ES2203800T3 - Derivados de 3-descladinosa-2, 3-anhidroeritromicina. - Google Patents
Derivados de 3-descladinosa-2, 3-anhidroeritromicina.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS DE 3 - DESCLADINOSA 2,3 - ANHIDROETRITROMICINA Y A SALES Y ESTERES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, QUE PRESENTAN ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA, SELECCIONADOS A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR: (A) (I), (B) (II), (C) (III), Y (D) (IV). SE DESCRIBEN ASIMISMO COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE UN COMPUESTO DE FORMULAS (I)-(IV) DE LA INVENCION, EN COMBINACION CON UN EXCIPIENTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, ASI COMO UN PROCEDIMIENTO DE TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS MEDIANTE LA ADMINISTRACION A UN MAMIFERO DE UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE UNA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFECTIVA DE UN COMPUESTO DE FORMULAS (I)(IV) DE LA INVENCION.
Description
Derivados de
3-descladinosa-2,3-anhidroeritromicina.
La presente invención se refiere a nuevos
macrólidos semisintéticos que tienen actividad antibacteriana y que
son útiles en el tratamiento y prevención de infecciones
bacterianas. Más particularmente, la invención se refiere a
derivados de
3-descladinosa-2,3-anhidroeritromicina,
composiciones que tienen tales compuestos y al uso de los mismos,
así como a los procedimientos para obtener tales compuestos.
La eritromicinas A a D, representadas por la
fórmula (E):
son compuestos conocidos y potentes agentes
antibacterianos, usados ampliamente para tratar y prevenir
infecciones bacterianas. Sin embargo, como con otros agentes
antibacterianos, se han identificado cepas bacterianas que tienen
resistencia o una susceptibilidad insuficiente a eritromicina.
Además, la eritromicina A tiene sólo una débil actividad contra
bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, sigue
existiendo la necesidad de identificar nuevos compuestos derivados
de eritromicina que posean una actividad antibacteriana mejorada,
que tengan menos potencial para desarrollar resistencia, que posean
la actividad Gram-negativa deseada o que posean una
selectividad inesperada frente a microorganismos diana. Por
consiguiente, numerosos investigadores han preparado derivados
químicos de eritromicina en un intento de obtener análogos que
tengan perfiles modificados o mejorados de la actividad
antibiótica.
Aunque Agouridas et al., (Patente de
Estados Unidos Nº 5.444.051, expedida el 22 de agosto de 1995) han
descrito una 9-O-((2-
metoxietoxi)metil)oxima de
2-desoxi-2,3-anhidro-3-O-des(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo-hexopiranosil)-6-O-metil-eritromicina,
no se describe utilidad o método de preparación.
Sin embargo, se han descubierto nuevos derivados
de
3-descladinosa-2,3-anhidroeritromicina
que poseen una actividad significativa frente a microorganismos
seleccionados.
De forma análoga, se conocen diversos compuestos
de eritromicina C3-modificados, pero ninguno posee
las modificaciones C2-C3 de la presente invención
(véase, por ejemplo, Agouridas et al., Solicitud Europea EP
676409, publicada el 11 de octubre de 1995, Kashimura et al.,
Solicitud Europea EP 559896 publicada el 15 de Septiembre de 1993 y
Asaka et al., Solicitud PCT WO 93/21200 publicada el 28 de
octubre de 1993).
La presente invención proporciona una nueva clase
de compuestos de
3-descladinosa-2,3-anhidroeritromicina
que poseen actividad antibacteriana.
En un aspecto de la presente invención se
describen nuevos compuestos de
3-descladinosa-2,3-anhidroeritromicina
seleccionados entre el grupo compuesto por:
\newpage
o sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de
los
mismos
En las fórmulas (I) - (IV) anteriores,
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c)
O-alquilo-C_{1}-C_{12};
(d)
O-CO-alquilo-C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12};
y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{12};
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R se selecciona entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno
(b) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido por con o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) hidroxi;
(vi) alcoxi C_{1}-C_{6};
(vii) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros,
puede contener opcionalmente una función hetero compuesta por -O-,
-NH-, -N(alquil C_{1}-C_{6})-,
N(aril)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(viii)
-CH_{2}-M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N =;
(ee) -N(CH_{3})-;
(ff) -O-
(gg) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2;
(hh) -CO-O-
(ii) -O-CO-
(jj) -CO-; y
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iV) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo; y
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
W está ausente o se selecciona entre el grupo
compuesto por -O-, -NH-CO-, N = CH-, -NH- y
-N(alquil-C_{1}-C_{6}-)-;
A, B, D y E se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6}),
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) heterocicloalquilo;
(vi) hidroxi;
(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};
(viii) halógeno compuesto de Br, Cl, F o I; y
(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que puede contener opcionalmente una función hetero
compuesta por: -O-, -NH-,
-N(alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{N-}, donde n es 1 ó 2;
\newpage
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
(h) heterocicloalquilo; y
(i) un grupo seleccionado de la opción (b)
anterior adicionalmente sustituido con -M-R^{5},
donde M y R^{5} son como se han definido anteriormente; cualquier
par de sustituyentes, compuesto por AB, AD, AE, BD, BE o DE, se
toman junto con el átomo o átomos a los que están unidos para formar
un anillo de 3 a 7 miembros que contiene opcionalmente una función
hetero compuesta por:
-O-,
-NH-,
-N(alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó
2;
-C-(O)-NH-;
-C(O)-NR^{5}-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente;
-NH-C(O)-;
-NR^{5}-C(O)-; donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente; y
-C(= NH)-NH-;
Los compuestos y composiciones de la presente
invención tienen actividad antibacteriana.
En otro aspecto de la presente invención se
describen composiciones farmacéuticas para tratar infecciones
bacterianas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de la invención en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. También se describen vehículos y
métodos adecuados de formulación.
Otro aspecto de esta invención es el uso de una
composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención para fabricar un medicamento
para tratar infecciones bacterianas mediante la administración a un
mamífero en necesidad de tal tratamiento.
En otro aspecto de la invención se proporcionan
procesos para la preparación de los derivados de macrólido
tricíclico de las fórmulas (I)-(IV) anteriores.
En otro aspecto de la invención se proporcionan
nuevos compuestos (véase el compuesto (4) del Esquema 1) que se usan
como intermedios en la preparación de los compuestos de las fórmulas
(I)-(IV) anteriores.
Otro aspecto de la invención es un proceso para
la preparación de un nuevo compuesto intermedio de
3-descladinosa-2,3-anhidroeritromicina
que tiene la fórmula del compuesto (4) del Esquema 1; R^{1} = OMe
(véase el Esquema 1 presentado más adelante).
\newpage
Una realización preferida de la invención se
refiere a compuestos que tienen la fórmula (I);
en la que R^{1}, R^{2}, R y W son como se han
definido
anteriormente.
Una realización más preferida de la invención son
compuestos que tienen la Fórmula (I) en la que W está ausente o es
en un grupo -NH-.
Otra realización preferida de la invención son
compuestos que tienen la Fórmula (II):
en la que R^{1}, R^{2}, A, B, D y E son como
se han definido
anteriormente.
Otra realización de la invención son compuestos
que tienen la Fórmula (III):
en la que R^{1}, R^{2}, A, B, D y E son como
se han definido
anteriormente.
Otra realización preferida de la presente
invención son compuestos que tienen la Fórmula (IV):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{6}, A, B, D y E
son como se han definido
anteriormente.
Los compuestos representativos de la invención
incluyen:
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
H; R^{2} = H; W está ausente; R =
4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-fenoxipropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-((fenilmetil)amino)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3(N-metil-N-fenilamino)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(4-clorofenoxi)propilo;
Compuesto de Fórmula (II); R^{1} = metoxi;
R^{2} = H; A = B = C = D = H;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(1-quinoiloxi)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
(4-(4-clorofenil)-3-(Z)-butenilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-feniletilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(3,4-diclorofenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = fenilmetilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-fenilpropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(4-fenoxifenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-fenilpropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2,2-difeniletilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = H;
Compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = metoxi;
R^{2} = H; A = B = C = D = H; R = H;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = H, metilo C10 es
epi-isómero;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = H; metilo C10 es un isómero
natural;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-quinolinil)propilo; metilo C10 es un
isómero natural;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(2-naftiloxi)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(3-piridiloxi)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(2-piridiloxi)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OH; R^{2} = H; W está ausente; R =
4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OCONH^{2}; R^{2} = H; W está ausente; R =
4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OCONHCO-metilo; R^{2} = H; W está ausente; R =
4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OCONHSO^{2}-metilo; R^{2} = H; W está ausente;
R = 4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OMe; R^{2} = H; W está ausente; R = fenilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OMe; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-piridilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OMe; R^{2} = H; W es -O-; R = H;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OMe; R^{2} = H; W es -O-; R = Me;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OMe; R^{2} = H; W es –NH-CO-; R = fenilo;
Compuesto de Fórmula (II); R^{1} = OMe; R^{2}
= H;A = bencilo; B, D, E = H;
Compuesto de Fórmula (II); R^{1} = OMe; R^{2}
= H; A, D = 3,4-pirrolidinilo; B, E = H;
Compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OMe;
R^{2} = H; A, B, D, E = H;
Compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = OMe; R^{2}
= H; A = bencilo; B,D,E = H; R = H;
Compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = OMe; R^{2}
= H; A, D = 3,4-pirrolidinilo; B, E,= H; R = H;
Compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = OMe; R^{2}
= H; A, B, D, E = H, R = CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5};
Compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = OMe; R^{2}
= H; A, B, D, E = H, R = 2, 4-dinitrobenceno;
Compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = OMe; R^{2}
= H; A, B, D, E = H, R = 4-quinolilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
(4H,4-oxo-1-quinolil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-nitrofenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-aminofenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-etoxipropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = isopropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-bromofenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-hidroxifenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-fluorofenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(3-metoxifenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-viniloxipropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(3-trifluorometil)feniletilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-tieniletilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(3,4-dibenciloxifenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-metilfenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = alilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
1,3-dihidroxipropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = 1,3-(dihidroxipropil
(10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-hidroxipropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-hidroxipropilo (10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = isobutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(benzoilamino)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(benzoilamino)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(acetilamino)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
H(10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-fenilpropilo (10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(4-fenoxifenil)etilo (10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(4-clorofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(3-clorofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2-clorofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2,4-diclorofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-hidroxifenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(3-hidroxifenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2-hidroxifenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-metoxiifenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-nitrofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(3-nitrofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2-nitrofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-((4-(acetilamino)fenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
trans-3-fenilprop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
2-feniletilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = fenilmetilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(3-indolil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-metoxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-acetilaminofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-clorofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-dimetilaminofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
trans-3-(4-nitrofenil)prop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-nitrofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(3,4-dihidroxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(2,5-dihidroxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(2-hidroxi-5-nitrofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-hidroximetilfenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
trans-3-(5-nitro-2-furanil)prop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-hidroxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(3-hidroxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(2-hidroxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-trifluorometilfenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-cianofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(2-piridil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(3-piridil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-piridil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(2-hidroxi-1-naftil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-dimetilamino-1-naftil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-(metiltio)fenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
4-(fenoxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-fluorofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(trans-3-(4-nitrofenil)prop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-aminofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-aminofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(3-aminofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2-aminofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
trans-3-(4-acetilaminofenil)prop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
trans-3-(4-(4-nitrobenzoilamino)fenil)prop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2-bencitriazolil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(1-bencitriazolil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-fenilimidazolil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(1-anhidro-1-cladinosil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = 3-fenilpropil
(10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = isopropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
1,3-difenil-2-propilo;
y
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = 3-pentilo
La presente invención proporciona un proceso para
la preparación de un compuesto que tiene la Fórmula (I):
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c)
O-alquilo-C_{1}-C_{12};
(d)
O-CO-alquilo-C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12};
y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{12};
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector
hidroxi;
R se selecciona entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) hidroxi;
(vi)
alcoxi-C_{1}-C_{6};
(vii) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que puede contener opcionalmente una función hetero
compuesta por -O-, -NH-, -N(alquil
C_{1}-C_{6})-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(viii)
-CH_{2}-M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N = ;
(ee) -N(CH_{3})-;
(ff) -O-
(gg) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2;
(hh) -CO-O-
(ii) -O-CO-
(jj) -CO-; y
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iv) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo; y
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido; y
W está ausente;
comprendiendo dicho método
(a) tratar un compuesto que tiene la Fórmula:
en la que R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi protegido,
O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6}, O-alquilo
C_{1}-C_{12},
O-CO-NH_{2},
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12}
y
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12} y R^{2} es un grupo protector de
hidroxi, con una amina primaria RNH_{2}, donde R es como se ha
definido anteriormente, en un disolvente orgánico adecuado a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de refllujo durante de aproximadamente 4 horas a
aproximadamente 48 horas, extraer, desproteger opcionalmente, y
aislar el compuesto
deseado.
En una realización preferida del procedimiento
inmediatamente anterior R es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, o heteroarilo sustituido, y el disolvente se selecciona
entre el grupo compuesto por cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidinona, éter
dietílico, bis-metoximetil éter, dimetilformamida,
acetonitrilo, acetona y mezclas acuosas de los mismos.
La presente invención también proporciona un
proceso alternativo para la preparación de un compuesto que tiene la
Fórmula (I):
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c)
O-alquilo-C_{1}-C_{12};
(d)
O-CO-alquilo-C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12};
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
R se selecciona entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) hidroxi;
(vi) alcoxi C_{1}-C_{6};
(vii) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que puede contener opcionalmente una función hetero
compuesta por -O-, -NH-, -N(alquil
C_{1}-C_{6})-, -N(aril),
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(viii)
-CH_{2}-M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N = ;
(ee) -N(CH_{3})-;
(ff) -O-
(gg) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2;
(hh) -CO-O-
(ii) -O-CO-
(jj) -CO-; y
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iv) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo; y
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido; y
W se selecciona entre el grupo compuesto por
-NH-CO-, N = CH-, -NH- y -N(alquil
C_{1}-C_{6})-;
comprendiendo dicho método:
(a) tratar un compuesto que tiene la Fórmula:
en la que R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi protegido,
O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6}, O-alquilo
C_{1}-C_{12},
O-CO-NH_{2},
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12}
o
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12} y R^{2} es un grupo protector de
hidroxi, con un reactivo seleccionado entre el grupo compuesto por
hidrazina y una hidrazina sustituida en un disolvente orgánico
adecuado a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente
y la temperatura de refllujo durante de aproximadamente 4 horas a
aproximadamente 48 horas, para producir el compuesto
deseado;
(b) opcionalmente acilar el compuesto que tiene
la Fórmula (I) obtenido en la etapa (a)
donde W es -NH- y R es H con un agente de
acilación para producir el compuesto que tiene la Fórmula (I) en la
que W es -NH-CO-;
(c) opcionalmente condensar el compuesto que
tiene la Fórmula (I) obtenido en la etapa (a), donde W es -NH- y R
es H, con un aldehído para producir el compuesto que tiene la
Fórmula (I), donde W es -N = CH-;
(d) opcionalmente reducir el compuesto que tiene
la Fórmula (I) obtenido en la etapa (c), donde W es -N = CH-, con un
agente reductor para producir el compuesto que tiene la Fórmula (I)
en la que W es -NH-;
(e) y extraer, desproteger opcionalmente, y
aislar el compuesto deseado.
Una realización preferida del procedimiento
inmediatamente anterior, es aquella en la que el disolvente se
selecciona entre el grupo compuesto por metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, t-butanol, cloruro de
metileno, tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidinona, éter
dietílico, bis-metoximetil éter, dimetilformamida,
acetona, acetronitrilo acuoso, DMF acuosa y acetona acuosa.
En una realización del procedimiento
inmediatamente anterior el producto es un compuesto que tiene la
Fórmula (I), donde W es -NH- y R es H, y el reactivo de hidrazina
es hidrazina.
En una realización del procedimiento
inmediatamente anterior el producto es un compuesto que tiene la
Fórmula (I), donde W es
-N(alquil-C_{1}-C_{6})- y
el reactivo hidrazina es una hidrazina sustituida RR^{4}NNH_{2},
donde R es como se ha definido para la Fórmula (I) y R^{4} es
alquilo C_{1}-C_{6}.
En otra realización del procedimiento
inmediatamente anterior el producto es un compuesto que tiene la
Fórmula (I) en la que W es -NH-CO-, el reactivo de
hidrazina es hidrazina y el producto obtenido en la etapa (a), que
tiene la Fórmula (I) en la que W es -NH- y R es H, se trata con
agente de acilación de R-acilo, donde R es como se
ha definido para la Fórmula (I). En una realización preferida el
agente de acilación se selecciona entre el grupo compuesto por un
cloruro de ácido, fluoruro de ácido, un anhídrido de ácido, un ácido
carboxílico en presencia de carbonildiimidazol y un ácido
carboxílico en presencia de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
En otra realización del procedimiento
inmediatamente anterior, el producto es un compuesto que tiene la
Fórmula (I) en la que W es -N = CH-, el reactivo de hidrazina es
hidrazina y el producto obtenido en la etapa (a) que tiene la
Fórmula (I) en la que W es -NH- y R es H, se trata con un aldehído
de la fórmula R-CHO, donde R es como se ha definido
para la Fórmula (I).
En otra realización del procedimiento
inmediatamente anterior, el producto es un compuesto que tiene la
Fórmula (I) en la que W es -NH- y R no es H, el reactivo de
hidrazina es hidrazina, el producto obtenido en la etapa (a) que
tiene la Fórmula (I) en la que W es -NH- y R es H se trata con un
aldehído que tiene la Fórmula R-CHO, en la que R es
como se ha definido para la Fórmula (I), y el producto obtenido en
la etapa (c) que tiene la Fórmula (I) en la que W es -N = CH- se
trata con un agente reductor. En una realización preferida de este
procedimiento, el agente reductor se selecciona entre el grupo
compuesto por cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico,
triacetoxiborohidruro sódico, complejo de
borano-tetrahidrofurano y complejo de
borano-piperidina.
Además, la presente invención proporciona un
proceso para preparación de un compuesto que tiene la Fórmula
(I):
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c)
O-alquilo-C_{1}-C_{12};
(d) O-Co-alquilo
C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12};
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
R se selecciona entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) hidroxi;
(vi) alcoxi C_{1}-C_{6};
(vii) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que puede contener opcionalmente una función hetero
compuesta por -O-, -NH-, -N(alquil
C_{1}-C_{6})-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(viii)
-CH_{2}-M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N = ;
(ee) -N(CH_{3})-;
(ff) -O-
(gg) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2;
(hh) -CO-O-
(ii) -O-CO-
(jj) -CO-; y
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iv) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo; y
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido; y
W es -O-;
comprendiendo dicho método:
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula:
en la R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi protegido,
O-alquilo C_{1}-C_{12},
O-CO-alquilo
C_{1}-C_{12},
O-O-NH_{2},
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12} o
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y R^{2} es un grupo protector
de hidroxi, con un reactivo de hidroxilamina seleccionado entre el
grupo compuesto por hidroxilamina sin sustituir y una hidroxilamina
O-C_{1}-C_{6} alquilada en un disolvente
orgánico adecuado a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y la temperatura de refllujo durante de aproximadamente 4 a
aproximadamente 48 horas, para dar el compuesto
deseado;
(b) opcionalmente tratar el producto obtenido en
la etapa (a) que tiene la Fórmula (I) en la W es -O- y R es H, con
una base adecuada y un electrófilo apropiado que tiene la Fórmula
R-L, en la que R se selecciona un grupo compuesto
por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo y un grupo heteroarilo sustituido, donde estos términos
son como se definen para los compuestos que tienen la Fórmula (I)
anterior y L es un grupo saliente adecuado, para dar el compuesto
deseado de Fórmula (I) en la que W es -O- y R se selecciona entre el
grupo compuesto por alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo y un grupo heteroarilo sustituido; y
(c) extraer, desproteger opcionalmente, y aislar
el compuesto deseado.
En una realización del procedimiento
inmediatamente anterior, el producto es un compuesto que tiene la
Fórmula (I) en la que W es -O- y R es H y el reactivo de
hidroxilamina es hidroxilamina sin sustituir.
En una realización preferida del procedimiento
inmediatamente anterior, el producto es un compuesto que tiene la
Fórmula (I) en la que W es -O-, R es O-alquilo
C_{1}-C_{6} y el reactivo de hidroxilamina es
una hidroxilamina O-C_{1}-C_{6}
alquilada.
En otra realización preferida del procedimiento
inmediatamente anterior, el producto final es un compuesto que
tiene la Fórmula (I) en la que W es -O- y R = alquilo
C_{1}-C_{6}, el reactivo de hidroxilamina es
hidroxilamina sustituida, y el producto intermedio que tiene la
Fórmula (I) en la que W = O y R es H, se trata con una base
adecuada y un haluro de alquilo.
En otra realización del procedimiento
inmediatamente anterior, el producto final es un compuesto que tiene
la Fórmula (I) en la que W es -O- y R se selecciona entre el grupo
compuesto por cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo y un grupo heteroarilo sustituido y el
producto intermedio que tiene la Fórmula (I) en la que W es -O- y R
es H, se trata con una base adecuada y un electrófilo que tiene la
Fórmula R-L, en la R es como se ha definido
anteriormente y L es un grupo saliente. En una realización preferida
del procedimiento, la base se selecciona entre el grupo compuesto
por hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio, dietilamida
de litio y butillitio y L se selecciona entre el grupo compuesto
por haluro, metanosulfonilo y
p-toluenosulfonilo.
