ES2208334T3

ES2208334T3 - Derivados cetolida de 6-0 carbamato.

Info

Publication number: ES2208334T3
Application number: ES00936424T
Authority: ES
Inventors: Ly T. Phan; Yat Sun Or; Zhenkun Ma; Yan Chen
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-06-07
Filing date: 2000-05-31
Publication date: 2004-06-16
Anticipated expiration: 2020-05-31
Also published as: WO2000075156A1; ATE250076T1; DK1181300T3; DE60005334T2; MXPA01012661A; EP1181300A1; CA2378671A1; JP2003501439A; PT1181300E; EP1181300B1; DE60005334D1; CA2378671C

Abstract

Derivados cetolida de 6-O-carbamato. Los términos ¿alquilo C1-C6¿ como se usan aquí se refieren a radicales hidrocarbonados de cadena saturada, lineal o ramificada procedentes de un resto hidrocarbonado que contiene entre uno y seis átomos de carbono por eliminación de un solo átomo de hidrógeno. En general, un grupo designado como Cx-Cy, donde x e y son enteros, se refiere a un grupo de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, el grupo alquilo Cx-Cy, donde x es 1 e y es 3, incluye radicales alquilo C1-C3 tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo. Ejemplos de radicales alquilo C1-C6 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo y n hexilo. Ejemplos de radicales alquilo C1-C12 incluyen todos los ejemplos anteriores, así como n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-docecilo.

Description

Derivados cetolida de 6-O-carbamato.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto macrólido o a una sal, éster, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, a una composición que comprende el compuesto y un portador adecuado, a un método de preparación del compuesto, y a un método de tratamiento y prevención de las infecciones en un mamífero.

Antecedentes de la invención

Las eritromicinas A, B, C y D, representadas por la formula (I),

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son bien conocidas y agentes antibacterianos potentes, ampliamente utilizados para tratar y prevenir las infecciones bacterianas. Sin embargo, al igual que con otros agentes antibacterianos, se han identificado cepas bacterianas con resistencia o susceptibilidad insuficiente a eritromicina. Además, la eritromicina A tiene sólo una débil actividad frente a las bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, continúa existiendo la necesidad de identificar nuevos compuestos derivados de eritromicina que posean actividad antibacteriana mejorada, que tengan menos potencial para desarrollar resistencia, que posean la actividad Gram-negativa deseada, o que posean una selectividad inesperada frente a los microorganismos diana. Consecuentemente, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de la eritromicina en un intento por obtener análogos con perfiles mejorados o modificados de actividad antibiótica.

La Patente Estadounidense 5.444.051 y la Patente Estadounidense 5.770.579 describen derivados de 6-O-sustituido-3-oxoeritromicina en los cuales los sustituyentes están seleccionados entre alquilo, -CONH_{2}, -CONHC(O)alquilo y -CONHSO_{2}alquilo. La solicitud PCT WO 97/10251, publicada el 20 de marzo de 1997, describe derivados de 6-O-metil 3-descladinosa eritromicina.

La solicitud de Patente Europea 0216169, publicada el 1 de abril de 1987 describe derivados de 6-carbamato de eritromicina A.

La solicitud de Patente Europea 596802, publicada el 11 de mayo de 1994, describe derivados de 6-O-metil-3-oxoeritromicina A bicíclicos.

La solicitud PCT WO 92/09614, publicada el 11 de junio de 1992 describe derivados de 6-O-metileritromicina A tricíclicos.

Compendio de la invención

En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto representado por una fórmula seleccionada del grupo formado por:

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un compuesto de fórmula:

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un compuesto de fórmula:

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3

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un compuesto de fórmula:

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4

un compuesto de fórmula:

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5

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un compuesto de fórmula:

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6

un compuesto de fórmula:

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7

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un compuesto de fórmula:

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8

un compuesto de fórmula:

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un compuesto de fórmula:

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o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, éster o profármaco del mismo, donde:

R^{P} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

A es -O- o -NH-;

M está ausente o se selecciona del grupo formado por:

: (a) - (CH_{2})_{l}- donde 1 es 1 a 5,

: (b) - (CH_{2})_{m}-CH=CH- donde m es 0 a 3,

: (c) -(CH_{2})_{n}-C\equivC- donde n es 0 a 3;

R^{1} se selecciona del grupo formado por:

: (a) hidrógeno,

: (b) arilo,

: (c) arilo sustituido,

: (d) heteroarilo,

: (e) heteroarilo sustituido, y

: (f) Ar^{1}-Ar^{2} donde Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por:

: (i) arilo,

: (ii) arilo sustituido,

: (iii) heteroarilo, y

: (iv) heteroarilo sustituido;

R^{2} se selecciona del grupo formado por:

: (a) arilo,

: (b) arilo sustituido,

: (c) heteroarilo,

: (d) heteroarilo sustituido, y

: (e) Ar^{1}-Ar^{2} donde Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por:

: (i) arilo,

: (ii) arilo sustituido,

: (iii) heteroarilo, y

: (iv) heteroarilo sustituido;

X se selecciona del grupo formado por:

: (a) O

: (b) N-OH

: (c) N-O-U-R^{3} donde U se selecciona del grupo formado por:

: (i) -C(O)-

: (ii) -alquilo C_{1}-C_{6},

: (iii) -alquenilo C_{1}-C_{6}, y

: (iv) -alquinilo C_{1}-C_{6},

y R^{3} se selecciona del grupo formado por:

: (i) hidrógeno,

: (ii) arilo,

: (iii) arilo sustituido,

: (iv) heteroarilo,

: (v) heteroarilo sustituido, y

: (vi) Ar^{1}-Ar^{2} donde Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por:

: (1) arilo,

: (2) arilo sustituido,

: (3) heteroarilo, y

: (4) heteroarilo sustituido;

W se selecciona del grupo formado por

: (a) -NH- (CH_{2})_{p}- donde p es 0 a 5,

: (b) - (CH_{2})_{q}- donde q es 0 a 5,

: (c) -O- (CH_{2})_{r}- donde r es 0 a 5,

: (d) -NH-alquenil C_{1}-C_{6}-,

: (e) -alquenil C_{1}-C_{6}-,

: (f) -O-alquenil C_{1}-C_{6}-,

: (g) -NH-alquinil C_{1}-C_{6}- ,

: (h) -alquinil C_{1}-C_{6}-, y

: (i) -O-alquinil C_{1}-C_{6}- ,

R^{4} se selecciona del grupo formado por:

: (a) hidrógeno,

: (b) arilo,

: (c) arilo sustituido,

: (d) heteroarilo,

: (e) heteroarilo sustituido, y

: (i) arilo,

: (ii) arilo sustituido,

: (iii) heteroarilo, y

: (iv) heteroarilo sustituido; y

R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} se seleccionan independientemente del grupo formado por:

: (a) hidrógeno;

: (b) alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por:

: (i) -L-M-R^{1} o -L-M-R^{2} donde M, R^{1}, y R^{2} son como se definieron anteriormente, y L está ausente o se selecciona del grupo formado por:

: (1) -C(O)NH-;

: (2) -NHC(O) -;

: (3) -NH-;

: (4) -N(CH_{3}) -;

: (5) -O-;

: (6) -S (O)_{x}-, donde x es 0, 1 ó 2;

: (7) -C(=NH)NH-;

: (8) -C(O)O-;

: (9) -OC(O) -;

: (10) -OC(O)NH-;

: (11) -NHC(O)O-; y

: (12) -NHC(O)NH-; y

: (ii) halógeno;

: (c) cicloalquilo C_{3}-C_{7};

: (d) heterocicloalquilo; y

: (e) heterocicloalquilo sustituido;

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o cualquier par de sustituyentes seleccionados del grupo formado por R^{a}R^{b}, R^{a}R^{c}, R^{a}R^{d}, R^{b}R^{c}, R^{b}R^{d} o R^{c}R^{d} tomados junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene una función hetero seleccionada del grupo formado por -O-; -NH-; -N(alquil C_{1}-C_{6}) -; -N(aril-alquil C_{1}-C_{6}) -; -N(aril-alquil C_{1}-C_{6} sustituido) -; -N(heteroaril-alquil C_{1}-C_{6}) -; -N(heteroaril alquil C_{1}-C_{6} sustituido) -; -S(O)_{x}-, donde x es 0, 1 ó 2; -C(O) -NH-; -NH-C(O) -; -C(O) -NR^{12}-; y-NR^{12}-C(O) -; donde R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido.

En otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, II, II-A, III, IV, IV-A, V, VI y VI-A, como se definieron anteriormente, que comprende las etapas de:

(a): hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula:

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donde V se selecciona del grupo formado por:

(i): O,

(ii): N-O- (CH_{2})_{s}-R^{x}, donde s es 0 a 5 y R^{x} se selecciona del grupo formado por:

(1): hidrógeno,

(2): alquilo,

(3): alquilo sustituido,

(4): arilo,

(5): arilo sustituido,

(6): heteroarilo, y

(7): heteroarilo sustituido,

(iii): N-O-C(O)-(CH_{2})_{s}-R^{x}, donde s y R^{x} son como se definieron anteriormente,

(iv): N-O-C(R^{y}) (R^{z}) -O- R^{x}, donde R^{x} es como se definió anteriormente, y R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente del grupo formado por:

(1): hidrógeno,

(2): -alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir,

(3): -alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y

(4): -alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido,

o R^{y} y R^{z} tomados junto con el carbono al que cada uno está unido forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{12}; y R^{P} y R^{P2} son como se definieron anteriormente;

tanto con (i) un reactivo de isocianato de fórmula O=C=N-M-R^{1}, O=C=N-M-R^{2}, O=C=N-C (O) -M-R^{1}, O=C=N-C (O) -M-R^{2}, O=C=N- S (O)_{2} -M-R^{1}, o O=C=N-S (O)_{2}-M-R, donde M, R^{1} y R^{2} son como se definieron anteriormente, o (ii) un derivado de isocianato activado seguido por una alquilación con un compuesto de fórmula X-M-R^{1} o X-M-R^{2}, donde M, R^{1} y R^{2} son como se definieron anteriormente, y X es un haluro o un grupo saliente, y opcionalmente eliminar el grupo activante;

(b): llevar a cabo una o más de las siguientes etapas en cualquier orden adecuado:

(i): eliminar cualquier grupo protector de hidroxi que pueda estar presente;

(ii): eliminar el grupo protector sobre la oxima C9;

(iii): convertir la oxima C9 en un resto ceto;

(iv): eliminar el azúcar cladinosa y oxidar el grupo hidroxi resultante;

(v): convertir el 11,12-diol en un 11,12-carbonato;

(vi): convertir el 11,12-diol en un 11,12-carbamato opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno; y

(vii): preparar un derivado de imina tricíclico a partir del 11,12-carbamato.

