ES2213915T3 - Derivados de eritromicina con puentes en 6,9. - Google Patents
Derivados de eritromicina con puentes en 6,9.Info
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo que se compone de:**(fórmula)** así como las sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente admisibles de los mismos, en donde Rp es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; uno de Y y Z es H y el otro se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y -O cladinosa, o Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo.
Description
Derivados de eritromicina con puentes 6,9.
La presente invención se refiere a macrólidos
semisintéticos teniendo actividad antibacteriana y útiles en el
tratamiento y prevención de infecciones bacterianas. Más
concretamente, la invención se refiere a derivados de eritromicina
con puentes en 6,9, a composiciones conteniendo tales compuestos y a
métodos para utilizar los mismos, así como a procesos para fabricar
tales compuestos.
Las eritromicinas A a D, representadas por la
fórmula (E),
son agentes antibacterianos muy conocidos y
potentes, utilizados ampliamente para tratar y prevenir la infección
bacteriana. Sin embargo, como con otros agentes antibacterianos, se
han identificado cepas bacterianas teniendo resistencia o
insuficiente susceptibilidad a la eritromicina. También, la
eritromicina A tiene solamente una débil actividad contra las
bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, existe una
necesidad irresoluta de identificar nuevos compuestos de derivados
de eritromicina que posean una actividad antibacteriana mejorada,
que tengan menos potencial para desarrollar resistencia, que posean
la actividad Gram-negativa deseada, o que posean una
inesperada selectividad contra microorganismos diana. Por
consiguiente, numerosos investigadores han preparado derivados
químicos de eritromicina en un intento de obtener análogos que
tengan perfiles modificados o mejorados de la actividad
antibiótica.
Morimoto y col. describieron la preparación de
6-O-metileritromicina A en J.
Antibiotics 37: 187 (1984). Morimoto y col. revelaron además una
serie de derivados de O-alquileritromicina A en
J. Antibiotics 43: 286 (1990). En su experiencia, la
"O-alquilación, que no sea metilación, tuvo lugar
en el grupo hidroxilo C-11 exclusivamente". Sin
embargo, en la Solicitud de Patente Europea 272.110, publicada el 22
de junio de 1988, Morimoto y col. revelan compuestos de
6-O-alquil(C_{1}-C_{3})eritromicina
A.
En la Solicitud de Patente Europea 215.355,
publicada el 28 de marzo de 1987, Omura e Itoh revelan
6-O-(alquilo inferior)eritromicinas como
estimulantes del movimiento contráctil gastrointestinal.
WO 93/13780 revela derivados de
4''-desoxieritromicina.
La presente invención proporciona una nueva clase
de compuestos de eritromicina con puentes en 6,9, los cuales poseen
actividad antibacteriana.
En un aspecto de la presente invención están
compuestos, o sales y ésteres farmacéuticamente admisibles de los
mismos, que tienen una fórmula seleccionada del grupo que se compone
de
y
así como las sales, ésteres y profármacos
farmacéuticamente admisibles de los
mismos,
en donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
uno de Y y Z es H y el otro se selecciona del
grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y
-O-cladinosa,
o
Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al
cual están unidos para formar un grupo oxo.
En otro aspecto de la presente invención se
revelan composiciones farmacéuticas, para tratar infecciones
bacterianas, constando de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la invención en combinación con un soporte
farmacéuticamente admisible. También se revelan soportes y métodos
de formulación apropiados.
Aún otro aspecto de esta invención es un método
para tratar infecciones bacterianas comprendiendo el administrar, a
un mamífero necesitado de tal tratamiento, una composición
farmacéutica conteniendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la invención.
En un aspecto adicional de la invención se
proporcionan procedimientos para lapreparación de compuestos
macrólidos con puentes en 6,9 de la Fórmula (I)-(III) anterior.
En una primera forma de realización de la
invención está un compuesto que tiene la fórmula (I) como se
describió antes.
En una segunda forma de realización de la
invención está un compuesto que tiene la fórmula (II) como se
describió antes.
En una tercera forma de realización de la
invención está un compuesto que tiene la fórmula (III) como se
describió antes.
Los compuestos representativos de la invención
son aquellos seleccionados del grupo que se compone de:
Compuesto de fórmula (I), R^{p} es H;
Compuesto de fórmula (II), R^{p} es H, Y es H,
Z es cladinosa;
Compuesto de fórmula (II), R^{p} es H, Y y Z
tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos forman un
grupo oxo;
Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y es H
y Z es hidroxi;
Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y y Z
son H; y
Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y y Z
tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos forman un
grupo oxo.
Un aspecto de la invención es un proceso para
preparar un compuesto que tiene la fórmula (I)
en donde R^{p} es hidrógeno o un grupo
protector de
hidroxi;
el método comprendiendo:
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la
fórmula
en
donde
R^{p}' es un grupo protector de hidroxi; y
V es =N-O-R^{1}
o
=N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},
en donde
R^{1} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (c-1)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c-2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que se compone de
- (c-2-a)
- arilo,
- (c-2-b)
- arilo sustituido,
- (c-2-c)
- heteroarilo,
- (c-2-d)
- heteroarilo sustituido,
- (c-2-e)
- heterocicloalquilo,
- (c-2-f)
- alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son cada uno seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y
- (d)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o
R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente con el
carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{12}-;
con bromofluorometano, en presencia de una base,
para dar un compuesto que tiene la fórmula
(b) tratar hidrolíticamente el compuesto de la
Etapa (a) con un ácido para dar un compuesto que tiene la
fórmula
c) tratar opcionalmente el compuesto de la Etapa
(b) con un reactivo protector de hidroxi para dar el compuesto
deseado en donde R^{p}' es un grupo protector de
hidroxi.
Otro aspecto de la invención es un proceso para
preparar un compuesto que tiene la fórmula (II)
en
donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
uno de Y y Z es H y el otro se selecciona del
grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y
-O-cladinosa,
o
Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al
cual están unidos para formar un grupo oxo,
el método comprendiendo:
(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la
fórmula
en donde R^{p}' es un grupo protector de
hidroxi;
y
V es =N-O-R^{1}
o
=N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},
en donde
R^{1} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (c-1)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c-2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que se compone de
- (c-2-a)
- arilo,
- (c-2-b)
- arilo sustituido,
- (c-2-c)
- heteroarilo,
- (c-2-d)
- heteroarilo sustituido,
- (c-2-e)
- heterocicloalquilo,
- (c-2-f)
- alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son cada uno seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y
- (d)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o
R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente con el
carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{12}-;
con bromofluorometano, en presencia de una base,
para dar un compuesto que tiene la fórmula
(b) tratar hidrolíticamente el compuesto de la
Etapa (a) con un ácido para dar un compuesto que tiene la
fórmula
(c) tratar el compuesto de la Etapa (b) con un
reactivo protector de hidroxi para dar el compuesto deseado en donde
R^{p}' es un grupo protector de hidroxi.