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de un compuesto que tiene la Fórmula
(II):
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c) O-alquilo
C_{1}-C_{12};
(d) O-Co-alquilo
C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12};
R^{2} es hidrógeno y un grupo protector de
hidroxi;
A, B, D y E se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) heterocicloalquilo;
(vi) hidroxi;
(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};
(viii) halógeno compuesto de Br, Cl, F o I; y
(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno que están conectados para formar un anillo de 3
a 7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros,
contiene opcionalmente una función hetero compuesta por -O-, -NH-,
-N(alquil C_{1}-C_{6})-,
N(aril)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
(h) heterocicloalquilo;
y
(i) un grupo seleccionado de la opción (b)
anterior adicionalmente sustituido con -M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto por
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-
(dd) -N(CH_{3})-
(ee) -O-
(ff) -S(O)_{n-}, en la n es 0, 1
ó 2;
(gg) -C( = NH)-NH-;
(hh) -CO-O-
(ii) -O-CO-
(jj) -CO-;
y R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) heteroarilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo;
o
cualquier par de sustituyentes, compuesto de AB,
AD, AE, BD, BE o DE, se toma junto con el átomo o átomos que están
unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene
opcionalmente una función hetero compuesta
por:
-O-,
-NH-,
-N(alquil
C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó
2;
-C(O)-NH-;
-C(O)-NR^{5}-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente;
-NH-C(O)-:
-NR^{5}-C(O)-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente; y
-C( = NH)-NH-;
comprendiendo dicho método;
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula:
en la R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi protegido,
O-alquilo C_{1}-C_{12},
O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6},
O-CO-NH_{2},
O-CO-NH-O-alquilo
C_{1}-C_{12} o
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y R^{2} es un grupo protector
de hidroxi, con un compuesto que tiene la
Fórmula:
en la que A, B, D y E son como han definido
anteriormente para los compuestos de Fórmula (II), en un disolvente
adecuado a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo, durante de aproximadamente 4 a
aproximadamente 48 horas, para dar el compuesto intermedio bicíclico
que tiene la
fórmula:
(b) desproteger dichos compuestos intermedios
bicíclicos para dar los segundos compuestos intermedios que tienen
la fórmula:
(c) ciclar dichos segundos compuestos intermedios
mediante tratamiento con una concentración diluida de un ácido
fuerte en un disolvente orgánico adecuado durante un periodo de
aproximadamente 4 horas a aproximadamente 10 días a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente, para dar los compuestos deseados; y
(d) extraer, desproteger opcionalmente, y aislar
el compuesto deseado.
Una realización preferida del procedimiento
inmediatamente anterior es una en la que en la etapa (a) el
disolvente se selecciona entre el grupo compuesto por metanol,
etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol,
cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidinona, éter
dietílico, bis-metoximetil éter, dimetil formamida,
acetona, acetonitrilo acuoso, DMF acuosa y acetona acuosa; y en la
etapa (c) el disolvente se selecciona entre el grupo compuesto por
metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol,
iso-butanol y t-butanol.
La presente invención proporciona un proceso
alternativo para la preparación de un compuesto que tiene la Fórmula
(II):
en la que A, B, D, E, R^{1} y R^{2} son como
se han definido anteriormente para la Fórmula
(II),
comprendiendo dicho método:
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula:
en la que R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi protegido,
O-alquilo C_{1}-C_{12},
O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6},
O-CO-NH_{2},
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12} o
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y R^{2} es un grupo protector
de hidroxi, con una compuesto que tiene la
fórmula:
en la que A, B, D, y E son como se han definido
anteriormente, en un disolvente adecuado a 0-70ºC
durante de aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas, para dar un
compuesto intermedio bicíclico que tiene la
fórmula:
(b) tratar el compuesto intermedio bicíclico de
la etapa (a) con trifenilfosfina y
azida-dietilazodicarboxilato de difenilfosforilo en
tetrahidrofurano en condiciones de reacción de Mitsunobu, para
preparar el segundo compuesto de azida intermedio que tiene la
fórmula:
(c) reducir el segundo compuesto de azida
intermedio para preparar el tercer compuesto intermedio que tiene la
fórmula:
(d) ciclar dicho tercer compuesto intermedio
mediante tratamiento con una concentración diluida de un ácido
fuerte a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y
la temperatura de reflujo, durante de aproximadamente 4 horas a
aproximadamente 10 días, en un disolvente alcohólico acuoso para dar
los compuestos deseados; y
(e) extraer, desproteger opcionalmente, y aislar
el producto deseado.
En una realización preferida de los procesos
descritos de la etapa (a) anterior, el disolvente se selecciona
entre el grupo compuesto por metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, t-butanol, cloruro de
metileno, tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidinona, éter
dietílico, bis-metoximetil éter, dimetil formamida,
acetona, acetonitrilo acuoso, DMF acuosa y acetona acuosa; en la
etapa (c), el agente reductor se selecciona entre el grupo compuesto
por trifenilfosfina-agua, hidrógeno con un
catalizador, borohidruro sódico e hidruro de dialquil aluminio: y
en la etapa (d), el disolvente se selecciona entre el grupo
compuesto por metanol, etanol, propanol, iso-propanol,
butanol, iso-butanol y t-butanol.
En una realización alternativa de los procesos
alternativos descritos inmediatamente antes, la etapa (b) se
reemplaza con dos etapas que consisten en:
(b') hacer reaccionar el grupo hidroxi del
compuesto intermedio bicíclico con un agente de sulfonilación
seleccionado entre el grupo compuesto por cloruro de sulfonilo,
anhídrido alquilsulfónico, anhídrido arilsulfónico y anhídrido
trifluorometanosulfónico en un disolvente aprótico a una temperatura
comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente para dar un
compuesto intermedio en el que el grupo hidroxilo se ha reemplazado
con un resto éster de sulfonato; y
(b'') hacer reaccionar el éster de sulfonato de
la etapa (b') con un azida de metal alcalino en un disolvente
aprótico a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
100ºC para dar el segundo compuesto de azida intermedio.
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación del compuesto que tiene la Fórmula
(III):
en la
que
A, B, D y E se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) heterocicloalquilo;
(vi) hidroxi;
(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};
(viii) halógeno compuesto por Br, Cl, F o I;
y
(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros,
puede contener opcionalmente una función hetero compuesta por -O-,
-NH-, -N(alquil C_{1}-C_{6})-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
(h) heterocicloalquilo;
y
(i) un grupo seleccionado de la opción (b)
anterior adicionalmente sustituido con -M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-
(dd) -N(CH_{3})-
(ee) -O-
(ff) -S(O)_{n-}, en la n es 0, 1
ó 2; y
(gg) -C( = NH)-NH-;
y R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iv) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo;
o
cualquier par de sustituyentes, compuesto de AB,
AD, AE, BD, BE o DE, se toma junto con el átomo o átomos a los que
está unido para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene
opcionalmente una función hetero compuesta
por:
\newpage
-O-,
-NH-,
-N(alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó
2;
-C-(O)-NH-;
-C(O)-NR^{5}-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente;
-NH-C(O)-;
-NR^{5}-C(O)-; donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente; y
-C( = NH)-NH-;
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c) O-alquilo
C_{1}-C_{12};
(d) O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
comprendiendo dicho método:
(a) hacer reaccionar el compuesto que tiene la
fórmula (II):
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente o es un grupo protector de hidroxi y R^{2}, A, B, D
y E son como se han definido anteriormente, con un agente de
oxidación adecuado para oxidar el nitrógeno de imina para dar la
nitrona y el átomo de nitrógeno en el resto desosamina para dar el
N-óxido proporcionando un intermedio N-oxidado;
y
(b) tratar el intermedio
N-oxidado con un agente reductor para reducir la
N-óxido desosamina, y extraer, desproteger opcionalmente y aislar el
compuesto deseado.
Una realización preferida de los procesos
descritos inmediatamente antes es aquella en la que en la etapa (a)
el agente oxidante se selecciona entre el grupo compuesto por
peróxido de hidrógeno y perácido carboxílico; y en la etapa (b) el
agente reductor se selecciona entre el grupo compuesto por
trifenilfosfina e hidrógeno en presencia de un catalizador.
Además, la invención proporciona un proceso para
la preparación de los compuestos que tienen la Fórmula (IV):
en la
que
A, B, D y E se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) heterocicloalquilo;
(vi) hidroxi;
(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};
(viii) halógeno compuesto por Br, Cl, F o I;
y
(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que puede contener opcionalmente una función hetero
compuesta por -O-, -NH-, -N(alquil
C_{1}-C_{6})-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
(h) heterocicloalquilo;
y
(i) un grupo seleccionado de la opción (b)
anterior adicionalmente sustituido con -M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-
(dd) -N(CH_{3})-
(ee) -O-
(ff) -S(O)_{n-}, en la n es 0, 1
ó 2; y
(gg) -C( = NH)-NH-;
y R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iv) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo;
o
cualquier par de sustituyentes, compuesto de AB,
AD, AE, BD, BE o DE, se toma junto con el átomo o átomos a los que
está unido para formar un anillo de 3 a 7 miembros que puede
contener opcionalmente una función hetero compuesta
por:
-O-,
-NH-,
-N(alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó
2;
-C-(O)-NH-;
-C(O)-NR^{5}-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente;
-NH-C(O)-;
-NR^{5}-C(O)-; donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente; y
-C( = NH)-NH-;
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c) O-alquilo
C_{1}-C_{12};
(d) O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
comprendiendo dicho método:
(a) hacer reaccionar el compuesto que tiene la
fórmula (II):
en la que R^{1} es como se ha descrito
anteriormente o es un grupo protector de hidroxi y R^{2}, A, B, D
y E son como se han definido anteriormente con un agente reductor
en un disolvente orgánico adecuado para producir el compuesto
deseado donde R^{6} es
H;
(b) opcionalmente alquilar reductivamente el
producto amino de la etapa (a) con un reactivo reductor en presencia
de un precursor del grupo alquilo C_{1}-C_{6}
para producir el producto deseado donde R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{5}; y
(c) extraer, desproteger opcionalmente y aislar
el producto deseado.
Una realización preferida los procesos descritos
inmediatamente antes es aquella en la que en la etapa (a) y en la
etapa opcional (b) el agente reductor se selecciona entre el grupo
compuesto por cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico,
triacetoxiborohidruro sódico, complejo de
borano-tetrahidrofurano, y complejo de
borano-piperidina.
La invención también proporciona nuevos
compuestos intermedios que tienen la fórmula:
en la que R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto
por:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi protegido;
(c) O-alquilo
C_{1}-C_{12};
(d) O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi.
Una realización preferida del compuesto
intermedio es aquella en la que R^{1} es O-alquilo
C_{1}-C_{12}.
Una realización más preferida del compuesto
intermedio es aquella en la R^{1} es metoxi;
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de un compuesto que tiene la
fórmula:
en la R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto
por:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi protegido;
(c) O-alquilo
C_{1}-C_{12};
(d) O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
comprendiendo dicho método:
(a) tratar un compuesto de eritromicina A que
tiene la fórmula:
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente, con un reactivo de deshidratación compuesto por
organocarbonato, en presencia de una base a la temperatura de
reflujo, en un disolvente aprótico, para formar un compuesto
intermedio que tiene la
fórmula:
(b) retirar hidrolíticamente el resto cladinosa
del compuesto intermedio de la etapa (a) mediante tratamiento en
una suspensión alcohólica acuosa con una concentración diluida de un
ácido fuerte a temperatura ambiente durante de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 24 horas, extraer y opcionalmente aislar el
compuesto que tiene la fórmula:
(c) tratar el compuesto de la etapa (b) con un
grupo protector de hidroxi adecuado en un disolvente aprótico y
aislar extractivamente el compuesto donde R^{2} es un grupo
protector de hidroxi;
(d) tratar una solución del compuesto de la etapa
(c) con un agente de sulfonilación a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente durante de
aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, y aislar
extractivamente el compuesto que tiene la fórmula:
en la que R^{7} es alquilo o
arilo;
(e) deshidratar el compuesto de la etapa (d) con
una base de hidruro en presencia de carbonildiimiazol en un
disolvente aprótico a una temperatura comprendida entre
aproximadamente -20ºC y aproximadamente 70ºC durante de
aproximadamente 0,5 horas a aproximadamente 10 días, y extraer,
desproteger opcionalmente y aislar el producto deseado.
En una realización preferida de los procesos
inmediatamente anteriores, en la etapa (a) los reactivos de
deshidratación constan de un compuesto de organocarbonato
seleccionado entre el grupo compuesto por carbonato de etileno,
carbonato de propileno, carbonato de trimetileno, carbonato de
dipropilo, carbonato de dibencilo, carbonato de isobutilo, carbonato
de dimetilo y carbonato de dietilo, en presencia de una base
seleccionada entre el grupo compuesto por trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina, 2,6-dimetilpiridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
N-metilmorfolina,
N-metilpirrolidina,
N-metilpiperidina, carbonato sódico, carbonato
potásico, bicarbonato sódico y carbonato potásico; en la etapa (b)
los alcoholes se eligen entre el grupo compuesto por metanol,
etanol, propanol, iso-propanol, butanol, iso-butanol
y t-butanol y el ácido se selecciona entre el grupo
compuesto por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
dicloroacético y ácido tricloroacético; en la etapa (c) el reactivo
protector del grupo hidroxi se selecciona entre el grupo compuesto
por cloruro de acetilo, anhídrido acético, anhídrido benzoico,
cloroformiato de bencilo, cloruro de trimetilsililo y cloruro de
trietilsililo y el disolvente aprótico se selecciona entre el grupo
compuesto por cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida,
tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona y mezclas de
los mismos; y en la etapa (c) el agente de sulfonilación se
selecciona entre el grupo compuesto por anhídrido de
metanosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
etanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo y la
base se selecciona entre el grupo definido en la etapa (a)
anterior; en la etapa (e), la base de hidruro se selecciona entre el
grupo compuesto por hidruro sódico, hidruro potásico e hidruro de
litio y el disolvente aprótico es como se ha definido para la etapa
(c).
En una realización más preferida de los procesos
inmediatamente anteriores R^{1} es H y las etapas (d) y (e) se
reemplazan con un sola etapa (d') que consiste en:
(d') tratamiento del compuesto de la etapa (c)
con hexametildisilazano sódico a una temperatura comprendida entre
aproximadamente -50 y aproximadamente -28ºC en una atmósfera inerte,
seguido de la adición de carbonildiimidazol a una temperatura
comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la
temperatura ambiente durante de aproximadamente 15 minutos a
aproximadamente 6 horas, y extraer, desproteger opcionalmente y
aislar el compuesto deseado.
La presente invención también proporciona un
proceso alternativo para la preparación de un nuevo compuesto
intermedio de
3-descladinosa-2,3-anhidroeritromicina
que tiene la fórmula:
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi protegido;
(c)
O-alquilo-C_{1}-C_{12};
(d)
O-CO-alquilo-C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12};
y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{12};
y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
comprendiendo dicho método;
(a) retirar hidrolíticamente el resto de
cladinosa de un compuesto de eritromicina A que tiene la
fórmula:
en la que R^{1} es como se ha descrito
anteriormente mediante tratamiento en una suspensión alcohólica
acuosa con una concentración diluida de un ácido fuerte a
temperatura ambiente durante de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 24 horas, extraer y opcionalmente aislar el
compuesto que tiene la
fórmula
(b) opcionalmente tratar el primer compuesto
intermedio con un reactivo protector del grupo hidroxi, y aislar
extractivamente el segundo compuesto intermedio que tiene la fórmula
del compuesto de la etapa (a) donde R^{2} es un grupo protector
de hidroxi;
(c) tratar un segundo compuesto intermedio con un
exceso de reactivo de carbonilación y aislar mediante tratamiento
acuoso el tercer compuesto intermedio que tiene la fórmula:
en la que R^{1} puede no ser hidrógeno pero por
lo demás es como se ha definido
anteriormente.
(d) tratar el tercer compuesto intermedio con un
agente de sulfonilación a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 0ºC y la temperatura ambiente durante de
aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, y aislar
extractivamente el cuarto compuesto intermedio que tiene la
fórmula:
en la que R^{7} es alquilo o
arilo;
(e) tratar el cuarto compuesto intermedio con una
base, extraer y opcionalmente aislar para producir el quinto
compuesto intermedio que tiene la fórmula:
(f) tratar el quinto compuesto intermedio con una
base de hidruro y carbonildiimidazol en un disolvente aprótico a una
temperatura comprendida entre aproximadamente -20ºC y
aproximadamente 70ºC durante de aproximadamente 0,5 horas a
aproximadamente 10 días, y extraer, opcionalmente desproteger y
aislar el compuesto deseado.
En una realización preferida del procedimiento
inmediatamente anterior en la etapa (a) el alcohol se elige entre el
grupo compuesto por metanol, etanol, propanol, iso-propanol,
butanol, iso-butanol y t-butanol y el ácido se
selecciona entre el grupo compuesto por ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido dicloroacético y ácido tricloroacético; en la etapa
(b) el reactivo del protector del grupo hidroxi se selecciona entre
el grupo compuesto por cloruro de acetilo, anhídrido acético,
anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo, cloruro de
trimetilsililo y cloruro de trietilsililo y el disolvente aprótico
se selecciona entre el grupo compuesto por cloruro de metileno,
cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano,
N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos; en la etapa
(c), el reactivo de carbonilación se selecciona entre el grupo
compuesto por fosgeno, difosgeno y trifosgeno; en la etapa (d), el
agente de sulfonilación se selecciona entre el grupo compuesto por
anhídrido de metanosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
etanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo; en
la etapa (e), la base se selecciona entre el grupo compuesto por
trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
2,6-dimetilpiridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
N-metilmorfolina,
N-metilpirrolidina,
N-metilpiperidina, carbonato sódico, carbonato
potásico, bicarbonato sódico y carbonato potásico; en la etapa (f),
la base de hidruro se selecciona entre el grupo compuesto por
hidruro sódico, hidruro potásico y hidruro de litio.
En una realización preferida de los procesos
inmediatamente anteriores, en la etapa (b) el reactivo del protector
hidroxi es anhídrido benzoico y R^{2} es benzoílo, y las etapas
(c), (d) y (e) se reemplazan con una sola etapa (c') que consiste
en:
(c') tratar del compuesto de la etapa (b) con
hexametildisilazano sódica de aproximadamente -50 a aproximadamente
-28ºC en una atmósfera inerte seguido de adición de
carbonildiimidazol de aproximadamente 0ºC a aproximadamente a
temperatura ambiente durante de aproximadamente 15 minutos a
aproximadamente 6 horas, y extraer, desproteger opcionalmente y
aislar el compuesto deseado.
Los términos "alquilo
C_{1}-C_{3}", "alquilo
C_{1}-C_{6}", "alquilo
C_{1}-C_{12}" o "alquilo
C_{1}-C_{18}", según se usan en este
documento, se refieren a radicales hidrocarburo de cadena lineal o
ramificada saturados que contienen entre uno y tres, uno y seis, uno
y doce o uno y dieciocho átomos de carbono respectivamente. Los
ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{3}
incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, los ejemplos de
radicales alquilo C_{1}-C_{6} incluyen, pero sin
limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, neopentilo y N-hexilo, los
ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{12}
incluyen todos los ejemplos precedentes y
n-heptilo, octilo, n-decilo,
n-undecilo y n-dodecilo, por
ejemplo, y los ejemplos de radicales alquilo
C_{1}-C_{18} incluyen, por ejemplo, todos los
ejemplos precedentes y N-triadecano,
n-tetradecano, n-pentadecano,
p-hexadecano, n-heptadecano y
n-octadecano.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{6}", como se usa en este documento,
se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como
se ha definido previamente, unido al resto molecular parental
mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi
C_{1}-C_{6}, pero sin limitación, son metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi,
neopentoxi y n-hexoxi.
El término "alquilamino
C_{1}-C_{3}", como se usa en este documento,
se refiere a uno dos grupos alquilo C_{1}-C_{3},
como se han definido previamente, unidos al resto molecular
parental mediante un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de alquilamino
C_{1}-C_{3} incluyen, pero sin limitación,
metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y propilamino.
El término "disolvente aprótico" como se usa
en este documento se refiere a un disolvente que es relativamente
inerte a la actividad de protón, es decir, no actúa como un donador
de protón. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación hidrocarburos
tales como por ejemplo hexano y tolueno, hidrocarburos halogenados
tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno,
cloroformo y similares, compuestos heterocíclicos tales como, por
ejemplo, tetrahidrofurano y
N-metil-pirrolidinona, éteres tales
como éter dietílico y bis-metoximetil éter, así
como otros compuestos tales como dimetilformamida, acetonitrilo,
acetona y acetato de etilo. Tales compuestos son bien conocidos por
los especialistas en la técnica y será evidente para los
especialistas en la técnica que pueden preferirse disolventes
individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones
de reacción específicas, dependiendo de factores tales como por
ejemplo, la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los
reactivos y los intervalos de temperatura preferidos. Pueden
encontrarse descripciones adicionales de disolventes apróticos en
libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas,
por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of
Purification, 4ª ed. editada por John A. Riddick et al.,
Vol. III en la Techniques of Chemistry Series, John Wiley &
Sons, NY, 1986.
