacción y se purificó a través de cromatografía de columna (SiO2, 100:5:0.1 de CH2CI2/MeOH/NH4OH) para proporcionar 0.30 g (85%) del compuesto principal. Las NMR y MS m/e 784 (M + H)+ fueron consistentes con la estructura.

Ejemplos 2-9 Se prepararon los sig uientes com puestos de acuerdo con los métodos del Ejemplo 1 , pero substituyendo la cantidad (en equivalentes molares) de los agentes reactivos nombrados a continuación debajo de la O-etilhidroxilamina para obtener un compuesto de la fórm ula l l l en donde R2 es el grupo funcional definido en la Tabla 1 . Tabla 1 Ejemplo 10 Eritromicina A de 6-Q-Metil-9-[(0-isobutil)oxima1 Compuesto de la fórmula I, en donde R1 es -CH3, R2 es isobutilo, y R3 es hidroxi Paso (1): Eritromicina A de 6-O-Metilo El compuesto principal se preparó de acuerdo con los métodos descritos en la Patente de E.U. No. 4,331,803, la cual se incorpora en la presente para referencia, y en particular por el procedimiento descrito para el Ejemplo 1.

Paso (2): Eritromicina A de 6-O-Metil-9-oxima A una suspensión agitada de eritromicina A de 6-O-metilo (10.0 g, 13.4 mmol) en alcohol de isopropilo se le agregó hidroxilamina (ac.) al 50% (8.8g, 0.134 mol, 10.0 equiv), seguida de ácido acético (3.5 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche tras lo cual se calentó a 50°C. Después de tres días, la reacción apareció completa por TLC (SiO2, 0.5:10.0:89.5 NH4OH/MeOH/CH2CI2). Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente tiempo en el que se diluyó con acetato de isopropilo. La mezcla se hizo básica (hasta tornasol) utilizando 4N de NaOH precipitando así un sólido blanco. Este sólido se recogió a través de filtración para entregar 8g del producto crudo. La purificación por cromatografía de columna instantánea utilizando un sistema de gradiente (SiO2, CH2CI2 al 100% aumentando después a 0.5:10.0:89.5 NH4OH/MeOH/CH2CI2) entregó el compuesto principal. La MS(ESI) m/e 763 (M + H)+.

Paso (3): Eritromicina A de 6-0-Met¡l-9[Q-¡sobutil)ox¡ma1 A una suspensión agitada de eritromicina A de 6-O-metilo (0.25 g, 0.3 mmol) en DMF (10 mL) se le agregó KOH (28 mg, 0.5 mmol, 1.5 equiv.) seguido de bromuro de isobutilo (43 µL, 0.4 mmol, 1.2 equiv) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Después de seis horas, se vertió la reacción en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3X). Las capas orgánicas se secaron con MgSO4. La filtración y concentración (por evaporación giratoria) entregó el producto crudo. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡O2, 0.5:10.0:89.5 NH4OH/MeOH/CH2CI2) entregó el compuesto principal. Las NMR (CDCI3) y MS(ESI) m/e 819 (M + H)+ fueron consistentes con la estructura. El Análisis elemental: Calculado para C42H78N2O13; Calculado: C: 61.59 H:9.60 N:3.42; Encontrado: C:61.57 H:9.58 N:3.34.

Ejemplo 11 Eritromicina A de 6-0-Metil-3-desclad¡nosa-3-oxo-9-f(Q-bencil)oximal Compuesto de la fórmula lll, en donde R1 es -CHa, R2 es -CH?-fenilo Paso (1): Eritromicina A de 6-O-Metil-3-descladinosa-3-oxo-2'-0-benzoílo El compuesto principal se preparó de acuerdo con los métodos descritos en la Patente de E.U. No. 5,866,549, la cual se incorpora en la presente para referencia, y en particular por el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, Pasos (e)-(g).