En un procedimiento preferido, se prepara el 11,12-carbonato tratando el compuesto de fórmula:

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donde R se selecciona del grupo formado por -M-R^{1}, -M-R^{2}, -C(O)-M-R^{1}, -C(O)-M-R^{2}, -S(O)_{2}-M-R^{1}, -S(O)_{2}-M-R, con carbonildiimidazol y hexametildisilaziduro de sodio y opcionalmente eliminar el grupo 2'-hidroxi.

En otro procedimiento preferido, el 11,12-carbamato opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno se prepara por las etapas de:

(a) tratar el compuesto de fórmula:

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donde R se selecciona del grupo formado por -M-R^{1}, -M-R^{2}, -C(O)-M-R^{1}, -C(O)-M-R^{2}, -S (O)_{2}-M-R^{1}, -S(O)_{2}-M-R^{2}, opcionalmente con una combinación de reactivos seleccionados del grupo formado por:

(1): un hidruro de metal alcalino y un reactivo de fosgeno seleccionado entre fosgeno, difosgeno y trifosgeno en condiciones anhidras, seguido por una descarboxilación catalizada por base, y

(2): reacción con anhídrido metanosulfónico en piridina, seguido por tratamiento con una base amina,

(b) tratar el compuesto de fórmula (i) o (ii) o el compuesto obtenido en la etapa (a) con una base de hidruro de metal alcalino y carbonildiimidazol;

(c) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (b) con una amina de fórmula H_{2}N-W-R^{4}, donde W y R^{4} son como se definieron anteriormente, amoniaco anhidro, o hidróxido de amonio;

(d) opcionalmente eliminar el azúcar cladinosa y oxidar el grupo hidroxi resultante; y

(e) opcionalmente eliminar cualquier grupo protector de hidroxi que pueda estar presente.

En otro procedimiento preferido, la imina tricíclica se prepara por las etapas de:

(a) tratar un compuesto de fórmula:

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donde R es como se definió anteriormente, con una diamina de fórmula:

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donde R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d}, son como se definieron previamente;

(b) ciclar el compuesto obtenido en la etapa (a);

(c) opcionalmente eliminar el azúcar cladinosa y oxidar el grupo hidroxi resultante; y

(d) opcionalmente eliminar cualquier grupo protector de hidroxi que pueda estar presente.

En todavía otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describió anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable.

Puede usarse un compuesto de la invención para tratar una infección bacteriana administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a un paciente que necesita dicho tratamiento.

Descripción detallada de la invención Definiciones

Los términos "alquilo C_{1}-C_{6}" como se usan aquí se refieren a radicales hidrocarbonados de cadena saturada, lineal o ramificada procedentes de un resto hidrocarbonado que contiene entre uno y seis átomos de carbono por eliminación de un solo átomo de hidrógeno. En general, un grupo designado como C_{x}-C_{y}, donde x e y son enteros, se refiere a un grupo de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, el grupo alquilo C_{x}-C_{y}, donde x es 1 e y es 3, incluye radicales alquilo C1-C_{3} tales como metilo, etilo, propilo e isopropilo. Ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{6} incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo y n hexilo. Ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{12} incluyen todos los ejemplos anteriores, así como n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-docecilo.

El término "alquenilo C_{1}-C_{6}" como se usa aquí se refiere a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que comprenden de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, que contiene uno o más dobles enlaces carbono carbono. Los compuestos de la invención tienen o bien una configuración conocida o existen como una mezcla de isómeros.

El término "alquinilo C_{1}-C_{6}" usado aquí se refiere a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que comprenden de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, que contiene uno o más triples enlaces carbono carbono. Los compuestos de la invención tienen o bien una configuración conocida o existen como una mezcla de isómeros.

El término "arilo" como se usan aquí se refiere a un sistema de anillo mono-carbocíclico, biciclo fusionado o triciclo fusionado que tiene uno o más anillos aromáticos incluyendo, pero no limitados a, fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, antracenilo, fenantrenilo, bifenilenilo, fluorenilo y similares.

El término "arilo sustituido" como se usa aquí se refiere a un grupo arilo como se ha definido aquí sustituido por el remplazamiento independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en él con Cl, Br, F, I, OH, CN, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. En suma, cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Los sustituyentes también incluyen alqueniloxi, por ejemplo, metilendioxi y etilendioxi. Los grupos arilo sustituido también incluyen tetrafluorfenilo y pentafluorfenilo.

Los términos "halo", "haluro" y "halógeno" como se usan aquí se refieren a un átomo seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "heteroarilo" como se usa aquí se refiere a un radical cíclico aromático que tiene de cinco a diez átomos de anillo de los cuales un átomo de anillo se selecciona entre S, O y N; uno, dos o tres átomos del anillo pueden ser heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre S, O y N; y los restantes átomos del anillo son carbono, el radical se une al resto de la molécula vía cualquiera de los átomos del anillo, tal como, por ejemplo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y similares.

El término "heterocíclico", "heterociclo", y "heterocicloalquilo" como se usan aquí se refiere a un sistema de anillo de 3 a 10 miembros no aromático parcialmente insaturado o totalmente saturado que incluye anillos únicos de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas de anillo bi- o tri-cíclico que pueden incluir anillos aromáticos de seis miembros arilo o heteroarilo unidos a un anillo no aromático. Estos anillos heterocíclicos incluyen aquellos que tienen de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los cuales los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado.

Heterociclos representativos incluyen pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo.

El término "heteroarilo sustituido" como se usa aquí se refiere a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente sustituido por el remplazamiento independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en él con Cl, Br, F, I, OH, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, alcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, -SO_{3}H, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. En suma, cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterociclo-
alquilo.

El término "heterocicloalquilo sustituido" como se usa aquí, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se definió anteriormente, sustituido por el remplazamiento independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en él con Cl, Br, F, I, OH, ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. En suma, cualquier sustituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo.

El término "hidrocarbilo" como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo como se describió anteriormente. Preferiblemente, los grupos hidrocarbilo tienen de uno a seis átomos de carbono como se definió para los grupos alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6} y alquinilo C_{1}-C_{6} como se describió anteriormente.

El término "grupo protector de hidroxilo" como se usa aquí se refiere a un grupo fácilmente eliminable conocido en la técnica de proteger un grupo hidroxilo frente a una reacción indeseable durante los procedimientos sintéticos y es eliminable selectivamente. El uso de grupos protectores de hidroxilo es bien conocido en la técnica de protección de grupos frente a reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y se conocen muchos de estos grupos protectores, véase, por ejemplo T. H. Wíley & Sons, New York (1991). Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son metiltiometilo, terc-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acilo sustituido con un grupo aromático y similares.

El término "hidroxi protegido" como se usa aquí se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi como se definió anteriormente incluyendo, pero no limitado a, benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo y similares.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" como se usa aquí se refiere a sales de carboxilato, ésteres y profármacos del compuesto de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para emplearse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, proporcionado con una relación riesgo/beneficio razonable, y con eficacia para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica y se refieren a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico relativamente no tóxicas, del compuesto de la presente invención. Por ejemplo, S. M. Berge, y col. describen en detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) que se incorpora aquí como referencia. Pueden prepararse las sales in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención, o separadamente haciendo reaccionar la función base libre con un ácido orgánico adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos empleados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales de metal alcalino o alcalino térreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, amonio, amonio cuaternario y cationes amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y arilo sulfonato.

Como se usa aquí, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen los que se escinden fácilmente en el cuerpo humano para liberar el compuesto principal o una sal del mismo. Los grupos ésteres adecuados incluyen, por ejemplo, los procedentes de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los cuales ventajosamente cada resto alquilo o alquenilo no tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.

El término "solvato farmacéuticamente aceptable" representa un agregado que comprende una o más moléculas del soluto, tales como un compuesto de la invención, con una o más moléculas de disolvente.

El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se usa aquí se refiere a los profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para emplearse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, proporcionado con una relación riesgo/beneficio razonable, y eficacia para su uso deseado, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son fácilmente transformados in vivo para rendir el compuesto principal de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión completa en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A. C. S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers en Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Pres, 1987.

Pueden existir numerosos centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Excepto donde se indique de otra manera, la presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos.

Se representa un compuesto preferido de la invención por una fórmula:

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donde R^{1} es como se ha definido previamente.

Otro compuesto preferido de la invención se representa por una fórmula:

17

donde R^{1} es como se ha definido previamente.

Un compuesto preferido adicional de la invención se representa por una fórmula:

18

donde R^{1} es como se ha definido previamente.

Todavía otro compuesto preferido se representa por una fórmula:

19

donde R^{1} es como se ha definido previamente.

Aún otro compuesto preferido se representa por una fórmula:

20

donde R^{4} es como se ha definido previamente y p es 0 a 5.

Aún otro compuesto adicional se representa por una fórmula:

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donde R^{4} es como se ha definido previamente y p es 0 a 5.

Compuestos de la invención representativos incluyen, pero no se limitan a los siguientes.

Compuesto de fórmula (IV-A): donde A es -O-; X es N-OH; -M- está ausente; R^{2} es fenilo; y R^{P} es hidrógeno;

Compuesto de fórmula (II-A): donde A es -O-; X es N-OH; -M- está ausente; R^{2} es hidrógeno; y R^{P} es hidrógeno;

Compuesto de fórmula (II-A): donde A es -O-; X es N-OH; -M- es -CH_{2}-CH=CH-; R^{2} es 3-quinolilo; y R^{P} es hidrógeno;

Compuesto de fórmula (II) : donde W está ausente, R^{4} es H; X es O; -M- es -CH_{2}CH=CH- R^{1} es hidrógeno; y R^{P} es hidrógeno; y

Compuesto de fórmula (II-A): donde A es -NH-; X es O; -M- es -CH_{2}-CH=CH-; R^{2} es 3-quinolilo; y R^{P} es hidrógeno.

Composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Como se usa aquí, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa una carga, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo no tóxicos, inertes, sólidos, semisólidos o líquidos. Algunos ejemplos de productos que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como mantequilla de coco y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilén glicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio y hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; suero isotónico salino; disolución de Ringer; también pueden estar presentes en la composición alcohol etílico, y disoluciones tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumes, conservadores y antioxidantes, de acuerdo con el juicio del que formule. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, o como un rociador oral o nasal.

Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente empleados en la técnica tal como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilén glicol, 1,3-butilén glicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilén glicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y de perfume.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden ser empleados están agua, disolución de Ringer, disolución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. En suma, los aceites fijos y estériles se emplean convencionalmente como un medio disolvente o suspensor. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril o en otros medios inyectables estériles antes de su uso.

Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es con frecuencia deseable ralentízar la absorción del fármaco procedente de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse utilizando una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma del fármaco administrada parenteralmente se realiza disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Las formas inyectables "depot" se fabrican formando matrices de microcápsulas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación de fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables "depot" también pueden prepararse encerrando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores adecuados no irritantes tales como manteca de cacao, polietilén glicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricante tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilén glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.

También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina duras o blandas rellenas utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilén glicoles de alto peso molecular y similares.

Pueden prepararse formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden opcionalmente contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el(los) ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una forma retardada. Los ejemplos de las composiciones encastradas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina duras y blandas rellenas utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilén glicoles de alto peso molecular y similares.

Los compuestos activos pueden también estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y coberturas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos controladores de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es normal en la práctica, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes del tableteado y otros adyuvantes del tableteado tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberen el(los) ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferiblemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Los ejemplos de las composiciones encastradas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.

Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvo, soluciones, rociadores, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes o tampones necesarios según se precise. También están contempladas dentro del alcance de esta invención las formulaciones oitálmicas, las gotas para oídos, ojos, etc.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilén glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y rociadores pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los rociadores pueden contener adicionalmente los propelentes habituales tales como los clorofluorhidrocarburos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una liberación controlada del compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden fabricarse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También pueden utilizarse mejoradores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse o bien proporcionando una membrana controladora de la velocidad o bien dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente tal como un humano o mamífero inferior por administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en cantidades tales y durante el tiempo tal, que sea necesario para conseguir el resultado deseado. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se da a entender una cantidad suficiente del compuesto para tratar las infecciones bacterianas, en una relación razonable beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que la dosis diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidida por el especialista dentro del alcance del juicio médico. El nivel de la dosis terapéuticamente efectiva específica para cualquier paciente dependerá de una diversidad de factores que incluyen la dolencia a tratar y la gravedad de la dolencia, la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o concomitantemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en los campos médicos.

La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano o a otro mamífero en dosis divididas o únicas puede estar en cantidades de, por ejemplo, entre 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o más, tal como de 0,1 a 25 mg/kg peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento comprenden la administración a un paciente necesitado de dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 2000 mg de un compuesto de la invención al día en dosis únicas o múltiples.

Abreviaturas

Las abreviaturas que pueden usarse en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son: AIBN para azobisisobutironitrilo; Bu_{3}SnH para hidruro tributilestaño; CDI para carbonildiimidazol; DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DMF para dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; DPPA para difenilfosforil azida; Et_{3}N para trietilamina; AcOEt para acetato de etilo; Et_{2}O para éter dietílico; EtOH para etanol; AcOH para ácidoacético; MeOH para metanol; NaN(TMS)_{2} para bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; NCS para N-clorosuccinimida; NMMO para N-óxido de N-metilmorfolina; Me_{2}S para sulfuro de dimetilo; TEA para trietilamina; THF para tetrahidrofurano; y TPP para trifenilfosfina.

Los productos de partida, reactivos y disolventes son asequibles de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) a menos que se indique otra cosa.

Métodos sintéticos

Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor con relación a los siguientes Esquemas sintéticos, que ilustran los métodos por los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención. Los compuestos de fórmulas I, II, II-A, III, IV, IV-A, V, VI y VI-A pueden prepararse por una diversidad de rutas sintéticas. Procedimientos representativos se muestran después en los Esquemas 1-8. Los grupos A, M, X, W, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{d}, R^{P} y R^{P2} son como se definieron previamente a menos que se indique otra cosa. Será rápidamente evidente para un experto ordinario que otros compuestos de fórmulas 1, II, II-A, III, IV, IV-A, V, VI y VI-A pueden sintetizarse por sustitución de los reactivos y agentes apropiados en las síntesis mostradas después. También será evidente para un experto en la técnica que las etapas de protección selectiva y desprotección, así como el orden de las mismas etapas, puede llevarse a cabo en orden variado, dependiendo de la naturaleza del compuesto sustrato y los grupos A, M, X, W, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{P} y R^{P2}.

La conversión de la eritromicina A (asequible de Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) en 1 se describe en las patentes de los Estados Unidos nos. 4.990.602; 4.331.803; 4.680.368 y 4.670.549; y solicitud de patente europea EP 260.938.

El grupo carbonilo en C-9 de la eritromicina A se protege típicamente como una oxima 1, donde V es N-O-(CH_{2})_{s}-
R^{x}, N-O-C(O)-(CH_{2})_{s}-R^{x}, o N-O-C(R^{y})(R^{z})-O-R^{x}, donde s es 0 a 5 y R^{x} es (a) hidrógeno, (b) alquilo, (c) alquilo sustituido, (d) arilo, (e) arilo sustituido, (f) heteroarilo, y (g) heteroarilo sustituido, y donde R^{y} R^{1} se seleccionan independientemente entre (a) hidrógeno, (b) alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir (c) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y (d) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o R^{y} y R^{z} tomados junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{12}. Un grupo de oxima protegido preferido V es N-O-(1-isopropoxiciclohexil) o N-O-C(O)-fenil (es decir N-O-benzoil).

Los grupos hidroxi 2' y 4' de la eritromicina A protegida en C-9 pueden tratarse con un reactivo protector del hidroxi adecuado en un disolvente aprótico. Reactivos protectores de hidroxi incluyen, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo, hexametildisilazano, o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Ejemplos de disolventes apróticos son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona, dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, hexametilfosfórico triamida, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los disolventes apróticos no afectan adversamente a la reacción, y son preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano, N-metil pirrolidinona o una mezcla de los mismos. La protección del grupo hidroxi en 2' y opcionalmente del 4'' de la eritromicina A protegida en C-9 puede ser efectuada secuencialmente o simultáneamente. Las variables R^{P} y R^{P2} representan un grupo protector de hidroxi cuando se usan a través de la memoria en las fórmulas estructurales. Grupos protectores preferidos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trimetilsililo y benzoilo. Una discusión completa de grupos protectores y los disolventes en los cuales son más efectivos se proporciona por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups en Organic Synthesis, 2ª ed. John Wiley & Son, Inc. 1991.

Carbamación de la posición 6-0

Los métodos generales de introducción del carbamato al macrólido proceden con varios reactivos y condiciones. Síntesis representativas para unir el carbamato al hidroxi en C-6 se ilustran a cnntinuación en el Esquema 1.

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Esquema 1

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La introducción del carbamato al macrólido en el hidroxi 6-O puede conseguirse tratando el compuesto 1 con un reactivo de isocianato en un disolvente aprótico polar o no polar. Reactivos isocianato adecuados incluyen, pero no se limitan a, isocianatos de hidrocarbilo, isocianatos de acilo e isocianatos de arilacilo. Por motivos de conveniencia, los reactivos de isocianato se refieren por la fórmula general O=C=N-R, donde R es un hidrocarbilo, hidrocarbilcarbonilo, o un hidrocarbilsulfonilo, en un reactivo preferido, R representa un grupo de fórmula -M-R^{1}, -M-R^{2}, -C(O)-M-R^{1}, -C(O)-M-R^{2}, -SO_{2}-M-R^{1}, -SO_{2}-M-R^{2}, donde M es un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo de fórmulas -(CH_{2})_{1}-,
-(CH_{2})_{m}-CH=CH- y -(CH_{2})_{n}-C=C-, respectivamente, donde l es 0 a 5, m es 0 a 3, y n es 0 a 3; R^{1} se selecciona entre hidrógeno, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y un grupo Ar_{1}-Ar_{2}, donde Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan independientemente entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y R^{2} está independientemente seleccionado entre arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y Ar_{1}-Ar_{2}, donde Ar_{1} y Ar_{2} son como se definieron previamente. Reactivos representativos incluyen, pero no se limitan a compuestos de fórmula O=C=N-M-R^{1}, O=C=N-M-R^{2}, O=C=N-C (O) -M-R^{1}, O=C=N-C (O) -M-R^{2}, O=C=N-SO_{2}-M-R^{1}, o O=C=N-SO_{2}-M-R^{2}, o un isocianato de un derivado de acilo. La reacción puede realizarse a 0ºC y calentarse gradualmente hasta temperatura ambiente o puede calentarse hasta reflujo de 1-48 horas. Ejemplos de disolventes apróticos adecuados para la reacción incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido, tolueno, dioxano, dimetil formamida, cloruro de metileno, y similares, o una combinación de los disolventes anteriores, tales como tetrahidrofurano y dimetil sulfóxido. Adicionalmente, puede añadirse opcionalmente CuCl (0,05 a 1 eq.).

Un método ilustrativo de introducir el carbamato al hidroxi-C6 implica utilizar un reactivo isocianato de hidrocarbilo, acilo, o arilacilo. Se adiciona al compuesto 1 en un disolvente aprótico, tal como THF, a -0ºC a 40ºC el reactivo de isocianato, por ejemplo isocianato de alilo (1-4 eq.), donde R es un resto alilo. Se adiciona CuCl (0,05-1 eq.) a la mezcla. La mezcla de reacción se agita desde temperatura ambiente hasta 40ºC hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se toma en acetato de etilo y se lava con NaHCO_{3} y salmuera para dar el derivado de carbamato-6-0 2, donde R es el grupo definido anteriormente.

De acuerdo con otro método ilustrativo, se introduce un isocianato activado en la posición C6 de la eritromicina 1 seguido por alquilación con un electrófilo apropiado. La reacción del compuesto 1 con el isocianato activado en condiciones de reacción similares a las previamente descritas anteriormente puede dar un 6-O-carbamato correspondiente 2a, del cual puede opcionalmente eliminarse el grupo activante. El carbamato 2a, o sus derivados donde el grupo activante ya está eliminado, puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula R^{1}-M-X_{1}, donde R^{1} y M son como se definieron previamente y X_{1} es un haluro o un grupo saliente adecuado, por ejemplo acetato, tosilato, o mesilato. Reactivos de isocianato activado ilustrativos para la reacción incluyen, pero no se limitan a isocianatos de acilo, isocianatos de sulfonilo, y similares. Un isocianato preferido para la reacción es isocianato de tricloroacetilo. Bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, t-butóxido de potasio, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, y similares, o una combinación de los mismos. La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico, como se describió anteriormente, para introducir el grupo -M-R^{1} al carbamato unido representado por 3.

