ES2244094T3 - Derivados de ketlido 2-halo-6-0-sustituidos. - Google Patents
Derivados de ketlido 2-halo-6-0-sustituidos.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Rp es hidrógeno o un grupo hidroxi protector; X es F, Cl o Br; y R1 se selecciona entre el grupo compuesto por (1) -CH2-CH=CH-Y, en la que Y se selecciona entre el grupo compuesto por (a) H, (b) fenilo, (c) quinolinilo, (d) naftiridinilo, (e) heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo o tiofenilo sustituido con carboxamida, alquilamino, dialquilamino, carboxaldehído, nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH2), -CH(=N-N=C(CH3)2), piridilo, tiofenilo o pirimidinilo o amino N-protegido, donde el grupo N-protector es t- butiloxicarbonilo; (f) quinoxalinilo, y (g) (aril)oilo, donde el arilo es fenilo; y (2) -CH2-C=C-Y, en la que Y es como se ha definido anteriormente.
Description
Derivados de ketólido
2-halo-6-O-sustituidos.
Esta invención se refiere a nuevos macrólidos
semi-sintéticos que tienen actividad antibacteriana,
a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a
un método médico de tratamiento. Más particularmente, la invención
se refiere a nuevos derivados de ketólido
2-halo-6-O-sustituidos,
a métodos para preparar los mismos, a composiciones que contienen
estos compuestos y a un método de tratamiento de infecciones
bacterianas con dichas composiciones.
Las eritromicinas A a D, representadas por la
Fórmula (E),
\vskip1.000000\baselineskip
se conocen bien y son agentes
antibacterianos potentes, usados ampliamente para tratar y prevenir
las infecciones bacterianas. Como con otros agentes bacterianos, sin
embargo, se han identificado cepas bacterianas que tienen
resistencia o susceptibilidad insuficiente a eritromicina. También,
la eritromicina A tiene sólo una actividad débil contra bacterias
Gram-negativas; por lo tanto, hay una necesidad
continua para identificar nuevos compuestos derivados de
eritromicina que posean actividad antibacteriana mejorada, que tenga
un menor potencial para desarrollar resistencia, que posean la
actividad Gram-negativa deseada, o que posean una
selectividad inesperada contra microorganismos diana. En
consecuencia, numerosos investigadores han preparado derivados
químicos de eritromicina en un intento para obtener análogos que
tengan perfiles modificados o mejorados de actividad
antibiótica.
Morimoto et al. describen la preparación
de 6-O-metil eritromicina A en
J. Antibiotics, 37:187 (1984). Morimoto et
al., describen adicionalmente derivados de
6-O-alquil eritromicina A en J.
Antibiotics, 43: 286 (1990) y en la Patente de
Estados Unidos Nº 4.990.602.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.444.051
describe ciertos derivados
6-O-sustituido-3-oxoeritromicina
A. La solicitud PCT Nº WO 97/10251, publicada el 20 de marzo de
1997, describe intermedios útiles para la preparación de derivados
de
6-O-metil-3-descladinosa
eritromicina.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.403.923
describe ciertos derivados tricíclicos de
6-O-metil eritromicina A (Asaka,
TAISHO) correspondiente a la solicitud PCT WO 92/09614, publicada el
11 de junio de 1992, y la Patente de Estados Unidos Nº 5.631.355
describe ciertos derivados tricíclicos de
6-O-metil-3-oxo
eritromicina. La Patente de Estados Unidos Nº 5.527.780 describe
ciertos derivados bicíclicos de
6-O-metil-3-oxo
eritromicina A (Agouridas, ROUSSEL) correspondiente a la solicitud
EP 596802, publicada el 11 de mayo de 1994.
La solicitud PCT Nº WO 97/17356, publicada el 15
de mayo de 1997, describe derivados tricíclicos de
6-O-metil eritromicina A. Ciertos
intermedios de la presente invención se describen en la Patente de
Estados Unidos Nº 5.866.519.
Ciertos ketólidos
6-O-metil-2-halogenados
se describen en el documento FR 2.742.757 publicado el 27 de junio
de 1997.
La figura 1 es una representación de la
estructura tridimensional del Ejemplo 4 que muestra la
estereoquímica del átomo de carbono
2-fluoro-sustituido.
La presente invención proporciona una nueva clase
de derivados de ketólido
2-halo-6-O
sustituidos que poseen actividad antibacteriana.
En un aspecto de la presente invención son
compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que
tienen la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{p} es hidrógeno o un grupo hidroxi
protector;
X es F, Cl o Br; y
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
- (1)
- -CH_{2}-CH=CH-Y, en la que Y se selecciona entre el grupo compuesto por
- (a)
- H,
- (b)
- fenilo,
- (c)
- quinolinilo,
- (d)
- naftiridinilo,
- (e)
- heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo o tiofenilo sustituido con carboxamida, alquilamino, dialquilamino, carboxaldehído, nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH_{2}), -CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}), piridilo, tiofenilo o pirimidinilo o
- amino N-protegido, donde el grupo N-protector es t-butiloxicarbonilo;
- (f)
- quinoxalinilo, y
- (g)
- (aril)oilo, donde el arilo es fenilo; y
- (2)
- -CH_{2}-C=C-Y, en la que Y es como se ha definido anteriormente.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha definido
anteriormente en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención se refiere también a un método de
tratamiento de infecciones bacterianas en un hospedador mamífero en
necesidad de dicho tratamiento que comprende la administración a un
mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto como se ha definido
anteriormente.
En un aspecto adicional de la presente invención,
se proporcionan procesos para la preparación de derivados de
ketólido
2-halo-6-O-sustituidos
de Fórmula (I) anterior.
Como se usa en toda esta memoria descriptiva y en
las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los
significados especificados.
Los términos "alquilo
C_{1}-C_{3}", "alquilo
C_{1}-C_{6}" y "alquilo
C_{1}-C_{12}" como se usa en este documento
se refieren a radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o
ramificada derivados de un resto hidrocarburo que contiene entre uno
y tres, uno y seis y uno y doce átomos de carbono, respectivamente,
retirando un único átomo de hidrógeno. Los ejemplos de radicales
alquilo C_{1}-C_{3} incluyen metilo, etilo,
propilo e isopropilo, los ejemplos de radicales alquilo
C_{1}-C_{6} incluyen, aunque sin limitación,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, neopentilo y n-hexilo. Los ejemplos de
radicales alquilo C_{1}-C_{12}, incluyen aunque
sin limitación, todos los ejemplos anteriores así como
n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo,
n-undecilo y n-dodecilo.
El término "alquileno" denota un grupo
divalente derivado de una cadena lineal o ramificada de hidrocarburo
saturado retirando dos átomos de hidrógeno, por ejemplo metileno,
1,2-etileno, 1,1-etileno,
1,3-propileno,
2,2-dimetilpropileno.
El término "alquenilo
C_{2}-C_{12}" denota un grupo monovalente
derivado de un resto hidrocarburo que contiene de dos a doce átomos
de carbono y que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono retirando un único átomo de
hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo,
propenilo, butenilo,
1-metil-2-buten-1-ilo.
El término "alquenileno
C_{2}-C_{12}" denota un grupo divalente
derivado de un resto hidrocarburo que contiene de dos a doce átomos
de carbono y que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono retirando dos átomos de hidrógeno.
Los grupos alquenileno incluyen por ejemplo
1,1-etenilo, 1,2-propenilo,
1,4-butenilo,
1-metil-but-1-en-1,4-ilo.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{6}" como se usa en este documento se
refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6} como se
ha definido anteriormente, unido al resto molecular precursor
mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi
C_{1}-C_{6} son, aunque sin limitación metoxi,
etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi,
terc-butoxi, neo-pentoxi y n-hexoxi.
El término "alquilamino
C_{1}-C_{3}" como se usa en este documento se
refiere a uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{3},
como se han definido anteriormente, unidos al resto molecular
precursor mediante un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de
alquilamino C_{1}-C_{3} incluyen, aunque sin
limitación, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino y
propilamino.
El término "disolvente aprótico" como se usa
en este documento se refiere a un disolvente que es relativamente
inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como dador
de protones. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación,
hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo
hidrocarburos halogenados tales como por ejemplo cloruro de
metileno, cloruro de etileno, cloroformo y similares, compuestos
heteroarílicos tales como por ejemplo tetrahidrofurano y
N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter
dietílico, bis-metoximetil éter. Dichos compuestos
los conocen bien los especialistas en la técnica, y será obvio para
los especialistas en la técnica que los disolventes individuales o
mezclas de los mismos puedan preferirse para compuestos y
condiciones de reacción específicas, dependiendo de factores tales
como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los
reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo.
Pueden encontrarse análisis adicionales sobre disolventes apróticos
en libros de texto de química orgánica o en monografías
especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties
and Methods of Purification, 4ª ed. editada por John A. Riddick
et al., Vol. II, en la serie Techniques of Chemistry, John
Wiley & Sons, NY, 1986.
El término "arilo" como se usa en este
documento se refiere a un radical de sistemas de anillo carbocíclico
mono-o bicíclico derivado de un resto hidrocarburo
que contiene uno o dos anillos aromáticos, respectivamente,
retirando un único átomo de hidrógeno. Dichos radicales arilo
incluyen, aunque sin limitación, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo,
indanilo, indenilo.
El término "(aril)oilo" como se usa
en este documento se refiere a un grupo arilo, como se ha definido
en este documento, conectado al grupo molecular precursor mediante
un grupo carbonilo.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{7}" denota un grupo monovalente
derivado de un compuesto de anillo carbocíclico saturado monocíclico
o bicíclico mediante la retirada de un único átomo de hidrógeno. Los
ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y biciclo[2.2.1]heptilo.
Los términos "halo" y "halógeno" como
se usa en este documento se refieren a un átomo seleccionado entre
flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilamino" se refiere a un
grupo que tiene la estructura -NHR' donde R' es alquilo, como se ha
definido anteriormente. Los ejemplos de alquilamino incluyen
metilamino, etilamino, iso-propilamino.
El término "dialquilamino" se refiere a un
grupo que tiene la estructura -NR'R'' donde R' y R'' se seleccionan
independientemente entre alquilo, como se ha definido anteriormente.