(d) tratar un compuesto de la Etapa (c) con un
reactivo seleccionado del grupo que se compone de
- (i)
- carbonildiimidazol y hexametildisilazina sódica, y
- (ii)
- un hidruro de metal alcalino y un reactivo carbonilante, bajo condiciones anhidras,
para dar un compuesto de fórmula (II) en donde Y
es H, Z es cladinosa, y R^{p} es un grupo protector de
hidroxi;
(e) opcionalmente, tratar hidrolíticamente con
ácido un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z es cladinosa,
y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la
Etapa (d)], para dar un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z
es hidroxi, y R^{p} es un grupo protector de hidroxi;
(f) tratar, opcionalmente, un compuesto de
fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la etapa (e)], con un reactivo
protector de hidroxi para dar un compuesto de fórmula (II) en donde
Y es H, Z es hidroxi protegido, y R^{p}' es un grupo protector de
hidroxi;
(g) oxidar, opcionalmente, un compuesto de
fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la etapa (e)], para dar un
compuesto de fórmula (II) en donde Y y Z son tomados conjuntamente
con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo, y
R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;
(h) tratar, opcionalmente, un compuesto de
fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la etapa (e)], con un exceso
de HNa en un disolvente aprótico, seguido por reacción del anión
intermedio con S_{2}C y ICH_{3} para formar un intermedio
xantato, el cual es tratado luego con Bu_{3}SnH bajo una atmósfera
inerte, en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de
radicales apropiado, para proporcionar el compuesto deseado de
fórmula (II) en donde Y y Z son H y R^{p}' es un grupo protector
de hidroxi;
(i) desproteger, opcionalmente, para dar un
compuesto de fórmula (II) en donde R^{p} es H; y aislar el
compuesto deseado.
Otro aspecto de la invención es un proceso para
preparar un compuesto que tiene la fórmula (III)
en
donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
uno de Y y Z es H y el otro se selecciona del
grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y
-O-cladinosa,
o
Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al
cual están unidos para formar un grupo oxo,
el método comprendiendo:
(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la
fórmula
en donde R^{p}' es un grupo protector de
hidroxi;
y
V es =N-O-R^{1}
o
=N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},
en donde
R^{1} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (c-1)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c-2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que se compone de
- (c-2-a)
- arilo,
- (c-2-b)
- arilo sustituido,
- (c-2-c)
- heteroarilo,
- (c-2-d)
- heteroarilo sustituido,
- (c-2-e)
- heterocicloalquilo,
- (c-2-f)
- alcoxi C_{1}-C_{6},
y R^{2} y R^{3} son cada uno seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y
- (d)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o
R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente con el
carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{12}-;
con bromofluorometano, en presencia de una base,
para dar un compuesto que tiene la fórmula
(b) tratar hidrolíticamente el compuesto de la
Etapa (a) con un ácido para dar un compuesto que tiene la
fórmula
(c) tratar el compuesto de la Etapa (b) con un
reactivo protector de hidroxi para dar el compuesto deseado en donde
R^{p}' es un grupo protector de hidroxi.
(d) tratar el compuesto de la Etapa (c) con un
reactivo seleccionado del grupo que se compone de
- (i)
- formaldehído en presencia de un ácido, y
- (ii)
- cloroyodometano en presencia de una base
para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y
es H, Z es cladinosa, y R^{p}' es un grupo protector de
hidroxi;
(e) opcionalmente, tratar hidrolíticamente con
ácido el compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es cladinosa,
y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la
Etapa (d)], para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y es H,
Z es hidroxi, y R^{p} es un grupo protector de hidroxi;
(f) tratar, opcionalmente, un compuesto de
fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (e)], con un reactivo
protector de hidroxi para dar un compuesto de fórmula (III) en donde
Y es H, Z es hidroxi protegido, y R^{p}' es un grupo protector de
hidroxi;
(g) oxidar, opcionalmente, el compuesto de
fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (f)], para dar un
compuesto de fórmula (III) en donde Y y Z son tomados conjuntamente
con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo, y
R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;
(h) tratar, opcionalmente, el compuesto de
fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (g)], con un exceso
de HNa en un disolvente aprótico, seguido por reacción del anión
intermedio con S_{2}C y ICH_{3} para formar un intermedio
xantato, el cual es tratado luego con Bu_{3}SnH bajo una atmósfera
inerte, en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de
radicales apropiado, para proporcionar el compuesto deseado de
fórmula (III) en donde Y y Z son H y R^{p}' es un grupo protector
de hidroxi; y
(i) desproteger, opcionalmente, el compuesto de
fórmula (III) en donde Y y Z son H y R^{p}' es un grupo protector
de hidroxi, para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y y Z
son H y R^{p} es H; y aislar el compuesto deseado.
Los términos "alquilo
C_{1}-C_{3}", "alquilo
C_{1}-C_{5}", "alquilo
C_{1}-C_{6}", o "alquilo
C_{1}-C_{12}", como se utilizan aquí, se
refieren a radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal o
ramificada, conteniendo entre uno y tres, uno y cinco, uno y seis, o
uno y doce átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de
radicales alquilo C_{1}-C_{3} incluyen metilo,
etilo, propilo e isopropilo; los ejemplos de radicales alquilo
C_{1}-C_{5} incluyen, pero no se limitan a,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, y neopentilo; los ejemplos de radicales alquilo
C_{1}-C_{6} incluyen, pero no se limitan a,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, neopentilo y n-hexilo; los ejemplos de
radicales alquilo C_{1}-C_{12} incluyen todos
los ejemplos precedentes y n-heptilo, octilo,
n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo por
ejemplo.
El término "acilo
C_{1}-C_{6}", como se utiliza aquí, se
refiere a átomo de hidrógeno o a un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, como se definió anteriormente,
unido a la porción molecular matriz mediante un grupo carbonilo. Los
ejemplos de acilo C_{1}-C_{6} incluyen, pero no
se limitan a, formilo, acetilo, propionoílo, butanoílo, pentanoílo,
hexanoílo.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{6}", como se utiliza aquí, se
refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se
definió anteriormente, unido a la porción molecular matriz mediante
un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi
C_{1}-C_{6} incluyen, pero no se limitan a,
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
terc-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.