Paso (2): Eritromicina A de 6-0-Metil-3-descladinosa-3-oxo Se calentó una solución de Eritromicina A de 6-0-metil-3-descladinosa-3-oxo-2'-O-benzoílo (3.0 g, 4.3 mmol) en metanol (40 mL) a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción (por evaporación giratoria) para entregar el producto crudo. La purificación a través de la cromatografía de columna utilizando un sistema de gradiente (SiO2, CH2CI2 al 100% aumentando después a 0.5:5.0:94.5 de NH4OH/MeOH/CH2CI2) entregó 1.0 g (40%) del producto deseado. MS(ESI) m/e 588 (M + H)+.

Paso (3): Eritromicina A de 6-Q-Metil-3-descladinosa-3-oxo-9-oxima A una solución agitada de eritromicina A de 6-O-metil-3-descladinosa-3-oxo (0.20 g, 0.3 mmol) en etanol (5.0 mL) se agregó hidrocloruro de hidroxilamina (0.12 g, 1.7 mmol, 5.0 equiv) y acetato de sodio (27 mg, 0.3 mmol, 1.0 equiv). La solución resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. Se enfrió a temperatura ambiente y se concentró (por evaporación giratoria). El producto crudo se purificó a través de cromatografía de columna utilizando un sistema de gradiente (S?O2 al 100% de CH2CI2 aumentado después a 0540955 de NH4OH/MeOH/CH2CI2) para entregar el producto deseado MS(ESI) m/e 603 (M + H)+ Paso (4) Eptromicina A de 6-Q-Met?l-3-desclad?nosa-3-oxo-9-f(Q-benc?l)ox?mal Una solución agitada de eptromicina A de 6-O-met?l-3-desclad?nosa-3-oxo-9-ox?ma (046 g, 08 mmol) en DMF (15 mL) se enfrió a 0°C Después se introdujo el hidróxido de potasio (64 mg 1 1 mmol, 1 5 equ?v)y se extrajo inmediatamente el baño de enfriamiento El bromuro de bencilo (011 mL, 09 mmol, 1 2 equiv) se agregó equivalentemente y se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche Después de este tiempo, la reacción se vertió en agua y acetato de etilo Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2X) Se secaron las capas orgánicas (MgSO4), se filtraron y se concentraron (por evaporación giratoria) para entregar el producto crudo La purificación a través de cromatografía de columna utilizando un sistema de gradiente (S?O2, CH2CI2 al 100% aumentando después a 0530965 de NH4OH/MeOH/CH2CI2) entrego el compuesto principal Las NMR(CDCI3) y MS(ESI) m/e 693 (M + H)+ fueron consistentes con la estructura El análisis elemental, calculado para C37H6oN2O10, Calculado C 6414 H 873 N 404, Encontrado C 6387 H 878 N 388 Ejemplo 12 Preparación de Eritromicina A de 6-0-[(3-vodo)bencill-9-oxima Compuesto de la fórmula I, en donde R1 es -CH?-(3-yodofenil), R2 es -H y R3 es -OH Paso (1): Eritromicina A de 2',4"-Bis-0-trimetilsilil-9-f(Q-isopropoxicicIohexiDoximal El compuesto principal se preparó de acuerdo con los métodos descritos en la Patente de E.U. No. 4,990,602, la cual se incorpora en la presente para referencia, y en particular por el procedimiento descrito para el Ejemplo 30, Paso 2.

Paso (2): Eritromicina A de 6-O-f(3-vodo)bencip-2',4"-bis-0-trimet¡ls¡l¡l-9-f(O-isopropoxiciclohexil)oxima Se enfrió una solución de Eritromicina A de 2',4"-bis-0-trimetilsilil-9-[(0-isopropoxiciclohexil)oxima (6.0 g, 5.8 mmol) y bromuro de yodobencilo (4.3 g, 14.5 mmol, 2.5 equiv) en 1:1 de THF/DMSO (40 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Se diluyó f-butóxido de potasio (11.6 mL de 1.0 M de solución de THF, 11.6 mmol, 2.0 equiv) con DMSO (10 mL) y se agregó gota a gota a la mezcla de reacción. Después de la adición completa, se agitó la reacción toda la noche tiempo durante el cual se calentó a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuagó con salmuera y se secó (MgSO4). La filtración y la concentración (por evaporación giratoria) entregó el producto crudo que se enjuagó a través de una columna de gel de sílice utilizando acetona/hexano al 5%. La concentración del eluyente entregó 4.0 g del producto con una mezcla que se utilizó sin purificación adicional.