Adicionalmente, R' y R'' tomados conjuntamente pueden ser
opcionalmente -(CH_{2})_{k} - en la que k es un entero de
2 a 6. Los ejemplos de dialquilamino incluyen dimetilamino,
dietilaminocarbonilo, metiletilamino, piperidino.
El término "haloalquilo" denota un grupo
alquilo, como se ha definido anteriormente, que tiene uno, dos o
tres átomos de halógeno unidos al mismo y se ejemplifica mediante
dichos grupos tales como clorometilo, bromoetilo,
trifluorometilo.
El término "alcoxicarbonilo" representa un
grupo éster; es decir un grupo alcoxi unido al resto molecular
precursor mediante un grupo carbonilo tal como metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo.
El término "tioalcoxi" se refiere a un grupo
alquilo como se ha definido anteriormente unido al resto molecular
precursor mediante un átomo de azufre.
El término "carboxaldehído" como se usa en
este documento se refiere a un grupo de Fórmula -CHO.
El término "carboxi" como se usa en este
documento se refiere a un grupo de Fórmula -CO_{2}H.
El término "carboxamida" como se usa en este
documento se refiere a un grupo de Fórmula -CONHR'R'' en la que R' y
R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo, o
R' y R'' formados conjuntamente pueden ser opcionalmente
-(CH_{2})_{k} - en la que k es un entero de 2 a 6.
El término "heteroarilo", como se usa en
este documento, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene
de cinco a diez átomos en el anillo de los cuales un átomo del
anillo se selecciona entre S, O y N; cero, uno o dos átomos del
anillo son heteroátomos adicionales seleccionados independientemente
entre S, O y N; y los átomos del anillo restantes son carbono,
estando el radical unido al resto de la molécula mediante cualquiera
de los átomos del anillo, tal como por ejemplo piridinilo,
pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo,
naftiridinilo y similares. Los grupos heteroarilo de esta invención
pueden condensarse también con un anillo de arilo o heteroarilo
adyacente. Los ejemplos de estos tipos de sistemas de anillo
incluyen tieno[2,3-b]piridilo,
1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo,
3H-metilimidazo[4,5-b]piridinilo.
El término "(heterociclo)oilo" como
se usa en este documento se refiere a un grupo heterociclo, como se
ha definido en este documento, conectado al grupo molecular
precursor mediante un grupo carbonilo.
El término "heterocicloalquilo" como se usa
en este documento, se refiere a un sistema de anillo de tres a diez
miembros no aromático parcialmente insaturado o totalmente saturado,
que incluye anillos sencillos de 3 a 8 átomos de tamaño y sistemas
de anillo bi- o tricíclicos que pueden incluir anillos aromáticos de
seis miembros de arilo o heteroarilo condensados con un anillo no
aromático. Estos anillos heterocicloalquílicos incluyen los que
tienen de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente
entre oxígeno, azufre y nitrógeno, en los que los heteroátomos
nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de
nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente.
Los heterociclos representativos incluyen, aunque
sin limitación, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo,
isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo.
El término "heteroarilalquilo" como se usa
en este documento, se refiere a un grupo heteroarilo como se ha
definido anteriormente unido al resto molecular precursor mediante
un grupo alquileno en el que el grupo alquileno es de uno a cuatro
átomos de carbono.
"Grupo hidroxi-protector"
como se usa en este documento se refiere a un grupo que puede
retirarse fácilmente que se sabe en la técnica que protege a un
grupo hidroxilo frente a una reacción indeseable durante los
procedimientos de síntesis que se retira de manera selectiva. El uso
de grupos hidroxi protectores se conocen bien en la técnica para
proteger grupos contra reacciones indeseables durante un
procedimiento de síntesis y se conocen muchos de dichos grupos
protectores, cf., por ejemplo T.H. Greene y P.G.M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John
Wiley & Sons, Nueva York (1991). Los ejemplos de grupos hidroxi
protectores incluyen, aunque sin limitación, metiltiometilo,
terc-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, éteres
tales como metoximetilo y ésteres incluyendo acetil benzoílo.
El término "grupo protector de cetona" como
se usa en este documento, se refiere a un grupo fácil de retirar que
se sabe en la técnica que protege a un grupo cetona frente a
reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis que
puede retirarse de manera selectiva. El uso de grupos protectores de
cetona se conoce bien en la técnica para proteger grupos contra
reacciones indeseables durante un procedimiento de síntesis y se
conocen muchos de dichos grupos protectores, cf., por ejemplo, T.H.
Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis,
2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Los ejemplos
de grupos protectores de cetona incluyen, aunque sin limitación
cetales, oximas, oximas O-sustituidas, por ejemplo
O-bencil oxima, O-feniltiometilo
oxima, 1-isopropoxiciclohexil oxima.
El término "oxo" denota un grupo en el que
dos átomos de hidrógeno sobre un único átomo de carbono en un grupo
alquilo como se ha definido anteriormente se sustituyen con un único
átomo de oxígeno (es decir, un grupo carbonilo).
El término "grupo
N-protector" o "N-protegido"
como se usa en este documento se refiere aquellos grupos que
pretenden proteger a un grupo amino frente a reacciones indeseables
durante los procedimientos de síntesis. Los grupos
N-protegidos comprenden carbamatos, amidas
incluyendo las que contienen grupos heteroarilo, derivados de
N-alquilo, derivados de aminoacetales, derivados de
N-bencilo, derivados de imina, derivados de enamina,
y derivados de N-heteroátomos. Los grupos
N-protectores preferidos son formilo, acetilo,
benzoílo, pivaloílo, fenilsulfonilo, bencilo, trifenilmetil
(tritilo), t-butiloxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo
(Cbz), nicotinoílo y similares. Los grupos
N-protectores usados habitualmente se describen en
T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups en Organic
Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York
(1991), que se incorpora a este documento como referencia.
La expresión
"amino-protegido" se refiere a un grupo amino
protegido con un grupo N-protector, como se ha
definido anteriormente, incluyendo los grupos benzoílo, acetilo,
trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo.
La expresión
"hidroxi-protegido" se refiere a un grupo
hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se ha
definido anteriormente incluyendo grupos formilo, acetilo, benzoílo,
pivaloílo, fenilsulfonilo, bencilo, trifenilmetil (tritilo),
t-butiloxicarbonilo (Boc), y benciloxicarbonilo (Cbz), por
ejemplo.
La expresión "disolvente orgánico
protogénico" como se usa en este documento se refiere a un
disolvente que tiende a proporcionar protones tales como un alcohol,
por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
t-butanol y similares. Dichos disolventes los conocen bien
los especialistas en la técnica y será obvio para los especialistas
en la técnica que los disolventes individuales o mezclas de los
mismos pueden preferirse para compuestos y condiciones de reacciones
específicas, dependiendo de factores tales como la solubilidad de
los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de
temperatura preferidos, por ejemplo. Pueden encontrarse análisis
adicionales de disolventes protogénicos en libros de texto de
química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo:
Organic Solvents Physical Properties and Methods of
Purification, 4ª ed. editada por John A. Riddick et al.,
Vol. II. en la serie Techniques of Chemistry, John Wiley & Sons,
NY, 1986.
La expresión "arilo sustituido" como se usa
en este documento se refiere a un grupo arilo como se ha definido en
este documento sustituido con la sustitución independiente de uno,
dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo halo, hidroxi,
ciano, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, mercapto,
nitro, carboxaldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo y carboxamida.
Además, uno cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo
arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. También, los grupos arilo
sustituidos incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.
La expresión "heteroarilo no sustituido"
como se usa en este documento se refiere a un grupo heteroarilo como
se ha definido en este documento sustituido con la sustitución
independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del
mismo con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, amino
N-protegido, -CH(=N-OH),
-CH(=N-NH_{2}) y
-CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}). Además,
uno cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo arilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo.
La expresión "(aril)oilo sustituido"
como se usa en este documento se refiere a un grupo
(aril)oilo como se ha definido en este documento sustituido
con la sustitución independiente de uno, dos o tres de los átomos de
hidrógeno del mismo con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, amino
N-protegido, -CH(=N-OH),
-CH(=N-NH_{2}) y
-CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}). Además,
uno cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo arilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo.
La expresión "(heteroaril)oilo
sustituido" como se usa en este documento se refiere a un grupo
(heteroaril)oilo como se ha definido en este documento
sustituido con la sustitución independiente de uno, dos o tres de
los átomos de hidrógeno del mismo con -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} sustituido con arilo, haloalquilo,
tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro,
carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, amino
N-protegido, -CH(=N-OH),
-CH(=N-NH_{2}) y
-CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}). Además,
uno cualquiera de los sustituyentes puede ser un grupo arilo,
heteroarilo o heterocicloalquilo.
Pueden existir numerosos centros asimétricos en
los compuestos de la presente invención. Excepto cuando se observe
otra cosa, la presente invención contempla los diversos
estereoisómeros y mezclas de los mismos. Como consecuencia, cuando
un enlace se representa mediante una línea ondulada, se pretende que
una mezcla de estéreo-orientaciones o puede estar
presente un isómero individual de orientación asignada o no
asignada.
Como se usa en este documento, la expresión
"sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales
que están, dentro del alcance del juicio médico, que son adecuadas
para usar en contacto con tejidos de seres humanos y animales
inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y
similares, y correspondientes a una proporción razonable
beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen
bien en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describen
sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J.
Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977) que se
incorpora a este documento como referencia. Las sales pueden
prepararse in situ durante el aislamiento y purificación
final de los compuestos de la invención, o por separado haciendo
reaccionar la función base libre con un ácido orgánico adecuado. Los
ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables
no tóxicas son sales de un grupo amino formado con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos
tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando
otros métodos usados en la técnicas tales como intercambio de iones.
Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato,
alginato, ascorbato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato,
butirato, canforato, canforsulfonato, citrato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfonato,
etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato,
gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato,
persulfato, -3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y
similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos
representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y
similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables adicionales
incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario
y cationes amina formados usando contraiones tales como haluro,
hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de
alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Como se usa en este documento, la expresión
"éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se
hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se degradan
fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto precursor o
una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo
los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente
aceptables, particularmente ácido alcanoico, alquenoico,
cicloalcanoico y alcanodioico, en el que cada resto alquilo o
alquenilo no tiene ventajosamente más de 6 átomos de carbono. Los
ejemplos de ésteres particulares incluyen formiatos, acetato,
propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
La expresión "profármacos farmacéuticamente
aceptables" como se usa en este documento se refiere a los
profármacos de los compuestos de la presente invención que son,
dentro del alcance del juicio médico, adecuados para usar en
contacto con los tejidos de seres humanos inferiores sin excesiva
toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, con una
proporción razonable beneficio/riesgo, y eficaces para su uso
pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando es posible,
de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se
refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo
para producir el producto precursor de la Fórmula anterior, por
ejemplo por hidrólisis en sangre. Se proporciona un análisis del
mismo en T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery
Systems, Vol. 14 de la Series de Simposios A.C.S. y en Edward B.
Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American
Pharmaceutical Association y Pergamon Press. 1987, incorporándose
ambas a este documento como referencia.
En una primera realización de la invención es un
compuesto que tiene la Fórmula (I). En una realización preferida de
Fórmula (I), X es F.
En una segunda realización de la invención es un
compuesto que tiene la Fórmula (I)b.
en la que Y y R^{p} son como se
han definido en este
documento.
Los compuestos representativos de la invención
son los seleccionados entre el grupo compuesto por:
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
hidrógeno, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
(3-quinolilo), X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH2-CH=CH-Y, Y es
6-nitro-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es fenil-, X
es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-terc-butoxicarbonilamino-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-amino-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}es
-CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
3-(1,8-naftiridinil)-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-quinoxalinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-(dimetilamino)-3-quinolinil-, X es
F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es
5-(5-pirimidinil)-2-tienilo,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-(aminocarbonil)-3-quinolinil-, X
es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-(N-metilamino)-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-(formil)-3-quinolinil-, X es
F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, es
6-[(hidroxiimino)metil]3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-[aminoimino(metil)]-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}CH=CH-Y, Y es
6-[[(1-metiletilideno)aminoimino]metil]-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}CH=CH-Y, Y es
3-(5-ciano)piridinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno,
R^{1} es -CH_{2}CH=CH-Y, Y es hidrógeno;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno,
R^{1} es -CH_{2}C\equivC-Y, Y es
fenilcarbonil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno,
R^{1} es -CH_{2}C\equivC-Y, Y es
3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno,
R^{1} es -CH_{2}C\equivC-Y, Y es
2,2'-bistien-5-il-,
X es F; y
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno,
R^{1} es -CH_{2}C\equivC-Y, Y es
[5-(2-piridil)-2-tienil]-,
X es F.
Los compuestos representativos de la presente
invención se ensayaron in vitro para actividad antibacteriana
de la siguiente manera: se prepararon doce placas petri que
contenían diluciones acuosas sucesivas de compuesto de ensayo
mezcladas con 10 ml de infusión de corazón y cerebro esterilizada
(BHI) agar (Difco). Cada placa se inoculó con 1:100 (o 1:10 para
cepas de crecimiento lento, tales como Micrococcus y
Streptococcus) diluciones de hasta 32 microorganismos
diferentes, usando un bloque replicador Steers. Las placas
inoculadas se incubaron a 35-37ºC durante 20 a 24
horas. Además, una placa de control, usando agar BHI que no contiene
compuesto de ensayo, se preparó y se incubó al comienzo y al final
de cada ensayo.
Una placa adicional que contenía un compuesto que
tiene patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos que
se están ensayando y pertenece a la misma casa de antibióticos que
el compuesto de ensayo se preparó también y se incubó como control
adicional, así como para proporcionar comparación de ensayo a
ensayo. La eritromicina A se usó para este propósito.
Después de la incubación, cada placa se
inspeccionó visualmente. La concentración inhibitoria mínima (MIC)
se definió como la menor concentración de fármaco que no producía
crecimiento, una turbidez ligera o colonias escasamente aisladas de
la mancha de inoculo comparada con el control de crecimiento. Los
resultados de este ensayo mostrados a continuación en la Tabla 1B
demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 1D, la introducción
de un fluoruro en la posición 2 del ketólido produce la supresión de
la actividad inhibidora mejorada cuando se compara con los
compuestos correspondientes en los que X es hidrógeno (Patrones A, B
y C).
Se ensayó in vivo la actividad
antibacteriana de los compuestos representativos de la presente
invención de la siguiente manera:
Se evaluó la eficacia de los ketólidos
tricíclicos en modelos de ratón de infecciones bacterianas agudas.
Ratones CF-1 hembra que pesaban
20-28 g se inocularon por vía intraperitoneal con
cultivos de 24 horas de S. aureus NCTC 10649 o S.
pneumoniae AC6303 ajustado a un rendimiento de aproximadamente
100 veces la dosis letal al 50% (LD_{50}). Simultáneamente con
cada ensayo la estimulación LD_{50} se validó por inoculación de
ratones no tratados con diluciones logarítmicas del inoculo
bacteriano. Un intervalo de dilución 5-log de los
estímulos bacterianos se inoculó en 5 grupos de 10 ratones cada uno
(10 ratones por dilución logarítmica). Se produjo una tasa de
mortalidad del 100% en todos los grupos de ratones no tratados con
100 x LD_{50}. Los compuestos de ensayo se formularon en etanol al
2% en PBS y se administró por vía oral mediante sonda o por vía
subcutánea a 1 hora y 5 horas después de la infección. Se evaluó la
mortalidad durante 7 días, y las dosis eficaces medias necesarias
para proteger al 50% de los ratones (ED_{50}) se calcularon a
partir de la mortalidad acumulativa mediante un análisis
logit
ajustado.
ajustado.
Se evaluó la eficacia de los ketólidos
tricíclicos en un modelo de ratón de infección pulmonar por H.
influenzae. Se cultivó H. influenzae 1435 durante una
noche en BHI. Se inocularon ratones CF-1 hembra
normales no inmunosuprimidos que pesaban 20-26 g por
vía intranasal con 100 microlitros de caldo de cultivo que contenía
aproximadamente 4,0 x 10^{6} cfu de H. influenzae. Los
compuestos se administraron 1, 12, 24 y 36 horas después de la
infección por dosificación oral (sonda) o por inyección subcutánea.
La carga bacteriana se determinó 48 horas después de la infección
por dilución de las placas de tejido de pulmón sobre agar con
chocolate. La dosis terapéutica se estableció determinando la
dosificación que producía una reducción \geq 2 logaritmo en la
carga bacteriana (comparado con los controles no tratados) en \geq
70% de los ratones. Los resultados de estos ensayos se muestran en
la Tabla 1F.
| Organismo | \hskip2cm | X es H | \hskip2cm | X es F |
| Staphylococcus aureus | - | <6,5 | ||
| Streptococcus pneumoniae | 25,9 | 5,5 |
Como se muestra en la Tabla 1F, la introducción
de flúor en la posición 2 de los ketólidos produce una actividad
inhibidora in vivo mejorada sorprendente cuando se compara
con los compuestos correspondientes en los que X es hidrógeno.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este
documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable"
significa una carga, diluyente, material de encapsulación o auxiliar
de formulación de cualquier tipo no tóxico inerte, sólido,
semisólido o líquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden
servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares
tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón
de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como
carboximetilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto
en polvo, malta; gelatina; talco, excipientes tales como manteca de
cacao y ceras supositorias; aceites tales como aceite de cacahuete,
aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo,
aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales
como un propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato
de etilo; agar, agentes de tamponación tales como hidróxido de
magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin
pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol
etílico y soluciones tamponadoras de fosfato, así como otros
lubricantes no tóxicos compatibles tales como lauril sulfato sódico
y estearato de magnesio, así como agentes de coloración, agentes de
liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y
agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar
presente también en la composición, de acuerdo con el juicio del
formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden
administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal,
parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica
(en forma de polvos, pomadas o gotas), bucal o como un pulverizador
oral o nasal.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente
aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de
dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes usados
habitualmente en la técnica tales como por ejemplo agua u otros
disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes tales como
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular aceite de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de
germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol
tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso
de sorbitán y mezclas de los mismos. Aparte de los diluyentes
inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes
tales como agentes de humectación, emulsionantes y agentes de
suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo,
suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden
formularse de acuerdo con la técnica conocida usando una dispersión
adecuada o agentes de humectación y agentes de suspensión. La
preparación inyectable estéril puede ser también una solución,
suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en
forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el
agua, solución de Ringer, U.S.P y solución de cloruro sódico
isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles
fijos como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito
puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o
diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como
ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden
esterilizarse, por ejemplo por filtración a través de un filtro que
retiene bacterias, o incorporando agentes de esterilización en forma
de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o
dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de
su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, a menudo
es deseable ralentizar la absorción del fármaco desde la inyección
subcutánea o intramuscular. Esto puede conseguirse usando una
suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una escasa
solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende
pues de su velocidad de disolución que, a su vez puede depender del
tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, el
retraso de la absorción de un fármaco administrado por vía
parenteral se consigue disolviendo o suspendiendo el fármaco en un
vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan
formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros
biodegradables tales como polilactida-poliglicolida.
Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la
naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la
velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros
biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y
poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito
se preparan también atrapando el fármaco en liposomas o
microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes no
irritantes adecuados o vehículos tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera supositoria que son sólidos a
temperatura ambiente aunque líquidos a la temperatura del cuerpo y
por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan
el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólida para
administración oral incluyen, cápsulas, comprimidos, píldoras,
polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida el
compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo
inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato sódico o
fosfato dicálcico y/o a) cargas o prolongadores tales como
almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b)
aglutinantes tales como por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos,
gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c)
humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como
agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e)
agentes que retrasas la disolución tales como parafina, f)
aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio
cuaternario, g) agentes de humectación tales como por ejemplo
alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales
como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como
talco, estearato de calcio, estearato de magnesio,
polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los
mismos, en el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de
dosificación puede comprender también agentes de tamponación.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina dura y
blanda rellenas usando dichos excipientes como lactosa o azúcar de
la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Las formas de dosificación sólidas de
comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden
prepararse con recubrimientos y carcasas tales como recubrimientos
entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de
formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes
opacificantes y pueden tener también una composición de manera que
liberen el ingrediente o ingredientes activos sólo, o
preferencialmente en una cierta parte del tracto intestinal,
opcionalmente de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones
embebidas que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y
ceras.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina dura y
blanda usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche
así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Los compuestos
activos pueden estar también en forma microencapsulada con uno o más
excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de
dosificación sólidas de comprimidos, grageas cápsulas, píldoras y
gránulos pueden prepararse con recubrimientos y carcasas tales como
recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y
otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación
farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida el compuesto
activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como
sacarosa, lactosa, o almidón. Dichas formas de dosificación pueden
comprender también, como es normal en la práctica, sustancias
adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo lubricantes
para preparación de comprimidos y otros adyuvantes para preparación
de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa
microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las
formas de dosificación pueden comprender también agentes de
tamponación. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y
pueden ser también de una composición de manera que se libere el
ingrediente o ingredientes activos sólo, o preferencialmente en una
cierta parte del tracto intestinal opcionalmente de una manera
retrasada. Los ejemplos de composiciones embebidas que pueden usarse
incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración
tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen
pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones,
pulverizadores, inhaladores o parches. El componente activo se
mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se
necesite. La formulación oftálmica, gotas para los oídos, pomadas
para los ojos, polvos y soluciones se contemplan también dentro del
alcance de esta invención.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden
contener además de un compuesto activo de esta invención,
excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras,
parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa,
polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y
óxido de zinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener,
además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como
lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de
calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los
pulverizadores pueden contener adicionalmente propulsores habituales
tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al
cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo
o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores
de absorción pueden usarse también para aumentar el flujo del
compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse
proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el
compuesto en una matriz polimérica o gel.
De acuerdo con los métodos de tratamiento de la
presente invención, las infecciones bacterianas se tratan o
previenen en un paciente tal como un ser humano o animal o mamífero
inferior administrando al paciente una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención, en cantidades tales y
durante el tiempo necesario para conseguir el resultado deseado. Por
una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la
invención se entiende una cantidad suficiente del compuesto para
tratar infecciones bacterianas a una proporción beneficio/riesgo
razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá,
sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y
composiciones de la presente invención lo decidirá el médico
asistente dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis
eficaz terapéuticamente específica para cualquier paciente
particular dependerá de diversos factores incluyendo el trastorno a
tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto
específico empleado; la composición específica empleada; la edad,
peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo
de administración, la vía de administración en la velocidad de
excreción del compuesto específico empleado; la duración del
tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con
el compuesto específico empleado; y factores similares bien
conocidos en las técnicas médicas.
La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención administrada a un ser humano u otro mamífero en dosis
únicas o divididas puede estar en cantidades por ejemplos de 0,01 a
50 mg/kg de peso corporal o más normalmente de 0,1 a 25 mg/kg de
peso corporal. Las composiciones de dosis unitarias pueden contener
cantidades tales o submúltiplos de la misma para preparar la dosis
diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la
presente invención comprenden la administración a un paciente en
necesidad de dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 2000 mg del compuesto o compuesto de esta invención
por día en dosis únicas o múltiples.
El proceso de preparación de un compuesto que
tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo hidroxi
protector;
x es F, Cl o Br; y
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
- (1)
- -CH_{2}-CH=CH-Y, en la que Y se selecciona entre el grupo compuesto por
- (a)
- H,
- (b)
- fenilo,
- (c)
- quinolinilo,
- (d)
- naftiridinilo,
- (e)
- heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo, o tiofenilo sustituido por carboxamida, alquilamino, dialquilamino, carboxaldehído, nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH_{2}), -CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}), piridilo, tiofenilo, pirimidinilo o
- amino N protegido, donde el grupo N protector es t-butiloxicarbonilo;
- (f)
- quinoxalinilo, y
- (g)
- (aril)oilo, donde arilo es fenilo; y
- (2)
- -CH_{2}-C\equivC-Y,
comprendiendo el método
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula
(I)
con un reactivo de halogenación y
opcionalmente
desproteger.
En un método preferido del proceso descrito
anteriormente, el reactivo de halogenación se selecciona entre el
grupo compuesto por N-fluorobencenosulfonimida en presencia
de base, F_{2} al 10% en ácido fórmico, tetrafluoroborato de
3,5-dicloro-1-fluoropiridinio,
triflato de
3,5-dicloro-1-fluoropiridinio,
(CF_{3}SO_{2})_{2}NF,
N-fluoro-N-metil-p-toluenosulfonamida en
presencia de base, triflato de N-fluoropiridinio,
N-fluoroperfluoropiperidina en presencia de base,
hexacloroetano en presencia de base,
CF_{3}CF_{3}CH_{2}ICl_{2}, SO_{2}Cl_{2}, SOCl_{2},
CF_{3}SO_{2}Cl en presencia de base, Cl_{2}, NaOCl en
presencia de ácido acético, Br_{2}\cdotpiridina\cdotHBr,
Br_{2}/ácido acético, N-bromosuccinimida en presencia de
base, LDA/BrCH_{2}CH_{2}Br, LDA/CBr_{4},
N-yodosuccinimida en presencia de base e I_{2}.
En un método preferido del proceso descrito
anteriormente, el producto es de fórmula (I), X es F y el reactivo
de halogenación es N-fluorobencenosulfonimida en presencia de
hidruro sódico.
En otro método preferido del proceso descrito
anteriormente, el producto es de fórmula (I), X es F y el reactivo
de halogenación es N-fluorobencenosulfonimida en presencia de
hidruro sódico. En un método más preferido, el producto es de
fórmula (I), X es F, R^{1} es -CH_{2}CH=CH-Y e Y
es (3-quinolilo), y el reactivo de halogenación es
N-fluorobencenosulfonimida en presencia de hidruro
sódico.
En un método preferido R^{1} es
-CH_{2}CH=CH-Y e Y se selecciona entre el grupo
compuesto por
(3-quinolil)-6-nitro-3-quinolinil-,
fenil-,
6-terc-butoxicarbonilamino-3-quinolinilo,
6-amino-3-quinolinil-,
6-quinolinil-,
3-(1,8-naftiridinil)-,
6-quinoxalinil-,
6-(dimetilamino)-3-quinolinil-,
6-(aminosulfonilmetil)-3-quinolinil-,
6-(aminocarbonil)-3-quinolinil-,
6-(N-metilamino)-3-quinolinil-,
6-(formil)-3-quinolinil-,
6-[(hidroxiimino)metil]-3-quinolinil-,
6-[ami-
noimino(metil)]-3-quinolinil-, 6-[[(1-metiletiliden)aminoimino]metil]-3-quinolinil-, y 3-(5-ciano)piridinil-.
noimino(metil)]-3-quinolinil-, 6-[[(1-metiletiliden)aminoimino]metil]-3-quinolinil-, y 3-(5-ciano)piridinil-.
Las abreviaturas que se han usado en las
descripciones del esquema y de los ejemplos que le siguen son: DMF
para dimetilformamida; LDA para diisopropilamida de litio, MeOH para
metanol; THF para tetrahidrofurano; y triflato para
trifluorometanosulfonato.
Los compuestos y procesos de la presente
invención se entenderán mejor en relación con los Esquemas
1-4 que ilustran los métodos mediante los que se
preparan los compuestos de la invención. Los compuestos de la
presente invención se preparan mediante los métodos representativos
descritos a continuación. Los grupos X, R^{p} y R^{1} son como
se han definido anteriormente. Los Esquemas 1-4 se
muestran después del texto de la siguiente sección.
La preparación de los compuestos de la invención
de fórmula (I) a partir de eritromicina A se muestra en los Esquemas
1-5. La preparación de eritromicina A protegida se
describe en las siguientes Patentes de Estados Unidos Nº US
4.990.602; US 4.331.803, US 4.680.368 y US 4.670.549 que se
incorporan como referencia. También se incorpora como referencia la
solicitud de Patente Europea EP 260.938.
Como se muestra en el Esquema 1, el grupo
C-9-carbonilo del compuesto 1 está
protegido con una oxima para dar el compuesto 2, donde V es
=N-O-R^{a} o
=N-O-C(R^{b})(R^{c})-O-R^{a}
donde R^{a} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo
C_{1}-C_{12} no sustituido, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido;
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo,
alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con heteroarilo
sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{12},
-Si-(R*)(R**)(R***) en la que cada uno de R*, R** y R*** se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{12} y -Si-(arilo)_{3}, y cada uno de R^{b} y R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por (a) hidrógeno, (b) alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido, (c) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo y (d) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido o R^{b} y R^{c} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{12}. Un grupo V protector de carbonilo especialmente preferido es O-(1-isopropoxiciclohexil) oxima.
-Si-(R*)(R**)(R***) en la que cada uno de R*, R** y R*** se selecciona independientemente entre alquilo C_{1}-C_{12} y -Si-(arilo)_{3}, y cada uno de R^{b} y R^{c} se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por (a) hidrógeno, (b) alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido, (c) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo y (d) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido o R^{b} y R^{c} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo C_{3}-C_{12}. Un grupo V protector de carbonilo especialmente preferido es O-(1-isopropoxiciclohexil) oxima.
Los grupos 2' y 4''-hidroxi en 2
están protegidos por reacción con un agente protector de hidroxi
adecuado tal como los descritos por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley
& Son, Inc., 1991, que se incorpora como referencia. Los
reactivos de grupo protector de hidroxi incluyen por ejemplo
anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo,
hexametildisilazano, o un cloruro de trialquilsililo en un
disolvente aprótico. Los ejemplos de disolventes apróticos son
diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano (THF), N-metil
pirrolidinona, dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida,
triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla
de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo,
acetona. Los disolventes apróticos no afectan negativamente a la
reacción y son preferiblemente diclorometano, cloroformo, DMF,
tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona o una mezcla de
los mismos. La protección de los grupos hidroxi 2'- y 4''- de 2
puede conseguirse secuencial o simultáneamente para proporcionar el
compuesto 3 en el que R^{p} es un grupo hidroxi protector. Los
grupos protectores R^{p} preferidos incluyen acetilo, benzoílo y
trimetilsililo.