Sustituyendo R^{2} por R^{1} en R^{1}-M-X_{1}, en el proceso anterior se proporciona el compuesto 3 donde R^{1} es R^{2}, y donde R^{2} es como se ha definido previamente.

Esquema 2

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La desprotección del compuesto oxima en C9 2 ó 3, donde V es una oxima protegida, se consigue en condiciones neutras, ácidas o básicas. Ejemplos de condiciones para la desprotección de una oxima protegida de fórmula N-O-C(O)-(CH_{2})_{s}-R^{x} incluyen, pero no se limitan a, tratamiento con un disolvente alcohólico a temperatura ambiente o a reflujo. Preferiblemente, la oxima en 9 se desprotege de esta manera cuando R^{P} es un éster, tal como acetato o benzoato. Los disolventes alcohólicos preferidos para la desprotección son metanol o etanol. Condiciones ilustrativas para convertir la oxima protegida N-O-C(R^{y})(R^{z})-O-R^{x}, donde R^{x}, R^{y}, y R^{z} son como se definieron anteriormente, a la oxima (N-OH) implica tratar el compuesto 2 ó 3 con un ácido acuoso en acetonitrilo. Ácidos acuosos adecuados para la reacción incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido clorhídrico, y ácido sulfúrico acuosos. Durante la desprotección de la oxima, los grupos protectores de hidroxi en 2' y 4'' (R^{P} y R^{P2}) pueden eliminarse en el proceso. Una discusión completa de los procedimientos, reactivos y condiciones para eliminar los grupos protectores se describe por T. W. Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups en Organic Synthesis, 2ª ed. John Wiley & Son, Inc. (1991).

Esquema 3

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Como se muestra en el Esquema 3, la reacción de desoximación puede llevarse a cabo haciendo reaccionar la Oxima en C-9, con un óxido de azufre inorgánico o una sal de nitrito inorgánica en un disolvente prótico. Compuestos ilustrativos de óxido de azufre inorgánico son hidrógeno sulfito de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ditionato de sodio, tiosulfato de potasio, metabisulfito de potasio, y similares. Las sales nitrito inorgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, nitrito de sodio o nitrito de potasio, y similares. Ejemplos de los disolventes utilizados son disolventes próticos tales como agua, metanol, etanol, propanol, ísopropanol, trimetilsilanol, o una mezcla de uno o más de los mencionados disolventes, y similares. La reacción se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoracético. El ácido clorhídrico es también adecuado para la reacción. La cantidad de ácido utilizada es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes de la cantidad de compuesto 4. En una realización preferida, la reacción del compuesto 4 se lleva a cabo usando nitrito de sodio y HCl en etanol y agua para dar el compuesto 5.

Esquema 4

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El resto cladinosa del compuesto 2 ó 5 se separa por hidrólisis ácida acuosa suave para dar 6. Los ácidos representativos incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético o ácido triflucracético. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen metanol, etanol, isopropanol, butanol y similares. Los tiempos de reacción están típicamente entre 0,5 y 24 horas. La temperatura de reacción es preferiblemente de -10ºC a 70 C.

El grupo 2'-hidroxi del macrólido es opcionalmente protegido como se describió anteriormente usando un reactivo protector de hidroxi en un disolvente aprótico. Los reactivos protectores de hidroxi preferidos son anhídrido acético, anhídrido de benzoilo, cloroformiato de bencilo o cloruro de trialquilsililo. Preferiblemente, el disolvente aprótico es diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona o una mezcla de los mismos. Un grupo protector particularmente preferido R^{P} es el acetato o benzoato. La protección del grupo hidroxi puede efectuarse antes o después de la reacción de descladinozación.

El grupo 3-hidroxi de 6 se oxida a la cetona 7 utilizando un procedimiento de oxidación de Swern modificado o las condiciones de oxidación de Corey-Kim. Los agentes de oxidación adecuados son N-cloro-succinimida-sulfuro de dimetilo o carbodiimida-dimetilsulfóxido. En un ejemplo típico, se adiciona 6 a un complejo preformado de N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo en un disolvente clorado, tal como cloruro de metileno, de -10 a 25ºC. Después de agitar durante 0,5-4 horas, se añade una amina terciaria tal como trietilamina o base de Hunig, para producir la correspondiente cetona.

Preparación de derivados de 11,12-Carbamato

Los compuestos 2 ó 7 pueden ser tratados adicionalmente para obtener los compuestos 11,12-carbamato de fórmula (II), (II-A), (IV), (IV-A), (IV), Y (VI-A) y los derivados de imina tricíclica de fórmula (I), (III) y (V), como se ilustran a continuación en los Esquemas 5 y 6. En el caso del compuesto 2, la ruptura del azúcar cladinosa y la oxidación del grupo 3-hidroxi al grupo 3-ceto puede efectuarse después de la formación del 11,12-carbamato.

Esquema 5

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De acuerdo con el Esquema 5, puede prepararse el compuesto intermedio 8 a partir del compuesto 7, por tratamiento de éste último en condiciones anhidras con un hidruro de metal alcalino o bis(trimetilsilil)amida en presencia de carbonildiimidazol en un disolvente aprótico. El disolvente aprótico puede estar seleccionado del grupo del grupo definido anteriormente. Ejemplos de reactivos pueden estar seleccionados entre hidruro de sodio, hidruro de litio, hexametildisilaziduro de sodio, y hexametildisilaziduro de litio. Preferiblemente, el disolvente es tetrahidrofurano, dimetilformamida, o una mezcla de los mismos. La reacción puede precisar enfriamiento o calentamiento, dependiendo de las condiciones utilizadas. La temperatura de reacción puede ser de -20ºC a 70 C, y preferiblemente de 0ºC a la temperatura ambiente. La reacción puede precisar de 0,5 horas a 10 días, y preferiblemente se completa en 1 a 5 días.

Alternativamente, el compuesto 7 se trata con un hidruro de metal alcalino y un reactivo de fosgeno en condiciones anhidras, seguido por una descarboxilación catalizada por base, o pueden tratarse con anhídrido metanosulfónico en piridina, seguido por tratamiento con una base amina para proporcionar un intermedio adecuado para el tratamiento con la base hidruro de metal alcalino y carbonildiimidazol para dar el compuesto 8 en un proceso por etapas. Preferiblemente, el reactivo fosgeno es fosgeno, difosgeno, o trifosgeno.

El compuesto 8 se hace reaccionar con una amina primaria R^{4}-W-NH_{2}, donde R^{4} y W son como se definieron previamente. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado desde la ,emperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo durante aproximadamente 4 hasta aproximadamente 48 horas. Ejemplos de disolventes son acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetil formamida, dimetilsulfóxido, dimetil éter, N-metil pirrolidinona, agua, o una mezcla de los mismos. Los disolventes preferidos son acetonitrilo acuoso, y DMF acuosa.

Los derivados de 11,12-carbamato preparados son opcionalmente desprotegidos y puede aislarse un compuesto de fórmula (II), (IV), y (VI). Cuando el grupo protector R^{P} o R^{P2} es un éster, el grupo protector puede eliminarse por tratamiento con un alcohol orgánico, tal como metanol o etanol. Ejemplos de ésteres que pueden ser desprotegidos tratando los derivados de cetolida con un alcohol orgánico son acetato, benzoato, y similares. Cuando el grupo protector es un grupo trialquilsililo, se prefiere la desprotección por tratamiento con fluoruro en un disolvente orgánico polar, tal como THF o acetonitrilo, o la hidrólisis ácida acuosa.

Para obtener los derivados de fórmula (II-A), (IV-A), y (VI-A), donde A en la formula estructural corresponde a -NH-, se hace reaccionar el compuesto 8 con hidróxido de amonio acuoso o con amoniaco anhidro, preferiblemente en acetonitrilo, bajo condiciones como las descritas anteriormente para la amina primaria seguido opcionalmente por la desprotección del grupo protector de 2'-hidroxi como se describió anteriormente.

Esquema 6

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Como se ilustró anteriormente en el Esquema 6, el compuesto 8 puede hacerse reaccionar con un compuesto diamina 8a, donde R^{a}, R^{b}, R^{c} y R^{d} son como se definieron previamente, en un disolvente orgánico polar adecuado para obtener el correspondiente compuesto 9 amina bicíclica. Ejemplos de disolventes para la reacción están seleccionados del grupo formado por acetonitrilo acuoso, DMF acuoso, y similares. Un grupo amino del reactivo diamina puede ser opcionalmente protegido para diferenciarlo de los dos diaminos y desprotegido antes de la ciclación.

La ciclación de la amina bicíclica 9 por tratamiento con ácido diluido en un disolvente orgánico adecuado proporciona los derivados tricíclicos de la invención. La reacción puede efectuarse en un período de tiempo de aproximadamente 1 a 10 días a temperaturas comprendidas entre aproximadamente la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Ejemplos de ácidos son ácido acético o HCl. Un disolvente orgánico adecuado se selecciona entre disolventes alcohólicos, tales como metanol, etanol, propanol, y similares, o disolventes no polares, tales como benceno o tolueno.

La desprotección opcional del compuesto obtenido proporciona un derivado de cetolida tricíclico de Fórmula de fórmula (1), (III) , y (V).

Preparación de compuestos 11,12-Carbonato

Los derivados tipo carbonato de la invención son compuestos representados por la fórmula general (II-A), (IV-A), y (VI-A), donde A en la fórmula estructural representa un heteroátomo oxígeno. Un método representativo para la preparación de los compuestos carbonato de la invención se muestra a continuación en el Esquema 7.

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Esquema 7

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Puede obtenerse un intermedio 10 separando el grupo cladinosa del compuesto 2 ó 3. La oxidación del 3-hidroxi del compuesto 10 proporciona el compuesto 11. El compuesto 11 se convierte en un compuesto carbonato cíclico de fórmula (II-A), (IV-A); y (VI-A), donde A es -O-, por reacción con carbonildiimidazol y hexametildisilaziduro de sodio o por reacción con trifosgeno en piridina. Baker y col. J. Org. Chem, 1988, 53, 2340, describe un compendio de los métodos para la preparación del carbonato cíclico. El 2'-hidroxi del carbonato cíclico puede ser opcionalmente desprotegido por métodos como los descritos anteriormente.