El término "alquilamino
C_{1}-C_{3}", como se utiliza aquí, se
refiere a uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{3},
como se definió anteriormente, unidos a la porción molecular matriz
mediante un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de alquilamino
C_{1}-C_{3} incluyen, pero no se limitan a,
metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, y propilamino.
El término "disolvente aprótico", como se
utiliza aquí, se refiere a un disolvente que sea relativamente
inerte a la actividad protónica, esto es, no actuando como donante
de protones. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,
hidrocarburos tales como, por ejemplo, hexano y tolueno;
hidrocarburos halogenados tales como, por ejemplo, diclorometano,
cloruro de etileno, cloroformo; compuestos heterocíclicos tales
como, por ejemplo, tetrahidrofurano y
N-metilpirrolidinona; y éteres tales como éter
dietílico y éter bis-metoximetílico. Tales
compuestos son muy conocidos por aquellos especializados en la
técnica, y será evidente para aquellos especializados en la técnica
que se puedan preferir disolventes individuales, o mezclas de los
mismos, para compuestos y condiciones de reacción específicos,
dependiendo de factores tales como, por ejemplo, la solubilidad de
los reactivos, la reactividad de los reactivos e intervalos de
temperatura preferidos. En los libros de texto de química orgánica o
en, por ejemplo, monografías especializadas: Organic Solvents
Physical Properties and Methods of Purification, 4ª edición,
editado por John A. Riddick y col., Vol. II, en el Techniques of
Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986, se pueden
encontrar discusiones adicionales de disolventes apróticos.
El término "arilo", como se utiliza aquí, se
refiere a grupos aromáticos carbocíclicos no sustituidos que
incluyen, pero no se limitan a, fenilo y 1- ó
2-naftilo.
\newpage
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{5}" y "cicloalquilo
C_{3}-C_{7}", como se utiliza aquí, se
refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 5 ó de 3 a 7 carbonos
respectivamente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
El término "cicloalquil
C_{3}-C_{5}-alquilo
C_{1}-C_{3}", como se utiliza aquí, se
refiere a un radical cicloalquilo C_{3}-C_{5},
como se definió anteriormente, unido a un radical alquilo
C_{1}-C_{3} mediante el reemplazo de un átomo de
hidrógeno en el último.
Los términos "halo" y "halógeno", como
se utilizan aquí, se refieren a un átomo seleccionado de flúor,
cloro, bromo y yodo.
El término "haloalquilo
C_{1}-C_{3}", como se utiliza aquí, se
refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, como se
definió antes, en donde 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno en él están
reemplazados, independientemente, por un átomo de halógeno.
El término "heteroarilo", como se utiliza
aquí, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a
diez átomos en el anillo, de los cuales un átomo del anillo se
selecciona de S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son
heteroátomos adicionales seleccionados, independientemente, de S, O
y N; y los átomos restantes del anillo son carbonos, el radical
estando unido al resto de la molécula vía cualquiera de los átomos
del anillo, tal como, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo,
pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo,
furanilo, quinolinilo, e isoquinolilo.
El término "heterocicloalquilo", como se
utiliza aquí, se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 ó 7
miembros o un grupo bi o tricíclico constando de anillos fusionados
de seis miembros teniendo entre uno y tres heteroátomos
seleccionados, independientemente, de oxígeno, azufre y nitrógeno,
en donde (i) cada anillo de 5 miembros tiene 0 a 1 dobles enlaces y
cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces, (ii) los
heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados,
(iii) el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente
cuaternizado, y (iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos
anteriores pueden estar fusionados a un anillo de benceno. Los
heterociclos representativos incluyen, pero no se limitan a,
pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo,
isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y
tetrahidrofurilo.
"Grupo protector de hidroxi", como se
utiliza aquí, se refiere a un grupo fácilmente eliminable, al cual
se conoce en la técnica por proteger un grupo hidroxilo contra
reacción indeseable durante procedimientos sintéticos, y por ser
selectivamente eliminable. El empleo de grupos protectores de
hidroxi es muy conocido en la técnica para proteger grupos contra
reacciones indeseadas durante un procedimiento sintético, y se
conocen muchos de tales grupos protectores, cotejar, por ejemplo,
T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991).
Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero no se
limitan a, metiltiometilo, terc-dimetilsililo,
terc-butildifenilsililo, y acilo sustituido con un grupo
aromático.
El término "hidroxi protegido" se refiere a
un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como
se definió antes, que incluye, por ejemplo, grupos benzoílo,
acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, y metoximetilo.
El término "disolvente orgánico
protogénico", como se utiliza aquí, se refiere a un disolvente
que tiende a proporcionar protones, tales como un alcohol, por
ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol,
t-butanol. Tales compuestos son muy conocidos por aquellos
especializados en la técnica, y será evidente para aquellos
especializados en la técnica que se puedan preferir disolventes
individuales, o mezclas de los mismos, para compuestos y condiciones
de reacción específicos, dependiendo de factores tales como, por
ejemplo, la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los
reactivos e intervalos de temperatura preferidos. En los libros de
texto de química orgánica o en, por ejemplo, monografías
especializadas: Organic Solvents Physical Properties and Methods
of Purification, 4ª edición, editado por John A. Riddick y col.,
Vol. II, en el Techniques of Chemistry Series, John Wiley
& Sons, NY, 1986, se pueden encontrar discusiones adicionales de
disolventes protogénicos.
El término "arilo sustituido", como se
utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo, como se definió aquí,
sustituido mediante el reemplazo independiente de uno, dos o tres de
los átomos de hidrógeno en él, con Cl, Br, F, I, OH, ciano,
mercapto, nitro, alquilo C_{1}-C_{3},
haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquilamino
C_{1}-C_{3}, dialquilamino
C_{1}-C_{3}, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo,
alquil
C_{1}-C_{3}-CO-O-,
alquil
C_{1}-C_{3}-CO-NH-
o carboxamida; excepto que dentro de la definición de "arilo
sustituido" también están incluidos tetrafluorofenilo y
pentafluorofenilo.
El término "heteroarilo sustituido", como se
utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo, como se definió
antes, sustituido mediante el reemplazo independiente de uno, dos o
tres de los átomos de hidrógeno en él, con Cl, Br, F, I, OH, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, o alquilamino
C_{1}-C_{3}, o también puede referirse a un
compuesto heteroarilo mono-oxo sustituido tal como,
por ejemplo,
4-oxo-1H-quinoleína.