El grupo 6-hidroxi del compuesto
3 se alquila después por reacción con un agente de alquilación en
presencia de base para dar el compuesto 4. Los agentes de
alquilación incluyen cloruros de alquilo, bromuros, yoduros o
sulfonatos de alquilo. Los ejemplos específicos de agentes de
alquilación incluyen bromuro de alilo, bromuro de propargilo,
bromuro de bencilo, bromuro de 2-fluoroetilo,
bromuro de 4-nitrobencilo, bromuro de
4-clorobencilo, bromuro de
4-metoxibencilo,
\alpha-bromo-p-tolunitrilo, bromuro de
cinnamilo, 4-bromocrotonato de metilo, bromuro de
crotilo,
1-bromo-2-penteno,
3-bromo-1-propenil
fenil sulfona,
3-bromo-1-trimetilsilil-1-propino,
3-bromo-2-octino,
1-bromo-2-butino,
cloruro de 2-picolilo, cloruro de
3-picolilo, cloruro de 4-picolilo,
4-bromometil quinolina, bromoacetonitrilo,
epiclorohidrina, bromofluorometano, bromonitrometano, bromoacetato
de metilo, cloruro de metoximetilo, bromoacetamida,
2-bromoacetofenona,
1-bromo-2-butanona,
bromoclorometano, bromometil fenil sulfona,
1,2-dibromo-1-propeno.
Los ejemplos de sulfonatos de alquilo son O-tosilato
de alilo,
3-fenilpropil-O-trifluorometano
sulfonato,
n-butil-O-metanosulfonato
y similares. Los ejemplos de los disolventes usados son disolventes
apróticos tales como dimetil sulfóxido, dietilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla
de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo,
acetona. Los ejemplos de las bases que pueden usarse incluyen
hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de
tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico, isopropóxido
potásico, terc-butóxido potásico, isobutóxido potásico.
La desprotección de los grupos 2'- y
4''-hidroxilo se realiza después de acuerdo con los
métodos descritos en la bibliografía por ejemplo por T.W. Greene y
P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª
ed., John Wiley & Sons, Inc., 1991, que se incorpora a este
documento como referencia. Las condiciones usadas para la
desprotección de los grupos 2'- y 4''-hidroxilo
normalmente da como resultado la conversión de X a =
N-OH. (Por ejemplo, usando ácido acético en
acetonitrilo y agua da como resultado la desprotección de los grupos
2'- y 4''-hidroxilo y la conversión de X de =
N-O-R^{a} o =
N-O-C(R^{b})(R^{c})-O-R^{a}
donde R^{a}, R^{b} y R^{c} son como se han definido
anteriormente para = N-OH). Si este no es caso, la
conversión se realiza en una etapa diferente.
La reacción de desoximación puede realizarse de
acuerdo con los métodos descritos en la bibliografía, por ejemplo
por Greene (op.cit.) y otros. Los ejemplos de agentes de
desoximación son compuestos de óxido de azufre inorgánicos tales
como hidrógeno sulfito sódico, pirosulfato sódico, tiosulfato
sódico, sulfato sódico, sulfito sódico, hidrosulfito sódico,
metabisulfito sódico, ditionato sódico, tiosulfato potásico,
metabisulfito potásico y similares. Los ejemplos de disolventes
usados son disolventes próticos tales como agua, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de
los disolventes mencionados y similares. La reacción de desoximación
se realiza más convenientemente presencia de un ácido orgánico tal
como ácido fórmico, ácido acético, y ácido trifluoroacético. La
cantidad de ácido usada para es de aproximadamente 1 aproximadamente
10 equivalentes de la cantidad del compuesto 5 usado. En una
realización preferida, la desoximación se realiza usando un ácido
orgánico tal como ácido fórmico en etanol y agua para dar el
compuesto de eritromicina
6-O-sustituido 6, donde R^{1} es
como se ha definido anteriormente. En los procesos preferidos de
esta invención, R^{1} es metilo o alilo en el compuesto 6.
El Esquema 2 ilustra los métodos usados para
preparar compuestos intermedios de la invención. El compuesto
6-O-sustituido puede convertirse en
un compuesto hidroxi protegido 7 mediante los procedimientos a los
que se ha hecho referencia anteriormente.
El compuesto 7 se trata por hidrólisis ácida
acuosa suave o por hidrólisis enzimática para retirar el resto
cladinosa y dar el compuesto 8. Los ácidos representativos incluyen
ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido
cloroacético, ácido dicloroacético o ácido trifluoroacético. Los
disolventes adecuados para la reacción incluyen metanol, etanol,
isopropanol, butanol, acetona y similares. Los tiempos de reacción
son típicamente de 0,5 a 24 horas. La temperatura de reacción es
preferiblemente de -10 a 60ºC.
El compuesto 8 puede convertirse en el compuesto
9 por oxidación del grupo 3-hidroxi en un grupo oxo
usando una reacción de Corey-Kim con sulfuro de
N-clorosuccinimida-dimetilo o con un
procedimiento de oxidación de Swern modificado usando
carbodiimida-dimetilsulfóxido. En una reacción
preferida, 8 se añade en una N-clorosuccinimida preformada y
complejo de dimetilsulfóxido en un disolvente clorado tal como
cloruro de metileno a -10 a 25ºC. Después de agitar durante
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 horas, se añade una amina
terciaria tal como trietilamina o base de Hunig para producir la
acetona 9.
Los compuestos 9 pueden tratarse después con un
exceso de hexametildisilazida sódica o un hidruro básico en
presencia de carbonildiimidazol en un disolvente aprótico durante
aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas a aproximadamente -30ºC
a temperatura ambiente para dar los compuestos 10. El hidruro básico
puede ser por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico o hidruro de
litio, y el disolvente aprótico puede ser uno como se ha definido
anteriormente. La reacción puede necesitar enfriamiento o
calentamiento de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 70ºC,
dependiendo de las condiciones usadas, y preferiblemente de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente. La
reacción requiere aproximadamente 0,05 horas a aproximadamente 10
días y preferiblemente de aproximadamente 10 horas a 2 días para
completarse. Las porciones de esta secuencia de reacción siguen el
procedimiento descrito por Baker et al., J. Org.
Chem., 1988, 53, 2340, que se incorpora a este documento
como referencia.
Como alternativa, los compuestos 7 pueden
tratarse con base en presencia de carbonildiimidazol como se ha
descrito anteriormente para dar los compuestos 11, que pueden
convertirse después en los compuestos 12 ó 13 en el Esquema 3
formando el carbamato cíclico antes de la retirada de la
cladinosa.
El Esquema 3 ilustra diversas vías para la
preparación de compuestos de fórmula (I) y (II). Un especialista en
la técnica será capaz de decidir fácilmente que enfoque es el que
hay que utilizar, dependiendo del producto que se desee.
En una vía, el compuesto 10 puede hacerse
reaccionar con etilendiamina en un disolvente adecuado tal como
acetonitrilo acuoso, DMF o DMF acuosa, y ciclarse por tratamiento
del intermedio (no mostrado) con ácido diluido, tal como ácido
acético o HCl en un disolvente orgánico adecuado tal como etanol o
propanol para dar el compuesto 12.
En otra vía, el compuesto 10 puede reaccionar con
amoniaco acuoso que da como resultado la formación del compuesto de
carbamato cíclico 13.
El Esquema 3 describe también ejemplos
representativos de elaboración adicional de la posición 6 del resto
de los compuestos de la invención. El compuesto
6-O-sustituido deseado puede
prepararse directamente como se ha descrito anteriormente u
obtenerse a partir de la modificación química de un compuesto
6-O-sustituido preparado
inicialmente.
Por ejemplo, el compuesto 13A, en el que R^{1}
es 6-O-alilo, puede hacerse
reaccionar con un haluro de arilo, un haluro de arilo sustituido, un
haluro de heteroarilo o un haluro de heteroarilo sustituido, en
condiciones de Heck en presencia de (Pd(II) o Pd(O),
fosfina, y amina o base inorgánica (véase Organic Reactions,
1982, 27, 345-390), para dar el compuesto 14,
en el que Y es arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo
sustituido).
Como alternativa, el compuesto 13A en el que
R^{1} es 6-O-alilo puede hacerse
reaccionar con un reactivo de haluro insaturado seleccionado entre
el grupo que tiene la fórmula
halógeno-CH=CH-arilo,
halógeno-CH=CH-arilo sustituido,
halógeno-CH=CH-heteroarilo y
halógeno-CH=CH-heteroarilo
sustituido en condiciones de Heck en presencia de (Pd(II) o
Pd(0), fosfina y amina o base inorgánica para dar el
compuesto 14, en el que Y es arilo, arilo sustituido, heteroarilo,
heteroarilo sustituido, -CH=CH-arilo,
-CH=CH-arilo sustituido,
-CH=CH-heteroarilo, o
-CH=CH-heteroarilo sustituido.
En otro proceso alternativo, el compuesto en el
que R^{1} es
6-O-CH_{2}-CH=CH-CH=CH_{2}
puede prepararse mediante el Esquema 1 usando
1-bromo-2,4-pentadieno
en lugar de bromuro de alilo. Esto permite la preparación de los
compuestos 14 en los que R^{1} es
-CH_{2}-CH=CH-CH=CH_{2}. A su
vez estos compuestos pueden reaccionar con un haluro de arilo, una
haluro de arilo sustituido, un haluro de arilo sustituido, una
haluro de heteroarilo, o un haluro de heteroarilo sustituido, en
condiciones de Heck para dar el compuesto 14, en el que Y es
-CH=CH-arilo, -CH=CH-arilo
sustituido, -CH=CH-heteroarilo o
-CH=CH-heteroarilo sustituido.
También en el Esquema 3, el compuesto 13B, en el
que R^{1} es propargilo, puede tratarse con una haluro de arilo,
un haluro de arilo sustituido, una haluro de heteroarilo, un haluro
de heteroarilo sustituido, o un reactivo de haluro insaturado
seleccionado entre el grupo que tiene la fórmula
halógeno-CH=CH-arilo,
halógeno-CH=CH-arilo sustituido,
halógeno-CH=CH-heteroarilo, y
halógeno-CH=CH-heteroarilo
sustituido en presencia de
Pd(trifenilfosfina)_{2}Cl_{2} y CuI en presencia
de una amina orgánica, tal como trietilamina, para dar el compuesto
15, en el que Y es arilo, arilo sustituido, heteroarilo o
heteroarilo sustituido, -CH=CH_{2}, -CH=CH-arilo,
-CH=CH-arilo sustituido,
-CH=CH-heteroarilo, o
-CH=CH-heteroarilo sustituido. El compuesto 15 puede
reducirse selectivamente adicionalmente al compuesto 14
cis-olefina correspondiente por hidrogenación catalítica en
etanol a presión atmosférica en presencia de Pd al 5%/BaSO_{4} y
quinolina (Rao et al., J. Org. Chem., (1986),
51, 4158-4159). También en el Esquema 3, el
compuesto 13B, en el que R^{1} es propargilo, puede tratarse con
un haluro de ácido de heteroarilo opcionalmente sustituido o un
haluro de ácido de arilo opcionalmente sustituido usando las
condiciones analizadas anteriormente para proporcionar el compuesto
15 en el que Y es (aril)oilo o (heteroaril)oilo
sustituido o no
sustituido.
sustituido.