Otro método para la preparación de un derivado de 11,12-carbonato eritromicina implica el tratamiento. del compuesto 1, preferiblemente como la oxima protegida o desprotegida, con reactivo isocianato en exceso y opcionalmente la alquilación bajo las condiciones descritas anteriormente para el Esquema I. La reacción proporciona un derivado 11,12-carbonato 13 que tiene un grupo 6-O-carbamato opcionalmente sustituido sobre el átomo de nitrógeno, como se ilustra en el Esquema 8 siguiente.

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Esquema 8

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El compuesto 13 proporciona un derivado útil a partir del cual puede eliminarse opcionalmente el grupo cladinosa bajo condiciones de hidrólisis y oxidarse el 3-hidroxi bajo condiciones de reacción de forma similar a la descrita por el Esquema 4.

Acoplamiento de un grupo aromático

Los derivados 6-O-alil- y 6-O-propargil-sustituido 11,12-diol, 11,12-carbamato, y tricíclico cetolida de eritromicina pueden opcionalmente acoplarse con un grupo aromático para obtener compuestos de fórmula I, II, II-A, III, IV, IV-A, V, VI, y VI-A, donde R^{1} o R^{2} es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, o Ar_{1}-Ar_{2}, donde Ar_{1} y Ar_{2} son como se definieron previamente.

Un compuesto que tiene una 6-O-sustitución

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puede acoplarse con un grupo aromático adecuado por métodos de acoplamiento catalizado con metal de transición. Los métodos para el acoplamiento de grupos arilo a los grupos 6-O-alilo y 6-O-propargilo de los derivados macrólidos se describen en la Patente U.S. No. 5.866.549.

Puede proporcionarse un grupo aromático adecuado mediante un reactivo haluro aromático o trifluormetanosulfonato aromático. Ejemplos de tales reactivos incluyen, pero no se limitan a, un haluro de arilo, haluro de arilo sustituido, haluro de heteroarilo, o haluro de heteroarilo sustituido, o un grupo precursor de heteroarilo o arilo bifuncionalizado.

La reacción de los derivados alil-sustituidos con un haluro de arilo se lleva a cabo en presencia de catalizadores de Pd (II) o Pd (O) con promotores tales como fosfinas, arsinas, aminas, y bases inorgánicas en disolventes polares apróticos; ver Organic Reactions, 1982, 27, 345-390. Preferiblemente, los promotores están seleccionados entre trifenilfosfina, trifenilarsina, piridina y trietilamina, carbonato de potasio, y fluoruro de cesio. Los disolventes apróticos son como se definieron previamente tales como dimetilformamida, dimetil sulfóxido, dimetiletano, acetonitrilo, tetrahidrofurano, o mezclas de los mismos. La reacción se lleva a cabo a temperaturas entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 150ºC, dependiendo de los reactivos escogidos y de la naturaleza del haluro de arilo.

Los grupos 6-O-propargilo pueden ser derivados bajo condiciones de Sonagashira combinando el derivado alquino con un haluro de arilo en presencia de un promotor fosfina y Cu(I) opcionalmente en presencia de una base orgánica. Preferiblemente, la base orgánica es trietilamina. Un compendio de los procedimientos, reactivos, y disolventes para el acoplamiento de los alquinos terminales con los haluros de arilo se describe en Tetrahedron Lett. 1975, 50, 4467-4470.

Los derivados de carbamato de propargilo pueden derivarse con borano-THF en disolventes apróticos a temperaturas desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente la temperatura ambiente para proporcionar derivados del ácido vinil borónico. Los derivados del ácido vinil borónico pueden hacerse reaccionar bajo las condiciones de Suzuki con reactivos de haluro de arilo, catalizadores y promotores para proporcionar productos de alilo similares a la reacción de acoplamiento de Heck del haluro de arilo como se describió anteriormente. Se proporciona una completa discusión de las condiciones de Suzuki en Chemical Reviews, 1995, Vol. 95, No. 7, 2457-2483.

Ensayo in vitro de la actividad antibacteriana

Se ensayaron in vitro compuestos representativos de la presente invención con respecto a su actividad antibacteriana como sigue: Se prepararon doce placas petri conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo mezclado con 10 mL de "Brain Heart Infusion (BHI)" agar (Difco 0418-01-5). Cada placa se inoculó con diluciones 1:100 (6 1:10 para cepas de crecimiento lento, tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 microorganismos diferentes, utilizando un bloque replicador Steers. Las placas inoculadas se incubaron a 35-37ºC durante 20 a 24 horas. Además, se preparó una placa de control, utilizando BHI agar que no contenía compuesto de ensayo, y se incubó al principio y al final de cada ensayo.

También se preparó una placa adicional que contenía un compuesto con valores de susceptibilidad conocidos para los organismos a ensayar y que pertenecía a la misma clase de antibióticos que el compuesto de ensayo, y se incubó como un control adicional, para proporcionar además comparabilidad ensayo-a-ensayo. La eritromicina A se utilizó con esta finalidad.

Después de la incubación, cada placa se inspeccionó visualmente. La concentración inhibitoria mínima (MIC) se definió como la concentración más baja de fármaco que no daba lugar a crecimiento, una ligera neblina, o colonias aisladas dispersamente sobre los puntos de inoculación en comparación con el control de crecimiento. Los resultados de este ensayo, que se refieren a la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención, se muestran seguidamente en la Tabla 1.

TABLA 1 MIC de los compuestos seleccionados

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En un ensayo aparte, se evaluaron compuestos representativos de la invención in vitro con respecto a la actividad antibacteriana frente a la cepa H. Influenza Dill AMP R y S. Pneumonia, conforme al protocolo descrito anteriormente. Los resultados de este ensayo, que se refieren a la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención frente a los organismos H. Influenza Dill AMP R y S. Pneumonia, se muestran seguidamente en la Tabla 2.

TABLA 2

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Los compuestos y procedimientos de la invención se entenderán mejor con relación a los siguientes ejemplos, los cuales pretenden ser una ilustración y no una limitación del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos Ejemplo 1 Compuesto de fórmula (IV-A): donde A es -O-; X es N-OH; -M- está ausente, R^{2} es fenilo; y R^{P} es hidrógeno

Etapa 1(a)

Compuesto 13 del Esquema 8, donde V es N-O-(1-isopropoxiciclohexilo); R es -C(O)-M-R^{2}, donde -M- está ausente y R^{2} es fenilo; R^{P} es benzoilo; y R^{P2} es benzoilo

Al compuesto 2',4''-bis-O-bencileritromicina A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima] (2 g, 1,82 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le adicionó gota a gota isocianato de benzoilo (disolución en CH_{2}Cl_{2}, c = 1 mg/mi, 0,402 ml, 402 mg, 2,73 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionaron otros 2,73 mmol de disolución de isocianato de benzoilo y la mezcla de reacción se agitó durante otras 24 horas. Se adicionó MeOH para hidrolizar el isocianato en exceso y la mezcla se evaporó a sequedad a vacío. La cromatografía en columna con acetona/hexanos al 10-20% proporcionó el compuesto del título.

HRMS (m/e) Calculado para C_{69}H_{96}N_{3}O_{19} (M+H) = 1270,6633, observado = 1270,6628.

^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 165,5, 165,1, 164,4, 153,5, 148,3, 133,2, 132,7, 132,7, 132,6, 130,8, 129,6, 129,5, 128,7, 128,7, 128,4, 128,2, 127,9, 104,6, 99,2, 95,3, 87,4, 85,2, 81,7, 78,4, 77,8, 77,4, 75,1, 73,3, 72,7, 67,6, 64,8, 63,3, 63,1, 49,4, 45,5, 40,8, 21,4, 21,0, 18,7, 17,5, 16,3, 15,1, 12,4, 10,2, 9,5.

Etapa 1(b)

Compuesto 14 del Esquema 8, donde V es N-OH; R es -C(O)-M-R^{2}, donde -M- está ausente y R^{2} es fenilo; y R^{P} es benzoilo

Se adicionaron a una disolución del compuesto procedente de la etapa 1(a) (1,0 g, 0,79 mmol) en etanol (50 ml) 50 ml de HCl 2N a 25ºC. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante cuatro horas luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó hasta pH 8-9 con carbonato de sodio y se tomó en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de los disolventes proporcionó el compuesto del título.

MS m/e (M+H) = 868.

Etapa 1(c)

Compuesto 14 del Esquema 8, donde V es N-OAc; R es -C(O)-M-R^{2}, donde -M- está ausente y R^{2} es fenilo; y R^{P} es benzoilo

Se adicionó a la disolución del compuesto obtenido en la etapa 1(b) (860 mg, 1 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} anhídrido acético (0,139 mi, 1,5 eq.) seguido por Et_{3}N (0,197 ml, 1,5 eq.) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se tomó en 200 ml de acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de los disolventes y la cromatografía en columna con acetona/hexanos al 20% proporcionó el compuesto del título.

MS m/e (M+H) = 910.

Etapa 1(d)

Compuesto de fórmula (IV-A), donde A es -O-; X es N-OAc; -M- está ausente; R^{2} es fenilo; y R^{P} es benzoilo

Se adicionó gota a gota a la disolución de NCS (131 mg, 2 eq.) en 4 ml de CH_{2}Cl_{2} a -10ºC Me_{2}S (0,071 ml, 2 eq.). Se formó un precipitado blanco. 30 minutos después se adicionó lentamente a la mezcla el compuesto obtenido en la etapa 1(c) (450 mg, 0,495 mmol, 1 eq.) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} en un período de diez minutos. La mezcla se agitó durante 40 minutos a -10ºC y se adicionó Et_{3}N. La mezcla se tomó en 200 ml de acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de los disolventes y la cromatografía en columna con acetona/hexanos al 20% dio el compuesto del título.

MS m/e (M+H) = 908.

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Etapa 1(e)

Compuesto de fórmula (IV-A), donde A es -O-; X es N-OH; -M- está ausente; R^{2} es fenilo; y R^{P} es hidrógeno

El compuesto del título se obtuvo refluyendo el compuesto obtenido en la etapa 1(d) en metanol seguido por eliminación de los disolventes y cromatografía en columna con 3% MeOH/CH_{2}Cl_{2}

HRMS (m/e) Calculado para C_{38}H_{55}N_{3}O_{13} (M+H) = 762,3808, observado = 762,3807.

^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 203,9, 171,5, 167,6, 164,7, 153,3, 147,9, 132,8, 132,7, 128,8, 127,9, 86,2, 85,0, 82,4, 76,6, 76,2, 70,2, 69,4, 66,1, 50,8, 46,0, 40,2, 37,0, 33,3, 28,7, 25,3, 21,9, 21,2, 21,1, 18,6, 15,3, 15,2, 13,0, 12,7, 10,0.