El término "heterocicloalquilo sustituido",
como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como
se definió antes, sustituido mediante el reemplazo independiente de
uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en él, con Cl, Br, F, I,
OH, ciano, mercapto, nitro, alquilo C_{1}-C_{3},
haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, tioalcoxi
C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquilamino
C_{1}-C_{3}, dialquilamino
C_{1}-C_{3}, carboxaldehído, carboxi,
alcoxicarbonilo, alquil
C_{1}-C_{3}-CO-O-,
alquil
C_{1}-C_{3}-CO-NH-
o carboxamida.
En los compuestos de la invención presente pueden
existir numerosos centros asimétricos. Excepto cuando se indique lo
contrario, la invención presente contempla los diversos
estereoisómeros y mezclas de los mismos. De acuerdo con esto,
siempre que un enlace esté representado por una línea ondulada, se
propone que pueda estar presente una mezcla de
estereo-orientaciones o un isómero individual de
orientación designada o no designada.
Como se utiliza aquí, el término "sal
farmacéuticamente admisible" se refiere a aquellas sales que son,
dentro del campo de aplicación del buen criterio médico, apropiadas
para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales
inferiores sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica
excesivas, y son proporcionadas con una razonable relación
beneficio/riesgo. Las sales admisibles farmacéuticamente son muy
conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col. describen
detalladamente sales admisibles farmacéuticamente en J.
Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977),
incorporados aquí como referencia. Las sales se pueden preparar
in situ durante el aislamiento y purificación finales de los
compuestos de la invención, o independientemente haciendo reaccionar
la función base libre con un ácido orgánico apropiado. Ejemplos de
sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente admisibles,
son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales
como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido
sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o utilizando otros
métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico.
Otras sales admisibles farmacéuticamente incluyen sales de adipato,
alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato,
bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato,
citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato,
gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato,
persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato,
pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato,
tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato,
valerato. Sales representativas de metales alcalinos o
alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, y magnesio.
Sales adicionales admisibles farmacéuticamente incluyen, cuando sean
apropiadas, cationes de amonio, amonio cuaternario, y de amina no
tóxicos formados utilizando contraiones tales como haluro,
hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de
alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Como se utiliza aquí, el término "éster
farmacéuticamente admisible" se refiere a ésteres que se
hidrolizan in vivo, e incluyen aquellos que se descomponen
fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto matriz o una
sal del mismo. Grupos éster apropiados incluyen, por ejemplo,
aquellos derivados a partir de ácidos carboxílicos alifáticos
admisibles farmacéuticamente, particularmente ácidos alcanoico,
alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada porción
alquílica o alquenílica tiene ventajosamente no más de 6 átomos de
carbono. Ejemplos de ésteres concretos incluyen formiatos, acetatos,
propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "profármacos farmacéuticamente
admisibles", como se utiliza aquí, se refiere a aquellos
profármacos de los compuestos de la presente invención que son,
dentro del campo de aplicación del buen criterio médico, apropiados
para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales
inferiores sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica
excesivas, proporcionados con una razonable relación
beneficio/riesgo, y eficaces para su uso pretendido, así como las
formas zwitteriónicas, cuando sean posibles, de los compuestos de la
invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que
se transforman in vivo rápidamente para dar el compuesto
matriz de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en
sangre. Se proporciona una discusión a fondo en T. Higuchi y V.
Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery
Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B.
Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas cuales
están incorporadas aquí como referencia.
Se ensayaron in vitro los compuestos
representativos de la presente invención, para su actividad
antibacteriana, como sigue: Se prepararon doce placas Petri
conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo
mezclado con 10 ml de agar de Infusión
Cerebro-Corazón (BHI) (Difco
0418-01-5) esterilizado. Cada placa
fue inoculada con diluciones 1:100 (ó 1:10 para cepas de crecimiento
lento tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta
32 microorganismos diferentes, utilizando un replicador de Steers.
Las placas inoculadas fueron incubadas a 35-37ºC
durante 20-24 horas. Además se preparó e incubó, al
comienzo y final de cada ensayo, una placa de control utilizando
agar BHI no conteniendo compuesto de ensayo.
También se preparó e incubó, como control
adicional, una placa adicional conteniendo un compuesto teniendo
modelos de susceptibilidad conocidos para los organismos que a
ensayar, y perteneciente a la misma clase de antibióticos que el
compuesto de ensayo, así como para proporcionar comparabilidad
ensayo a ensayo. Con este fin, se utilizó eritromicina A.
Después de la incubación, se examinó visualmente
cada placa. La concentración inhibitoria mínima (CIM) fue definida
como la concentración más baja de fármaco que no produce
crecimiento, una leve neblina, o colonias aisladas de modo poco
denso en la mancha de inóculo comparado con el control de
crecimiento. Los resultados de este ensayo, mostrados abajo en la
Tabla 2, demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de
la invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención constan de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención formulado conjuntamente con uno o
más soportes no tóxicos admisibles farmacéuticamente. Como se
utiliza aquí, el término "soporte farmacéuticamente admisible"
significa un rellenante sólido, semisólido o líquido inerte no
tóxico, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de
formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que
pueden servir como soportes admisibles farmacéuticamente son
azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales
como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados
tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de
celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes
tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites
tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón; aceite de
cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite
de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como
oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales
como hidróxido magnésico e hidróxido alumínico; ácido algínico; agua
sin pirógenos; salino isotónico; solución de Ringer; alcohol
etílico, y soluciones de tampón de fosfato, así como otros
lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sódico y
estearato magnésico, así como agentes colorantes, agentes de
liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes,
saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también
pueden estar presentes en la composición, según el criterio del
formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se
pueden administrar, a humanos o otros animales, oralmente,
rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente,
intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como mediante
polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, o como un pulverizador oral
o nasal.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones,
soluciones, suspensiones, jarabes y elixires admisibles
farmacéuticamente. Además de los compuestos activos, las formas de
dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes utilizados
frecuentemente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros
disolventes, agentes solubilizadores y emulsificantes tales como
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva,
ricino, y sésamo), glicerina, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas
de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones
orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes
humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes
edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Se pueden formular preparaciones inyectables, por
ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles,
según la técnica conocida, utilizando agentes dispersantes o
humectantes y agentes de suspensión apropiados. La preparación
inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o
emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico
admisible parenteralmente, por ejemplo, como una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
admisibles que se pueden utilizar están el agua, la solución de
Ringer, la solución de cloruro sódico U.S.P. e isotónica. Además, se
emplean convencionalmente aceites estériles fijos como medio
disolvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier
aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos.