El término "arilo" como se usa en este
documento se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos sin sustituir
incluyendo, pero sin limitación, fenilo, 1- o
2-naftilo o similares.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y cicloalquilo
C_{3}-C_{7}" como se usan en este documento
se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 5 ó 3 a 7 carbonos,
respectivamente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "alquil
C_{1}-C_{3}-cicloalquilo
C_{3}-C_{5}", como se usa en este documento,
se refiere a un radical cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, como se ha definido anteriormente,
unido a un radical alquilo C_{1}-C_{3} mediante
la sustitución de un átomo de hidrógeno sobre el último.
Los términos "halo" y "halógeno" como
se usan en este documento se refieren a un átomo seleccionado entre
el flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "halo alquilo
C_{1}-C_{3}" como se usa en este documento,
se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, como
se ha definido anteriormente, donde 1, 2, o 3 átomos de hidrógeno
sobre el mismo se sustituye n independientemente por un átomo de
halógeno.
El término "heteroarilo", como se usa en
este documento, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene
de cinco a diez átomos por anillo, uno de los cuales está
seleccionado entre S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son
otros átomos seleccionados independientemente entre S, O y N; y el
resto de los átomos del anillo son átomos de carbono, estando el
radical unido al resto de la molécula mediante cualquiera de los
átomos del anillo, tales como, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo,
furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.
El término "heterocicloalquilo" como se usa
en este documento, se refiere a un grupo bi- o
tri-cíclico de cinco, seis o siete miembros no
aromáticos que comprende anillos de seis miembros condensados que
tienen entre uno y tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, donde (i) cada
anillo de 5 miembros tiene 0 ó 1 doble enlace y cada anillo de 6
miembros tiene 0 ó 2 dobles enlace, (ii) los heteroátomos de
nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iii) el
heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado y
(iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores puede estar
condensado a un anillo de benceno. Los heterociclillos
representativos incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo,
pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo,
morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y
tetrahidrofurilo.
"Grupo protector de hidroxi", como se usa en
este documento, se refiere a un grupo fácilmente retirable conocido
en la técnica para proteger un grupo hidroxilo frente a una reacción
indeseable durante los procedimientos sintéticos y para retirarse de
forma selectiva. El uso de grupos protectores de hidroxi es conocido
en la técnica de grupos protectores contra reacciones indeseables
para proteger grupos frente a reacciones indeseables durante un
procedimiento sintético y se conocen muchos grupos protectores,
véase, por ejemplo Protective Groups in Organic Synthesis 2ª
edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Los ejemplos de
grupos protectores de hidroxi, incluyen, pero sin limitación,
metiltiometilo, terc-dimetilsililo,
terc-butildifenilsililo, acilo sustituido con un grupo
aromático y similares.
El término "hidroxi protegido" se refiere a
un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como
se ha definido anteriormente, e incluye, por ejemplo, grupos
benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo.
El término "disolvente orgánico protogénico"
como se usa en este documento se refiere a un disolvente que tiende
a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol,
etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y
similares. Tales disolventes son bien conocidos por los
especialistas en la técnica y será evidente para los especialistas
en la técnica que pueden preferirse disolventes individuales o
mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción
específicas, dependiendo factores tales como, por ejemplo, la
solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los
intervalos de temperaturas preferidos. Pueden encontrarse
descripciones adicionales de disolventes protogénicos en libros de
texto de química orgánica o en monografías especializadas, por
ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of
Purification 4ª ed., editado por John A. Riddick et al.,
Vol. II, en la Techniques of Chemistry Series, John Wiley &
Sons, NY, 1986.
El término "arilo sustituido" como se usa en
este documento, se refiere a un grupo arilo como se ha definido
anteriormente, sustituido reemplazando independientemente uno, dos o
tres átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I, OH, ciano,
mercapto, nitro, alquilo C_{1}-C_{3},
halo-alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{6}, tio-alcoxi
C_{1}-C_{5}, metoximetoxi, amino, alquilamino
C_{1}-C_{3},
di(alquil-C_{1}-C_{3})amino,
formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil
C_{1}-C_{3}-CO-O-,
alquilo
C_{1}-C_{3}-CO-NH-
o carboxamida; con la excepción de que también se incluyen el
tetrafluorofenilo y el pentafluorofenilo en la definición de
"arilo sustituido".
El término "heteroarilo sustituido" como se
usa en este documento se refiere a un grupo heteroarilo como se ha
definido en este documento sustituido por la sustitución
independientemente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del
mismo con Cl, Br, F, I, OH, alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino o
alquilamino C_{1}-C_{3}, o puede referirse a un
compuesto heteroarilo mono-oxo sustituido, tal como,
por ejemplo,
4-oxo-1H-quinolina.
El término "heterocicloalquilo sustituido"
como se usa en este documento, se refiere a un grupo
heterocicloalquilo, como se ha definido anteriormente, sustituido
por la sustitución independientemente de uno, dos o tres de los
átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I. OH, ciano, mercapto,
nitro, alquilo C_{1}-C_{3},
halo-alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tio-alcoxi
C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquilamino
C_{1}-C_{3},
di(alquil-C_{1}-C_{3})amino,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil
C_{1}-C_{3}-CO-O-,
alquil
C_{1}-C_{3}-CO-NH
o carboxamida.
Pueden existir numerosos centros asimétricos en
los compuestos de la presente invención. Excepto cuando se indique
otra cosa, la presente invención contempla los diversos
estereoisómeros y mezclas de los mismos. Por consiguiente, un enlace
se representa por una línea ondulada, entendiéndose que puede estar
presente una mezcla de estereo-orientaciones o un
isómero individual de una orientación asignada o no asignada.
Como se usa en este documento, el término "sal
farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son,
dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuadas para
usarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y los
animales inferiores sin una toxicidad, irritación, respuesta
alérgica y similares indebidas, y que tienen una relación
beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables
son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et
al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en
J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).
Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y
purificación final de los compuestos de la invención o por
separado mediante la reacción de la función de base libre con un
ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos
no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino
formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y ácido perclórico, o
con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido
maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico y ácido
malónico o usando otros métodos usados en la técnicas tales como
intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables
incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato,
bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato,
canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato,
glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato,
yodhidrato,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato,
valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o
alcalinotérreos representativas incluyen las sales de sodio, litio
y potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apreciado,
cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados
usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato,
sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y
arilsulfonato.
Como se usa en este documento, la expresión
"éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se
hidrolizan in vivo y que incluyen aquellos que se rompen
rápidamente en el cuerpo humano para proporcionar el compuesto
parental o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen,
por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos
farmacéuticamente aceptables, particularmente de ácidos alcanoicos,
alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto
alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos,
acetatos, propionatos, butiriatos, acrilatos y etilsuccinatos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este
documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable"
se refiere a una carga, diluyente, material de encapsulación o
formulación auxiliar no tóxico, sólido, semisólido, o líquido
inerte de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden
servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares
tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón
de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como
carboximetil celulosa, etil celulosa y acetato de celulosa;
tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como
manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite
de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cartamo;
aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja;
glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como oletato de
etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como
hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua
sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer;
alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros
lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato sódico
y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de
liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y
agentes de perfume, los conservantes y antioxidantes también pueden
estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del
formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden
administrarse a seres humanos y a otros animales por vía oral,
rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal,
tópica (mediante polvos, pomadas o gotas), bucal o como un
pulverizador oral o nasal.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamene
aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de
dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes que se usan
comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros
disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato etílico, acetato
etílico, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz,
de germen, de oliva, de ricino y de sésamo) glicerol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos
grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes
inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes
tales como agentes humectantes, agentes de emulsión y de suspensión,
edulcorantes, aromatizantes y agentes de perfume.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por
ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles,
de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o
humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación
inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o
emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parentalmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en
1,3- butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que
pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y
solución de cloruro sódico isotónica. Además, se emplean
convenientemente aceites fijos estériles como disolvente o medio de
suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite
fijo suave que incluya mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se
usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de
soluciones inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden
esterilizarse, por ejemplo, por filtración mediante un filtro de
retención bacteriana, o incorporando agentes de esterilización en
forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o
dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de
usarse.
Para prolongar el efecto de un fármaco, a menudo
es deseable disminuir la absorción del fármaco a partir de la
inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede realizarse usando
una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca
solubilidad en agua. Después, la velocidad de absorción del fármaco
depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender
del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa,
la absorción retrasada de una forma de fármaco administrada por vía
parenteral se realiza disolviendo o suspendiendo el fármaco en un
vehículo oleoso. Las formas de deposito inyectables se realizan
formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros
biodegradables tales como polilactida-poliglicolida.
Dependiendo de la velocidad del fármaco para formar polímeros y de
la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la
velocidad de la liberación del fármaco. Los ejemplos de otros
polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y
poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito
también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o
microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Son preferiblemente composiciones para
administración rectal o vaginal supositorios que pueden prepararse
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
vehículos adecuados sin irritantes tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a
temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y que por
lo tanto se funden en la cavidad rectal y vaginal y liberan el
compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte
farmacéuticamente aceptable tal como citrato sódico o fosfato
dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa,
sacarosa, glucosa, manitol y aceite silícico, b) aglutinantes tales
como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes
tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como
agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de
tapioca, aceite algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e)
agentes retardadores de la solución tales como parafina, f)
aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio
cuaternarios, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo,
alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales
como caolín y arcilla bentonítica, i) lubricantes tales como talco,
estearato cálcico, estearato de magnesio, polietilenglicoles
sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso
de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma de
dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de
un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina cargadas con
sustancias blandas y duras usando excipientes como lactosa o azúcar
de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y
similares.
Las formas de dosificación sólida de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con
recubrimientos y envueltas tales como recubrimientos entéricos y
otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y
también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente
o los ingredientes activos únicamente, o preferencialmente, en una
cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una forma
tardía. Los ejemplos de composiciones de incorporación que pueden
usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina
cargadas con sustancias blandas y duras usando excipientes tales
como lactosa y azúcar de la leche así como polietilenglicoles de
alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma microencapsulada con uno o más excipiente como se ha indicado
anteriormente. Las formas de dosificación sólida de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con
recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos,
recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos
bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En
tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede
mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa,
lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden
comprender, como práctica normal, sustancias adicionales además de
diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes en comprimidos y otros
auxiliares de comprimidos tales como estearato de magnesio y
celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, los
comprimidos y las píldoras, las formas de dosificación también
pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente
agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal
que liberen únicamente el ingrediente o los ingredientes activos, o
preferencialmente, en una cierta localización del tracto intestinal,
opcionalmente, de una forma retrasada. Los ejemplos de composiciones
de incorporación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y
ceras.
Las formas de dosificación para administración
tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen
pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones,
pulverizadores, inhaladores o parches. El componente activo se
mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según pueda
requerirse. También se contemplan dentro del alcance de esta
invención formulaciones oftálmicas, gotas para el oído, pomadas
oculares, polvos y soluciones.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener, además de un compuesto activo de esta invención,
excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras,
parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa,
polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y
óxidos de cinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener,
además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como
lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de
calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las
pulverizadores pueden contener adicionalmente propulsores habituales
tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al
cuerpo. Tales formas de dosificación pueden realizarse disolviendo o
administrando el compuesto en el medio adecuado. Los potenciadores
de la absorción también pueden usarse para aumentar el flujo del
compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse
proporcionando una membrana que controla la velocidad o dispersando
el compuesto en una matriz polimérica o gel.
De acuerdo con el uso de las composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la invención reivindicada, las
infecciones bacterianas se tratan o se previenen en un paciente tal
como un ser humano o mamífero inferior administrando al paciente una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en
cantidades tales y durante un período de tiempo tal como sea
necesario para obtener el resultado deseado. Por "cantidad
terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se
entiende una cantidad suficiente del compuesto para tratar
infecciones bacterianas, en una relación razonable beneficio/riesgo
aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá,
que el médico encargado dentro del alcance de juicios médico sólidos
decidirá el uso diario total de los compuestos y composiciones de la
presente invención. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz
específico para cualquier paciente particular dependerá de varios
factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del
trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la
composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el
estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo
de administración, la vía de administración y el porcentaje de
excreción del compuesto específico empleado; la duración del
tratamiento; los fármacos usados en combinación o fortuitos con el
compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos
en las técnicas médicas.
La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención administrada a un ser humano u otro mamífero en dosis
únicas o divididas puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0,01 a
50 mg/kg de peso corporal o más habitualmente entre 0,1 y 25 mg/kg
de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener
tales cantidades o submúltiplos de las mismas para conseguir la
dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo
con la presente invención comprenden la administración a un paciente
en necesidad de tal tratamiento, de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 1000 mg de los compuestos de esta invención al día
en dosis únicas o múltiples.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
Preparación del compuesto intermedio
(4)
De acuerdo con el esquema 1 se prepara un
compuesto intermedio
12-O-acilimidazolida-2,3 anhidroeritromicina,
compuesto (4), usado como un material de partida en los esquemas
3-5 mostrados a continuación. Una eritromicina A
compuesto (1) (donde R^{1} es hidrógeno, hidroxi protegido,
O-alquilo-C_{1}-C_{12},
alquilo-O-CO-C_{1}-C_{6},
O-CO-NH_{2},
alquilo-C_{1}-C_{12}-O-CO-NH-CO,
o
alquilo-C_{1}-C_{12}-O-CO-NH-SO_{2}
y R^{2} = H o un grupo protector de hidroxi) se deshidrata en la
posición 11-hidroxi para formar un compuesto
intermedio (1a, no mostrado) que tiene un doble enlace
C10-C11. La deshidratación puede realizarse tratando
el compuesto (1) a la temperatura de reflujo en un disolvente
aprótico con un órgano carbonato en presencia de una base. Los
compuestos de órgano carbonato adecuados incluyen, pero sin
limitación, carbonato de etileno, carbonato de propileno, carbonato
de trimetileno, carbonato de dipropilo, carbonato de dibencilo,
carbonato isobutilo, carbonato de dimetilo y carbonato de dietilo.
Las bases adecuadas que pueden utilizarse incluyen por ejemplo
trietilamina, disopropiletil amina, piridina,
2,6-dimetilpiridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
N-metilmorfolina,
N-metilpirrolidina,
N-metilpiperidina, carbonato sódico, carbonato
potásico, bicarbonato sódico y carbonato potásico.
El resto de azúcar de cladinosa después se retira
del compuesto intermedio (1a) por reacción de una concentración
diluida de un ácido fuerte a la temperatura ambiente durante de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 24 horas. Los ácidos fuertes
adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético y similares.
La reacción puede realizarse con una suspensión de los reactivos en
un alcohol acuoso, tal como por ejemplo, metanol, etanol, propanol,
iso-propanol, butanol, iso-butanol y
t-butanol. La mezcla de reacción después se neutraliza con
una base de metal alcalino, el producto se extrae con un disolvente
orgánico adecuado tal como, por ejemplo, éter acetato de etilo o
cloruro de metileno y la capa orgánica se lava y se seca. El
compuesto se aísla opcionalmente, pero preferiblemente se realiza en
solución.
El grupo 2'-hidroxilo después se
protege por reacción con un reactivo protector del grupo hidroxi
adecuado (véase T.W. Greene y P.G.M. Wust, Protective Groups in
Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991)
tal como cloruro de acetilo, anhídrido acético, anhídrido benzoico,
cloroformiato de bencilo, cloruro de trimetilsililo o cloruro de
trietilsililo en un disolvente aprótico que no afecta adversamente
a la reacción, preferiblemente cloruro de metileno, cloroformo,
dimetilformamida, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona o
una mezcla de los mismos, en presencia de una base tal como por
ejemplo trietilamina, con agitación a temperatura ambiente durante
0,5 a 24 horas. Preferiblemente, el grupo protector es cloruro de
trialquilsililo o anhídrido acético. El tratamiento extractivo como
se ha descrito anteriormente produce el macrólido
2'-protegido de fórmula (2) en la que R^{1} es
como se ha descrito anteriormente y R^{2} es un grupo protector
de hidroxi. Cuando R^{1} es un grupo protector, se prefiere que la
porción de grupo protector de hidroxi sea igual que la del grupo
protector R^{2}.
Los compuestos de fórmula (2) después se hacen
reaccionar con un agente de sulfonilación tal como anhídrido de
metasulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de etanosulfonilo
o cloruro de p-toluenosulfonilo, en un disolvente
aprótico con agitación a una temperatura comprendida entre 0ºC y la
temperatura ambiente durante de aproximadamente 1 a aproximadamente
24 horas. El producto bruto se aísla mediante un tratamiento
extractivo similar al descrito anteriormente para producir el
macrólido 3-O-metanosulfonilado de
fórmula (3) en la que R^{7} es un resto alquilo o arilo tal como
metilo, etilo o p-tolilo.
El tratamiento del compuesto (3) con una base de
hidruro en presencia de carbonildiimidazol en un disolvente aprótico
da como resultado, después del tratamiento extractivo, el macrólido
12-O-acilimidazolida-2,3
anhidro (4). La base de hidruro puede ser, por ejemplo hidruro
sódico, hidruro potásico, hidruro de litio y el disolvente aprótico
puede ser uno de los definidos anteriormente. La reacción puede
requerir refrigeración o calentamiento dependiendo de las
condiciones usadas. La temperatura de reacción puede estar entre
aproximadamente -20ºC y aproximadamente 70ºC y preferiblemente es de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente. La
reacción puede requerir de aproximadamente 0,5 horas a
aproximadamente 10 días y preferiblemente de aproximadamente 1,5
días para completarse.
En un proceso alternativo para los compuestos en
los que R^{1} es H, es posible reemplazar las etapas de
sulfonilación y deshidratación descritas anteriormente con dos
etapas diferentes: primero tratar con NaHMDS a una temperatura
comprendida entre aproximadamente -50 y aproximadamente -28ºC en una
atmósfera inerte seguido de la adición de carbonildiimidazol a una
temperatura comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente
la temperatura ambiente durante de aproximadamente 15 minutos a
aproximadamente 6 horas o hasta que la reacción se completa. El
compuesto (4) se obtiene después de la inactivación de la reacción y
de la extracción del producto.
El esquema 2 proporciona un método alternativo de
síntesis del compuesto macrólido (4). La retirada hidrolítica del
resto de cladinosa del compuesto (1), donde R^{1} es como se ha
definido en el esquema 1 y R^{2} es H se realiza por el
procedimiento descrito por el esquema 1, seguido de la protección
del grupo 2'-hidroxilo, y además por el
procedimiento del esquema 1 se produce el compuesto macrólido (5).
Cuando R^{1} es un grupo hidroxi protegido es preferible que la
porción del grupo protector sea la misma que la del grupo protector
R^{2}.
El posterior tratamiento del compuesto (5) con un
exceso de reactivo de carbonilación, tal como por ejemplo fosgeno,
difosgeno o trifosgeno, en un disolvente aprótico, seguido de
tratamiento acuoso, produce 11,12,-carbonato (5a, no mostrado)
donde el grupo 3-hidroxi está sin proteger.
La sulfonilación del grupo
3-hidroxi del compuesto (5a) por procedimientos
similares a los descritos anteriormente para el compuesto macrólido
(3) (en el esquema 1) produce el compuesto deseado (6) donde R^{7}
es como se ha definido en el esquema 1.
El tratamiento del compuesto (6) con una base en
un disolvente aprótico produce el macrólido diana (7). Las bases
adecuadas que pueden utilizarse incluyen, por ejemplo, trietilamina,
diisopropiletilamina, piridina, 2,6-dimetilpiridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
N-metilmorfolina,
N-metilpirrolidina,
N-metilpiperidina, carbonato sódico, carbonato
potásico, bicarbonato sódico y carbonato potásico. El compuesto (7)
puede tratarse con una base de hidruro y carbonildiimidazol en un
disolvente aprótico para dar el macrólido intermedio clave (4).
En un procedimiento alternativo para el esquema 2
donde el compuesto (1) es la
6-desoxi-eritromicina A (R^{1} es
H), la retirada del resto de cladinosa del compuesto (1) y la
protección del grupo 2'-hidroxilo produce el
compuesto macrólido (5), donde R^{1} es H y R^{2} es benzoílo,
seguido de los métodos descritos anteriormente. Sin embargo, el
compuesto (5), donde R^{1} es H y R^{2} es benzoílo después
puede tratarse directamente con un exceso de hexametildisilazano
sódico a una temperatura comprendida entre -28 y 50ºC en una
atmósfera inerte, y después con carbonildiimidazol a 0ºC o a
temperatura ambiente agitando durante 15 minutos a 6 horas o hasta
que la reacción se completa para obtener el compuesto (4).
\newpage
Esquema
2
Preparación alternativa del compuesto
intermedio
(4)
\newpage
Esquema
3
Preparación de los compuestos de fórmulas (I)
y
(II)
De acuerdo con el esquema 3, el compuesto (4),
donde R^{1} y R^{2} son como se han definido en el esquema 1,
se convierte en los compuestos deseados de la invención que tienen
las fórmulas (I) o (II).
Para preparar un compuesto de formula (I) en la
que W está ausente, el compuesto (4) se hace reaccionar con una
amina primaria RNH_{2} en un disolvente adecuado a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de reflujo durante de aproximadamente 4 a
aproximadamente 48 horas. Los disolventes adecuados incluyen
alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol,
butanol, t-butanol y similares, disolventes
apróticos tales como por ejemplo cloruro de metileno,
tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidinona, éter
dietílico, bis-metoximetil éter, dimetil formamida y
acetona, así como mezclas acuosas de los mismos. Los disolventes
preferidos son acetonitrilo acuoso, DMF acuosa y acetona acuosa.