Paso (3): Eritromicina A de 6-0-f(3-yodo)benc¡p-9-oxima El producto crudo de eritromicina A de 6-0-[(3-yodo)bencil]-2',4"-bis-0-trimetilsilil-9-[(O-isopropoxi-ciclohexil)oxima] (4.0 g) se diluyó con acetonitrilo (10 mL), agua (5 mL) y ácido acético (5 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se concentró (por evaporación giratoria). El residuo restante se volvió azeotrópico con tolueno para entregar el producto crudo. La purificación a través de cromatografía de columna utilizando un sistema de gradiente (SiO2, CH2CI2 al 100% aumentando después a 0.5:10.0:89.5 de NH4OH/MeOH/CH2CI2) entregó el compuesto principal. Las NMR (CDCI3) y MS(ESI) m/e 965 (M + H)+ fueron consistentes con la estructura.

Ejemplo 13 Preparación de Eritromicina A de 6-Q-í(4-fenil)bencil1-9-oxima Compuesto de la fórmula I, en donde R1 es -CH?-(4-fenilfenil), R2 es hidrógeno y R3 es hidroxi Paso (1): Eritromicina A de 2',4"-Bis-0-trimetilsilil-9-[(Q-isopropoxiciclohexil)oxima1 El compuesto principal se preparó de acuerdo con los métodos descritos en la Patente de E.U. No. 4,990,602, la cual se incorpora en la presente para referencia, y en particular por el procedimiento descrito para el Ejemplo 30, Paso 2.

Paso (2): Eritromicina A de 6-0-r(4-fenil)bencill-2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-[(O-isopropoxiciclohexil)oxima Se combinaron la eritromicina A de 2',4"-bis-0-trimetilsilil-9-[(O-isopropoxiciclohexil)oxima (1.5 g, 1.5 mmol) y el bromuro de 4-fenil-bencilo (0.6 g, 3.0 mmol, 2.0 equiv) en 1:1 de THF/DMSO (8 mL) y se enfriaron a 0°C. Se diluyó f-butóxido de potasio (3.0 mL de 1.0 M de solución de THF, 3.0 mmol, 2.0 equiv) con DMSO (3mL) y se agregó gota a gota a la mezcla de reacción. Después de la adición completa, se agitó la reacción toda la noche tiempo durante el cual se calentó a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo (2X). Las capa orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y concentraron (por evaporación giratoria) para entregar el producto crudo que se utilizó sin purificación adicional.

Paso (3): Eritromicina A de 6-Q-[(4-fenil)bencill-9-oxima El producto crudo de eritromicina A de 6-0-[(4-fenil)bencil]-2',4"-bis-O-trimetilsilil-9-[(O-isopropoxiciclohexil)oxima] (2.0 g) se disolvió en acetonitrilo (5.0 mL), agua (2.5 mL) y ácido acético (2.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró (por evaporación giratoria) y el residuo restante se volvió azeotrópico con tolueno. La purificación a través de cromatografía de columna utilizando un sistema de gradiente (SiO2, CH2CI2 al 100% aumentando después a 0.5:10.0:89.5 de NH4OH/MeOH/CH2CI2) entregó el compuesto principal. Las NMR (CDCI3) y MS(ESI) m/e 915 (M + H)+ fueron consistentes con la estructura.