Ejemplo 2 Compuesto de fórmula (II-A), donde A es -O-; X es N-OH; -M- está ausente, R^{2} es hidrógeno, y R^{P} es hidrógeno

Etapa 2(a)

Compuesto 13 del Esquema 8, donde V es N-O-(1-isopropoxiciclohexil); R es -C(O)CCl_{3}, R^{P} es benzoilo; y R^{P2} es benzoilo

Se adicionó gota a gota al compuesto 2',4''-bis-O-bencileritromicina A 9-[O-(l-isopropoxiciclohexil)oxima] (10,5 g, 9,6 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC isocianato de tricloroacetilo (3,4 ml, 5,4g, 3 eq.). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante 56 horas. Se adicionó MeOH para hidrolizar el isocianato en exceso y la mezcla se evaporó a sequedad a vacío. La cromatografía en columna con acetona/hexanos al 10-20% proporcionó el compuesto del título. MS m/e (M+H) = 1310.

Etapa 2(b)

Compuesto 14 del Esquema 8, donde V es N-OH; R es -M-R^{2}, donde -M- está ausente y R^{1} es hidrógeno; y R^{P} es benzoilo

A la disolución del compuesto obtenido en la etapa 2(a) (1,7 g, 1,2 mmol) en etanol (50 ml) se adicionaron 50 ml de HCl 2N a 25ºC. La mezcla se calentó hasta 50ºC durante cuatro horas luego durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó hasta pH 8-9 con carbonato de sodio y se tomó en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de los disolventes dio el compuesto del título.

MS m/e (M+H) = 764.

Etapa 2(c)

Compuesto 14 del Esquema 8, donde V es N-OAc; R es -M-R^{2}, donde -M- está ausente y R^{2} es hidrógeno; y R^{P} es benzoilo

Se adicionó a la disolución del compuesto obtenido en la etapa 2(b) (1,4 g, 1,83 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} anhídrido acético (0,259 ml, 1,5 eq.) seguido por Et_{3}N (0,393 ml, 1,5 eq.) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se tomó en 200 ml de acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de los disolventes y la cromatografía en columna con acetona/hexanos al 20% dio el compuesto del título.

MS m/e (M+H) = 806.

Etapa 2 (d)

Compuesto de fórmula (II-A), donde A es -O-; X es N-OAc; -M- está ausente; R^{2} es hidrógeno; y R^{P} es benzoilo

Se adicionó gota a gota a la disolución de NCS (244 mg, 1,7 eq.) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a -10ºC Me_{2}S (0,198 ml, 2,5 eq.). Se formó un precipitado blanco. Treinta minutos después se adicionó lentamente a la mezcla el compuesto obtenido en la etapa 2(c) (870 mg, 1,08 mmol, 1 eq.) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} durante un período de 15 minutos. La mezcla se agitó durante 40 minutos a -10ºC y se le adicionó Et_{3}N. La mezcla se tomó en 200 ml de acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de los disolventes y la cromatografía en columna con acetona/hexanos al 10-25% dio el compuesto del título.

MS m/e (M+H) = 804.

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Etapa 2(e)

Compuesto de fórmula (II-A), donde A es -O-; X es N-OH; -M- está ausente; R^{2} es hidrógeno; y R^{P} es hidrógeno.

Se obtuvo el compuesto del título refluyendo el compuesto obtenido en la etapa 2(d) en metanol seguido por eliminación de los disolventes y cromatografía en columna con acetona/hexanos al 50%.

HRMS (m/e) Calculado para C_{31}H_{51}N_{3}O_{13}(M+H) = 658,3551, observado = 658,3557.

^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 204,9, 170,9, 166,0, 155,1, 153,6, 103,0, 84,9, 83,7, 82,7, 77,6, 76,5, 70,3, 69,3, 65,9, 50,8, 45,2, 40,1, 37,1, 32,8, 28,4, 25,2, 22,2, 21,1, 20,7, 18,8, 15,5, 15,3, 12,7, 12,6, 10,2.

Ejemplo 3 Compuesto de fórmula (II-A): donde A es -O-; X es N-OH; -M- es -CH_{2}-CH=CH- y R^{1} es 3-quinolilo; y R^{P} es hidrógeno.

Etapa 3(a)

Compuesto 13 del Esquema 8, donde V es N-O-(l-isopropoxiciclohexil); R es -M-R^{1}, donde -M- es -CH-CH=CH- y R^{1} es hidrógeno; R^{P} es H; y R^{P2} es benzoilo

Se adicionó al compuesto obtenido en el ejemplo 2, etapa 2 (a), (1,0 g, 0,76 mmol) en MeOH (50 ml) agua (25 ml) y trietilamina (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron los disolventes y el residuo se disolvió en acetato de etilo (400 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso, salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio el compuesto del título como un producto bruto que se usó tal cual en la etapa 3(b).

MS m/e (M+H) = 1062.

Etapa 3(b)

Compuesto 13 del Esquema 8, donde V es N-O-(1-isopropoxiciclohexil); E. es -M-R^{1}, donde -M- es -CH_{2}=CH=CH- y R^{1} es hidrógeno; R^{P} es benzoilo; y R^{P2} es benzoilo

Se adicionó al producto bruto de la etapa 3(a) (806 mg, 0,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) a 0ºC anhídrido benzoico (382 mg, 1,52 mmol) y trietil amina (0,317 ml, 2,28 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso, salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente y la cromatografía en columna sobre 10 g de gel de sílice cori AcOEt/hexanos al 25% dio el compuesto del título (800 mg).

MS m/e (M+H) = 1166.

Etapa 3(c)

Compuesto 13 del Esquema 8, donde V es N-O-(1-isopropoxiciclohexil); R es -M-R^{1}, donde -M- es -CH-CH=CH- y R^{1} es hidrógeno; R^{P} es benzoilo; y R^{P2} es benzoilo

Al compuesto procedente de la etapa 3(b) (960 mg, 0,823 mmol), difenil fosfino butano (4,2 mg, 0,0098 mmol), Pd_{2} (dba)_{3} (4,5 mg, 0,0049 mmol), y carbonato de t-butilo y de alilo (195 mg, 1,23 mmol) en un matraz seco a la llama se cargó con tetrahidrofurano secó (3 ml) y se desgasificó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se calentó a reflujo durante 3 horas. La eliminación del disolvente y la cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetona/hexanos al 5% después acetona/hexanos al 10% dio el compuesto del título (750 mg).

MS m/e (M+H) = 1206.

Etapa 3(d)

Compuesto 13 del Esquema 8, donde V es N-OH, R es -M-R^{1}, donde -M- es -CH-CH=CH- y R^{1} es hidrógeno; R^{P} es benzoilo; y R^{P2} es benzoilo

Se adicionó al compuesto procedente de la etapa 3(c) (710 mg, 0,588 mmol) en acetonitrilo (8 ml) a temperatura ambiente ácido acético (3 ml) y agua (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas entonces se ajustó el pH a 8-9 con trietilamina. Los disolventes orgánicos se eliminaron parcialmente y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso, salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio el compuesto del título (500 mg).

MS m/e (M+H) = 1066.

Etapa 3 (e)

Compuesto 13 del Esquema 8, donde V es N-OH; R es -M-R^{1}, donde -M- es -CH-CH=CH- y R^{1} es 3-quinolilo; R^{P} es benzoilo; y R^{P2} es benzoilo

Una suspensión del producto de la etapa 3(d) (500 mg, 0,47 mmol), 3-bromoquinolina (194 mg, 0,94 mmol), Pd(OAc)_{2} (31 mg, 0,141 mmol), tri-o-tolilfosfina (86 mg, 0,282 mmol), y trietilamina (0,163 ml) en acetonitrilo desgasificado (5 mL) se calentó a 90ºC en un recipiente cerrado durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5%, salmuera, y se secó (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente y la cromatografía en columna con AcOEt/hexanos al 40%, después acetona/hexanos al 25% dio el compuesto del título (180 mg).

MS m/e (M+H) = 1193.

Etapa 3(f)

Compuesto 14 del Esquema 8, donde V es N-OH; R es -M-R^{1}, donde -M- es -CH-CH=CH- y R^{1} es 3-quinolilo; y R^{P} es benzoilo

Se trató una suspensión del producto de la etapa 3(e) en etanol/agua (1:2) con HCl 1N (10 eq.), se agitó a 50ºC durante 6 horas, después se enfrió a 0ºC y se alcalinizó a pH 9-10 con NaOH 2N. La mezcla se concentró para eliminar la mayor parte del etanol y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La eliminación de los disolventes y purificación sobre gel de sílice en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa 3(g)

Compuesto 14 del Esquema 8, donde V es N-OAc; R es -M-R^{1}, donde -M- es -CH_{2}-CH=CH- y R^{1} es 3-quinolilo; y R^{P} es benzoilo

A la disolución del compuesto obtenido en la etapa 3(f) (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} se adicionó anhídrido acético (1,5 eq.) seguido por Et_{3}N (1,5 eq.) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se tomó en acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de los disolventes y la cromatografía en columna con acetona/hexanos al 20% dio el compuesto del título.

Etapa 3 (h)

Compuesto de fórmula (II-A) : donde A es -O-; X es N-OH; -M- es -CH_{2}-CH=CH-; R^{2} es 3-quinolilo; y R^{P} es benzoilo

A la disolución de NCS (1,7 eq.) en CH_{2}Cl_{2} a -10ºC se adicionó gota a gota Me_{2}S (2,5 eq.). Se formó un precipitado blanco. Treinta minutos después se adicionó lentamente a la mezcla el compuesto obtenido en la etapa 3(g) (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} durante un período de 15 minutos. La mezcla se agitó durante 40 minutos a -10ºC y se adicionó Et_{3}N. La mezcla se tomó en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de los disolventes y la cromatografía en columna con acetona/hexanos al 10-25% dio el compuesto del título.

Etapa 3 (i)

Compuesto de fórmula (II-A): donde A es -O-; X es N-OH; -M- es -CH_{2}CH=CH-; R^{2} es 3-quinolilo; y R^{P} es hidrógeno

Una disolución del compuesto procedente de la etapa 3(h) en metanol se calentó a reflujo durante 4 horas. La eliminación del disolvente y la cromatografía en columna con metanol/CH_{2}Cl_{2} al 10% dio el compuesto del título.