En la amina primaria RNH_{2} y en el compuesto
resultante de fórmula (I), R puede ser hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, o heteroarilo sustituido. Cuando R es un sustituye nte
alquilo C_{1}-C_{6}, el grupo alquilo puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituye ntes tales
como arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, NR^{3}R^{4},
donde R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, o
NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se toman junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros. En el caso en el que el sustituyente NR^{3}R^{4}
sea un anillo de 5 a 7 miembros, el anillo puede contener
opcionalmente una función hetero compuesta por -O-, -NH-,
N(alquil-C_{1}-C_{6})-,
-N(aril-), -N(aril-alquil-C_{1}-C_{6})-, -N(aril sustituido-alquil-C_{1}-C_{6})-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6})-, -N(heteroaril sustituido-alquil-C_{1}-C_{6})-, -S- o -S(O)_{n}, donde n es 1 ó 2. Adicionalmente, cuando R es alquilo C_{1}-C_{6} puede llevar un sustituyente opcional de fórmula -CH_{2}-M-R^{5}, donde M puede ser -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-, -N = , -N(CH_{3})-, -O-, -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1 ó 2, -CO-O-, -O-CO-, o -CO-; y R^{5} puede ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o un alquilo C_{1}-C_{6} que lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes tales como arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. El tratamiento cromatográfico de los productos de reacción brutos produce tanto los isómeros naturales como los epi-isómeros en la posición C-10 de la molécula.
-N(aril-), -N(aril-alquil-C_{1}-C_{6})-, -N(aril sustituido-alquil-C_{1}-C_{6})-, -N(heteroarilo)-, -N(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6})-, -N(heteroaril sustituido-alquil-C_{1}-C_{6})-, -S- o -S(O)_{n}, donde n es 1 ó 2. Adicionalmente, cuando R es alquilo C_{1}-C_{6} puede llevar un sustituyente opcional de fórmula -CH_{2}-M-R^{5}, donde M puede ser -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -NH-, -N = , -N(CH_{3})-, -O-, -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1 ó 2, -CO-O-, -O-CO-, o -CO-; y R^{5} puede ser arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, o un alquilo C_{1}-C_{6} que lleva opcionalmente uno o dos sustituyentes tales como arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido. El tratamiento cromatográfico de los productos de reacción brutos produce tanto los isómeros naturales como los epi-isómeros en la posición C-10 de la molécula.
Para preparar un compuesto en el que W es -NH-,
el compuesto (4) se hace reaccionar con un reactivo de hidrazina tal
como hidrazina sin sustituir o una hidrazina sustituida en un
disolvente tal como los descritos inmediatamente antes para
producir el compuesto de fórmula (I). Los isómeros naturales y los
epímeros C-10 de estos compuestos pueden aislarse de
la mezcla de reacción.
De esta forma, el tratamiento del compuesto (4)
con hidrazina sin sustituir produce el compuesto de Fórmula (1) en
la que W es -NH- y R es H.
Además el tratamiento de (4) con una hidrazina
sustituida RR^{4}NNH_{2} donde R es como se ha definido para la
fórmula (I) y R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6},
da los compuesto de fórmula (I) en la que W es
-NH-CO-. Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I)
en la que W es -NH- y R es H pueden tratarse con un agente de
acilación de R-acilo, donde R es como se ha definido
para la fórmula (I), para producir un compuesto de fórmula (I) en la
que W es -NH-CO-. Los agentes de acilación pueden
ser, por ejemplo, un cloruro de ácido, un fluoruro de ácido, un
anhídrido de ácido o un ácido carboxílico, en presencia de un
reactivo de acoplamiento de carbodiimida tal como por ejemplo
carbonildiimidazol o clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
donde R es como se ha definido anteriormente.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula (I) en la
que W es -NH- y R es H puede tratarse con un aldehído
R-CHO, donde R es como se ha definido para la
fórmula (I), para producir un compuesto de fórmula (I) en la que W
es -N = CH-.
Opcionalmente, los compuestos de fórmula (I) en
la que W es -N = CH- pueden reducirse para producir otros
compuestos de la Fórmula (I) anterior, en la que W es -NH- usando
reactivos reductores tales como, por ejemplo, cianoborohidruro
sódico, borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, y complejo
de borano-tetrahidrofurano y complejo de
borano-piperidina.
En el esquema 3 también se muestra el
procedimiento por el que pueden prepararse los compuestos de fórmula
(I) en la que W es -O- y R es H o O-alquilo
C_{1}-C_{6}. Bajo condiciones de reacción
similares a las mostradas anteriormente para los reactivos de
hidrazina, el tratamiento del compuesto (4) con hidroxilamida sin
sustituir o una hidroxilamina
O-C_{1}-C_{6}-alquilada
produce el compuesto deseado.
Por ejemplo, el tratamiento del compuesto (4) con
un exceso de hidroxilamina produce el compuesto de fórmula (I) en la
que W es -O- y R es H.
El tratamiento del compuesto (4) con una
hidroxilamina O-C_{1}-C_{6} alquilada
produce el compuesto deseado de fórmula (I) en la que W es -O- y R
es alquilo C_{1}-C_{6}.
Opcionalmente, además es posible tratar el
compuesto de fórmula (I) en la que W es -O- y R es H con una base
adecuada y un electrófilo apropiado para preparar un compuesto en el
que W es -O- y R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo sustituido, heteroarilo o
heteroarilo sustituido, donde estos términos son como se han
definido para los compuestos de fórmula (I). La base puede ser un
hidruro de metal alcalino o un compuesto
órgano-metal alcalino, incluyendo pero sin
limitación, hidruro sódico, hidruro potásico, hidruro de litio,
dietilamida de litio y butillitio. El electrófilo es un compuesto
que tiene la fórmula R-L, donde R es como se ha
definido inmediatamente antes y L es un haluro u otro grupo saliente
adecuado tal como un resto metanosulfonilo o
p-toluenosulfonilo.
La desprotección opcional de cualquiera de los
compuestos en los que W es -O- puede realizarse por procedimientos
convencionales como se describe por Wuts an Greene (citado
anteriormente).
Los compuestos de fórmula (II) también pueden
sintetizarse como se indica en el esquema 3.
De esta forma, un compuesto material de partida
de fórmula (4) se hace reaccionar con un compuesto de
1,2-diamina con un compuesto que tiene la
fórmula:
en la que A, B, D y E son como se han definido
anteriormente, en un disolvente adecuado a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura a reflujo
durante de aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas para dar el
compuesto bicíclico de fórmula (8). El compuesto de
1,2-diamina puede tener sustituyentes A, B, D y E,
como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula
(2), pero con simetría C2 o Cs o A = B = H. Los disolventes
adecuados incluyen por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol,
propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y
similares, disolventes apróticos tales como cloruro de metileno,
tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidona, éter dietílico,
bis-metoximetil éter, dimetil formamida y acetona,
así como mezclas acuosas de los mismos. Los disolventes preferidos
son acetonitrilo acuoso, DMF acuosa y acetona
acuosa.
Después, el grupo protector de
2'-hidroxi en el compuesto (8) se retira por
métodos convencionales como se describe por Wuts and Greene (citado
anteriormente). Cuando OR^{2} es un éster, tal como por ejemplo
acetato o benzoato, el compuesto se desprotege preferiblemente por
tratamiento con metanol o etanol. Cuando R^{2} es un grupo
trialquilsililo, el compuesto puede desprotegerse por tratamiento
con fluoruro en THF o acetonitrilo. El tiempo de reacción requerido
puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas.
El compuesto desprotegido de fórmula (8) en la
que R^{2} es H después se cicla para dar los compuestos de fórmula
(II) por tratamiento con una concentración diluida de un ácido
fuerte a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y
la temperatura de reflujo durante de aproximadamente 4 horas a
aproximadamente 10 días en un disolvente orgánico adecuado. Los
ácidos adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético y
similares. La reacción puede realizarse con una suspensión de los
reactivos en un alcohol acuoso, tal como por ejemplo, metanol,
etanol, propanol, iso-propanol, butanol, iso-butanol y
t-butanol.
La desprotección opcional puede realizarse por
procedimientos convencionales como se describe por Wuts and Greene
(citado anteriormente).
El esquema 4 ilustra una preparación alternativa
para los compuestos de formula (II). El material de partida (4) se
hace reaccionar con el compuesto que tiene la fórmula:
en la que A, B, D y E son como se han definido
anteriormente, en un disolvente adecuado a 0-70ºC
durante de aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas para dar el
compuesto (9) en el que Y = OH. Son disolventes adecuados por
ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
t-butanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidinona, éter
dietílico, bis-metoximetil éter, dimetil formamida,
acetona, acetonitrilo acuoso, DMF acuosa y acetona
acuosa.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
Preparación alternativa de compuestos de
Fórmula
(II)
El intermedio de azido, compuesto (9) Y =
N_{3}, se prepara por reacción de Mitsunobu tratando el compuesto
(9) en el que Y = OH con trifenilfosfina y
difenilfosforilacida-DEAD en tetrahidrofurano en
condiciones de reacción de Mitsunobu. El compuesto (9) en el que Y =
N_{3} después se desprotege por métodos convencionales como se
describe por Wuts and Greene (citado anteriormente). Cuando OR^{2}
es un éster, por ejemplo tal como acetato o benzoato, el compuesto
preferiblemente puede desprotegerse por tratamiento con metanol o
etanol. Cuando R^{2} es un grupo trialquilsililo, el compuesto
puede desprotegerse por tratamiento con, por ejemplo, fluoruro en
THF o acetonitrilo.
El intermedio de azido, compuesto (9) en el que Y
= N_{3}, después se reduce al compuesto amino (9) en el que Y =
NH_{2}. Los agentes reductores preferiblemente son
trifenilfosfina-agua, hidrógeno con un catalizador,
borohidruro sódico o hidruro de dialquilaluminio.
El compuesto (9) en el que Y = NH_{2} después
se cicla para preparar el compuesto de fórmula (2) por tratamiento
con una concentración diluida de un ácido fuerte a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo durante de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 10 días
en un disolvente orgánico adecuado. Los ácidos adecuados incluyen,
pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
dicloroacético, ácido tricloroacético y similares. La reacción puede
realizarse con una suspensión de los reactivos en un alcohol acuoso
tal como por ejemplo, metanol, etanol, propanol,
iso-propanol, butanol, iso-butanol y t-butanol.
Este tratamiento también retira grupos protectores en las
posiciones R^{1} y R^{2}.
Como alternativa, el grupo hidroxi (Y = OH) del
compuesto (9) puede activarse por tratamiento con un agente de
sulfonilación tal como cloruro de sulfonilo, anhídrido alquilo
sulfónico o anhídrido trifluorometanosulfónico, en un disolvente
aprótico (por ejemplo éter dietílico, diclorometano,
tetrahidrofurano, cloroformo, piridina o una mezcla de los mismos)
para dar el compuesto (9) en el que Y es un éster de sulfonato. La
reacción requiere refrigeración o calentamiento, dependiendo de las
condiciones usadas. La temperatura de reacción preferiblemente es de
-100ºC a 10ºC. La reacción puede requerir de 20 minutos a 24 horas
para completarse. El grupo hidroxi activado con éster de sulfonato
en (9) (por ejemplo Y = -OSO_{2}CF_{3}) después se convierte en
una azida para dar el segundo compuesto intermedio de azida (9, Y =
N_{3}) por reacción con una azida de metal alcalino, tal como
azida de litio o azida sódica, en el mismo disolvente definido
anteriormente. La temperatura de reacción preferiblemente es de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El compuesto de azido
después se convierte en el compuesto (8) de acuerdo con los
procedimientos descritos anteriormente.
Como se indica en el esquema 5 mostrado a
continuación, los macrólidos tricíclicos de fórmula (II), donde los
sustituyentes A, B, D y E son como se han definido anteriormente,
pueden transformarse adicionalmente en macrólidos que tienen las
fórmulas (III) y (IV). El tratamiento del átomo de nitrógeno de
imina del compuesto (II) con un agente de oxidación adecuado tal
como peróxido de hidrógeno o un perácido carboxílico, oxida el
nitrógeno de imina a la neutrona y el átomo de nitrógeno sobre el
resto desoxamina en el N-óxido, para dar un intermedio
N-oxidado que se trata directamente con un agente
reductor tal como trifenilfosfina o hidrógeno en presencia de un
catalizador, por ejemplo, para reducir la N-óxido desosamina, para
dar el compuesto deseado de fórmula (III). La desprotección opcional
puede realizarse por procedimientos convencionales como se describe
por Wuts and Greene (citado anteriormente).
Los macrólidos de fórmula (II) también pueden
tratarse con agentes reductores tales como cianoborohidruro sódico a
pH 4-5 o borohidruro sódico en un disolvente
orgánico adecuado para producir la amina tricíclica de fórmula
(IVa), que es un compuesto de fórmula (IV) en el que R^{6} es H.
Los compuestos de formula (IVa) pueden transformarse adicionalmente
en compuestos de tipo (IVb) que son compuestos de fórmula (IV) en
los que R^{6} es alquilo C_{1}-C_{6},
mediante alquilación reductiva de la amina con un agente reductor,
preferiblemente cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico,
triacetoxiborohidruro sódico, complejo de borano, tetrahidrofurano o
complejo de borano-piperidina, enpresencia de un
precursor del grupo alquilo C_{1}-C_{6}. La
desprotección opcional puede realizarse por métodos convencionales
como se describe por Wuts and Greene (citado anteriormente).
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
5
Preparación de compuestos (III) y
(IV)
Los compuestos y procesos de la presente
invención se entenderán mejor a partir de los siguientes ejemplos,
que se proporcionan como una ilustración y no para limitar el
alcance de la invención.
Los procedimientos descritos anteriormente para
preparar los compuestos de la presente invención se entenderán mejor
en relación con los siguientes ejemplos. Los especialistas en la
técnica verán evidentes diversos cambios y modificaciones en las
realizaciones descritas. Tales cambios y modificaciones, incluyendo,
pero sin limitación, los referidos a las estructuras químicas,
sustituyentes, derivados, intermedios, síntesis, formulaciones y/o
métodos de uso de la invención, pueden realizarse sin apartarse del
alcance de la misma.
Los datos de RMN para la porción central de los
compuestos de eritromicina mostrados más adelante se muestran en la
tabla 1, que está situada después del ejemplo 133.
\newpage
Etapa
1a
Una suspensión de Claritromicina (PM = 747,97,
98,48 g, 131,69 mmol, obtenida por Laboratories Abbott), carbonato
de etileno (50 ml) y trietilamina (200 ml) se calentó a reflujo
durante 29 horas, se añadió más carbonato de etileno (\sim30 ml)
y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas más.
La trietilamina se retiró al vacío, se añadieron HCl acuoso al 2%
(600 ml) y EtOH (50 ml) (pH = 1-2) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La posterior
basificación con NaOH acuoso al 10% a pH \sim12-14
produjo un precipitado. La capa acuosa se decantó y el precipitado
se recogió en EtOAc (500 ml), que se lavó con porciones de 200 ml de
NaHCO_{3}-H_{2}O acuoso saturado y salmuera. La
solución se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir el
producto bruto en forma de una espuma de color pardo claro. La
decoloración con carbón y sílice dio 65.94 g del compuesto del
título (87%). MS m/z 572 (M+H)^{+}.
Etapa
1b
Una solución del compuesto de la etapa 1a (25,00
g, 43,72 mmol), anhídrido acético (8,25 ml, 87,45 mmol) y
trietilamina (12,18 ml, 87,45 mmol) en CH_{2}C_{12} (250 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Después, la capa
orgánica se lavó con porciones de 100 ml de NaHCO_{3} acuoso
saturado (2 x), H_{2}O (1 x) y salmuera (1 x), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró para producir el producto bruto en
forma de una espuma de color pardo (26,88 g, rendimiento bruto
cuantitativo). MS. m/z 614 (M+H)^{+}.
Etapa
1c
Una solución del compuesto de la etapa 1b (26,84
g, 43,72 mmol) y anhídrido metanosulfónico (9,14 g, 52,47 mmol) en
piridina (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
Después la piridina se retiró al vacío y el sólido resultante se
lavó con porciones de 300 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x),
H_{2}O (1 x) y hexano (1 x) para producir el producto bruto en
forma de un sólido de color pardo (27,65 g, rendimiento bruto del
91%). MS m/z 692 (M+H)^{+}.
Etapa
1d
Una solución del compuesto de la etapa 1c (5,00
g, 7,22 mmol) en una mezcla de DMF (45 ml) y THF (15 ml) se trató
con CDI (5,86 g, 36,1 mmol) seguido de NaH (1,15 g, 60% en peso,
28,9 mmol) a 0ºC en una atmósfera de N_{2}. El baño enfriado se
retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó
lentamente en una mezcla de NaHCO_{3} acuosa saturada (150 ml) y
EtOAc (300 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con
una porción adicional de EtOAc (150 ml), después las capa orgánica
combinada se lavó con porciones de 150 ml de H_{2}O (3 x) y
salmuera (3 x) y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró para
producir el producto bruto en forma de un sólido blanco (5,28 g,
teórico = 4,98 g). MS m/z 590
(M-112)^{+}.
Etapa
2a
Se suspendió 6-desoxieritromicina
A (50 g, 72 mmol, obtenida mediante el procedimiento de McAlpine
et al., 30ª Interscience Conference on Antimicrobial Agents,
Atlanta, Estados Unidos (1990), Abstract Nº 810 y Webber et
al., Science 252:114-117 (1991))
en 570 ml de agua y se añadieron 145 ml de HCl 1 N. El compuesto se
llevó a solución durante unos minutos y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
basificó mediante la adición de 145 ml de NaOH 1 N, y el precipitado
resultante se retiró por filtración. Este material, se resuspendió
en agua y se filtró de nuevo. Se añadió CHCl_{3} (400 ml) y a la
emulsión resultante se le añadieron 200 ml de salmuera saturada y
200 ml de NaHCO_{3}. La capa orgánica se separó y la emulsión se
extrajo de nuevo con tres porciones adicionales de CHCl_{3}. Los
extractos se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se retiró y el residuo se secó a un alto vacío para
producir 24 g del producto bruto.
Etapa
2b
El compuesto de la etapa 2a (24 g, 44 mmol) se
disolvió en cloruro de metileno seco (200 ml), se añadieron
trietilamina (122 ml, 88 mmol) y anhídrido de benzoílo (20 g, 88
mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de N_{2} durante 15
horas. La reacción se inactivó mediante la adición de 200 ml de una
solución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla resultante se extrajo
con cloruro de metileno (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con 1:1 a 3:1
de acetato de etilo:hexano para producir el compuesto del título
(4,06 g).
Etapa
2c
El compuesto de la etapa 2b (541 mg, 0,816 mmol)
se disolvió en 8 ml de THF en una atmósfera de nitrógeno y la
solución se enfrió a -40ºC en un baño de acetona/hielo seco. Se
añadió gota a gota NaHMDS (1,6 ml, 1,6 mmol) con agitación durante
un periodo de 3 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10
minutos, después se añadió CDI (560 mg, 3,46 mmol, disuelto en 12 ml
de THF) durante un intervalo de 15 minutos. La mezcla de reacción se
agitó durante 5 horas a temperatura ambiente, después se enfrió a
0ºC y se inactivó con 25 ml de una solución acuosa de
KH_{2}PO_{4} al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo
(2 x 40 ml) y el extracto se lavó con salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con 1:1 a 0:1
de hexano/acetona para producir 230 mg del compuesto del título.
Etapa
2d
El compuesto de la etapa 2c (180 mg, 0,250 mmol)
se disolvió en 0,9 ml de acetonitrilo y 0,1 ml de agua. A esta
solución se le añadió 4-fenilbutilamina (0,300 ml,
1,90 mmol, Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC en una
atmósfera de nitrógeno durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 30 ml de cloruro de
metileno. La solución se lavó con una solución acuosa de
KH_{2}PO_{4} al 5% y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
El disolvente se retiró y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con acetona/hexano de 15 a
20% para producir 73 mg del compuesto del título.
Etapa
2e
El compuesto de la etapa 2d (70 mg) se disolvió
en 5 ml de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 14 horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol
al 5% en cloruro de metileno para producir el compuesto del título.
MS m/z 699 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{40}H_{62}N_{2}O_{8}: C, 68,74; H, 8,94; N, 4,01;
Encontrado: C, 68,57; H, 8,91; N, 3,88.
Etapa
3a
El compuesto del título del ejemplo 1 (231 mg,
0,334 mmol) y 4-fenilbutilamina (0,177 ml, 1,105
mmol, Aldrich) se disolvieron en 3 ml de DMF y la solución se agitó
a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de diluyó con
acetato de etilo (40 ml), se lavó con porciones de 30 ml de agua y
salmuera y después se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se
retiró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel
de sílice, eluyendo con hexano al 25% acetona/hexano, para producir
el compuesto del título (147 mg, rendimiento del 57%) MS m/z 771
(M+H)^{+}
Etapa
3b
El compuesto de la etapa 3a (140 mg) se disolvió
en 5 ml de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 40 horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
0-4% en cloruro de metileno para producir el
compuesto del título (50 mg, rendimiento del 37%). MS m/z 729
(M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{41}H_{64}N_{2}O_{9}; C, 67,55; H, 8,85; N, 3,84;
Encontrado: C, 67,17; H, 8,95; N, 3,66.