Además, son utilizados ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la
preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden
esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de
retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en forma
de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o
dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de
su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, es
deseable a menudo retardar la absorción del fármaco por inyección
subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el
uso de una suspensión líquida de materia cristalina o amorfa con
escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco
depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez,
puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina.
Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco
administrada parenteralmente se lleva a cabo disolviendo o
suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Se fabrican formas de
depósito inyectables formando matrices microencapsuladas del fármaco
en polímeros biodegradables tales como
polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la
proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero
concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación de
fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen
poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se
pueden preparar formulaciones inyectables de depósito entrampando el
fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los
tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
soportes apropiados no irritantes tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera para supositorio, los cuales son sólidos
a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y,
por lo tanto, se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el
compuesto activo.
Las formas de dosificación sólida incluyen
cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas
de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos
un excipiente o soporte inerte, farmacéuticamente admisible, tal
como citrato sódico o fosfato dicálcico, y/o a) rellenantes o
expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa,
manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo,
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona,
sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes
desintegrantes tales como agar-agar, carbonato
cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, algunos
silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardadores de la
solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales
como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes tensoactivos como,
por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo, h)
absorbentes tales como caolín y arcilla bentonítica, y i)
lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato
magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, y
mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y
píldoras, la forma de dosificación pueden constar también de agentes
tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar como rellenantes en cápsulas de gelatina dura o
blanda rellenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar
de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Las formas de dosificación sólida de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con
recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y
otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación
farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y
pueden ser de una composición que libere únicamente el
principio(s) activo, o preferentemente, en una cierta parte
del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada.
Ejemplos de composiciones intercaladoras que se puedan utilizar
incluyen sustancias polímeras y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en
forma microencapsulada con uno o más excipientes como se apuntó
anteriormente. Las formas de dosificación sólida de comprimidos,
grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con
recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos,
recubrimientos controladores de liberación y otros recubrimientos
bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales
formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar
con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o
almidón. Tales formas de dosificación pueden constar también, como
práctica normal, de sustancias adicionales que no sean diluyentes
inertes, p. ej. lubricantes de compresión y otros ayudantes de
compresión tales como estearato magnésico y celulosa
microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las
formas de dosificación pueden constar también de agentes
tamponadores. Pueden contener opcionalmente agentes de opacidad y
también pueden ser de una composición que liberen el
principio(s) activo(s) solamente, o preferencialmente,
en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una
manera retardada. Ejemplos de composiciones intercaladoras que
puedan ser utilizadas incluyen sustancias polímeras y ceras.
Las formas de dosificación para administración
tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen
ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones,
pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se
mezcla en condiciones estériles con un soporte farmacéuticamente
admisible y cualquier conservante o tampón necesario a medida que se
requieran. También se contemplan la formulación oftálmica, gotas
para oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones, estando dentro
del campo de aplicación de esta invención.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden
contener, además de un compuesto activo de esta invención,
excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras,
parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa,
polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y
óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener,
además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como
lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido alumínico, silicatos
cálcicos y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las
pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes normales
tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja
añadida de proporcionar liberación controlada de un compuesto al
cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden fabricar disolviendo
o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden
utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del
compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada
proporcionando una membrana controladora de la velocidad o
dispersando el compuesto en una matriz o gel poliméricos.
Según los métodos de tratamiento de la presente
invención, las infecciones bacterianas son tratadas o prevenidas, en
un paciente tal como un humano o un mamífero inferior, administrando
al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
la invención en cantidades tales, y durante un tiempo tal,
necesarios para lograr el resultado deseado. Por "cantidad
terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se
quiere decir una cantidad suficiente del compuesto para tratar
infecciones bacterianas, a una razonable relación beneficio/riesgo
aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo,
que la costumbre de dosificación total de los compuestos y
composiciones de la invención presente serán decididos por el médico
asistente dentro del campo de aplicación dentro del buen criterio
médico. El nivel de dosis específica, terapéuticamente eficaz para
cualquier paciente concreto, dependerá de una variedad de factores,
incluyendo el trastorno que se va a tratar y la gravedad del
trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la
composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud
general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía
de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico
empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en
combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y
factores semejantes bien conocidos en las técnicas médicas.
La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención, administrada a un humano u otro mamífero en dosis únicas
o divididas, puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0'01 a 50
mg/kg de peso corporal o, más usualmente, de 0'1 a 25 mg/kg de peso
corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener tales
cantidades, o submúltiplos de las mismas, para componer la dosis
diaria. En general, los regímenes de tratamiento según la invención
presente comprenden la administración, a un paciente necesitado de
tal tratamiento, de unos 10 mg a unos 1.000 mg del
compuesto(s) de esta invención por día, en dosis únicas o
múltiples.
Las abreviaturas que han sido utilizadas en las
descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: AIBN para
azobisisobutironitrilo; Bu_{3}SnH para hidruro de tributilestaño;
CDI para carbonildiimidazol; THF para tetrahidrofurano.
Los compuestos de la presente invención se
preparan según los métodos representativos descritos en los Esquemas
1-4 abajo, los cuales siguen el texto que describe
los Esquemas.
El Esquema 1 ilustra la preparación de compuestos
de fórmulas (I), esto es, compuestos (6). Estos compuestos son
también útiles como materias de partida para la preparación de
compuestos de fórmulas (II) y (III).
Primero se protege eritromicina A (1), disponible
por Abbott Laboratories, en la posición carbonilo
C-9 para dar un compuesto (2). La preparación de
eritromicina A protegida está descrita en las siguientes Patentes de
los Estados Unidos: U.S. 4.990.602, U.S. 4.331.803, U.S. 4.680.368,
y U.S. 4.670.549, las cuales están incorporadas como referencia.