Ejemplo 4 Compuesto de fórmula (II): donde W está ausente; R^{4} es H; X es O; -M- es -CH_{2}-CH=CH-; R^{1} es hidrógeno; y R^{P} es hidrógeno

Etapa 4(a)

Compuesto 2 del Esquema 1, donde V es N-O-(1-isopropoxiciclohexil); R es -M-R^{1}, donde -M- es -CH_{2}-CH=CH- y R^{1} es hidrógeno; R^{P} es benzoilo; y R^{P2} es benzoilo

Se adicionó al compuesto 2',4''-bis-O-benzoilo eritromicina A 9-[O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima] (200 mg, 0,182 mmol) en 1,5 ml THF a 0ºC isocianato de alilo (30 mg, 0,364 mmol) seguido por CuCl (3 mg, 0,031 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se tomó en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de los disolventes y la cromatografía en columna con acetato de etilo/hexanos al 20% proporcionó el compuesto del título.

MS m/e (M+H) = 1180.

Etapa 4 (b)

Compuesto 4 del Esquema 2, donde R es -M-R^{1}, donde -M- es -CH_{2}-CH=CH- y R^{1} es hidrógeno; R^{P} es benzoilo; y R^{P2} es benzoilo

Se trató secuencialmente una suspensión del producto de la etapa 4(a) en acetonitrilo con agua y ácido acético glacial, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se tomó en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con carbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.

Etapa 4 (c)

Compuesto 5 del Esquema 3, donde R es -M-R^{1}, donde -M- es -CH_{2}-CH=CH- y R^{1} es hidrógeno; R^{P} es benzoilo; y R^{P2} es benzoilo

Se trató una disolución del producto procedente de la etapa 4(b) en etanol/agua (1:1) con nitrito de sodio (4 eq.), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minuto, se trató con HCl 4M (4 eq.) durante 15 minutos, se calentó a 70ºC durante dos horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con carbonato de sodio acuoso al 5% y salmuera, se secó (MgSO_{4}) , se filtró, y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con diclorometano:metanol:hidróxido de amonio 98:1:1 proporcionó el compuesto del título.

Etapa 4(d)

Compuesto 6 del Esquema 4, donde V es -O-, R es -M-R^{1}, donde -M- es CH_{2}-CH=CH- y R^{1} es hidrógeno; y R^{P} es benzoilo

Se trató una suspensión del producto de la etapa 4(c) en etanol/agua (1:2) con HCl 1N (10 eq.), se agitó a 50ºC durante 6 horas entonces se enfrió a 0ºC y se hizo básico a pH 9-10 con NaOH 2N. La mezcla se concentró para eliminar la mayor parte del etanol y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}) . La eliminación de los disolventes y purificación sobre gel de sílice en columna proporcionó el compuesto del título.

Etapa 4 (e)

Compuesto 7 del Esquema 4, donde V es -O-, R es -M-R^{1}, donde -M- es -CH_{2}-CH=CH- y R^{1} es hidrógeno; y R^{P} benzoilo

A la disolución de NCS (1,7 eq.) en CH_{2}Cl_{2} a -10ºC se adicionó gota a gota Me_{2}S (2,5 eq.). Se formó un precipitado blanco. Treinta minutos después se adicionó lentamente a la mezcla el compuesto obtenido en la etapa 4(d) (1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} durante un período de 15 minutos. La mezcla se agitó durante 40 minutos a -10ºC y se adicionó Et_{3}N. La mezcla se tomó en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3}, salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación de los disolventes y la cromatografía en columna con acetona/hexanos al 10-25% dio el compuesto del título.

Etapa 4 (f)

Compuesto 8 del Esquema 4, donde R es -M-R^{1}, donde -M- es -CH_{2}-CH=CH- y R^{1} es hidrógeno; y R^{P} benzoilo

Se trató una disolución del producto procedente de la etapa 4(e) (1 eq.) en THF y DMF a temperatura ambiente con 1, 1' -carbonildiimidazol (3 eq.), se enfrió a 0ºC, se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,4 eq.) durante 1 hora, se agitó 30 minutos adicionales a 0ºC y a temperatura ambiente durante 2 días, se diluyó con acetato de etilo, se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso al 5%, agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional en la etapa 4(g).

Etapa 4 (g)

Compuesto de fórmula (II): donde W está ausente, R^{4} es H; X es O; -M- es -CH_{2}-CH=CH- y R^{1} es hidróqeno; y R^{P} es benzoilo

Una disolución del producto procedente de la etapa 4(f) en acetonitrilo a -78ºC se trató con amoníaco líquido en un matraz de reacción sellado, se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentró primero por evaporación del amoníaco a temperatura ambiente y a presión atmosférica, y se concentró finalmente para eliminar el acetonitrilo. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice con una mezcla acetona/hexanos para dar el compuesto del título.

Etapa 4(h)

Compuesto de fórmula (II): donde W está ausente, R^{4} es H; X es O; -M- es -CH_{2}-CH=CH- y R^{1} es hidrógeno; y R^{P} es hidrógeno

Se calentó a reflujo una disolución del compuesto procedente de 4 (g) en metanol durante 4 horas. La eliminación del disolvente y la cromatografía en columna con metanol/CH_{2}Cl_{2} al 10% dio el compuesto del título.

Ejemplo 5 Compuesto de fórmula (II-A): donde A es -NH-; X es O; -M- es -CH_{2}-CH=CH-; R^{2} es 3-quinolilo; y R^{P} es hidrógeno

Se calentó a 90ºC una suspensión del producto procedente del ejemplo 4, etapa 4(g), (0,20 mmol), 3-bromoquinolina (0,40 mmol), Pd(OAc)_{2} (10 mg, 0,04 mmol), tri-o-tolilfosfina (18 mg, 0,060 mmol), y trietilamina (84 mL, 0,60 mmol) en acetonitrilo desgasificado (2 mL) en un recipiente errado durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5% y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. Se agitó el residuo bruto en metanol a reflujo durante 4 horas, se concentró, y se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice con diclorometano/metanol/hidróxido de amonio 90:10:0,5 para proporcionar el compuesto del título.

Claims

1. Un compuesto seleccionado del grupo formado por: un compuesto de fórmula:

33

un compuesto de fórmula:

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34

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un compuesto de fórmula:

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35

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un compuesto de fórmula:

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36

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un compuesto de fórmula:

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37

un compuesto de fórmula:

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38

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un compuesto de fórmula:

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39

un compuesto de fórmula:

40

\newpage

un compuesto de fórmula:

41

R^{P} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

A es -O- o -NH-;

M está ausente o se selecciona del grupo formado por:

: (a) - (CH_{2})_{1}- donde l es 1 a 5,

: (b) - (CH_{2})_{m}-CH=CH- donde m es 0 a 3,

: (c) – (CH_{2})_{n}-C\equivC- donde n es 0 a 3;

R^{1} se selecciona del grupo formado por:

: (a) hidrógeno,

: (b) arilo,

: (c) arilo sustituido,

: (d) heteroarilo,

: (e) heteroarilo sustituido, y

: (i) arilo,

: (ii) arilo sustituido,

: (iii) heteroarilo, y

: (iv) heteroarilo sustituido;

R^{2} se selecciona del grupo formado por:

: (a) arilo,

: (b) arilo sustituido,

: (c) heteroarilo,

: (d) heteroarilo sustituido, y

: (i) arilo,

: (ii) arilo sustituido,

: (iii) heteroarilo, y

: (iv) heteroarilo sustituido;

X se selecciona del grupo formado por:

: (a) O

: (b) N-OH

: (c) N-O-U-R^{3} donde U se selecciona del grupo formado por:

: (i) -C(O)-

: (ii) -alquilo C_{1}-C_{6},

: (iii) -alquenilo C_{1}-C_{6}, y

: (iv) -alquinilo C_{1}-C_{6},

y R^{3} se selecciona del grupo formado por:

: (i) hidrógeno,

: (ii) arilo,

: (iii) arilo sustituido,

: (iv) heteroarilo,

: (v) heteroarilo sustituido, y

: (1) arilo,

: (2) arilo sustituido,

: (3) heteroarilo, y

: (4) heteroarilo sustituido;

W se selecciona del grupo formado por

: (a) -NH- (CH_{2})_{p}- donde p es 0 a 5,

: (b) -(CH_{2})_{q}- donde q es 0 a 5,

: (c) -O- (CH_{2})_{r}- donde r es 0 a 5,

: (d) -NH-alquenil C_{1}-C_{6}-,

: (e) -alquenil C_{1}-C_{6}-,

: (f) -O-alquenil C_{1}-C_{6}- ,

: (g) -NH-alquinil C_{1}-C_{6}-,

: (h) -alquinil C_{1}-C_{6}-, y

: (i) -O-alquinil C_{1}-C_{6}- ,

R^{4} se selecciona del grupo formado por:

: (a) hidrógeno,

: (b) arilo,

: (c) arilo sustituido,

: (d) heteroarilo,

: (e) heteroarilo sustituido, y

: (i) arilo,

: (ii) arilo sustituido,

: (iii) heteroarilo, y

: (iv) heteroarilo sustituido; y

: (a) hidrógeno;

: (1) -C(O)NH-;

: (2) -NHC(O)-;

: (3) -NH-;

: (4) -N(CH_{3}) -;

: (5) -O-;

: (6) -S(O)_{x}-, donde x es 0, 1 ó 2;

: (7) -C(=NH)NH-;

: (8) -C(O)O-;

: (9) -OC(O) -;

: (10) -OC(O)NH-;

: (11) -NHC(O)O-; y

: (12) -NHC(O)NH-; y

: (ii) halógeno;

: (c) cicloalquilo C_{3}-C_{7};

: (d) heterocicloalquilo; y

: (e) heterocicloalquilo sustituido;

o cualquier par de sustituyentes seleccionados del grupo formado por R^{a}R^{b}, R^{a}R^{c} R^{a}R^{d}, R^{b}R^{c}, R^{b}R^{d} o R^{c}R^{d} tomados junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene una función hetero seleccionada del grupo formado por -O-; -NH-; -N (alquil C_{1}-C_{6}) - ;

-N(aril-alquil C_{1}-C_{6}) -; -N(aril-alquil C_{1}-C_{6} sustituido)-; -N(heteroaril-alquil C_{1}-C_{6})- ; -N(hetero-aril alquil C_{1}-C_{6} sustituido)-; -S(O)_{x}- , donde x es 0, 1 ó 2;

-C(O)-NH-; -NH-C(O)-; -C(O)–NR^{12}-; y-NR^{12}-C(O)-; donde R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, representado por la fórmula:

42

donde R^{1} es como se definió anteriormente en la Reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, representado por la fórmula:

43

donde R^{1} es como se definió anteriormente en la Reivindicación 1.