Ejemplo 14 Actividad antibacteriana in vitro contra Staphylococcus aureus 1775 resistentes Los compuestos representativos de la presente invención se probaron in vitro para actividad antibacteriana como se explica a continuación: se prepararon cajas de Petri con contenido de diluciones acuosas sucesivas del compuesto principal mezclado con 10 mL de agar (Difco 0418-01-5) de Infusión de Corazón Cerebro (BHI) esterilizado. Se inoculó cada placa con diluciones 1:100 de un microorganismo diferente, utilizando un bloque de réplica Steers. Las placas inoculadas se incubaron a 35-37°C durante 20 hasta 24 horas. Además, se preparó una placa de control, que utiliza agar BHI sin contenido de compuesto principal, y se incubó al inicio y final de cada prueba. También se preparó una placa adicional con contenido de un compuesto que tiene patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos que se prueban y que pertenecen a la misma clase antibiótica que el compuesto principal y se incubó como control adicional, así como también para proporcionar capacidad de comparación prueba con prueba. Se utilizó eritromicina A para este propósito.

Después de la incubación , se inspeccionó visualmente cada placa. La concentración inhibidora m ínima (M IC) se definió como la concentración más baja de droga sin entregar crecimiento, una ligera neblina , o colonias escasamente aisladas en el punto de inoculación en com paración con el control de crecimiento. Los resultados de esta prueba , mostrados a continuación en la Tabla 2 , dem uestran la actividad bacteriana de los compuestos de la invención .

Tabla 2

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un método para inhibir la actividad de las bacterias resistentes a la meticilina, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de: un compuesto de la fórmula un compuesto de la fórmula o un compuesto de la fórmula R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: un hidrocarburo seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, y alquinilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, en donde se reemplazan opcionalmente de 1 a 3 átomos de carbono de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N, o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C=N-O- y -N(R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno hasta tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, -NHC(O)R6, NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarllo substituido y heterocicloalquilo, en donde n es 1 o 2; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: a. un hidrógeno, b. un hidrocarburo seleccionado de entre alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, y alquinilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono en donde se reemplazan opcionalmente de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S, o N, o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C = N- O- y -N(R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno hasta tres substituyentes seleccionados a partir de entre - C(O)R6, -S(O)nR6, -NHC(O)R6, -NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarílo substituido y heterocicloalquilo; c. arilo opcionalmente substituido; y d. heteroarilo opcionalmente substituido; R3 se seleccionado a partir del grupo que consiste en: a. -H, b. -OH, c. -OC(O)R9, d. -OC(O)NHR9, y e. -OC(O)OR9; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: a. -H, b -C(O)R9, c. -C(O)NHR9, y d . -C(O)OR9; R5 es hidrógeno, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alq uilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido con arilo o heteroarilo, arilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alq uilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo opcionalmente substituido o heteroarilo, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido, o R7 y R8 tomados conjuntamente con los átomos a los cuales se anexan forman un g rupo cicloalq uilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono ; y R9 es un hidrocarburo seleccionado a partir del grupo que consiste en alq uilo con molécula de 1 a 1 2 átomos de carbono, alquenilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, y alq uin i lo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, en el q ue se reem plazan opcional mente de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N , o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C = N-O- y -N(R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con u no a tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O) R6, -S(O)nR6, -N HC(O)R6, -N HC(O)N R7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalquilo.

2. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH3; -CH2CH = CH; -CH2(3-yodofenil); -CH2CH = CH(3-quinolil); y -CH2(4-fenilfenil).

3. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno; -CH2-fenilo; -CH2CH3; -CH2CH(CH3)2; -CH3; -CH2CH2CH2CH3; -CH2(4-nitrofenilo); y -CH2CO(piperazina-?/-fenilo).

4. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH3; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quínolilo) y R2 es -CH3; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH(CH3)2; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH=CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2-fenilo; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH=CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2(4-nitrofenilo); compuesto de la fórmula I: R1 es -CH3, R2 es -CH2CH(CH3)2 y R3 es -OH; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH3 y R2 es -CH2-fenilo; compuesto de la fórmula I: R1 es -CH2(3-iodofenilo), R2 es - H y R3 es -OH; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH2CH3; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH=CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH2CH2CH3; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH=CH2 y R2 es -H; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH=CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CO (piperizina-?/-fenilo); y compuesto de la fórmula I: R es -CH2(4-fenilfenilo) y R2 es -H y R3 es -OH.

5. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque las bacterias es una cepa de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.

6. Un método para tratar o evitar una infección ocasionada por una cepa de bacterias resistente a la meticilina, caracterizado porque comprende administrarle a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de: un compuesto de la fórmula un compuesto de la fórmula o un com puesto de la fórmula , en donde R1 se selecciona a partir del g rupo q ue consiste en : un hidrocarburo seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo con molécula de 1 a 1 2 átomos de carbono, alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, y alquinilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, en donde se reemplazan opcionalmente de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N , o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C=N-, -C=N-O- y -N(R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, -NHC(O)R6, -NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalquilo, en donde n es 1 o 2; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: a. hidrógeno, b. un hidrocarburo seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, y alquinilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, en donde se reemplazan opcionalmente de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N, o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C=N-O- y -N(R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, -NHC(O)Rs, -NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalquilo; c. arilo opcionalmente substituido; y d. heteroarilo opcionalmente substituido; R3 se seleccionado a partir del grupo que consiste en: a. -H, b. -OH, c. -OC(O)R9, d. -OC(O)NHR9, y e. -OC(O)OR9; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: a. -H, b -C(O)R9, c. -C(O)NHR9, y d. -C(O)OR9; R5 es hidrógeno, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido con arilo o heteroarilo, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo opcionalmente substituido o heteroarilo, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido, o R7 y R8 tomados conjuntamente con los átomos a los cuales se anexan forman un grupo cicloalquilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono; y R9 es un hidrocarburo seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, y alquinilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, en el que se reemplazan opcionalmente de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N, o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C = N-O- y -N(R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, -NHC(O)R6, -NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalquilo.

7. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: compuesto de la fórmula lll: R es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH3; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH=CH(3-quinolilo) y R2 es -CH3; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH(CH3)2; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2-fenilo; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2(4-nitrofenilo); compuesto de la fórmula I: R1 es -CH3, R2 es -CH2CH(CH3)2 y R3 es -OH; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH3 y R2 es -CH2-fenilo; compuesto de la fórmula I: R es -CH2(3-iodofenilo), R2 es -H y R3 es -OH; compuesto de la fórmula lll: R es -CH2CH=CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH2CH3; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CH2CH2CH3; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH2 y R2 es -H; compuesto de la fórmula lll: R1 es -CH2CH = CH(3-quinolilo) y R2 es -CH2CO (piperizina-?/-fenilo); y compuesto de la fórmula I: R1 es -CH2(4-fenilfenilo) y R2 es -H y R3 es -OH.

8. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque las bacterias son Staphylococcus aureus.

9. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque dicho compuesto se administra oralmente, parenteralmente, intraperitonealmente, intracisternalmente, rectalmente, intravaginalmente, tópicamente o bucalmente.

10. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque dicho compuesto se administra como una cápsula, gragea, elíxir, emulsión, granulo, microemulsión, tableta, pastilla, polvo, solución, suspensión, jarabe, atomizador, supositorio o parche.

11. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque dicho compuesto se le administra a un ser humano o a un animal.

12. El método según la reivindicación 6, caracterizado porque dicho compuesto se administra en una cantidad desde aproximadamente 0.1 miligramos por kilogramo de peso corporal hasta aproximadamente 50 miligramos por kilogramos de peso corporal.

13. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque dicho compuesto se administra en una cantidad desde aproximadamente 1 miligramo por kilogramo de peso corporal hasta aproximadamente 25 miligramos por kilogramo de peso corporal.

14. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque dicho compuesto se administra en una dosis única.

15. El método según la reivindicación 12, caracterizado porque dicho compuesto se administra en una dosis dividida para obtener una dosis diaria total en una cantidad desde aproximadamente 0.1 miligramos por kilogramo de peso corporal hasta aproximadamente 50 miligramos por kilogramos de peso corporal.