Etapa
4a
El compuesto del título del ejemplo 1 (1,00 g,
1,45 mmol) se disolvió en 3ml de acetonitrilo,
3-fenoxipropilamina (1,1 g, 7,28 mmol, preparado de
una forma similar a la descrita por K. Smith, et al., J. Chem.
Soc. Perkin Trans. I, (1988(77-83) y se
añadieron 0,3 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó durante
21 horas. La solución de diluyó con acetato de etilo (100 ml), se
lavó con KH_{2}PO_{4} acuoso al 5%, agua y salmuera y después
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró. El residuo
se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo
con 1:2 de acetona/hexano, para producir el compuesto del título
(490 mg). MS m/z 773 (M+H)^{+}.
Etapa
4b
El compuesto de la etapa 4a (400 mg) se disolvió
en 20 ml de metanol, y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 27 horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
4% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1% para
producir el compuesto del título (237 mg). MS m/z 731
(M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{40}H_{62}N_{2}O_{10}: C, 65,73; H, 8,55; N, 3,83;
Encontrado: C, 65,47; H, 8,71; N, 3,66.
Etapa
5a
El compuesto del título del ejemplo 1 (500 mg,
0,724 mmol) se añadió a una solución de
N-benciletilenodiamina (0,5 g, 3,33 mmol, Eastman)
en 1,5 ml de acetonitrilo y 0,15 ml de agua y la mezcla de reacción
se agitó durante 40 horas. La solución se diluyó con cloruro de
metileno, se lavó con KH_{2}PO_{4} acuoso al 5%, agua y
salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
retiró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice, eluyendo con metanol al 3% en cloruro de metileno que
contenía NH_{4}OH al 0,1% para producir el compuesto del título
(151 mg). MS m/z 772 (M+H)^{+}.
Etapa
5b
El compuesto de la etapa 5a (145 mg) se disolvió
en 10 ml de metanol, y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 27 horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
3,5-5% en cloruro de metileno que contenía
NH_{4}OH al 0,1% para producir el compuesto del título (118 mg).
La RMN fue coherente con la forma epimérica C-10 de
este compuesto. MS m/z 730 (M+H)^{+}. Análisis Calculado
para C_{40}H_{63}N_{3}O_{9}: C, 65,82; H, 8,70; N, 5,76;
Encontrado: C, 65,58; H, 8,66; N, 5,76.
Etapa
6a
El compuesto del título del ejemplo 1 (500 mg,
0,724 mmol) se disolvió en 1,5 ml de acetonitrilo,
N-(3-aminopropil)-N-metilanilina
(0,50 g, 3,05 mmol, TCI) y se añadieron 0,15 ml de agua y la mezcla
de reacción se agitó durante 16 horas. La solución se diluyó con
acetato de etilo (50 ml). Después, esta solución se lavó con
KH_{2}PO_{4} acuoso al 5%, agua y salmuera y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol
al 2,5%/cloruro de metileno para producir el compuesto del título
(410 mg). MS m/z 786 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
6b
El compuesto de la etapa 6a (398 mg) se disolvió
en 10 ml de metanol, y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
4% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,2% para
producir el compuesto del título (205 mg), que se recristalizó en
hexano/acetato de etilo (120 mg). p.f. 155-156ºC. MS
m/z 744 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{41}H_{65}N_{3}O_{9}; C, 66,19; H, 8,81; N, 5,65;
Encontrado: C, 66,38; H, 8,87; N, 5,94.
Etapa
7a
El compuesto del título del ejemplo 1 (500 mg,
0,726 mmol) se disolvió en 3 ml de acetonitrilo, se añadieron
3-(4-clorofenoxi)propilamina (470 mg, 2,53
mmol, preparada de la misma forma a la descrita por K. Smith et
al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1988)
77-83) y 0,3 ml de agua y la mezcla de reacción se
agitó durante 19 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo
(100 ml). Esta solución se lavó con KH_{2}PO_{4} acuoso al 5%,
agua y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se retiró. El residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al 3% en cloruro
de metileno que contenía HN_{4}OH al 0,1%, para producir el
compuesto del título (328 mg). MS m/z 807 (M+H)^{+}.
Etapa
7b
El compuesto de la etapa 7a (322 mg) se disolvió
en 10 ml de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 21 horas. El disolvente se retiró, y el residuo se sometió
a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol
al 4% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1%, para
producir el compuesto del título (162 mg), que se recristalizó en
hexano/acetato de etilo; p.f. 183,5-185ºC. MS m/z
765 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{40}H_{61}ClN_{2}O_{10}; C, 62,77; H, 8,03; N, 3,66;
Encontrado: C, 62,78; H, 8,17; N, 3,53.
Etapa
8a
El compuesto de título del ejemplo 1 (2,0 g,
7,899 mmol) se disolvió en 5 ml de DMF, se añadió etilenodiamina (2
ml, Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó durante 22,5 horas. La
solución se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y esta solución se
lavó con agua y salmuera y después se secó sobre MgSO_{4}. El
disolvente se retiró para producir el compuesto del título, que se
usó sin purificación adicional. MS m/z 682.
Etapa
8b
Una solución del compuesto de la etapa 8a, se
disolvió en 6 ml de metanol, se agitó a temperatura ambiente durante
19 horas. Este residuo se purificó por cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con metanol al 5%/trietilamina al 1%/CHCl_{3}. El
material se cromatografió de nuevo eluyendo con metanol al
5%/CHCl_{3} para producir el compuesto del título (138 mg). P.f.
183,5-185ºC. MS m/z 622 (M+H)^{+}.
Análisis Calculado para
C_{33}H_{55}N_{3}O_{8}\cdotH_{2}O: C, 61,95; H, 8,98; N,
6,57; Encontrado: C, 62,22; H, 8,83; N, 6,50.
Etapa
9a
El compuesto del título del ejemplo 1 (508 mg,
0,737 mmol) se disolvió en 3 ml de acetronitrilo acuoso al 10% que
contenía 3-(1-naftiloxi)propilamina (500 mg,
2,5 mmol, preparada de una forma similar a la descrita por K. Smith
et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1988)
77-83). La mezcla de reacción se agitó durante 21,5
horas, después se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con
KH_{2}PO_{4} acuoso al 5%, agua ya salmuera y después se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente, el
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice,
eluyendo con metanol al 3% en cloruro de metileno que contenía
NH_{4}OH al 0,1%, para producir el compuesto del título (495 mg).
MS m/z 824 (M+H)^{+}.
Etapa
9b
El compuesto de la etapa 9a (485 mg) se disolvió
en 20 ml de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol
al 5% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1% para
producir el compuesto del título (218 mg) que se recristalizó en
hexano/acetato de etilo, p.f. 168-170ºC. MS m/z 782
(M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{43}H_{63}N_{3}O_{10}; C, 66,05; H, 8,12; N, 5,37;
Encontrado: C, 66,02; H, 8,21; N, 5,28.
Etapa
10a
El compuesto del Ejemplo 1 (750 mg) se disolvió
en 4 ml de acetonitrilo acuoso al 10% que contenía
4-(4-clorofenil)-3-butanoamina
(0,5 ml, preparada de una forma similar a la descrita por D. Olsen
et al., J. Org. Chem. (1980) 45, 4049-4052)
y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La solución se
diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con NH_{4}Cl acuoso
saturado y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se retiró y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al 2,5% en
cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1%, para producir
el compuesto del título (513 mg).
Etapa
10b
El compuesto de la etapa 10a (513 mg) se disolvió
en 50 ml de metanol, y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 18 horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
3,5% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1% para
producir el compuesto del título (200 mg), que se recristalizó en
hexano/acetato de etilo (120 mg), p.f. 180-182,5ºC.
MS m/z 761 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{41}H_{61}ClN_{2}O_{9}; C, 64,68; H, 8,08; N, 3,68;
Encontrado: C, 64,75; H, 8,14; N, 3,45.
Etapa
11a
El compuesto del título del ejemplo 1 (500 mg,
0,724 mmol) se disolvió en 3 ml de acetonitrilo acuoso al 10% que
contenía 2-feniletilamina (0,5 ml, 3,62 mmol,
Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La
solución se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y esta solución se
lavó con KH_{2}PO_{4} acuoso saturado al 5%, agua y salmuera y
después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y el
residuo se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
11b
El compuesto de la etapa 11a se disolvió en 10 ml
de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
4% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1% para
producir el compuesto del titulo. MS m/z 701 (M+H)^{+}.
Análisis Calculado para C_{39}H_{60}N_{2}O_{9}; C, 66,83;
H, 8,62; N, 3,99; Encontrado: C, 66,80; H, 8,58; N, 3,97.
Etapa
12a
El compuesto del ejemplo 1 (500 mg, 0,724 mmol)
se disolvió en 5 ml de acetonitrilo acuoso al 10% que contenía
2-(3,4-diclorofenil)etilamina (0,7 g, 3,62
mmol, Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas. La
solución se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y esta solución se
lavó con KH_{2}PO_{4} acuoso saturado al 5%, agua y salmuera y
después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y
el residuo se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
12b
El compuesto de la etapa 12a se disolvió en 10 ml
de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
4% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1% para
producir el compuesto del título. MS m/z 769 (M+H)^{+}.
Análisis Calculado para C_{39}H_{58}Cl_{2}N_{2}O_{9}; C,
60,85; H, 7,59; N, 3,63; Encontrado: C, 60,22; H, 7,19; N,
3,63.
Etapa
13a
El compuesto del título del ejemplo 1 (500 mg,
0,724 mmol) se disolvió en 5 ml de acetonitrilo acuoso al 10% que
contenía benzilamina (0,4 g, 3,62 mmol, Aldrich) y la mezcla de
reacción se agitó durante 16 horas. La solución se diluyó con
acetato de etilo (100 ml) y esta solución se lavó con
KH_{2}PO_{4} acuoso saturado al 5%, agua y salmuera y después
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y el
residuo se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
13b
El compuesto de la etapa 13a se disolvió en 10 ml
de metanol, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
4% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1% para
producir el compuesto del título (83 mg). MS m/z 687
(M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{38}H_{58}N_{2}O_{9}; C, 66,44; H, 8,51; N, 4,07;
Encontrado: C, 66,23; H, 8,19; N, 4,21.
Etapa
14a
El compuesto del título del ejemplo 1 (2,0 g,
2,90 mmol) se disolvió en 10 ml de DMF, se añadió hidrazina (0,225
ml, 7,18 mmol, Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó durante 0,5
horas. La solución se diluyó con cloruro de metileno (125 ml) y
esta solución se lavó con KH_{2}PO_{4} acuoso saturado al 5%,
agua y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se retiró, y el residuo se disolvió en metanol y se
dejó en reposo durante 16 horas. El disolvente se retiró y el
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice,
eluyendo con metanol al 2,5% en t-butil metil éter
que contenía NH_{4}OH al 0,5% para producir la mezcla de los
compuestos. El disolvente se retiró y el residuo se sometió de nuevo
a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol
al 5% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1% a
metanol al 10% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al
0,2% para dar el compuesto del título (0,19 g). MS m/z 612
(M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
14b
El compuesto de la etapa 14a se disolvió en
tolueno (5 ml), 3-fenilpropanal (0,200 ml, Aldrich)
y se añadieron tamices moleculares 4 \ring{A} y la mezcla de
reacción se agitó durante 48 horas. Se añadió una porción adicional
de 3-fenilpropanal y la mezcla de reacción se agitó
durante 6 horas más. La mezcla se filtró, el disolvente se retiró y
el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice, eluyendo con metanol al 4%/cloruro de metileno que contenía
NH_{4}OH al 0,1% para dar el compuesto del título (181 mg). MS m/z
728 (M+H)^{+}.
Etapa
14c
El compuesto de la etapa 14b (170 mg, 0,234 mmol)
se disolvió en 5 ml de metanol. Se añadió NaBH_{3}CN (300 mg, 0,47
mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4,5
horas. Se añadió NaHCO_{3} acuosa saturada y la mezcla se extrajo
con cloruro de metileno. El extracto se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado, agua y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
El disolvente se retiró y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al 5% en cloruro
de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1% para producir el
compuesto del título (135 mg). MS m/z 730 (M+H)^{+}.
Análisis Calculado para C_{40}H_{63}N_{3}O_{9}: C, 65,82; H,
8,70; N, 5,76; Encontrado: C, 65,97; H, 8,79; N, 5,64.
Etapa
15a
El compuesto del título del ejemplo 1 (0,4 mg,
0,058 mmol) se disolvió en 5 ml de acetonitrilo acuoso al 10% que
contenía 2-(4-fenoxi)etilamina (0,618 g, 2,89
mmol, Trans World Chemicals) y la mezcla de reacción se agitó
durante 20 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo (100
ml) y esta solución se lavó con NaH_{2}PO_{4} al 5%, agua y
salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
retiró y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel
de sílice, eluyendo con etanol al 1-2% en
cloroformo, para producir el compuesto del título (270 mg), una
mezcla de isómeros natural y epi.
Etapa
15b
El compuesto de la etapa 15a (80 mg) se disolvió
en 5 ml de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente
durante 20 horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol
al 4% en cloruro de metileno para producir el compuesto del título
(19 mg) como una mezcla de isómeros natural y epi. MS m/z 793
(M+H)^{+}. Anál. Calculado para
C_{45}H_{64}N_{2}O_{10}; C, 68,15; H, 8,13; N, 3,53;
Encontrado: C, 68,23; H, 8,15; N, 3,62.
Etapa
16a
El compuesto del título del ejemplo 1 (500 mg,
0,724 mmol) se disolvió en 5 ml de acetonitrilo acuoso al 10% que
contenía
3-fenil-1-propilamina
(0,5 ml, 3,62 mmol, Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas. La solución se diluyó con cloruro de metileno y
esta solución se lavó con NaH_{2}PO_{4} acuosa al 5%, agua y
salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
retiró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
16b
El compuesto de la etapa 16a se disolvió en 5 ml
de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 4% en
cloruro de metileno, para producir el compuesto del título (mezcla
de isómeros natural y epi). MS m/z 715
\hbox{(M+H) ^{+} .} Análisis Calculado para
C_{40}H_{62}N_{2}O_{9}: C, 67,19; H, 8,74; N, 3,91;
Encontrado: C, 67,23; H, 8,70; N, 3,90.
Etapa
17a
El compuesto del título del ejemplo 1 (300 mg,
0,434 mmol) se disolvió en 5 ml de acetonitrilo acuoso al 10% que
contenía 2,2-difeniletilamina (420 mg, 2,174 mmol,
Aldrich) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La
solución se diluyó con cloruro de metileno y esta solución se lavó
con NaH_{2}PO_{4} acuoso al 5%, agua y salmuera, después se
lavó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y el residuo
se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
17b
El compuesto de la etapa 17a se disolvió en 5 ml
de metanol, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 4% en
cloruro de metileno, para producir el compuesto del título (como una
mezcla de isómeros natural y epi ).MS m/z 778
(M+H)^{+}.
Etapa
18a
El compuesto del título del ejemplo 1 (300 mg,
0,434 mmol) se disolvió en acetonitrilo se puso en un recipiente a
presión y se introdujo NH_{3}. La mezcla de reacción se agitó
durante 17 horas. La solución se diluyó con cloruro de metileno y
esta solución se lavó con NaH_{2}PO_{4} acuoso al 5%, agua y
salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
retiró y el residuo se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
18b
El compuesto de la etapa 17a se disolvió en 5 ml
de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
4% en cloruro de metileno para producir el compuesto del título. MS
m/z 597 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{31}H_{52}N_{2}O_{9}; C, 62,39; H, 8,78; N 4,69;
Encontrado: C, 62,19; H, 8,77; N, 4,72.
Una muestra del ejemplo 8 (116 mg, 0,207 mmol)
(Fórmula (II); R^{1} = metoxi; R^{2} = H; A = B = C = D = H) se
disolvió en 6 ml de metanol y 0,5 ml de ácido acético. A esta
solución se le añadió NaBH_{3}CN (126 mg, 2,0 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción
se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado, se secó y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al
3-10%/cloruro de metileno para dar 63 mg del
compuesto del título. MS m/z 624 (M+H)^{+}.
Una muestra del ejemplo 14a (300 mg) se purificó
adicionalmente sometiéndose a cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice, eluyendo con metanol al 10%/t-butil metil
éter, para separar la mezcla en dos fracciones. La fracción A tiene
el grupo metilo C-10 con configuración epimérica
contraria en comparación con la orientación del grupo metilo C10 en
las eritromicina naturales y se caracteriza aquí y la fracción B se
caracteriza en los siguientes ejemplos. Fracción A: MS m/z 612
(M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{31}H_{53}N_{3}O_{9}: C, 60,86; H, 8,73; N, 6,87;
Encontrado: C, 60,94; H, 8,85; N, 6,50.
La fracción B del ejemplo 20, que posee el grupo
metilo C10 en la orientación del grupo metilo C10 en la
eritromicinas naturales se caracteriza como se indica a
continuación. MS m/z 612 (M+H)^{+}. Fracción B: Análisis
Calculado para C_{31}H_{53}N_{3}O_{9}; C, 60,86; H, 8,73;
N, 6,87; Encontrado: C, 60,97; H, 8,74; N, 6,54.
Etapa
22a
Se pusieron LiCl (972 mg, 22,9 mmol) y 60 ml de
CH_{3}CN en un matraz seco y se añadieron fosfonoacetato de
trietilo (4,55 ml, 22,9 mmol, Aldrich) y DBU(3,05 ml, 20,4
mmol). La mezcla se agitó hasta que los reactivos se disolvieron y
se añadió quinolina-4-carboxaldehído
(3,00 g, 19,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera
de nitrógeno durante 6 horas y la reacción se inactivó mediante
adición de KH_{2}PO_{4} al 5%. La mezcla se extrajo con éter y
los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, después
secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró y el residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con
t-butil metil éter, para producir el compuesto del
título.
Etapa
22b
El compuesto de la etapa 22a (2,60 g) se disolvió
en 20 ml de metanol, y se hidrogenó a 1 atmósfera mientras se
agitaba sobre un catalizador Pd/C durante 17 horas. La mezcla se
filtró y el disolvente es retiró. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo al 50%/hexano para producir el compuesto del título.
Etapa
22c
El compuesto de la etapa 22b (1,51 g, 6,59 mmol)
se disolvió en 60 ml de tolueno y la solución se enfrió a -78ºC. Se
añadió DIBAL-H (13, 2ml, 13,2 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La
reacción se inactivó mediante adición de agua (0,25 ml) y ácido
acético (1 ml) y se disolvió en 3 ml de éter. La mezcla se dejó
calentar a temperatura ambiente y después se filtró. El disolvente
se retiró y el residuo (1,2 g) se sometió a cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
75-100%/hexano, para producir el compuesto del
título (0,79 g, aceite).
Etapa
22d
Una muestra del ejemplo 21 (270 mg, 0,442 mmol)
se añadió a una solución del compuesto aldehído de la etapa 22c
(0,50 g, 2,7 mmol) en 10 ml de tolueno. Se añadieron tamices
moleculares (4 \ring{A}) y la mezcla se agitó en una atmósfera de
nitrógeno durante 16 horas. Se añadió una pequeña cantidad de
p-toluenosulfonato \cdot H_{2}O (98 mg) y la
mezcla se agitó durante 26 horas. La mezcla se filtró, el
disolvente se retiró y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
4-5%/cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al
0,1% para producir el compuesto del título (242 mg). MS m/z 779
(M+H)^{+}.
Etapa
22e
Una muestra del compuesto de la etapa 22d (235
mg, 0,302 mmol) se disolvió en 10 ml de metanol y se añadió
NaBH_{3}CN (40 mg) así como suficiente ácido acético para
transformar el indicador verde del bromocresol en amarillo y la
mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción
se inactivó con NaHCO_{3} saturado y la mezcla se extrajo con
cloruro de metileno. La solución se lavó con NaHCO_{3} saturado,
agua y salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se retiró y el residuo se sometió a cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al 5%/cloruro
de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,2% para producir el
compuesto del título (128 mg). Se repitió la cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con metanol al 10%/t-butil
metil éter para dar 108 mg del compuesto del título MS m/z 781
(M+H)^{+}.
Etapa
23a
Una mezcla de
N(3-bromopropil)ftalimida (8 g, 29,83
mmol, Aldrich), 2-naftol (4,30 g, 29,83 mmol) y
K_{2}CO_{3} (20,61g, 149 mmol) en acetona (150 ml) se calentó a
reflujo durante 16 horas. La suspensión resultante se filtró y el
filtrado se concentró para dar el compuesto del título (10,28
g).
Etapa
23b
Una muestra del compuesto de la etapa 23a (10,28
g, 31,06 mmol) se suspendió en etanol, se añadió hidrazina (1,07 ml,
34,16 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 21 horas. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se retiró. El
residuo se disolvió en HCl 1 N y se intentó extraer la solución con
acetato de etilo. Un emulsión resistente formada, que se rompió por
la adición de K_{2}CO_{3} a pH 10. Las capas se separaron, se
descargó la fracción de acetato de etilo y la capa acuosa se
extrajo con cloruro de metileno. El disolvente se secó y se retiró
para producir el compuesto del título.