4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, representado por la fórmula:

44

donde R^{1} es como se definió anteriormente en la Reivindicación 1.

5. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, representado por la fórmula:

45

donde R^{1} es como se definió anteriormente en la Reivindicación 1.

6. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, representado por la fórmula:

46

donde R^{4} es como se definió anteriormente en la Reivindicación 1 y p es 0 a 5.

7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, representado por una fórmula:

47

8. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionado del grupo formado por:

Compuesto de fórmula (II-A): donde A es -O-; X es N-OH; -M- está ausente; R^{1} es hidrógeno; y R^{P} es hidrógeno;

Compuesto de fórmula (II-A): donde A es -O-; X es N-OH; -M- es -CH_{2}-CH=CH-; R es 3-quinolilo; y R^{P} es hidrógeno;

Compuesto de fórmula (II): donde W está ausente, R^{4} es H; X es O; -M- es -CH_{2}CH=CH-R^{1} es hidrógeno; y R^{P} es hidrógeno; y

Compuesto de fórmula (II-A): donde A es -NH-; X es O; -M- es -CH_{2}-CH=CH-; R es 3-quinolilo; y R^{P} es hidrógeno.

9. Un procedimiento para preparar un compuesto seleccionado del grupo formado por:

\newpage

un compuesto de fórmula:

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48

un compuesto de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

49

\newpage

un compuesto de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

50

un compuesto de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

51

\newpage

un compuesto de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

52

un compuesto de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

53

\newpage

un compuesto de fórmula:

54

un compuesto de fórmula:

55

\newpage

un compuesto de fórmula:

56

R^{P} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

A es -O- o -NH-;

M está ausente o se selecciona del grupo formado por:

: (a) – (CH_{2})_{1}- donde 1 es 1 a 5,

: (b) – (CH_{2})_{m}-CH=CH- donde m es 0 a 3,

: (c) – (CH_{2})_{n}- C\equivC - donde n es 0 a 3;

R^{1} se selecciona del grupo formado por:

: (a) hidrógeno,

: (b) arilo,

: (c) arilo sustituido,

: (d) heteroarilo,

: (e) heteroarilo sustituido, y

: (i) arilo,

: (ii) arilo sustituido,

: (iii) heteroarilo, y

: (iv) heteroarilo sustituido;

R^{2} se selecciona del grupo formado por:

: (a) arilo,

: (b) arilo sustituido,

: (c) heteroarilo,

: (d) heteroarilo sustituido, y

: (e) Ar^{1}-Ar^{2} dance Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan independientemente del grupo formado por:

: (i) arilo,

: (ii) arilo sustituido,

: (iii) heteroarilo, y

: (iv) heteroarilo sustituido;

X se selecciona del grupo formado por:

: (a) O

: (b) N-OH

: (c) N-O-U-R^{3} donde U se selecciona del grupo formado por:

: (i) -C(O)-

: (ii) -alquilo C_{1}-C_{6},

: (iii) -alquenilo C_{1}-C_{6} y

: (iv) -alquinilo C_{1}-C_{6},

y R^{3} se selecciona del grupo formado por:

: (i) hidrógeno,

: (ii) arilo,

: (iii) arilo sustituido,

: (iv) heteroarilo,

: (v) heteroarilo sustituido, y

: (1) arilo,

: (2) arilo sustituido,

: (3) heteroarilo, y

: (4) heteroarilo sustituido;

W se selecciona del grupo formado por

: (a) -NH-(CH_{2})_{p}- donde p es 0 a 5,

: (b) -(CH_{2})_{q}- donde q es 0 a 5,

: (c) -O-(CH_{2})_{r}- donde r es 0 a 5,

: (d) -NH-alquenil C_{1}-C_{6}-,

: (e) -alquenil C_{1}-C_{6}-,

: (f) -O-alquenil C_{1}-C_{6}- ,

: (g) -NH-alquinil C_{1}-C_{6}-,

: (h) -alquinil C_{1}-C_{6}-, y

: (i) -O-alquinil C_{1}-C_{6}-,

R^{4} se selecciona del grupo formado por:

: (a) hidrógeno,

: (b) arilo,

: (c) arilo sustituido,

: (d) heteroarilo,

: (e) heteroarilo sustituido, y

: (i) arilo,

: (ii) arilo sustituido,

: (iii) heteroarilo, y

: (iv) heteroarilo sustituido; y

: (a) hidrógeno;

: (1) -C(O)NH-;

: (2) -NHC(O) -;

: (3) -NH-;

: (4) -N(CH_{3}) -;

: (5) -O-;

: (6) -S(O)_{X}-, donde x es 0, 1 ó 2;

: (7) -C(=NH)NH-;

: (8) -C(O)O-;

: (9) -OC(O)-;

: (10) -OC(O)NH-;

: (11) -NHC(O)O-; y

: (12) -NHC(O)NH-; y

: (ii) halógeno;

: (c) cicloalquilo C_{3}-C_{7};

: (d) heterocicloalquilo; y

: (e) heterocicloalquilo sustituido;

\newpage

o cualquier par de sustituyentes seleccionados del grupo formado por R^{a}R^{b}, R^{a}R^{c}, R^{a}R^{d}, R^{b}R^{c}, R^{b}R^{d} o R^{c}R^{d} tomados junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros que opcionalmente contiene una función hetero seleccionada del grupo formado por -O-; -NH-; -N (alquil C_{1}-C_{6}) - ; -N(aril-alquil C_{1}-C_{6}) - ; -N(aril-alquil C_{1}-C_{6} sustituido)-; -N(heteroaril-alquil C_{1}-C_{6})-; -N(heteroaril alquil C_{1}-C_{6} sustituido) -; -S(O)_{x}-, donde x es 0, 1 ó 2; -C(O) -NH- ; -NH-C(O)- ; -C (O) -NR^{12}- ; y-NR^{12}-C(O)- ; donde R^{12} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} sustituido con arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido; que comprende las etapas de:

(a): hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula:

58

donde V seleccionado del grupo formado por:

: (i) O,

: (ii) N-O- (CH_{2})_{s}-R^{x}, donde s es 0 a 5 y R^{x} seleccionado del grupo formado por:

: (1) hidrógeno,

: (2) alquilo,

: (3) alquilo sustituido,

: (4) arilo,

: (5) arilo sustituido,

: (6) heteroarilo, y

: (7) heteroarilo sustituido,

: (iii) N-O-C(O)-(CH_{2})_{s}-R^{x}, donde s y R^{x} son como se definieron anteriormente,

: (iv) N-O-C(R^{y}) (R^{z})-O-R'', donde R^{x} es como se definió anteriormente, y R^{y} y R^{z} se seleccionan independientemente del grupo formado por:

: (5) hidrógeno,

: (6) alquilo C_{1}-C_{12} sin sustituir,

: (7) -alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y

: (8) -alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o R^{y} y R^{z} tomados junto con el carbono al que cada uno está unido forman un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{12}; y R^{P} y R^{P2} son como se definieron anteriormente;

tanto con (i) un reactivo de isocianato de fórmula O=C=N-M-R^{1}, O=C=N-M-R^{2}, O=C=N-C (O) -M-R^{1}, O=C=N-C (O) -M-R^{2}, O=C=N-S (O)_{2}-M-R^{1}, o O=C=N-S (O)_{2}-M-R^{1} donde M, R^{1} y R^{2} son como se definieron anteriormente, o (ii) un derivado de isocianato activado seguido por una alquilación con un compuesto de fórmula X_{1}-M-R^{1} o X_{1}-M-R^{2}, donde M, R^{1} y R^{2} son como se definieron anteriormente, y X_{1} es un haluro o un grupo saliente, y opcionalmente eliminar el grupo activante;

: (b) llevar a cabo una o más de las siguientes etapas en cualquier orden adecuado:

: (i) eliminar cualquier grupo protector de hidroxi que pueda estar presente;

: (ii) eliminar el grupo protector sobre la oxima C9;

: (iii) convertir la oxima C9 en un resto ceto;

: (iv) eliminar el azúcar cladinosa y oxidar el grupo hidroxi resultante;

: (v) convertir el 11,12-diol en un 11,12-carbonato,

: (vi) convertir el 11,12-diol en un 11,12-carbamato opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno; y

: (vi) preparar un derivado de imina tricíclico a partir del 11,12-carbamato.

10. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 9, donde el 11,12-carbonato se prepara tratando el compuesto de fórmula:

59

donde R se selecciona del grupo formado por -M-R^{1}, -M-R^{2}, -C(O)-M-R^{1}, -C(O)-M-R^{2}, -S(O)_{2}-M-R^{1}, -S(O)_{2}-M-R^{2}, con carbonildiimidazol y hexametildisilaziduro de sodio y opcionalmente eliminar el grupo 2'-hidroxi.

11. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 9, donde el 11,12-carbamato opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno se prepara por las etapas de:

(a) tratar el compuesto de fórmula:

60

donde R se selecciona del grupo formado por -M-R^{1}, -M-R^{2}, -C(O)-M-R^{1}, -C(O)-MR^{2}, -S(O)_{2}-M-R^{1}, -S(O)_{2}-M-R^{z}, opcionalmente con una combinación de reactivos seleccionados del grupo formado por:

: (1) un hidruro de metal alcalino y un reactivo de fosgeno seleccionado entre fosgeno, difosgeno y trifosgeno en condiciones anhidras, seguido por una descarboxilación catalizada por base, y

: (2) reacción con anhídrido metanosulfónico en piridina, seguido por tratamiento con una base amina,

(c) hacer reaccionar el compuesto obtenido en la etapa (b) con una amina de fórmula H_{2}N-W-R^{4}, donde W y R^{4} son como se definieron anteriormente, amoníaco anhidro, o hidróxido de amonio.

(d) opcionalmente eliminar el azúcar cladinosa y oxidar el grupo hidroxi resultante;

12. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 11, donde la imina tricíclica se prepara por las etapas de:

(a) tratar un compuesto de fórmula:

61

donde R es como se definió anteriormente, con una diamina de fórmula:

62

donde R^{a}, R^{b}, R^{1} y R^{1} son como se definió en la Reivindicación 9;

(b) ciclar el compuesto obtenido en la etapa (a);

(c) opcionalmente eliminar el azúcar cladinosa y oxidar el grupo hidroxi resultante;

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

14. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana por administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del mismo.

15. Un compuesto de la Reivindicación 1 para su uso como agente terapéutico.