También incorporada como referencia está la Solicitud de Patente
Europea EP 260.938. En general, el grupo carbonilo
C-9 del compuesto (1) se protegido como oxima, (V es
=N-O-R^{1} o
=N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},
en donde R^{1} se selecciona del grupo que se compone de
(c-1) alquilo C_{1}-C_{6},
(c-2) alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que se
compone de (c-2-a) arilo,
(c-2-b) arilo sustituido,
(c-2-c) heteroarilo,
(c-2-d) heteroarilo sustituido,
(c-2-e) heterocicloalquilo, y
(c-2-f) alcoxi
C_{1}-C_{6}. R^{2} y R^{3} son cada uno
seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de (a)
hidrógeno, (b) alquilo C_{1}-C_{12} no
sustituido, (c) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido
con arilo, y (d) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido
con arilo sustituido; o R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente con
el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{12}. Un grupo V protector de carbonilo,
especialmente preferido, es
O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima.
Luego se protegen el 2'-hidroxi,
y opcionalmente el grupo 4''-hidroxi, de (2)
mediante reacción con un reactivo protector de hidroxi apropiado tal
como, por ejemplo, aquellos descritos por T.H. Greene y P.G.M. Wuts
en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John
Wiley & Sons, Inc., 1991, el cual está incorporado aquí como
referencia, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de
bencilo, hexametildisilazano, o un cloruro de trialquilsililo en un
disolvente aprótico. Ejemplos de disolventes apróticos son
diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF),
N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo,
sulfóxido de dietilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica,
una mezcla de los mismos, o una mezcla de uno de estos disolventes
con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano,
acetonitrilo, acetato de etilo, y acetona. Los disolventes apróticos
no afectan adversamente a la reacción y son, preferentemente,
diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF),
N-metilpirrolidinona, o una mezcla de los mismos. La
protección de los grupos 2' y 4''-hidroxi de (2)
puede ser realizada secuencial o simultáneamente, para proporcionar
el compuesto (3) donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi. Un
grupo protector R^{p}' preferido es trimetilsililo.
Después se fluorometila el grupo
6-hidroxi del compuesto (3) mediante reacción con
bromofluorometano, en presencia de una base, para dar el compuesto
(4). Ejemplos de los disolventes útiles para la reacción son
disolventes apróticos tales como sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de
dietilo, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos, o una mezcla
de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano,
1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, y
acetona. Los ejemplos de la base que se puede utilizar incluyen
hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de
tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico, isopropóxido
potásico, terc-butóxido potásico, isobutóxido potásico.
Luego se transforma el compuesto (4) en un
compuesto oxima no protegido (5) por tratamiento con un ácido
orgánico en un disolvente apropiado o mezcla agua/disolvente.
Ejemplos de disolventes apropiados son metanol, etanol, propanol,
isopropanol, acetonitrilo, o una mezcla acuosa de uno o más de los
disolventes mencionados.
El compuesto intermedio (5) experimenta
rápidamente el cierre del anillo, bajo las condiciones ácidas de la
etapa de desoximación descrita antes, para formar el compuesto con
puentes en 6,9 (6), el cual es un compuesto de fórmula (I) de la
invención. Sin embargo, se puede añadir ácido adicional para
asegurar la terminación de la reacción. Para esta reacción es
suficiente la temperatura ambiente. Los ácidos que se pueden
utilizar incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico,
ácido acético, y ácido cloroacético.
En el Esquema 2 se describe el proceso por el que
el compuesto (6) es transformado en compuestos (II) y (III) de la
invención. Primero se protege el 2'-hidroxi, y
opcionalmente el grupo 4''-hidroxi, del compuesto
(6) mediante reacción con un reactivo protector de hidroxi
apropiado, como se describió anteriormente, para dar el compuesto
(7). Luego el compuesto (7) es transformado en el carbonato cíclico
(8), el cual es un compuesto de fórmula (II) de la invención en
donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi, por reacción con
carbonildiimidazol y hexametildisilazina sódica. Los carbonatos
cíclicos de fórmula (II) también se pueden preparar a partir de (7)
mediante reacción con un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro
sódico o hidruro de litio, y un reactivo carbonilante, tal como
fosgeno, difosgeno, o trifosgeno, bajo condiciones anhidras,
seguido por un desarrollo acuoso. El compuesto (9), un compuesto de
fórmula (II) de la invención en donde R^{p} es H, puede ser
preparado a partir del compuesto (8) mediante desprotección del
grupo 2'-hidroxi según los métodos que describieron
Greene y Wuts (en el trabajo citado).
También según el Esquema 2, el compuesto (7) es
transformado en el compuesto cíclico (10) por reacción con
formaldehído en presencia de un ácido, o con cloroyodometano en
presencia de una base (según el procedimiento de Hunt y col., J.
Antibiotics, (1988), 41: 1.644). El compuesto (10) es un
compuesto de fórmula (II) de la invención en donde R^{p}' es un
grupo protector de hidroxi. El compuesto (11), un compuesto de
fórmula (II) de la invención en donde R^{p} es H, puede ser
preparado a partir del compuesto (10) mediante desprotección del
grupo 2'-hidroxi según los métodos que describieron
Greene y Wuts (en el trabajo citado).
En el Esquema 3 se describen procesos para la
preparación de compuestos de fórmulas (II) en donde Z es otra cosa
que cladinosa. La porción cladinosa puede ser eliminada de los
compuestos de fórmula (II) [compuesto (8)] mediante hidrólisis ácida
acuosa suave o mediante hidrólisis enzimática, para dar el compuesto
de descladinosa (19), el cual es un compuesto de fórmula (II) en
donde Z es hidroxi. Los ácidos representativos incluyen ácido
clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido
cloroacético, ácido dicloroacético, o ácido trifluoracético. Los
disolventes apropiados para la reacción incluyen metanol, etanol,
isopropanol, y butanol. Los tiempos de reacción son, típicamente, de
0'5 a 24 horas. Preferentemente, la temperatura de reacción es -10 a
35ºC.
Después, el grupo 3-hidroxi de un
compuesto de fórmula (II), en donde Z es hidroxi (19), puede ser
protegido para dar un compuesto de fórmula (II), en donde Z es un
grupo hidroxilo protegido (no mostrado), utilizando un reactivo
protector de hidroxi apropiado tal como anhídrido acético, anhídrido
benzoico, cloroformiato de bencilo, o cloruro de trialquilsililo, en
un disolvente aprótico como se definió antes, preferentemente
diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF),
N-metilpirrolidinona, o una mezcla de los mismos. Un
grupo protector R^{p} particularmente preferido es benzoato.