Etapa
23c
El compuesto del título del ejemplo 1 (500 mg,
0,724 mmol) y
3-(2-naftiloxi)-1-propilamina
de la etapa 23b (720 mg, 3,62 mmol) se disolvieron en 10 ml de
acetonitrilo acuoso al 10% y la mezcla de reacción se agitó durante
16 horas. La solución se diluyó con cloruro de metileno y esta
solución se lavó con NaH_{2}PO_{4} acuoso al 5%, agua y
salmuera y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
retiró y el residuo se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa
23d
El compuesto de la etapa 23c se disolvió en 5 ml
de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. El disolvente se retiró y el residuo (640 mg) se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
4% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1% para
producir el compuesto del título (180 mg). MS m/z 781
(M+H)^{+}. Análisis Calculado para
C_{44}H_{64}N_{2}O_{10}: C, 67,66; H, 8,25; N, 3,58;
Encontrado: C, 67,70; H, 8,25; N, 3,61.
Etapa
24a
Se disolvió 3-hidroxipiridina
(2,83 g, 29,83 mmol) en DMF (70 ml), la solución se enfrió en un
baño de hielo, se añadieron NaH (1,3 g, 32,81 mmol) y
N-(3-bromopropil)-ftalimida (8 g,
29,83 mmol, Aldrich), el baño de hielo se retiró y la mezcla de
reacción se agitó durante 64 horas. La reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite para dar una mezcla
1:1 de los productos N- y O-alquilado. La
recristalización en EtOH produjo una mezcla 4:1 de los productos N-
y O-alquilados. Las aguas madre se recogieron en
agua y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}, después la capa orgánica
se lavó con agua (5x) para producir la
N-(3-(3-piridiloxi)propil)ftalimida
deseada (8,6 g).
Etapa
24b
Una muestra del compuesto de la etapa 24a (8,6 g,
30,49 mmol) se suspendió en etanol, se añadió hidrazina (1,05 ml,
33,54 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el etanol se retiró. El
residuo se disolvió en HCl 1 N, y se intentó extraer la solución
con acetato de etilo. Se formó una emulsión resistente, que se
rompió por la adición de K_{2}CO_{3} a pH 10. Las capas se
separaron, la fracción de acetato de etilo se guardó y la capa
acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos
se combinaron y se concentraron para producir el compuesto del
título (0,42 g).
Etapa
24c
El compuesto del título del ejemplo 1 (420 mg,
0,57 mmol) y
3-(3-piridiloxi)1-propilamina
de la etapa 24b (420 mg, 2,78 mmol) se disolvieron en 5 ml de
acetonitrilo al 10% y la mezcla de reacción se agitó durante 16
horas. La solución se diluyó con cloruro de metileno y esta solución
se lavó con NaH_{2}PO_{4} acuosa al 5%, agua y salmuera y
después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y
el residuo se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
24d
El compuesto de la etapa 24c se disolvió en 5 ml
de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. El disolvente se retiró y el residuo (510 mg) se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
4-6% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH
al 0,1% para producir el compuesto del título (100 mg). MS m/z 774
(M+H)^{+}.
Etapa
25a
Una mezcla de
N-(3-hidroxipropil)ftalimida (Aldrich, 8,00
g, 38,98 mmol), 2-cloropiridina (3,68 ml, 38,98
mmol) y NaH (dispersión al 60%, 2,33 g, 58,47 mmol) en DMF (100 ml)
se calentó a 75ºC y se agitó durante 5 días. Después la mezcla de
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró y el filtrado se
concentró para dar el compuesto del título (13 g).
Etapa
25b
Una muestra del compuesto de la etapa 25a (11 g,
39 mmol) se suspendió en etanol, se añadió hidrazina (1,3 ml, 42,9
mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después,
la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió
a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en NaOH
1 N y la solución se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para producir el compuesto
del título.
Etapa
25c
El compuesto del título del ejemplo 1 (420 mg,
0,57 mmol) y
3-(2-piridiloxi)-1-propilamina
de la etapa 25b se disolvieron en 5 ml de acetonitrilo acuoso al
10% y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La solución
se diluyó con cloruro de metileno y esta solución se lavó con
NaH_{2}PO_{4} acuoso al 5%, agua y salmuera y después se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y el residuo se usó
directamente en la siguiente etapa.
Etapa
25d
El compuesto de la etapa 25c se disolvió en 5 ml
de metanol y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. El disolvente se retiró y el residuo (51 mg) se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol
al 4-6% en cloruro de metileno que contenía
NH_{4}OH al 0,1% para producir el compuesto del título (100 mg).
MS m/z 732 (M+H)^{+}.
\newpage
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, con la
excepción de que se sustituye 6-metoxieritromicina A
por eritromicina A y sometiendo el producto a los procesos del
ejemplo 3, se prepara el compuesto del título.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, con la
excepción de que se sustituye 6-metoxieritromicina A
por
6-O-carbamoil-eritromicina
A (preparado de acuerdo a los procesos descritos por E.G. Brain en
la Solicitud de Patente Europea EP 212169, publicada el 1 abril ,
1987) y sometiendo el producto a los procesos del ejemplo 3, se
prepara el compuesto del título
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, con la
excepción de que se sustituye 6-metoxieritromicina A
por 6-O-(N-acetil)carbamoil
eritromicina A (preparado de acuerdo a los procesos descritos por
E.G. Brain en la Solicitud de Patente Europea EP 212169, publicada
el 1 abril , 1987) y sometiendo al producto de acuerdo a los
procesos del ejemplo 3, se prepara el compuesto del título
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1, con la
excepción de que se sustituye 6-metoxieritromicina A
por
6-O-(N-metano-ulfonil)carbamoil
eritromicina A (preparada de acuerdo a los procesos descritos por
E.G. Brain en la Solicitud de Patente Europea EP 212169, publicada
el 1 abril , 1987) y sometiendo el producto a los procesos del
ejemplo 3, se prepara el compuesto del título
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, con la
excepción de que se sustituye 4-fenilbutilamina por
anilina, se prepara el compuesto del título.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, con la
excepción de que se sustituye 4-fenilbutilamina por
3-aminopiridina, se prepara el compuesto del
título.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14a, con
la excepción de que se sustituye hidrazina de la etapa 14a por
hidroxilamina, se prepara el compuesto del título.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 14a, con
la excepción de que se sustituye hidrazina de la etapa 14a por
metoxilamina, se prepara el compuesto del título.
\newpage
El tratamiento del compuesto descrito en el
ejemplo 14a con cloruro de benzoílo en presencia de una base
sustituida tal como trietilamina o piridina seguido por la
separación cromatográfica del producto y la retirada del grupo 2'
protegido como se describe en la etapa 2e produce el compuesto del
título.
Se sigue el procedimiento del ejemplo 8, con la
excepción de que se sustituye etilenodiamina por
2-amino-3-fenil-1-propanol,
para dar el compuesto intermedio (compuesto 11, esquema 4, en la que
Y es OH y A es bencilo), después el intermedio preparado de esta
forma se hace reaccionar con trifenilfosfina, DEAD y DPPA bajo las
condiciones de Mitsunobu para reemplazar el grupo hidroxilo con un
grupo azido, después el grupo azido se reduce a un grupo amino con
trifenilfosfina y agua y después el compuesto amino se calienta a
reflujo con ácido acético y agua para cerrar el anillo para dar el
compuesto del título.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 8, con la
excepción de que se sustituye etilenodiamina por
cis-3,4-diaminopirrolidina, se
prepara el compuesto del título.
El compuesto del título del ejemplo 8 (compuesto
de Fórmula (II); R^{1} = metoxi; R^{2} = H; A = B = C = D = H)
se trata con H_{2}O_{2} para oxidar la imina de nitrógeno y el
compuesto intermedio se trata con trifenilfosfina en agua para
reducir cualquier subproducto (el N-óxido de sobre el resto
desosamina) para producir el compuesto del título.
El compuesto del título del ejemplo 35 se trata
con cianoborohidruro sódico a un pH 4-5 bajo
condiciones similares a las descritas para el ejemplo 19, para
producir el compuesto del título.
El compuesto del título del ejemplo 36 se trata
con cianoborohidruro sódico a un pH 4-5 bajo
condiciones similares a las descritas para el ejemplo 19, para
producir el compuesto del título.
El compuesto del título del ejemplo 19 se alquila
reductivamente mediante tratamiento con
3-fenilpropanal y cianoborohidruro sódico, para
producir el compuesto del título.
El compuesto del título del ejemplo 19 (en la que
R^{2} = acetilo) se trata con
2,4-dinitrofluorobenceno seguido de la retirada del
grupo 2' protegido como se describe en la etapa 2e, para producir el
compuesto del título.
\newpage
El compuesto del título del ejemplo 19 (en la que
R^{2} = acetilo) se trata con 4-bromoquinina en
presencia de un catalizador sustituido tal como CuBr, seguido de la
retirada del grupo 2' protegido como se describe en la etapa 2e,
para producir el compuesto del título.
Etapa
43a
Se suspendieron
4-hidroxiquinolina (4,04 g, 27,9 mmol) y
N-(3-bromopropil)ftalimida (7,48 g, 27,9
mmol) en acetona (140 ml) y se añadió K_{2}CO_{3} (20 g). La
mezcla se agitó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 51
horas, después se enfrió, se diluyó con cloruro de metileno y se
filtró. Los disolventes se retiraron y el residuo se cristalizó en
etanol (5,8 g). La separación cromatográfica en gel de sílice,
eluyendo con metanol al 5% en cloroformo, dio el compuesto del
título (2,8 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa
43b
El compuesto de la etapa 43a se disolvió en
etanol (80 ml) y se calentó a reflujo en presencia de 0,5 ml de
hidrazina durante 16 horas. La solución se enfrió y se concentró.
El residuo se recogió en 80 ml de etanol que contenía 1,5 ml de HCl
concentrado y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La
mezcla se filtró y la torta de filtro se extrajo con cloruro de
metileno y NaOH 1N. Las capas se separaron y la capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó y se concentró para producir el compuesto
del título (280 mg).
Etapa
43c
El compuesto del Ejemplo 1 (330 mg, 0,479 mmol) y
1-(3-aminopropil)-1H-4-oxoquinolina
de la etapa 43b (330 mg) se disolvieron en 4 ml de acetonitrilo
acuoso al 10% y la mezcla de reacción se agitó durante 40 horas. La
solución se diluyó con cloruro de metileno y esta solución se lavó
con NaH_{2}PO_{4} acuoso al 5%, agua y salmuera y después se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y el residuo
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice,
eluyendo con metanol al 4% en cloruro que metileno que contenía
NH_{4}OH al 0,1%.
Etapa
43d
El compuesto de la etapa 43c se disolvió en 10 ml
de metanol, y la solución se dejó a temperatura ambiente durante 16
horas. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol al
10% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1% para
producir el compuesto del título (98 mg), p.f.
214,5-215,5ºC, MS m/z 782 (M+H)^{+}.
Análisis Calculado para C_{43}H_{63}N_{3}O_{10}; C, 65,82;
H, 8,70; N, 5,76; Encontrado; C, 65,97; H, 8,79; N, 5,64.
Ejemplos
44-66
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 11, con la
excepción de que se sustituye la feniletilamina del ejemplo 11a por
el compuesto reactivo R^{2} mostrado en la tabla más adelante, se
prepararon los compuestos de los ejemplos 44-66.
\newpage
Ejemplos
44-66
Este compuesto se separó mediante cromatografía
ultrarrápida a partir de la mezcla de los productos generados en el
ejemplo 18, etapa b, MS m/z 597 (M+H)^{+}.
Este compuesto se separó mediante cromatografía
ultrarrápida a partir de la mezcla de los productos generados en el
ejemplo 16, etapa b, MS m/z 715 (M+H)^{+}.
Este compuesto se separó mediante cromatografía
ultrarrápida a partir de la mezcla de los productos generados en el
ejemplo 15, etapa b, MS m/z 794 (M+H)^{+}.
A una muestra del título del compuesto del
ejemplo 21 (225 mg, 0,368 mmol) disuelto en metanol (4 ml), se le
añadieron 3-(4-clorofenil)propionaldehído
(400 mg, 2,4 mmol, preparado de acuerdo al procedimiento de T.
Jeffery, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1984: 1287) y
suficiente ácido acético para transformar el indicador verde del
bromocresol de azul a amarillo. A esta solución se le añadió
cianoborohidruro sódico (160 mg, 2,5 mmol) y la mezcla se agitó en
una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas, ajustando el pH con
ácido acético según fue necesario. La reacción se inactivó mediante
la adición de bicarbonato sódico acuoso, después la mezcla se
extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con
bicarbonato sódico acuoso y agua y después se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró y el residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con metanol
al 10% en cloruro de metileno que contenía NH_{4}OH al 0,1% para
producir el compuesto del título (159 mg). MS m/z 764
(M+H)^{+}.
Ejemplos
71-109
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 70, con la
excepción de que se sustituyó el
3-(4-clorofenil)propionaldehído con el
reactivo de aldehído indicados, se prepararon los compuestos de los
ejemplos 71-109 como se muestra más adelante en la
tabla 2. Los aldehídos de los ejemplos 71-81 se
prepararon a partir de los precursores de yoduros de arilo
(disponibles comercialmente) y alcohol alílico mediante una reacción
del tipo de Heck (T. Jeffrey, J. Chem. Soc. Chem. Commun.,
1984: 1287). Los reactivos de aldehído de los ejemplos
82-109 se obtuvieron de fuentes comerciales.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos
71-109
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 22, con la
excepción de que se sustituye la
quinolina-4-carboxaldehído del
ejemplo 22a por 4-fluorobenzaldehído y tratando el
producto como en el ejemplo 22 etapas b-d, se
preparó el compuesto del título. Análisis Calculado para
C_{40}H_{62}FN_{3}O_{9}; C, 64,23; H, 8,35; N, 5,62;
Encontrado: C, 64,27; H, 8,60; N, 5,51.
Una muestra del título del ejemplo 90 (R =
(trans-3-(4-nitrofenil)prop-2-enil,
144 mg, 0,193 mmol) en 10 ml de metanol se añadió a un solución de
cloruro de acetilo (0,300 ml, 4,2 mmol) en metanol (5 ml), después
se añadió Zn en polvo (380 mg, 5,81 mmol) y la mezcla se agitó
durante 16 horas. Se añadieron carbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa
orgánica se separó, se lavó, se secó (NaSO_{4}) y se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice, eluyendo con metanol al 5%/cloroformo que contenía hidróxido
amónico, para dar el compuesto del título (85 mg); MS m/z 717
(M+H)^{+}; Análisis Calculado para
C_{40}H_{62}N_{4}O_{9}; C, 63,66; H, 8,44; N, 7,86;
Encontrado; C, 63,62; H, 8,66; N, 7,68.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 111, con
la excepción de que se sustituye el material de partida del ejemplo
111 por el compuesto del ejemplo 91, se preparó el compuesto del
título. Análisis Calculado para C_{38}H_{60}N_{4}O_{9}: C,
63,66; H, 8,44; N, 7,81; Encontrado: C, 63,62; H, 8,66; N, 7,66.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 111, con
la excepción de que se sustituye el material de partida del ejemplo
111 por el compuesto del ejemplo 78, se preparó el compuesto del
título. Análisis Calculado para C_{40}H_{64}N_{4}O_{9}: C,
64,49; H, 8,66; N, 7,52; Encontrado: C, 64,35; H, 8,86; N, 7,31.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 111, con
la excepción de que se sustituye el material de partida del ejemplo
111 por el compuesto del ejemplo 79, se preparó el compuesto del
título. Análisis Calculado para C_{40}H_{64}N_{4}O_{9}: C,
64,49; H, 8,66; N, 7,52; Encontrado: C, 64,57; H, 8,87; N, 7,31.
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 111, con
la excepción de que se sustituye el material de partida del ejemplo
111 por el compuesto del ejemplo 80, se preparó el compuesto del
título. Análisis Calculado para C_{40}H_{64}N_{4}O_{9}: C,
61,99; H, 8,06; N, 7,23; Encontrado: C, 62,25; H, 7,87; N, 7,08.
Una muestra del ejemplo 111 se trató con cloruro
de acetilo en cloruro de metileno a 0ºC durante 3 horas para dar el
compuesto del título. Análisis Calculado para
C_{42}H_{64}N_{4}O_{10}: C, 64,26; H, 8,22; N, 7,14;
Encontrado: C, 64,21; H, 8,36; N, 6,93.
Una muestra del ejemplo 111 se trató con cloruro
de acetilo en cloruro de metileno a 0ºC durante 3 horas para dar el
compuesto del título. Análisis Calculado para
C_{47}H_{65}N_{5}O_{12}: C, 63,23; H, 7,34; N, 7,85;
Encontrado: C, 63,35; H, 7,59; N, 7,60.
Etapa
118a
Se añadió benzotriazol (2,02 g, 16,97 mmol) a un
suspensión de NaH (1 g, 20 mmol) en DMF seca (25 ml) a 0ºC. A esta
mezcla se le añadió en porciones
2-(2bromo-etil)-1,3-dioxolano,
la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16
horas. Se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con éter. El
extracto de éter se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
25%/hexano para dar los dos productos isoméricos. MS m/z 220
(M+H)^{+}.
Etapa
118b
El isómero
2-(2-(1,3-dioxalaN-2-il)etil)benzotriazol
de la etapa 118a (550 mg) se disolvió en acetona (25 ml) y se le
añadió HCl 2 N (10 ml). La mezcla se calentó a
40-50ºC durante 23 horas, después se eluyó con
cloruro de metileno. La solución se lavó con salmuera y después se
secó y se concentró para dar el compuesto del título; MS /mz 176
(M+H)^{+}.
Etapa
118c
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 70, con la
excepción de que se sustituyó
3-(4-clorofenil)propionaldehído por el
aldehído de la etapa 118b, se preparó el compuesto del título. MS
m/z 771 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
119a
El isómero
2-(2-(1,3-dioxolan-2-il)etil)benzotriazol
del ejemplo 118a (630 mg) se disolvió en acetona (25 ml) y se le
añadió HCl 2 N (10 ml). La mezcla se calentó a
40-50ºC durante 23 horas, después se eluyó con
cloruro de metileno. La solución se lavó con salmuera y después se
secó y se concentró para dar el compuesto del título: MS m/z 176
(M+H)^{+}.
Etapa
119b
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 70, con la
excepción de que se sustituyó
3-(4-clorofenil)-propionaldehído por
el aldehído de la etapa 119a, se preparó el compuesto del título.
Análisis Calculado para C_{40}H_{52}N_{6}O_{9}; C, 62,32;
H, 8,11; N, 10,90; Encontrado: C, 62,27; H, 8,21; N, 10,61.
Etapa
120a
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118 de la
etapa a, con la excepción de que se sustituyó el benzotriazol por
4-fenil-imidazol (2,01 g, 13,96
mmol), se preparó el compuesto del título (2,15 g). MS m/z 245
(M+H)^{+}.
Etapa
120b
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118 de la
etapa b, con la excepción de que se sustituyó el compuesto 118a por
el compuesto de la etapa 120a, se preparó el compuesto del título.
MS m/z 201 (M+H)^{+}.
Etapa
120c
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 70,
excepto el reemplazamiento de
3-(4-clorofenil)-propionaldehído con
el aldehído de la etapa 120b, se preparó el compuesto del título.
Análisis Calculado para C_{43}H_{65}N_{5}O_{9}; C, 64,88;
H, 8,23; N, 8,80; Encontrado: C, 65,04; H, 8,35; N, 8,60.
Etapa
121a
A un solución de cladinosa (5,0 g) en metanol
(200 ml) se le añadió cloruro de acetilo (3 ml) y la mezcla se
agitó durante 3 horas. La reacción se inactivó con una solución de
bicarbonato sódico acuoso al 5% y después la mezcla se extrajo con
cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró para dar el compuesto del título.
Etapa
121b
A una muestra del
1-O-metil-cladinosa
(2,85 g, 15,0 mmol) en cloruro de metileno (75 ml) enfriada a 0ºC,
se le añadieron anhídrido acético (1,6 ml, 16,9 mmol), trietilamina
(4,2 ml, 30,1 mmol) y DMAP (100 mg, 0,82 mmol) y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 19 horas. La reacción se inactivó con
una solución de bicarbonato sódico acuoso, después la mezcla se
extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexano para dar 3,28 g del
compuesto del título.
Etapa
121c
A una solución de
1-O-metil-4-O-acetilcladinosa
(2,68 g, 11,6 mmol) y aliltrimetilsilano (5,50 ml, Aldrich) en
cloruro de metileno a -16ºC lavado abundantemente con nitrógeno se
le añadió trifluoruro eterato de boro (4,26 ml) durante un periodo
de 8 minutos. La mezcla se agitó a -15ºC durante 2 horas y a 5ºC
durante 2 horas, después la reacción se inactivó con una solución de
bicarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con cloruro
de metileno y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo al 20%/hexano para dar 1,17 g del compuesto del título.
Etapa
121d
A un solución de
1-alil-1-anhidro-4-O-acetilcladinosa
(465 mg, 1,92 mmol) en THF seco, se le añadió 9-BBN
(265 mg, 2,17 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16
horas. Se le añadió una porción adicional de 9-BBN
(54 mg) y el calentamiento continuó durante dos 2 horas. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron NaOH al 15% (0,7
ml) y H_{2}O_{2} (0,9 ml) mientras se enfriaba en un baño de
hielo. La mezcla se extrajo con éter y la capa orgánica se lavó con
agua y salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
(0,53 mg). El residuo se agitó en metanol con 450 mg de carbonato
potásico durante 4 horas. Se añadió cloruro de metileno y las capas
se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y después
se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo para dar 196 mg del compuesto del título. MS m/z 219
(M+H)^{+}.