16. El método según la reivindicación 15, caracterizado porque dicho compuesto se administra en una cantidad desde aproximadamente 1 miligramo por kilogramo de peso corporal hasta aproximadamente 25 miligramos por kilogramo de peso corporal.

17. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: o una sal, éster, solvato o prodroga de los mismos farmacéuticamente aceptable, en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en: un hidrocarburo seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, y alquinilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, en donde se reemplazan opcionalmente de 1 a 3 átomos de carbono de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N, o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C=N-, -C = N-O- y -N(R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno hasta tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, -NHC(O)R6, NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalquilo, en donde n es 1 o 2; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en: a. un alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de 15 carbono, en donde se reemplazan de 1 a 3 carbonos del grupo alquilo con un heteroátomo de O, S o N, o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C = N- O- y -N(R5)-; o donde el grupo alquilo sea o independientemente o adicionalmente substituido con 20 uno o tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, -NHC(O)R6, -NHC(O)NR7R8, y halógeno; b. un hidrocarburo seleccionado de entre alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono y alquinilo 25 con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, en donde se reemplazan opcionalmente 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S, o N, o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C=N-O- y -N(R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno hasta tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, - NHC(O)R6, -NHC(O)NR7R8, halógeno, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalquilo; siempre y cuando R1 sea alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono en un compuesto de la fórmula lll, R2 no sea alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, alquinilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono, o alquenilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono o alquinilo 15 con molécula de 3 a 12 átomos de carbono teniendo reemplazados de 1 a 3 carbonos por un heteroátomo de N o un grupo seleccionado de -N(R5)-; c. arilo opcionalmente substituido; y d. heteroarilo opcionalmente substituido; 20 R3 se seleccionado a partir del grupo que consiste en: a. -H, b. -OH, c. -OC(O)R9, d. -OC(O)NHR9, y 25 e. -OC(O)OR9; R se selecciona a parti r del grupo que consiste en : a. -H , b. -C(O)R9, c. -C(O)N HR9, y d. -C(O)OR9; R5 es hidrógeno, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo opcionalmente substituido o heteroarilo opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido con arilo o heteroarilo, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con molécula de 1 a 6 átomos de carbono substituido con arilo opcionalmente substituido o heteroarilo, arilo opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido, o R7 y R8 tomados conjuntamente con los átomos a los cuales se anexan forman un grupo cicloalquilo con molécula de 3 a 12 átomos de carbono; y R9 es un hidrocarburo seleccionado a partir del g rupo que consiste en alquilo con molécula de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, y alq uinilo con molécula de 3 a 1 2 átomos de carbono, en el que se reemplazan opcionalmente de 1 a 3 carbonos de dicho hidrocarburo por un heteroátomo de O, S o N , o un grupo seleccionado de entre -C(O)-, -C = N-, -C = N-O- y -N(R5)-; y en donde dicho hidrocarburo se substituye opcionalmente con uno a tres substituyentes seleccionados a partir de entre -C(O)R6, -S(O)nR6, -NHC(O)R6, -NHC(O)NR7R8, halógeno, arílo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido y heterocicloalquilo.

18. El compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH3; -CH2CH=CH; -CH2(3-yodofenil); -CH2CH = CH(3-quinolil); y -CH2(4-fenilfenil).

19. El compuesto según la reivindicación 17, caracterizado porque R2 es -CH2CO(piperizina-?/-fenil). RES UM EN La invención se refiere a métodos novedosos para utilizar agentes anti-infecciosos de macrólidos. Los agentes anti-infecciosos de macrólidos dem uestran actividad antibacteriana contra las cepas de bacterias resistentes a m últiples drogas y, en particular, al Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) . Se describen en la presente los métodos para inhibir la actividad de organismos bacterianos resistentes a múltiples drogas y los métodos para tratar una infección bacteriana ocasionada por tales organismos. v2-> e ?