Como alternativa, el compuesto 13B puede tratarse
también con un derivado de ácido bórico HB(OR^{zz}), en la
que R^{zz} es H o alquilo C_{1}-C_{6}, en un
disolvente aprótico a 0ºC a temperatura ambiente para dar compuestos
de éster bórico (no mostrado) que pueden tratarse después con
Pd(trifenilfosfina)_{4} y un haluro de arilo, o un
haluro de arilo sustituido, como un haluro de heteroarilo o un
haluro de heteroarilo sustituido en condiciones de reacción de
Suzuki para dar los compuestos 14 sustituidos adicionales.
También en el Esquema 5, el compuesto 13B en el
que R^{1} es propargilo, pueden tratarse con un haluro de ácido de
heteroarilo opcionalmente sustituido o un haluro de ácido de arilo
opcionalmente sustituido para proporcionar el compuesto 15 en el que
Y es (aril)oilo o (heteroaril)oilo sustituido o no
sustituido.
Esquema
1
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\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esquema
3
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\newpage
Esquema
4
El Esquema 4 ilustra el procedimiento mediante el
que los compuestos 12, 13, 14 y 15 pueden convertirse en los
compuesto de fórmula (I) y (A) por tratamiento con un reactivo de
halogenación. Este reactivo actúa para sustituir un átomo de
hidrógeno con un átomo de halógeno en la posición
C-2 del macrólido. Diversos reactivos de
halogenación pueden ser adecuados para este procedimiento.
Los reactivos de fluoración incluyen, aunque sin
limitación, N-fluorobencenosulfonimida, en presencia de base,
F_{2} al 10% en ácido fórmico, tetrafluoroborato de
3,5-dicloro-1-fluoropiridinio,
triflato de
3,5-dicloro-1-fluoropiridinio,
(CF_{3}SO_{2})_{2}NF,
N-fluoro-N-metil-p-toluenosulfonamida en
presencia de base, triflato de N-fluoropiridinio,
N-fluoroperfluoropiperidina en presencia de base.
Los reactivos de cloración, incluyen, aunque sin
limitación hexacloroetano en presencia de base,
CF_{3}CF_{2}CH_{2}ICl_{2}, SO_{2}Cl_{2}, SOCl_{2},
CF_{3}SO_{2}Cl en presencia de base, Cl_{2}, NaOCl en
presencia de ácido acético.
Los reactivos de bromación incluyen, aunque sin
limitación, Br_{2}\cdotpiridina\cdotBr_{2}/ácido acético,
N-bromosuccinimida en presencia de base,
LDA/BrCH_{2}CH_{2}Br, o LDA/CBr_{4}.
Un reactivo de yodación adecuado es
N-yodosuccinimida en presencia de base o I_{2}, por
ejemplo.
Las bases adecuadas para las reacciones de
halogenación que las necesitan son compuestos tales como hidruros de
metal alcalino, tales como NaH y KH, o aminas básicas tales como LDA
o trietilamina, por ejemplo. Los diferentes reactivos pueden
necesitar un tipo diferente de base, aunque está dentro de la
técnica.
Un reactivo de halogenación preferido en
N-fluorobencenosulfonimida en presencia de hidruro
sódico.
Lo anterior se entenderá mejor en referencia a
los siguientes ejemplos que se presentan para ilustración y no para
limitar el alcance del concepto de la invención.
Etapa
4a
A una solución del compuesto 14 del Esquema 4, en
la que R^{p} es acetilo e Y es hidrógeno (2,00 g,1 equivalente) en
DMF (20 ml) a 0ºC se le añadió NaH (60% en aceite, 235 mg, 2
equivalentes), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. A esta
solución se le añadió N-fluorobencenosulfonimida
(1,02 g, 1,1 equivalentes), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 3
horas. La mezcla se recogió en acetato de isopropilo, y la solución
se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró.
La cromatografía del residuo sobre gel de sílice
con acetona al 10-20% en hexanos dio el compuesto
del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 699 (M+H)^{+};
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 217,3,
d (203,3 y 203,0), 169,7, d (165,6 y 165,3), 157,4, 135,4, 118,0,
101,5, d (99,3 y 96,6), 83,6, 79,1, 78,7, 78,5, 71,6, 69,2, 64,6,
63,2, 57,6, 44,2, 40,6, 40,5, 38,9, 37,4, 30,6, d (25,1 y 24,9),
22,3, 21,3, 20,9, 20,7, 17,8, 14,9, 13,7, 13,3, 10,6.
Etapa
4b
Una muestra del compuesto de la Etapa 4a (400 mg,
0,572 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas para retirar el grupo 2'-acetilo.
El metanol se retiró al vacío, y el producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 3% en diclorometano
para dar 360 mg del compuesto del título.
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
217,4, d (203,6 y 203,4), d (165,6 y 165,4), 157,4, 135,4, 117,9,
103,9, d (98,7 y 96,7), 83,6, 79,8, 79,1, 78,4, 70,3, 69,6, 65,8,
64,6, 57,5, 44,2, 40,5, 38,7, 37,4, 28,2, d (25,3 y 25,1), 22,2,
21,1, 20,7, 17,7, 15,4, 13,8, 13,3, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+Na)^{+} para
C_{33}H_{53}N_{2}O_{10}FNa: 679,3576. Encontrado:
679,3572.
Etapa
5a
A una solución del compuesto 14 del Esquema 3, en
el que R^{p} es benzoílo e Y es (3-quinolilo) (275
mg, 0,316 mmol, preparado de acuerdo con la Solicitud de Patente de
Estados Unidos Nº de Serie 08/888.350) en DMF (2 ml) a 0ºC se le
añadió NaH (60% en aceite, 25 mg, 0,632 mmol), y la mezcla se agitó
a 0ºC durante 30 minutos. A esta solución se le añadió
N-fluorobencenosulfonimida (119 mg, 0,379 mmol), y la mezcla
se agitó a 0ºC durante 3 horas y a temperatura ambiente durante 3
horas. La mezcla se recogió en acetato de propilo, y la solución se
lavó con hidróxido amónico acuoso al 10% y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel
de sílice (eluyendo con acetona al 10-20% en
hexanos) dio el compuesto del título (141 mg).
MS m/z 888 (M+H)^{+}.
Etapa
a
Una mezcla que comprende un compuesto de Fórmula
I(b), en la que Y es hidrógeno, X es F, y R^{p} es
-C(O)CH_{3} o -C(O)C_{6}H_{5} (1
equivalente), Pd(OC(O)CH_{3})_{2}
(0,2 equivalentes),
tri-o-tolilfosfina (0,4
equivalentes) en acetonitrilo se desgasificó, se lavó abundantemente
con nitrógeno, se trató secuencialmente con trietilamina (2
equivalentes) y haluro de arilo (2 equivalentes), se calentó a 90ºC
durante 24 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó
secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del
título 2'-protegido.