Etapa
121e
A un solución de
3-(1-anhidrocladinosil)propanol (190 mg,
0,872 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se le añadió KBr acuoso
0,5 M (0,18 ml) y N-óxido de
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3 mg) y la mezcla se
calentó a 0ºC. Se añadió NaOCl acuoso (3,0 ml) 0,35 M tamponado con
bicarbonato sódico y la mezcla se agitó rápidamente durante 45
minutos. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado y la mezcla se
extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua
y salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice,
eluyendo con 1:1 acetato de etilo/hexano para dar 96 mg del
compuesto del título. MS m/z 234 (M+H)^{+}.
Etapa
121f
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 70, con la
excepción de que se sustituyó
3-(4-clorofenil)-propanaldehído con
el
3-(1-deshidroxi-1-cladinosil)propanaldehído
de la etapa 121e, se preparó el compuesto del título.
Este compuesto se preparó como en el ejemplo 14,
con la excepción de que se usó el isómero 10-epi.
Este compuesto se hizo de una forma similar a la
del ejemplo 14b y 14c; usando el compuesto producido en la etapa 14a
y sustituyendo 3-fenilpropanal por acetona (Aldrich)
y sustituyendo acetona en reflujo en lugar del tolueno de la etapa
14b; y usando MeOH/AcOH como disolvente para la etapa de reducción
14c. MS m/z 654 (M+H)^{+}.
\newpage
Este compuesto se hizo de una forma similar a la
del ejemplo 14b y 14c; usando el producto del compuesto de la etapa
14a y sustituyendo 3-fenilpropanal por
1,3-difenilacetona (Aldrich) y sustituyendo metanol
a reflujo en lugar del tolueno de la etapa 14b; y usando MeOH/AcOH
como disolvente para la etapa de reducción 14c. MS m/z 806
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Este compuesto se hizo de una forma similar a la
del ejemplo 14b y 14c; usando el producto del compuesto de la etapa
14a y sustituyendo 3-fenilpropanal por
3-pentanona (Aldrich) y sustituyendo metanol a
reflujo en lugar del tolueno de la etapa 14b; y usando MeOH/AcOH
como disolvente para la etapa de reducción 14c. MS m/z 682
\hbox{(M+H) ^{+} .}
El compuesto se preparó a partir del compuesto
del título del ejemplo 1 y N-benzoil etilenodiamina
de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3. MS m/z 744
(M+H)^{+}.
El compuesto se preparó a partir del compuesto
del título del ejemplo 1 y
N-(4-metoxibenzoil)etileno diamina de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 3. MS m/z 744
(M+H)^{+}.
El compuesto se preparó a partir del compuesto
del título del ejemplo 1 y
4-amino-1-butanol de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3. MS m/z 669
(M+H)^{+}.
El compuesto se preparó a partir del compuesto
del título del ejemplo 1 y
1-(2-amino-etil)piperidina de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3. MS m/z 708
(M+H)^{+}.
El compuesto se preparó a partir del compuesto
del título del ejemplo 1 y
N-(4-metilbenzoil)propileno diamina de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3. MS m/z 772
(M+H)^{+}.
El compuesto se preparó a partir del compuesto
del título del ejemplo 1 y
N-(4-clorobenzoil)propilendiamina de acuerdo
con el procedimiento del ejemplo 3. MS m/z 792
(M+H)^{+}.
El compuesto se preparó a partir del compuesto
del título del ejemplo 1 y
1-(2-amino-etil)pirrolidina
de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3. MS m/z 694
(M+H)^{+}.
El compuesto se preparó a partir del compuesto
del título del ejemplo 1 y 2-metoxietilamina de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3. MS m/z 655
(M+H)^{+}.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\newpage
Se ensayaron compuestos representativos de la
presente invención in vitro con respecto a la actividad
antibacteriana como se indica a continuación: se prepararon doce
placas petri que contenían diluciones acuosas sucesivas del
compuesto de ensayo mezclado con 10 ml de agar de infusión
cerebro-cardíaca (BHI) esterilizado (Difco
0418-01-5). Cada placa se inoculó
con diluciones de 1:100 (o 1:10 para cepas de crecimiento lento,
tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32
microorganismos diferentes, usando un bloque replicador de Steers.
Las placas inoculadas se incubaron a 35-37ºC durante
un período de 20 a 24 horas. Además, se preparó una placa de
control, usando agar BHI que no contenía el compuesto de ensayo, y
se incubó al principio y al final de cada ensayo.
También se preparó una placa adicional que
contenía un compuesto que tenía modelos de susceptibilidad conocidos
para los organismos a ensayar y perteneciente a la misma clase de
antibióticos que el compuesto de ensayo, y se incubó como control
adicional, así como para proporcionar una comparabilidad entre
ensayos. Para este fin se usó eritromicina A.
Después de la incubación, cada placa se
inspeccionó visualmente. La concentración mínima inhibidora (MIC) se
definió como la concentración menor de fármaco que producía ausencia
de crecimiento, una ligera turbidez, o colonias aisladas de forma
dispersa en la mancha del inóculo en comparación con el control de
crecimiento. Los resultados de este ensayo con compuestos
seleccionados, mostrados en la tabla 2 presentada más adelante,
demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la
invención.
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (44)
1. Un compuesto, o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo
compuesto por:
donde
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c)
O-alquilo-C_{1}-C_{12};
(d)
O-CO-alquilo-C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12};
y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{12};
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R se selecciona entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno
(b) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido por con o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) hidroxi;
(vi) alcoxi C_{1}-C_{6};
(vii) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros,
puede contener opcionalmente una función hetero compuesta por -O-,
-NH-, -N(alquil C_{1}-C_{6})-,
N(aril)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6})-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(viii)
-CH_{2}-M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N = ;
(ee) -N(CH_{3})-;
(ff) -O-
(gg) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2;
(hh) -CO-O-
(ii) -O-CO-
(jj) -CO-; y
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iV) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo; y
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
W está ausente o se selecciona entre el grupo
compuesto por -O-, -NH-CO-, N = CH-, -NH- y
-N(alquil-C_{1}-C_{6}-)-;
A, B, D y E se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6}),
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) heterocicloalquilo;
(vi) hidroxi;
(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};
(viii) halógeno compuesto de Br, Cl, F o I; y
(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que puede contener opcionalmente una función hetero
compuesta por: -O-, -NH-,
-N(alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
(h) heterocicloalquilo; y
(i) un grupo seleccionado de la opción (b)
anterior adicionalmente sustituido con -M-R^{5},
donde M y R^{5} son como se han definido anteriormente;
o
cualquier par de sustituyentes, compuesto por AB,
AD, AE, BD, BE o DE, se toman junto con el átomo o átomos a los que
están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene
opcionalmente una función hetero compuesta
por:
-O-,
-NH-,
-N(alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó
2;
-C-(O)-NH-;
-C(O)-NR^{5}-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente;
-NH-C(O)-;
-NR^{5}-C(O)-; donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente; y
-C( = NH)-NH-;
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula (I).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, donde W está ausente o es -NH-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula (II).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula (III).
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula (IV).
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que
es:
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
H; R^{2} = H; W está ausente; R =
4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-fenoxipropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-((fenilmetil)amino)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3(N-metil-N-fenilamino)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(4-clorofenoxi)propilo;
Un compuesto de Fórmula (II); R^{1} = metoxi;
R^{2} = H; A = B = C = D = H;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(1-quinoiloxi)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
4-(4-clorofenil)-3-(Z)-butenilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-feniletilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(3,4-diclorofenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = fenilmetilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-fenilpropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(4-fenoxifenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-fenilpropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2,2-difeniletilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = H;
Un compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = metoxi;
R^{2} = H; A = B = C = D = H; R = H;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = H, metilo C10 es
epi-isómero;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = H; metilo C10 es un isómero
natural;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-quinolinil)propilo; metilo C10 es un
isómero natural;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(2-naftiloxi)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(3-piridiloxi)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(2-piridiloxi)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OH; R^{2} = H; W está ausente; R =
4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OCONH^{2}; R^{2} = H; W está ausente; R =
4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OCONHCO-metilo; R^{2} = H; W está ausente; R =
4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OCONHSO^{2}-metilo; R^{2} = H; W está ausente;
R = 4-fenilbutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OMe; R^{2} = H; W está ausente; R = fenilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OMe; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-piridilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OMe; R^{2} = H; W es -O-; R = H;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OMe; R^{2} = H; W es -O-; R = Me;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
OMe; R^{2} = H; W es -NH-CO-; R = fenilo;
Un compuesto de Fórmula (II); R^{1} = OMe;
R^{2} = H; A = bencilo; B, D, E = H;
Un compuesto de Fórmula (II); R^{1} = OMe;
R^{2} = H; A, D = 3,4-pirrolidinilo; B, E =
H;
Un compuesto de Fórmula (III); R^{1} = OMe;
R^{2} = H; A, B, D, E = H;
Un compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = OMe;
R^{2} = H; A = bencilo; B, D, E = H; R = H;
Un compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = OMe;
R^{2} = H; A, D = 3,4-pirrolidinilo; B, E, = H; R
= H;
Un compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = OMe;
R^{2} = H; A, B, D, E = H, R =
CH_{2}CH_{2}CH_{2}C_{6}H_{5};
Un compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = OMe;
R^{2} = H; A, B,D,E = H, R =
2,4-dinitrobenceno;
Un compuesto de Fórmula (IV); R^{1} = OMe;
R^{2} = H; A, B, D, E = H, R = 4-quinolilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
(4H,4-oxo-1-quinolil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-nitrofenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-aminofenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-etoxipropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = isopropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-bromofenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-hidroxifenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-fluorofenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(3-metoxifenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-viniloxipropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(3-trifluorometil)feniletilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-tieniletilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(3,4-dibenciloxifenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(4-metilfenil)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = alilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
1,3-dihidroxipropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = 1,3-(dihidroxipropil
(10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-hidroxipropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-hidroxipropilo (10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R = isobutilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
2-(benzoilamino)etilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(benzoilamino)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(acetilamino)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
H(10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-fenilpropilo (10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(4-fenoxifenil)etilo (10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W está ausente; R =
3-(4-clorofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(3-clorofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2-clorofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2,4-diclorofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-hidroxifenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(3-hidroxifenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2-hidroxifenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-metoxiifenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-nitrofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(3-nitrofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2-nitrofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-(acetilamino)fenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
trans-3-fenilprop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
2-feniletilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = fenilmetilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(3-indolil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-metoxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-acetilaminofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-clorofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-dimetilaminofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
trans-3-(4-nitrofenil)prop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-nitrofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(3,4-dihidroxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(2,5-dihidroxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(2-hidroxi-5-nitrofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-hidroximetilfenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
trans-3-(5-nitro-2-furanil)prop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-hidroxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(3-hidroxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(2-hidroxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-trifluorometilfenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-cianofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(2-piridil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(3-piridil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-piridil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(2-hidroxi-1-naftil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-dimetilamino-1-naftil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-(metiltio)fenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
4-(fenoxifenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-fluorofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
trans-3-(4-nitrofenil)prop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
(4-aminofenil)metilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-aminofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(3-aminofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2-aminofenil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
trans-3-(4-acetilaminofenil)prop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
trans-3-(4-(4-nitrobenzoilamino)fenil)prop-2-enilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(2-bencitriazolil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(1-bencitriazolil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(4-fenilimidazolil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
3-(1-anhidro-1-cladinosil)propilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = 3-fenilpropil
(10-epi);
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = isopropilo;
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R =
1,3-difenil-2-propilo;
y
Un compuesto de Fórmula (I); en la que R^{1} =
metoxi; R^{2} = H; W es -NH-; R = 3-pentilo.
8. Un proceso para la preparación de un compuesto
que tiene la fórmula (I):
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c)
O-alquilo-C_{1}-C_{12};
(d)
O-CO-alquilo-C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12};
y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{12};
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R se selecciona entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno
(b) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido por con o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) hidroxi;
(vi) alcoxi C_{1}-C_{6};
(vii) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros,
puede contener opcionalmente una función hetero compuesta por -O-,
-NH-, -N(alquil C_{1}-C_{6})-,
N(aril)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(viii)
-CH_{2}-M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N = ;
(ee) -N(CH_{3})-;
(ff) -O-
(gg) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2;
(hh) -CO-O-
(ii) -O-CO-
(jj) -CO-; y
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iV) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo; y
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
W está ausente;
comprendiendo el proceso:
(a) el tratamiento de un compuesto que tiene la
fórmula:
en la que R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi protegido,
O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6}, O-alquilo
C_{1}-C_{12},
O-CO-NH_{2},
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12}
y
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12} y R^{2} es un grupo protector de
hidroxi, con una amina primaria RNH_{2}, donde R es como se ha
definido anteriormente, en un disolvente orgánico adecuado a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la
temperatura de refllujo durante de aproximadamente 4 horas a
aproximadamente 48 horas, la extracción, la desprotección adicional
y el aislamiento del compuesto
deseado.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8,
donde R es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{7}, arilo, arilo
sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, y el disolvente
se selecciona entre el grupo compuesto por cloruro de metileno,
tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidinona, éter
dietílico, bis-metoximetil éter, dimetil formamida,
acetonitrilo, acetona y mezclas acuosas de los mismos.
10. Un proceso para la preparación de un
compuesto que tiene la fórmula (I):
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c)
O-alquilo-C_{1}-C_{12};
(d)
O-CO-alquilo-C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12};
y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{12};
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R se selecciona entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno
(b) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido por con o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) hidroxi;
(vi) alcoxi C_{1}-C_{6};
(vii) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros,
puede contener opcionalmente una función hetero compuesta por -O-,
-NH-, -N(alquil C_{1}-C_{6})-,
N(aril)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(viii)
-CH_{2}-M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N = ;
(ee) -N(CH_{3})-;
(ff) -O-
(gg) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2;
(hh) -CO-O-
(ii) -O-CO-
(jj) -CO-; y
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iV) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo; y
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
W se selecciona entre el grupo compuesto por
-NH-CO-, -N = CH-, -NH- y
-N(alquilo-C_{1}-C_{6}-);
comprendiendo dicho método:
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula:
en la que R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi protegido,
O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6}, O-alquilo
C_{1}-C_{12},
O-CO-NH_{2},
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12}
y
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12} y R^{2} es un grupo protector de
hidroxi, con un reactivo seleccionado entre el grupo compuesto por
una hidrazina, una hidrazina sustituida, hidroxilamina e
hidroxilamina hidroxilamina O-sustituida, en un disolvente
orgánico adecuado a una temperatura comprendida entre la temperatura
ambiente y la temperatura de refllujo durante de aproximadamente 4
horas a aproximadamente 48 horas, para producir el compuesto
deseado;
b) opcionalmente acilar el compuesto que tiene la
Fórmula (I) obtenido en la etapa (a) donde W es -NH- y R es H con un
agente de acilación para producir el compuesto que tiene la Fórmula
(I) en la que W es -NH-CO-;
(c) opcionalmente condensar el compuesto que
tiene la Fórmula (I) obtenido en la etapa (a), donde W es -NH- y R
es H, con un aldehído para producir el compuesto que tiene la
Fórmula (I), donde W es -N = CH-;
(d) opcionalmente reducir el compuesto que tiene
la Fórmula (I) obtenido en la etapa (c), donde W es -N = CH-, con un
agente reductor para producir el compuesto que tiene la Fórmula (I)
en la que W es -NH-;
(e) y extraer, desproteger opcionalmente, y
aislar el compuesto deseado. (Mirar desde aquí)
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
10 donde el disolvente se selecciona entre el grupo compuesto por
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
t-butanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidinona, éter
dietílico, bis-metoximetil éter, dimetil formamida,
acetonitrilo, acetona y mezclas acuosas de los mismos.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
10 donde el producto es un compuesto de fórmula (I) en la que W es
-NH- y R es H, y el reactivo de hidrazina es hidracina.
13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
10 donde el producto es un compuesto de fórmula (I) en la que W es
-N(alquilo-C_{1}-C_{6})-,
el reactivo de hidrazina es una hidrazina sustituida
RR^{4}NNH_{2}, donde R es como se ha definido para la fórmula
(I) y R^{4} es
alquilo-C_{1}-C_{6}.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
10 donde el producto es un compuesto de fórmula (I) en la que W es
-NH-CO-, el reactivo de hidrazina es hidrazina, y el
producto obtenido en la etapa (a) tiene la fórmula (I), en la que W
es -NH- y R es H, se trata con un agente de acilación de
R-acilo, donde R es como se ha definido para la
fórmula (I).
15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
10 donde el agente de acilación se selecciona entre el grupo
compuesto por un cloruro de ácido, un fluoruro de ácido, un ácido
carboxílico en presencia de carbonildiimidazol, y un ácido
carboxílico en presencia de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)(-3-etilcarbodiimida.
16. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
10 donde el producto es un compuesto de fórmula (I) en la que W es
-N = CH-, el reactivo de hidrazina es hidrazina, y el producto
obtenido en la etapa (a) que tiene la fórmula (I) en la que W es
-NH- y R es H, se trata con un aldehído que tiene la fórmula
R-CHO, donde R es como se ha definido para la
fórmula (I).
17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
10 donde el producto es un compuesto de fórmula (I) en la que W es
-NH- y R no es H, el reactivo de hidrazina es hidrazina,, el
producto obtenido en la etapa (a) que tiene la fórmula (I) en la
que W es -NH- y R es H, se trata con un aldehído que tiene la
fórmula R-CHO, donde R es como se ha definido para
la fórmula (I), y el producto obtenido en la etapa (c) que tiene la
fórmula (I) en la que W es -N = CH-, se trata con un agente
reductor.
\newpage
18. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
17 donde el agente reductor se selecciona entre el grupo compuesto
por cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico,
triacetoxiborohidruro sódico, complejo de
borano-tetrahidrofurano y complejo de
borano-piperidina.
19. Un proceso para la preparación de un
compuesto que tiene la fórmula (I):
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c)
O-alquilo-C_{1}-C_{12};
(d)
O-CO-alquilo-C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12};
y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{12};
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R se selecciona entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno
(b) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido por con o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) hidroxi;
(vi) alcoxi C_{1}-C_{6};
(vii) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros,
puede contener opcionalmente una función hetero compuesta por -O-,
-NH-, -N(alquil C_{1}-C_{6})-,
N(aril)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(viii)
-CH_{2}-M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-;
(dd) -N = ;
(ee) -N(CH_{3})-;
(ff) -O-
(gg) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2;
(hh) -CO-O-
(ii) -O-CO-
(jj) -CO-; y
R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iV) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo; y
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
W es -O-;
comprendiendo dicho procedimiento:
(a) tratar de un compuesto que tiene la
fórmula:
en la que R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi protegido,
O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6}, O-alquilo
C_{1}-C_{12},
O-CO-NH_{2},
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12}
y
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12} y R^{2} es un grupo protector de
hidroxi, con un reactivo de hidroxilamina seleccionado entre el
grupo compuesto por hidroxilamina sin sustituir y una hidroxilamina
O-C_{1}-C_{6}-alquilada,
en un disolvente orgánico adecuado a una temperatura comprendida
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo durante de
aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas, para dar el compuesto
deseado;
(b) tratar opcionalmente el producto obtenido en
la etapa (a) que tiene la Fórmula (I) en la que W es -O- y R es H,
con una base y un grupo electrófilo apropiado que tiene la fórmula
R-L, donde R se selecciona entre el grupo compuesto
por un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo y heteroarilo sustituido, como se ha definido
anteriormente para los compuestos de Fórmula (I), y L es un grupo
saliente adecuado, para dar el compuesto deseado de fórmula (I), en
la que W es -O- y R se selecciona entre el grupo compuesto por un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo y heteroarilo sustituido; y
(c) y extraer, desproteger opcionalmente, y
aislar el compuesto deseado.
20. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
19, donde el disolvente se selecciona entre el grupo compuesto por
metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
t-butanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidinona, éter
dietílico, bis-metoximetil éter, dimetil formamida,
acetona, acetonitril acuoso, DMF acuosa, y acetona acuosa.
21. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
20 donde el producto es un compuesto de fórmula (I) en la que W es
-O- y R es H y el reactivo de hidroxilamina es hidroxilamina sin
sustituir.
22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
20 donde el producto es un compuesto de fórmula (I) en la que W es
-O- y R es
O-alquilo-C_{1}-C_{6} y
el reactivo de hidroxilamina es una hidroxilamida
O-C_{1}-C_{6} alquilada.
23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
donde el producto final es un compuesto de fórmula (I) en la que W
es -O- y R se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}C_{7}, arilo,
arilo sustituido, heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido, y
el producto obtenido en la etapa (a) que tiene la fórmula
(I)donde W es -O- y R es H, se trata con una base adecuada y
un electrófilo que tiene la Fórmula R-L, en la que R
es como se ha definido anteriormente y L es un grupo saliente
adecuado.
24. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
22 donde la base se selecciona entre el grupo compuesto por hidruro
sódico, hidruro potásico, hidruro de litio, dietilamida de litio y
butillitio y L se selecciona entre el grupo compuesto por haluro,
metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo.