Alternativamente, el grupo
3-hidroxi de un compuesto de fórmula (II), en donde
Z sea hidroxi (19), puede ser oxidado a la cetona de un compuesto de
fórmula (II) en donde Y y Z tomados conjuntamente con el átomo al
cual están unidos para formar un grupo oxo (compuesto 20),
utilizando un procedimiento de oxidación de Swern modificado.
Agentes oxidantes apropiados son
N-clorosuccinimida-sulfuro de
dimetilo o carbodiimida-sulfóxido de dimetilo. En un
ejemplo típico, se añade (19) en un complejo preformado de
N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo, en un
disolvente clorado tal como cloruro de metileno a -10 hasta 25ºC.
Después de agitar durante unas 0'5 a unas 4 horas, se añade una
amina terciaria, tal como trietilamina o una base de Hunig, para
producir el compuesto deseado (20).
Para preparar compuestos de fórmula (II) en donde
Y y Z sean ambos H, se disuelve el compuesto (19) en un disolvente
aprótico tal como THF, luego se hace reaccionar con un exceso de
HNa, desde 0 hasta -30ºC, bajo una atmósfera inerte, seguido por
reacción del anión intermedio con S_{2}C y ICH_{3}, a -5 hasta
10ºC, para formar un compuesto
3-O-xantilo (21). Después se hace
reaccionar este intermedio xantato con 1'1-1'3
equivalentes de Bu_{3}SnH bajo una atmósfera inerte, en presencia
de una cantidad catalítica de AIBN u otro iniciador de radicales
apropiado, en un disolvente adecuado para una reacción por radicales
libres, tal como benceno o tolueno por ejemplo, en condiciones de
reflujo para proporcionar el compuesto deseado (22) de fórmula (II)
en donde Y y Z son H ambos.
En el Esquema 4 se describen procesos para la
preparación de compuestos de fórmulas (III) en donde Z es otra cosa
que cladinosa. Los procesos ilustrados son análogos a los procesos
descritos en el Esquema 3 para preparar compuestos de fórmula (II).
De este modo, se puede eliminar la porción cladinosa de los
compuestos de fórmula (III) [compuesto (10)] mediante hidrólisis
ácida acuosa suave o mediante hidrólisis enzimática, para dar el
compuesto de descladinosa (23), el cual es un compuesto de fórmula
(III) en donde Z es hidroxi.
El grupo 3-hidroxi de un
compuesto de fórmula (III) en donde Z es hidroxi (23) puede ser
luego protegido para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Z es
un grupo hidroxilo protegido (no mostrado).
Alternativamente, el grupo
3-hidroxi de un compuesto de fórmula (III) en donde
Z sea hidroxi (23) puede ser oxidado a la cetona de un compuesto de
fórmula (III) en donde Y y Z tomados conjuntamente con el átomo al
cual están unidos para formar un grupo oxo (compuesto 24).
Para preparar compuestos de fórmula (III) en
donde Y y Z sean H ambos, el compuesto (23) es transformado en el
compuesto 3-O-xantilo (25), y este
intermedio xantato es luego reducido con Bu_{3}SnH para
proporcionar el compuesto deseado (26). Los métodos son como los
descritos para el Esquema 3.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
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Esquema
2
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Esquema
3
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Esquema
4
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Los anteriores Esquemas pueden ser comprendidos
mejor mediante referencia a los ejemplos siguientes, los cuales son
presentados para ilustración y no para limitar el campo de
aplicación del concepto inventivo.
Los procedimientos descritos anteriormente para
preparar los compuestos de la presente invención serán comprendidos
mejor en conexión con los ejemplos siguientes, los cuales son
pretendidos como una ilustración y no como una limitación del campo
de aplicación de la invención. Para aquellos especializados en la
técnica serán evidentes diversos cambios y modificaciones a las
formas de realización reveladas. Tales cambios y modificaciones,
incluyendo sin limitación aquellos relacionados con las estructuras
químicas, sustituyentes, derivados, intermedios, síntesis,
formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden ser hechos
sin desviarse del campo de aplicación de las mismas, como se define
por las reivindicaciones adjuntadas.
Etapa
1a
A una solución a 0ºC de
2',4''-bis-O-trimetilsilileritromicina A
9-[O-(1-isopropoxiclohexil)oxima [compuesto
(3) del Esquema 1, 15 g, 14'5 mmol, preparado según el método de la
Patente U.S Nº 4.990.602] en 150 ml de THF/DMSO 1:1 bajo nitrógeno
se añadió bromofluorometano (2'4 ml, 34'9 mmol). Se añadió, gota a
gota, una segunda solución de terc-butóxido potásico (1M en
THF/DMSO 1:1, 25'4 ml) durante 5 horas a 0ºC bajo nitrógeno. La
mezcla de reacción fue mantenida en un congelador durante la noche,
apagada después con alilamina a 0ºC durante 5 minutos. La mezcla fue
diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica
fue lavada con agua y salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y
concentrada a vacío para dar el compuesto deseado (16'25 g). MS APCI
m/e 731 (M+H)^{+}.
Etapa
1b
A una solución del compuesto de la Etapa 1a (16
g) en acetonitrilo (60 ml) y agua (30 ml) se añadió ácido acético
(45 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 horas a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción fue mantenida a 0ºC durante 16 horas
y concentrada bajo vacío a 40ºC. El residuo fue perseguido dos veces
con tolueno y desecado hasta peso constante (13'7 g). Se purificó el
residuo mediante cromatografía en gel de sílice, elucionando con
metanol/diclorometano/hidróxido amónico 1:98:1, para dar el
compuesto del título (510 mg), el cual fue cristalizado en
acetonitrilo. RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta
175'3(C-1), 44'7(C-2),
16'4(C-2Me),
79'9(C-3), 38'9(C-4),
9'2(C-4Me), 82'0(C-5),
80'7(C-6),
19'7(C-6Me),
38'2(C-7), 28'6(C-8),
16'7(C-8Me),
188'3(C-9),
33'6(C-10),
12'7(C-10Me),
72'5(C-11),
74'7(C-12),
16'3(C-12-Me),
77'6(C-13),
20'7(C-14),
10'6(C-15),
102'3(C-1'),
70'9(C-2'),
65'5(C-3'),
40'1(C-3'NMe),
28'5(C-4'),
68'6(C-5'),
21'4(C-6'),
96'2(C-1''),
35'1(C-2''),
72'7(C-3''),
49'4(C-3''OMe),
21'4(C-3''Me),
77'9(C-4''),
65'4(C-5''),
18'6(C-6''), 89'5(metileno dioxi). MS
FAB de Alta Resolución (M+H)^{+}: calculado para
C_{38}H_{69}N_{2}O_{13}: 761'4800; observado: 761'4797.