Etapa
b
La conversión de los compuestos de Fórmula
I(b), en la que Y es distinto de hidrógeno, R^{p} es
-C(O)CH_{3} o -C(O)C_{6}H_{5}, y X
es F en compuestos de Fórmula II (b), en la que Y es distinto de
hidrógeno, R^{p} es hidrógeno, y X es F se realizó agitando los
compuestos de Fórmula I(b), en la que Y es distinto de
hidrógeno, X es F, y R^{p} es -C(O)CH_{3} o
-C(O)C_{6}H_{5} a reflujo o a temperatura ambiente
en metanol durante una noche para dar el compuesto del título
después de purificación por cromatografía en columna sobre gel de
sílice.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
218,0, d (204,4 y 204,1), d (166,0 y 165,8), 157,1, 153,0, 149,3,
145,8, 133,9, 131,4, 131,3, 131,0, 128,9, 127,0, 124,7, 122,4,
104,0, d (99,0 y 96,9), 83,4, 79,5, 79,4, 79,0, 70,3, 69,7, 65,8,
64,0, 58,0, 44,1, 40,8, 40,2, 38,9, 37,4, 28,2, d (25,4 y 25,2),
22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,7, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{42}H_{58}N_{4}O_{12}F: 829,4035. Encontrado:
829,4044.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 733 (M+H)^{+};
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
217,7, d (204,0 y 203,8), d (165,7 y 165, 5), 156,9, 136,4, 133,7,
128,7, 127,8, 126,5, 126,1, 104,0, d (98,9 y 96,8), 83,4, 79,7,
79,2, 79,0, 70,3, 69,6, 65,8, 64,2, 58,1, 44,2, 40,6, 40,2, 38,9,
37,4, 28,1, d (25,4 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,7, 15,4, 13,8,
13,3, 10,8.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
217,7, d (204,2 y 203,9), d (165,8 y 165,2), 157,1, 152,6, 148,0,
144,4, 136,7, 132,0, 130,1, 129,9, 129,8, 129,1, 128,6, 122,2,
114,1, 104,0, d (98,9 y 96,9), 83,4, 80,7, 79,6, 70,3, 69,6, 65,8,
64,3, 58,1, 44,1, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,3, 28,2, d (25,3 y
25,1), 22,3, 21,1, 20,7, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{47}H_{68}N_{4}O_{10}F: 899,4812. Encontrado:
899,4816.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
217,7, d (204,1 y 203,9), d (165,7 y 165,5), 157,1, 145,9, 144,9,
142,7, 130,5, 130,5, 130, 129,6, 129,4, 128,4, 121,2, 107,7, 104,0,
d (98,7 y 97,1), 83,4, 79,5, 79,2, 79,0, 70,3, 69,6, 65,7, 64,2,
58,0, 44,1, 40,7, 40,1, 38,9, 37,3, 28,2, d (25,2 y 25,0), 22,2,
21,0, 20,7, 17,5, 15,3, 13,7, 13,1, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{42}H_{60}N_{4}O_{10}F: 799,4288. Encontrado:
799,4274.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta
127,8, d (204,2, 203,9), d (165,7 y 165,5), 156,9, 149,9, 148,0,
136,1, 134,7, 132,8, 129,6, 128,4, 127,9, 127,4, 126,1, 121,2, 103,9
d (98,8 y 96,8), 83,3, 79,4, 79,1, 79,0, 70,3, 69,5, 65,7, 64,1,
58,0, 44,1, 40,6, 40,1, 38,9, 37,3, 28,2, d (25,3 y 25,1), 22,2,
21,0, 20,7, 17,5, 15,4, 13,7, 13,2, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{42}H_{59}N_{3}O_{10}F: 784,4184. Encontrado:
784,4172.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
218,0, d (204,3 y 204,0), d (165,9 y 165,6), 157,2, 152,9, 137,4,
133,3, 131,5, 130,6, 130,4, 129,2, 125,4, 122,7, 122,4, 104,0, d
(99,3 y 96,5), 83,5, 79,4, 79,4, 78,9, 70,3, 69,6, 65,7, 64,0, 58,0,
44,1, 40,7, 40,2, 38,9, 37,3, 28,2, d (25,4 y 25,1), 22,2, 21,1,
20,8, 17,5, 15,4, 13,7, 13,1, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{41}H_{58}N_{4}O_{10}F: 785,4132. Encontrado:
785,4132.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
217,8, d (204,1 y 203,9), d (165,9 y 165,7), 156,9, 145,1, 144,3,
143,4, 142,8, 132,0, 129,9, 129,7, 127,8 127,3, 104,1, d (98,7 y
97,0), 83,3, 79,6, 79,5, 78,9, 70,3, 69,6, 65,8, 64,0, 58,0, 44,2,
40,7, 40,1, 38,9, 37,4, 28,1, d (25,3 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,8,
17,6, 15,4, 13,7, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{41}H_{58}N_{4}O_{10}F: 785,4131. Encontrado:
785,4133.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
217,8, d (204,2 y 203,9), d (165,7 y 165,6), 157,2, 148,8, 145,6,
141,9, 130,8, 130,6, 129,6, 129,5, 129,5, 128,2, 119,2, 105,6,
104,0, d (98,8 y 97,1), 83,4, 79,6, 79,3, 79,0, 70,4, 69,6, 65,8,
64,4, 58,1, 44,2, 40,7, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d (25,3,
25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{44}H_{64}N_{4}O_{10}F: 827,4601. Encontrado: 7,4605.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
217,6, d (204,3 y 204,1), d (165,8 y 165,6), 157,8, 148,7, 144,9,
135,7, 132,8, 130,7, 130,4, 130,1, 128,8, 128,6, 123,2, 116,1,
104,0, d (98,8 y 97,2), 83,8, 79,3, 79,3, 79,1, 70,4, 69,7, 65,8,
64,2, 58,4, 44,0, 40,8, 40,2, 39,2, 38,9, 37,4, 28,2, d (25,5 y
25,3), 22,4, 21,2, 20,9, 17,6, 15,4, 13,8, 13,3, 10,8;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{43}H_{62}N_{4}O_{12}SF: 877,4063. Encontrado:
877,4065.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
218,2, d (204,3 y 204,1), 168,9, d (165,5 y 165,3), 157,5, 151,8,
148,8, 132,9, 131,6, 130,5, 129,6, 129,6, 129,6, 128,2, 127,7,
127,1, 104,1, d (98,7 y 97,1), 83,8, 79,5, 79,3, 79,2, 70,4, 69,7,
65,8, 63,8, 58,4, 44,1, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d (25,4 y
25,2), 22,3, 21,1, 21,0, 17,7, 15,5, 13,9, 13,2, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{43}H_{60}N_{4}O_{11}F: 827,4237. Encontrado:
827,4236.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
127,8, d (204,2 y 204,0), d (165,8 y 165,6), 157,2, 147,4, 145,4,
142,7, 130,6, 130,6, 129,9, 129,8, 129,7, 128,3, 121,0, 104,1,
103,0, d (98,8 y 97,1), 83,5, 79,7, 79,3, 79,0, 70,4, 69,7, 65,9,
64,4, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 30,7, 28,2, d (25,3 y
25,2), 22,3, 21,1, 20,9, 17,7, 15,4, 13,8, 13,3, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{43}H_{62}N_{4}O_{10}F: 813,4445. Encontrado:
813,4436.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
218,1, d (204,4 y 204,2), 191,6, d (165,9 y 165,7), 157,2, 152,3,
150,1, 134,6, 134,3, 133,7, 130,7, 130,5, 130,4, 129,5, 127,6,
126,1, 104,1, d (98,8 y 97,2), 83,5, 79,5, 79,4, 79,0, 70,4, 69,7,
65,8, 64,1, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d (25,4 y
25,2), 22,3, 21,2, 20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{43}H_{59}N_{3}O_{11}F: 812,4134. Encontrado:
812,4128.
Una muestra del Ejemplo 17 en metanol a
temperatura ambiente se trató con clorhidrato de hidroxiamina, se
concentró, y se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar
el compuesto del título.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
218,0, d (204,4 y 204,1), d (165,9 y 165,7), 157,4, 150,0, 149,2,
148,0, 132,9, 131,3, 130,2, 129,8, 129,6, 129,6, 128,1, 128,0,
126,3, 104,0, d (98,8 y 97,2), 83,6, 79,5, 79,4, 79,1, 70,4, 69,6,
65,8, 64,2, 58,2, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,3, d (25,4 y
25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{43}H_{60}N_{4}O_{11}F: 827,4237. Encontrado:
827,4228.
Una muestra del Ejemplo 17 en metanol a
temperatura ambiente se trató con hidrazina, se concentró, y se
cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del
título.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
217,9, d (204,3 y 204,1), d (165,8 y 165,6), 157,2, 149,7, 147,9,
142,2, 133,8, 132,6, 130,0, 130,0, 129,6, 129,3, 128,0, 126,4,
126,2, 104,1, d (98,8, 97,2), 83,5, 79,6, 79,4, 79,0, 70,4, 69,7,
65,8, 64,3, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2 d (25,4 y
25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{43}H_{61}N_{5}O_{10}F: 826,4397. Encontrado:
826,4395.
Una muestra del Ejemplo 19 se trató con acetona a
temperatura ambiente, se concentró, y se cromatografió sobre gel de
sílice para proporcionar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 866 (M+H)^{+};
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
217,9, d (204,3 y 204,1), 167,9, d (165,9 y 165,7), 157,1, 156,8,
150,5, 148,8, 133,3, 132,9, 130,2, 129,9, 129,8, 129,7, 129,6,
127,9, 127,1, 104,0, d (98,8 y 97,2), 83,4, 79,5, 79,4, 79,0, 70,4,
69,7, 65,8, 64,3, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, 25,4, d
(25,4 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 18,7, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2,
10,7.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 4 (Etapa 4a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General A.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
218,1, d (204,4 y 204,2), d (166,1 y 165,9), 157,2, 151,2, 150,8,
135,9, 132,6, 132,1, 127,4, 116,5, 110,1, 104,0, d (98,8 y 97,2),
83,4, 79,5, 79,3, 79,0, 70,4, 69,7, 65,8, 63,9, 58,0, 44,1, 40,9,
40,2, 38,9, 37,4, 28,1, d (25,4 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6,
15,3, 13,7, 13,2, 10,8;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{39}H_{56}N_{4}O_{10}F: 759,3579. Encontrado:
759,3573.
Etapa
22a
El compuesto 15 del Esquema 3, en el que R^{p}
es acetilo e Y es hidrógeno, se procesó como se describe en la Etapa
4a para proporcionar el compuesto del título.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 697 (M+H)^{+};
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 216,2,
d (203,6 y 203,2), 169,7, d (165,8 y 165,5), 157,4, 101,6, d (99,2 y
96,4), 83,5, 80,4, 80,2, 78,8, 78,6, 74,0, 71,6, 69,3, 63,2, 57,6,
50,3, 44,1, 40,6, 40,4, 38,1, 37,4, 30,8, 30,5, d (25,2 y 24,9),
22,2, 21,3, 20,9, 20,1, 17,8, 14,8, 13,7, 13,3, 10,6.
Etapa
22a
El compuesto descrito en la Etapa 22a se procesa
como se ha descrito en la Etapa 4b para proporcionar el compuesto
del título.
Etapa
a
Una mezcla de un compuesto de Fórmula
I(c), en la que Y es hidrógeno, R^{p} es
-C(O)CH_{3}, y X es F (1 equivalente) y
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,02 equivalentes) en
acetonitrilo:trietilamina 5:1 se desgasificó y se lavó
abundantemente con nitrógeno, se trató secuencialmente con Cul (0,01
equivalentes) y un haluro de arilo o un haluro de arilacilo
(2-3 equivalentes), se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos, se calentó a 70ºC durante 6-24
horas, se diluyó con acetato de etilo o acetato de isopropilo, se
lavó secuencialmente con agua y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}), y se cromatografió
sobre gel de sílice dio el compuesto de Fórmula I(c) 2'-protegido, donde Y es distinto de hidrógeno H y R^{p} -C(O)CH_{3}.
sobre gel de sílice dio el compuesto de Fórmula I(c) 2'-protegido, donde Y es distinto de hidrógeno H y R^{p} -C(O)CH_{3}.