25. Un proceso para la preparación de un
compuesto que tiene la Fórmula (II):
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c) O-alquilo
C_{1}-C_{12};
(d) O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12};
R^{2} es hidrógeno y un grupo protector de
hidroxi;
A, B, D y E se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) heterocicloalquilo;
(vi) hidroxi;
(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};
(viii) halógeno compuesto de Br, Cl, F o I; y
(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno que están conectados para formar un anillo de 3 a
7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros,
contiene opcionalmente una función hetero compuesta por -O-, -NH-,
-N(alquil C_{1}-C_{6})-,
N(aril)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
(h) heterocicloalquilo;
y
(i) un grupo seleccionado de la opción (b)
anterior adicionalmente sustituido con -M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto por
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-
(dd) -N(CH_{3})-
(ee) -O-
(ff) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2;
(gg) -C( = NH)-NH-;
(hh) -CO-O-
(ii) -O-CO-
(jj) -CO-;
y R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo;
o
cualquier par de sustituyentes, compuesto por AB,
AD, AE, BD, BE o DE, se toma junto con el átomo o átomos que están
unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene
opcionalmente una función hetero compuesta
por:
-O-,
-NH-,
-N(alquil
C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó
2;
-C(O)-NH-;
-C(O)-NR^{5}-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente;
-NH-C(O)-:
-NR^{5}-C(O)-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente; y
-C( = NH)-NH-;
comprendiendo dicho método;
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula:
en la R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi protegido,
O-alquilo C_{1}-C_{12},
O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6},
O-CO-NH_{2}, O-CO-
NH-O-alquilo
C_{1}-C_{12} o
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y R^{2} es un grupo protector
de hidroxi, con un compuesto que tiene la
Fórmula:
en la que A, B, D y E son como han definido
anteriormente para los compuestos de Fórmula (II), en un disolvente
adecuado a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo, durante de aproximadamente 4 a
aproximadamente 48 horas, para dar el compuesto intermedio bicíclico
que tiene la
fórmula:
(b) desproteger dichos compuestos intermedios
bicíclicos para dar los segundos compuestos intermedios que tienen
la fórmula:
(c) ciclar dichos segundos compuestos intermedios
mediante tratamiento con una concentración diluida de un ácido
fuerte en un disolvente orgánico adecuado durante un periodo de
aproximadamente 4 horas a aproximadamente 10 días a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente, para dar los compuestos deseados; y
(d) extraer, desproteger opcionalmente, y aislar
el compuesto deseado.
26. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
25 donde en la etapa (a) el disolvente se selecciona entre el grupo
compuesto por metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
t-butanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidinona, éter
dietílico, bis-metoximetil éter, dimetil formamida,
acetona, acetonitrilo acuoso, DMF acuosa y acetona acuosa; y en la
etapa (c) el disolvente se selecciona entre el grupo compuesto por
metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol,
iso-butanol y t-butanol.
27. Un proceso para la preparación de un
compuesto que tiene la Fórmula (II):
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c) O-alquilo
C_{1}-C_{12};
(d) O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12};
R^{2} es hidrógeno y un grupo protector de
hidroxi;
A, B, D y E se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) heterocicloalquilo;
(vi) hidroxi;
(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};
(viii) halógeno compuesto de Br, Cl, F o I; y
(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno que están conectados para formar un anillo de 3 a
7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros,
contiene opcionalmente una función hetero compuesta por -O-, -NH-,
-N(alquil C_{1}-C_{6})-, N(aril)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
(h) heterocicloalquilo;
y
(i) un grupo seleccionado de la opción (b)
anterior adicionalmente sustituido con -M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto por
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-
(dd) -N(CH_{3})-
(ee) -O-
(ff) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2;
(gg) -C( = NH)-NH-;
(hh) -CO-O-
(ii) -O-CO-
(jj) -CO-;
y R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo;
o
cualquier par de sustituyentes, compuesto por AB,
AD, AE, BD, BE o DE, se toma junto con el átomo o átomos que están
unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene
opcionalmente una función hetero compuesta
por:
-O-,
-NH-,
-N(alquil
C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó
2;
-C(O)-NH-;
-C(O)-NR^{5}-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente;
-NH-C(O)-:
-NR^{5}-C(O)-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente; y
-C( = NH)-NH-;
comprendiendo dicho método;
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula:
en la R^{1} se selecciona entre el grupo
compuesto por hidrógeno, hidroxi protegido,
O-alquilo C_{1}-C_{12},
O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6},
O-CO-NH_{2},
O-CO-NH-O-alquilo
C_{1}-C_{12} o
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y R^{2} es un grupo protector
de hidroxi, con un compuesto que tiene la
Fórmula:
\newpage
en la que A, B, D y E son como han definido
anteriormente, en un disolvente adecuado a 0-70ºC
durante de aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas, para dar el
compuesto intermedio bicíclico que tiene la
fórmula:
(b) tratar el compuesto intermedio bicíclico de
la etapa (a) con trifenilfosfina y
azida-dietilazodicarboxilato de difenilfosforilo en
tetrahidrofurano en condiciones de reacción de Mitsunobu, para
preparar el segundo compuesto de azida intermedio que tiene la
fórmula:
(c) reducir el segundo compuesto de azida
intermedio para preparar el tercer compuesto intermedio que tiene la
fórmula:
(d) ciclar dicho tercer compuesto intermedio
mediante tratamiento con una concentración diluida de un ácido
fuerte a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y
la temperatura de reflujo, durante de aproximadamente 4 horas a
aproximadamente 10 días, en un disolvente alcohólico acuoso para dar
los compuestos deseados; y
(e) extraer, desproteger opcionalmente, y aislar
el producto deseado.
28. Un proceso como en la reivindicación 27 donde
en la etapa (a), el disolvente se selecciona entre el grupo
compuesto por metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
t-butanol, cloruro de metileno, tetrahidrofurano,
N-metil-pirrolidinona, éter
dietílico, bis-metoximetil éter, dimetil formamida,
acetona, acetonitrilo acuoso, DMF acuosa y acetona acuosa; en la
etapa (c), el agente reductor se selecciona entre el grupo compuesto
por trifenilfosfina-agua, hidrógeno con un
catalizador, borohidruro sódico e hidruro de dialquil aluminio: y
en la etapa (d), el disolvente se selecciona entre el grupo
compuesto por metanol, etanol, propanol, iso-propanol,
butanol, iso-butanol y t-butanol.
29. Un proceso como en la reivindicación 27 donde
la etapa (b) se la misma reemplaza con dos etapas que consisten
en:
(b') hacer reaccionar el grupo hidroxi del
compuesto intermedio bicíclico con un agente de sulfonilación
seleccionado entre el grupo compuesto por cloruro de sulfonilo,
anhídrido alquilsulfónico, anhídrido arilsulfónico y anhídrido
trifluorometanosulfónico en un disolvente aprótico a una temperatura
comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente para dar un
compuesto intermedio en el que el grupo hidroxilo se ha reemplazado
con un resto éster de sulfonato; y
(b'') hacer reaccionar el éster de sulfonato de
la etapa (b') con un azida de metal alcalino en un disolvente
aprótico a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
100ºC para dar el segundo compuesto de azida intermedio.
30. Un proceso para la preparación de un
compuesto que tiene la Fórmula (III):
en la
que
A, B, D y E se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) heterocicloalquilo;
(vi) hidroxi;
(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};
(viii) halógeno compuesto por Br, Cl, F o I;
y
(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros,
puede contener opcionalmente una función hetero compuesta por -O-,
-NH-, -N(alquil C_{1}-C_{6})-,
-N(aril)-
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril)-N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
(c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
(h) heterocicloalquilo;
y
(i) un grupo seleccionado de la opción (b)
anterior adicionalmente sustituido con -M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-
(dd) -N(CH_{3})-
(ee) -O-
(ff) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2; y
(gg) -C( = NH)-NH-;
y R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iv) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo;
o
cualquier par de sustituyentes, compuesto de AB,
AD, AE, BD, BE o DE, se toma junto con el átomo o átomos a los que
está unido para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene
opcionalmente una función hetero compuesta
por:
-O-,
-NH-,
-N(alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó
2;
-C-(O)-NH-;
-C(O)-NR^{5}-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente;
-NH-C(O)-;
-NR^{5}-C(O)-; donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente; y
-C( = NH)-NH-;
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c) O-alquilo
C_{1}-C_{12};
(d) O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
comprendiendo dicho método:
(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la
fórmula (II):
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente o es un grupo protector de hidroxi y R^{2}, A, B, D
y E son como se han definido anteriormente, con un agente de
oxidación adecuado para oxidar el nitrógeno de imina para dar la
nitrona y el átomo de nitrógeno en el resto desosamina para dar el
N-óxido, proporcionando un intermedio N-oxidado;
y
(b) tratar el intermedio
N-oxidado con un agente reductor para reducir la
N-óxido desosamina, y extraer, desproteger opcionalmente y aislar el
compuesto deseado.
31. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
30 donde en la etapa (a) el agente oxidante se selecciona entre el
grupo compuesto por peróxido de hidrógeno y perácido carboxílico; y
en la etapa (b) el agente reductor se selecciona entre el grupo
compuesto por trifenilfosfina e hidrógeno en presencia de un
catalizador.
32. Un proceso para la preparación de un
compuesto que tiene la Fórmula (IV):
en la
que
A, B, D y E se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por:
(a) hidrógeno;
(b) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre el grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo;
(iv) heteroarilo sustituido;
(v) heterocicloalquilo;
(vi) hidroxi;
(vii) alcoxi C_{1}-C_{6};
(viii) halógeno compuesto por Br, Cl, F o I;
y
(ix) NR^{3}R^{4}, donde R^{3} y R^{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{3} y R^{4} se toman con el
átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a
7 miembros que, cuando el anillo es un anillo de 5 a 7 miembros,
puede contener opcionalmente una función hetero compuesta por -O-,
-NH-, -N(alquil C_{1}-C_{6})-,
-N(aril)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril)-,
N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6})-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó 2;
c) cicloalquilo
C_{3}-C_{7};
(d) arilo;
(e) arilo sustituido;
(f) heteroarilo;
(g) heteroarilo sustituido;
(h) heterocicloalquilo;
y
(i) un grupo seleccionado entre la opción (b)
anterior adicionalmente sustituido con -M-R^{5},
donde M se selecciona entre el grupo compuesto por:
(aa) -C(O)-NH-;
(bb) -NH-C(O)-;
(cc) -NH-
(dd) -N(CH_{3})-
(ee) -O-
(ff) -S(O)_{n-}, donde n es 0, 1
ó 2; y
(gg) -C( = NH)-NH-;
y R^{5} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(aaa) alquilo C_{1}-C_{6},
opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por:
(i) arilo;
(ii) arilo sustituido;
(iii) heteroarilo; y
(iv) heteroarilo sustituido;
(bbb) arilo;
(ccc) arilo sustituido;
(ddd) heteroarilo;
(eee) heteroarilo sustituido; y
(fff) heterocicloalquilo;
o
cualquier par de sustituyentes, compuesto por AB,
AD, AE, BD, BE o DE, se toma junto con el átomo o átomos a los que
está unido para formar un anillo de 3 a 7 miembros que contiene
opcionalmente una función hetero compuesta
por:
-O-,
-NH-,
-N(alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(aril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N-(heteroaril-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-N(heteroaril
sustituido-alquil-C_{1}-C_{6}-)-,
-S- o S(O)_{n-}, donde n es 1 ó
2;
-C-(O)-NH-;
-C(O)-NR^{5}-, donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente;
-NH-C(O)-;
-NR^{5}-C(O)-; donde
R^{5} es como se ha definido anteriormente; y
-C( = NH)-NH-;
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi;
(c) O-alquilo
C_{1}-C_{12};
(d) O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
R^{6} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
comprendiendo dicho método:
(a) hacer reaccionar el compuesto que tiene la
fórmula :
en la que R^{1} es como se ha descrito
anteriormente o es un grupo protector de hidroxi y R^{2}, A, B, D
y E son como se han definido anteriormente con un agente reductor
en un disolvente orgánico adecuado para producir el compuesto
deseado donde R^{6} es
H;
(b) opcionalmente alquilar reductivamente el
producto amino de la etapa (a) con un reactivo reductor en presencia
de un precursor del grupo alquilo C_{1}-C_{6}
para producir el producto deseado donde R^{6} es alquilo
C_{1}-C_{5}; y
(c) extraer, desproteger opcionalmente y aislar
el producto deseado.
33. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
31 donde en la etapa (a) y en la etapa opcional (b) el agente
reductor se selecciona entre el grupo compuesto por cianoborohidruro
sódico, borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, complejo
de borano-tetrahidrofurano, y complejo de
borano-piperidina.
34. Un compuesto que tiene la fórmula:
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por hidrógeno; hidroxi protegido; O-alquilo
C_{1}-C_{12};
O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6};
O-CO-NH_{2};
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; o
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi.
35. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
33 donde R^{1} es O- alquilo C_{1}-C_{12}.
36. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
34 donde R^{1} es metoxi;
37. Un proceso para la preparación de un
compuesto que tiene la fórmula:
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi protegido;
(c) O-alquilo
C_{1}-C_{12};
(d) O-CO-alquilo
C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{12}; y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
comprendiendo dicho método:
(a) tratar un compuesto de eritromicina A que
tiene la fórmula:
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente, con un reactivo de deshidratación compuesto por
organocarbonato, en presencia de una base a la temperatura de
reflujo, en un disolvente aprótico, para formar un compuesto
intermedio que tiene la
fórmula:
(b) retirar hidrolíticamente el resto cladinosa
del compuesto intermedio de la etapa (a) mediante tratamiento en
una suspensión alcohólica acuosa con una concentración diluida de un
ácido fuerte a temperatura ambiente durante de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 24 horas, extraer y opcionalmente aislar el
compuesto que tiene la fórmula:
(c) tratar el compuesto de la etapa (b) con un
grupo protector de hidroxi adecuado en un disolvente aprótico y
aislar extractivamente el compuesto donde R^{2} es un grupo
protector de hidroxi;
(d) tratar una solución del compuesto de la etapa
(c) con un agente de sulfonilación a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente durante de
aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, y aislar
extractivamente el compuesto que tiene la fórmula:
en la que R^{7} es alquilo o
arilo;
(e) deshidratar el compuesto de la etapa (d) con
una base de hidruro en presencia de carbonildiimiazol en un
disolvente aprótico a una temperatura de aproximadamente -20ºC a
aproximadamente 70ºC durante de aproximadamente 0,5 horas a
aproximadamente 10 días, y extraer, desproteger opcionalmente y
aislar el producto deseado.
38. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
36 donde en la etapa (a) los reactivos de deshidratación constan de
un compuesto de organocarbonato seleccionado entre el grupo
compuesto por carbonato de etileno, carbonato de propileno,
carbonato de trimetileno, carbonato de dipropilo, carbonato de
dibencilo, carbonato de isobutilo, carbonato de dimetilo y carbonato
de dietilo, en presencia de una base seleccionada entre el grupo
compuesto por trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
2,6-dimetilpiridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
N-metilmorfolina,
N-metilpirrolidina,
N-metilpiperidina, carbonato sódico, carbonato
potásico, bicarbonato sódico y carbonato potásico; en la etapa (b)
el alcohol se elige entre el grupo compuesto por metanol, etanol,
propanol, iso-propanol, butanol, iso-butanol y
t-butanol y el ácido se selecciona entre el grupo compuesto
por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido dicloroacético y ácido
tricloroacético; en la etapa (c) el reactivo protector del grupo
hidroxi se selecciona entre el grupo compuesto por cloruro de
acetilo, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de
bencilo, cloruro de trimetilsililo y cloruro de trietilsililo y el
disolvente aprótico se selecciona entre el grupo compuesto por
cloruro de metileno, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano,
N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos; y en la etapa
(c) el agente de sulfonilación se selecciona entre el grupo
compuesto por anhídrido de metanosulfonilo, cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de etanosulfonilo y cloruro de
p-toluenosulfonilo y la base se selecciona entre el
grupo definido en la etapa (a) anterior; en la etapa (e), la base
de hidruro se selecciona entre el grupo compuesto por hidruro
sódico, hidruro potásico e hidruro de litio y el disolvente aprótico
es como se ha definido para la etapa (c).
39. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
37 donde R^{1} es H y las etapas (d) y (e) se reemplazan con un
sola etapa (d') que consiste en:
(d') tratamiento del compuesto de la etapa (c)
con hexametildisilazano sódico a una temperatura comprendida entre
aproximadamente -50 y aproximadamente -28ºC en una atmósfera inerte,
seguido de la adición de carbonildiimidazol a una temperatura
comprendida entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente la
temperatura ambiente durante de aproximadamente 15 minutos a
aproximadamente 6 horas, y extraer, desproteger opcionalmente y
aislar el compuesto deseado.
40. Un proceso para la preparación de un que
tiene la fórmula:
en la
que
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por:
(a) hidrógeno;
(b) hidroxi protegido;
(c)
O-alquilo-C_{1}-C_{12};
(d)
O-CO-alquilo-C_{1}-C_{6};
(e)
O-CO-NH_{2};
(f)
O-CO-NH-CO-alquilo-C_{1}-C_{12};
y
(g)
O-CO-NH-SO_{2}-alquilo-C_{1}-C_{12};
y
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
comprendiendo dicho método;
(a) retirar hidrolíticamente el resto de
cladinosa de un compuesto de eritromicina A que tiene la
fórmula:
en la que R^{1} es como se ha descrito
anteriormente mediante tratamiento en una suspensión alcohólica
acuosa con una concentración diluida de un ácido fuerte a
temperatura ambiente durante de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 24 horas, extraer y opcionalmente aislar el
compuesto que tiene la
fórmula:
(b) opcionalmente tratar el primer compuesto
intermedio con un reactivo protector del grupo hidroxi, y aislar
extractivamente el segundo compuesto intermedio que tiene la fórmula
del compuesto de la etapa (a) donde R^{2} es un grupo protector
de hidroxi;
(c) tratar el segundo compuesto intermedio con un
exceso de reactivo de carbonilación y aislar mediante tratamiento
acuoso el tercer compuesto intermedio que tiene la fórmula:
en la que R^{1} puede no ser hidrógeno pero por
lo demás es como se ha definido
anteriormente.
(d) tratar el tercer compuesto intermedio con un
agente de sulfonilación a una temperatura comprendida entre
aproximadamente 0ºC y la temperatura ambiente durante de
aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, y aislar
extractivamente el cuarto compuesto intermedio que tiene la
fórmula:
en la que R^{7} es alquilo o
arilo;
(e) tratar el cuarto compuesto intermedio con una
base, extraer y opcionalmente aislar para producir el quinto
compuesto intermedio que tiene la fórmula:
(f) tratar el quinto compuesto intermedio con una
base de hidruro y carbonildiimidazol en un disolvente aprótico a una
temperatura comprendida entre aproximadamente -20ºC y
aproximadamente 70ºC durante de aproximadamente 0,5 horas a
aproximadamente 10 días, y extraer, opcionalmente desproteger y
aislar el compuesto deseado.
41. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
40 donde en la etapa (a) el alcohol se elige entre el grupo
compuesto por metanol, etanol, propanol, iso-propanol,
butanol, iso-butanol y t-butanol y el ácido se
selecciona entre el grupo compuesto por ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido dicloroacético y ácido tricloroacético; en la etapa
(b) el reactivo protector del grupo hidroxi se selecciona entre el
grupo compuesto por cloruro de acetilo, anhídrido acético, anhídrido
benzoico, cloroformiato de bencilo, cloruro de trimetilsililo y
cloruro de trietilsililo y el disolvente aprótico se selecciona
entre el grupo compuesto por cloruro de metileno, cloroformo,
dimetilformamida, tetrahidrofurano, N-metilpirrolidinona y
mezclas de los mismos; en la etapa (c), el reactivo de carbonilación
se selecciona entre el grupo compuesto por fosgeno, difosgeno y
trifosgeno; en la etapa (d), el agente de sulfonilación se
selecciona entre el grupo compuesto por anhídrido de
metanosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de
etanosulfonilo y cloruro de p-toluenosulfonilo; en
la etapa (e), la base se selecciona entre el grupo compuesto por
trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
2,6-dimetilpiridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
N-metilmorfolina,
N-metilpirrolidina,
N-metilpiperidina, carbonato sódico, carbonato
potásico, bicarbonato sódico y carbonato potásico; en la etapa (f),
la base de hidruro se selecciona entre el grupo compuesto por
hidruro sódico, hidruro potásico e hidruro de litio.
42. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
40 donde en la etapa (b) el reactivo protector de hidroxi es
anhídrido benzoico y R^{2} es benzoílo, y las etapas (c), (d) y
(e) se reemplazan con un etapa sencilla (c') que consiste en:
(c') tratamiento del compuesto de la etapa (b)
con hexametildisilazano sódica de aproximadamente -50 a
aproximadamente -28ºC en una atmósfera inerte seguido de adición de
carbonildiimidazol de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la
temperatura ambiente durante de aproximadamente 15 minutos a
aproximadamente 6 horas, y extraer, desproteger opcionalmente y
aislar el compuesto deseado.
\newpage
43. Una composición farmacéutica para tratar
infecciones bacterianas que comprenden una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
44. Uso de una composición farmacéutica que
contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
reivindicación 1 para fabricar un medicamento para tratar
infecciones bacterianas mediante la administración a un paciente que
necesita tal tratamiento.
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