Etapa
b
La conversión de los compuestos de Fórmula
I(c), en la que Y es distinto de hidrógeno, R^{p} es
-C(O)CH_{3}, y X es F para los compuestos de Fórmula
I(c), en la que Y es distinto de hidrógeno, R^{p} es
hidrógeno, y X es F se realizó agitando compuestos de Fórmula
I(c), en la que Y es distinto de hidrógeno, X es F, y R^{p}
es -C(O)CH_{3} a reflujo o a temperatura ambiente en
metanol durante una noche para dar el compuesto del título después
de la purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}) \delta 215,9,
d (204,3, 203,9), 177,8, d (166,2, 166,9), 157,5, 136,4, 134,1,
129,9, 128,5, 104,1, d (98,9 y 96,1), 91,3, 84,1, 83,2, 80,8, 80,7,
78,9, 70,2, 69,5, 65,8, 58,2, 50,3, 44,0, 40,3, 40,1, 38,2, 37,7,
31,5, d (25,5 y 25,2), 22,2, 21,2, 20,3, 17,7, 15,5, 14,1, 13,8,
13,3, 10,5;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{40}H_{56}N_{2}O_{11}F: 759,3868. Encontrado:
759,3888.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
216,1, d (204,3 y 203,9), 169,5, d (166,2 y 166,9), 157,4, 144,4,
135,8, 135,4, 128,2, 104,2, d (98,9 y 96,1), 89,6, 83,5, 83,2, 80,9,
80,6, 78,9, 70,3, 69,8, 65,8, 58,2, 50,3, 44,0, 40,3, 40,2, 38,2,
37,7, 28,2, d (25,5 y 25,2), 22,2, 21,2, m 20,3, 17,7, 15,5, 13,8,
13,3, 10,5;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{38}H_{54}N_{2}O_{11}FS: 765,3427. Encontrado:
765,3429.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General B.
MS (DCI/NH_{3}) m/z 794 (M+H)^{+};
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
parcial 217,7, d (203,3 y 202,9), d (172,8 y 172,5), 157,4, 144,5,
132,8, 124,1, 104,8, d (92,2 y 87,6).
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
216,7, d (204,1 y 203,8), d (166,0 y 165,8), 157,3, 152,3, 146,9,
138,5, 129,9, 129,2, 127,8, 127,3, 127,0, 117,1, 104,1, d (98,5 y
96,8), 89,4, 83,5, 82,9, 80,3, 80,0, 78,6, 70,3, 69,7, 65,8, 58,0,
51,1, 44,2, 40,6, 40,2, 38,5, 37,4, 29,2, 28,1, d (25,2 y 25,0),
22,2, 21,1, 20,2, 17,6, 15,4, 13,7, 13,2, 10,6.
Análisis calculado para
C_{42}H_{56}FN_{3}O_{10}: C, 64,52, H, 7,22, N, 5,37.
Encontrado: C, 64,26, H, 7,37, N, 5,04;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{42}H_{57}N_{3}O_{10}FS: 782,4028. Encontrado:
782,4003.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
216,9, d (204,2 y 203,9), d (166,0 y 165,8), 157,4, 153,3, 141,6,
139,1, 138,6, 132,9, 129,3, 127,9, 126,2, 118,5, 104,1, d (98,5 y
96,8), 91,1, 83,6, 81,9, 80,4, 79,8,78,6, 70,3, 69,7, 65,7, 58,0,
51,0, 44,2, 40,6, 40,1, 38,3, 37,4, 28,1, d (25,3 y 25,1), 22,2,
21,1, 20,3, 17,6, 15,3, 13,7, 13,2, 10,6;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{42}H_{58}N_{4}O_{12}FS: 861,3756. Encontrado:
861,3751.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
216,6, d (204,1 y 203,8), d (165,8 y 165,6), 157,2, 138,9, 136,8,
133,3, 127,8, 124,7, 124,3, 123,5, 121,5, 104,1, d (98,4 y 96,8),
90,8, 83,5, 80,1, 79,0, 78,8, 70,3, 69,7, 65,8, 58,1, 51,2, 44,2,
40,5, 40,2, 38,4, 37,4, 28,2, d (25,3 y 25,2), 22,3, 21,1, 20,3,
17,7, 15,4, 13,8, 13,3, 10;
HRMS m/z calculado (M+H)^{+} para
C_{41}H_{56}N_{2}O_{10}FS_{2}: 819,3360. Encontrado:
819,3353.
El compuesto del título se preparó a partir del
Ejemplo 22 (Etapa 22a) de acuerdo con la Etapa a y la Etapa b del
Procedimiento Experimental General B.
^{13}C RMN (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
216,3, d (203,9 y 203,7), d (165,8 y 165,6), 157,2, 152,0, 149,5,
145,9, 136,5, 133,3, 124,5, 124,4, 122,0, 118,9, 104,1, d (98,4 y
96,8), 91,2, 83,4, 80,1, 80,1, 79,3, 78,7, 70,3, 69,6, 65,8, 58,1,
51,1, 44,1, 40,4, 40,1, 38,3, 37,4, 28,2, d (25,3 y 25,1), 22,2,
21,1, 20,2, 17,6, 15,3, 13,7, 13,2, 10,6.
Los Ejemplos 30 a 97 pueden prepararse de acuerdo
con los procedimientos descritos en los Ejemplos 4 a 29 y los
esquemas de síntesis y análisis contenidos en este documento.
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Claims (10)
1. Un compuesto que tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo hidroxi
protector;
X es F, Cl o Br; y
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
- (1)
- -CH_{2}-CH=CH-Y, en la que Y se selecciona entre el grupo compuesto por
- (a)
- H,
- (b)
- fenilo,
- (c)
- quinolinilo,
- (d)
- naftiridinilo,
- (e)
- heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo o tiofenilo sustituido con carboxamida, alquilamino, dialquilamino, carboxaldehído, nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH_{2}), -CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}), piridilo, tiofenilo o pirimidinilo o
- amino N-protegido, donde el grupo N-protector es t- butiloxicarbonilo;
- (f)
- quinoxalinilo, y
- (g)
- (aril)oilo, donde el arilo es fenilo; y
- (2)
- -CH_{2}-C=C-Y, en la que Y es como se ha definido anteriormente.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que se selecciona entre el grupo compuesto por:
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
hidrógeno, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
(3-quinolilo), X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH2-CH=CH-Y, Y es
6-nitro-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es fenil-, X
es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-terc-butoxicarbonilamino-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-amino-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
3-(1,8-naftiridinil)-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-quinoxalinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-(dimetilamino)-3-quinolinil-, X es
F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-(aminocarbonil)-3-quinolinil-, X
es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-(N-metilamino)-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-(formil)-3-quinolinil-, X es
F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, es
6-[(hidroxiimino)metil]-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
6-[aminoimino(metil)]-3-quinolinil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}CH=CH-Y, Y es
6-[[(1-metiletiliden)aminoimino]metil]-3-quinoli-
nil-, X es F;
nil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y es
5-(5-pirimidinil)-2-tienil-,
X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es H, R^{1}
es -CH_{2}-CH=CH-Y, Y es
3-5-(5-ciano)piridinil-, X es
F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno,
R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y
es hidrógeno, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno,
R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y
es fenilcarbonil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno,
R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y,
Y es 3-quinolinil-, X es F;
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno,
R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y
es
(2,2'-bistien)-5-il-,
X es F; y
Compuesto de Fórmula (I), R^{p} es hidrógeno,
R^{1} es -CH_{2}-C\equivC-Y, Y
es
[5-(2-piridil)-2-tiofenil]-,
X es F;
3. Una composición farmacéutica para tratar
infecciones bacterianas que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o éster
farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar
un medicamento para tratar infecciones bacterianas por
administración a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento de
una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o una sal o
éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que X es F.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene la fórmula (I)b
7. Un proceso para preparar un compuesto que
tiene la fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo hidroxi
protector;
X es F, Cl o Br; y
R^{1} se selecciona entre el grupo compuesto
por
- (1)
- -CH_{2}-CH=CH-Y, en la que Y se selecciona entre el grupo compuesto por
- (a)
- H,
- (b)
- fenilo,
- (c)
- quinolinilo,
- (d)
- naftiridinilo,
- (e)
- heteroarilo sustituido, donde el heteroarilo es piridinilo, quinolinilo o tiofenilo sustituido con carboxamida, alquilamino, dialquilamino, carboxaldehído, nitro, -CN, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH_{2}), -CH(=N-N=C(CH_{3})_{2}), piridilo, tiofenilo o pirimidinilo o
- amino N-protegido, donde el grupo N-protector es t- butiloxicarbonilo;
- (f)
- quinoxalinilo, y
- (g)
- (aril)oilo, donde el arilo es fenilo; y
- (2)
- -CH_{2}-C=C-Y, en la que Y es como se ha definido anteriormente.
Comprendiendo el método
(a) tratar un compuesto que tiene la fórmula
(I)
con un reactivo de halogenación y
opcionalmente
desproteger.
8. El proceso de la reivindicación 7 en el que el
reactivo de halogenación se selecciona entre el grupo compuesto por
N-fluorobencenosulfonimida en presencia de una base, F_{2}
al 10% en ácido fórmico, tetrafluoroborato de
3,5-dicloro-1-fluoropiridinio,
triflato de
3,5-dicloro-1-fluoropiridinio,
(CF_{3}SO_{2})_{2}NF,
N-fluoro-N-metil-p-toluenosulfonamida
en presencia de una base, triflato de fluoropiridinio,
N-fluoroperfluoropiperidina en presencia de una base,
hexacloroetano en presencia de una base, SO_{2}Cl_{2},
SOCl_{2}, CF_{3}SO_{2}Cl en presencia de una base, Cl_{2},
NaOCI en presencia de ácido acético,
Br_{2}\cdotpiridina\cdotHBr, Br_{2}/ácido acético,
N-bromosuccinimida en presencia de una base,
LDA/BrCH_{2}CH_{2}Br, LDA/CBr_{4}, N-yodosuccinimida en
presencia de una base, y I_{2}.
9. El proceso de la reivindicación 7 en el que el
producto es de fórmula (I), X es F y el reactivo de halogenación es
N-fluorobencenosulfonimida en presencia de hidruro
sódico.
10. El proceso de la reivindicación 9 en el que
R^{1} es -CH_{2}-CH=CH-Y e Y se
selecciona entre el grupo compuesto por
(3-quinolil)-,
6-nitro-3-quinolinil-,
fenil-,
6-terc-butoxicarbonilamino-3-quinolinilo,
6-amino-3-quinolinil-,
6-quinolinil-,
3-(1,8-naftiridinil)-,
6-quinoxalinil-,
6-(dimetilamino)-3-quinolinil-,
6-(aminosulfonilmetil)-3-quinolinil-,
6-(aminocarbonil)-3-quinolinil-,
6-(N-metilamino)- 3-quinolinil-,
6-(formil)-3-quinolinil-,
6-[(hidroxiimino)metil]-3-quinolinil-,
6-[aminoimino(metil)]-3-quinolinil-,
6-[[(1-metiletiliden)aminoimino]
metil]-3-quinolinil-, y
3-(5-ciano) piridinil-.
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