Etapa
2a
A una solución del compuesto de la Etapa 1b (280
mg) en diclorometano seco (7 ml) bajo nitrógeno, a temperatura
ambiente, se añadió una solución de cloruro de trimetilsililo (0'070
ml) y trimetilsililimidazol (0'081 ml) en diclorometano seco (1'3
ml). Después de 30 minutos, la reacción fue apagada con solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla fue extraída con
acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera,
desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada a vacío para dar el
compuesto deseado (318 mg). MS ESI m/e: 905 (M+H)^{+}.
Etapa
2b
A una solución a -40ºC del compuesto de la Etapa
2a (300 mg) en THF seco (7'5 ml) se añadió trimetilsililamida sódica
1M (0'386 ml). La mezcla fue agitada durante 10 minutos, y se añadió
una solución independiente de carbonildiimidazol (212 mg) en THF
(3'5 ml). Luego, la mezcla fue agitada durante 5 minutos a
temperatura ambiente, y durante 15 minutos a 22ºC. La mezcla fue
enfriada a 0ºC, apagada con solución de dihidrogenofosfato sódico
1M, y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada
con agua y salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada a
vacío para dar el compuesto deseado (335 mg). MS ESI m/e: 931
(M+H)^{+}.
Etapa
2c
Una muestra del compuesto de la Etapa 2b (330 mg)
fue agitada en una solución de agua (0'5 ml) y ácido acético (0'25
ml) en acetonitrilo (2 ml) durante 2 horas. La mezcla fue diluida
con acetato de etilo y lavada con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera,
desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada a vacío. El residuo fue
vuelto a tratar con el mismo procedimiento (4 horas) para hidrolizar
los grupos protectores restantes. Se volvió a aislar el producto
como se describió, se purificó después mediante cromatografía en gel
de sílice, elucionando con metanol/diclorometano/hidróxido amónico
1:98:1, para dar el compuesto del título (78 mg).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta
182'6(C-9),
175'4(C-1), 153'4 (carbono del carbonilo del
carbonato), 102'9, 96'2, 88'6, 85'8, 84'0, 82'8, 80'3, 79'7, 77'9,
76'8, 72'6, 70'9, 68'9, 65'6, 65'4, 49'4, 44'9, 40'2, 39'6, 39'2,
34'9, 34'4, 28'6, 28'5, 21'8, 21'5, 21'4, 19'8, 18'6, 17'8, 16'5,
15'9, 15'5, 9'9, 9'2.
MS FAB de Alta Resolución (M+H)^{+}:
calculado: 787'4592; observado: 787'4606.
Etapa
3a
A una solución a 0ºC del compuesto del Ejemplo 2
[compuesto (9) del Esquema 2, 1'36 g] en etanol/agua 1:2 (27'8 ml)
se añadió ClH 1M (3'1 ml) durante varios minutos. La mezcla fue
agitada a temperatura ambiente durante 9 horas, refrigerada durante
la noche, agitada luego a temperatura ambiente durante otras 6
horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo. La fase orgánica
fue separada, lavada con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice,
elucionando con metanol/diclorometano/hidróxido amónico 1:98:1, para
dar el compuesto del título (620 mg). RMN-^{13}C
(CDCl_{3}) \delta 183'1(C-9),
175'0(C-1), 153'6(carbono del
carbonilo del carbonato), 106'1, 92'0, 89'3, 88'9, 85'2, 84'0, 80'2,
78'2, 76'0, 70'6, 70'2, 65'5, 44'3, 40'2, 37'9, 37'7, 34'0, 28'4,
28'1, 21'8, 21'2, 18'6, 17'2, 15'2, 14'4, 14'0, 9'9, 8'2. MS ESI
m/e: 629 (M+H)^{+}.
Etapa
3b
A una solución del compuesto de la Etapa 3a (615
mg) en diclorometano (5 ml) se añadió anhídrido benzoico (354 mg).
Después de 10 minutos, se añadió trietilamina (0'218 ml), y se agitó
la mezcla durante 40 horas bajo nitrógeno, a temperatura ambiente.
La reacción fue apagada con solución acuosa de bicarbonato sódico, y
se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica fue
lavada con agua y salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y
concentrada. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de
sílice, elucionando con acetona al 25%/hexanos, para dar el
compuesto del título (550 mg). MS ESI m/e: 733
(M+H)^{+}.
Etapa
3c
A una solución a -10ºC de
N-clorosuccinimida (168 mg) en diclorometano (4'5
ml), bajo nitrógeno, se añadió sulfuro de dimetilo (0'108 ml)
durante 10 minutos. A esta solución se añadió una solución del
compuesto de la Etapa 3b (530 mg) en diclorometano (6 ml) durante 25
minutos, y la mezcla fue agitada bajo nitrógeno a -10 hasta 5ºC
durante 40 minutos. La reacción fue apagada con solución acuosa de
bicarbonato sódico, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La
fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, desecada sobre
SO_{4}Mg, y concentrada para dar el compuesto del título (490 mg).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta
204'98(C-3),
180'82(C-9),
168'61(C-1), 165'26, 152'79 (carbono del
carbonilo del carbonato), 132'86, 130'45, 129'66, 128'33, 101'87,
88'05, 87'16, 84'0, 81'92, 79'10, 78'10, 76'58, 71'97, 69'35, 63'80,
50'90, 46'06, 40'74, 40'58, 35'24, 31'12, 28'66, 22'16, 20'96,
20'54, 19'60, 18'91, 17'76, 14'36, 12'73, 9'49. MS APCI m/e: 731
(M+H)^{+}.
Etapa
3d
Una solución del compuesto de la Etapa 3c (490
mg) en metanol (12 ml) fue agitada, bajo nitrógeno, a temperatura de
reflujo durante 3 horas, y a temperatura ambiente durante la noche.
Se eliminó el disolvente, y el residuo fue purificado mediante
cromatografía en gel de sílice, elucionando con acetona/hexanos 1:1,
para dar el compuesto del título (375 mg).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta
204'7(C-3),
180'81(C-9),
168'63(C-1), 152'80(carbono del
carbonilo del carbonato), 104'04, 88'01, 87'15, 84'22, 82'67, 79'01,
76'58, 70'36, 69'70, 65'93, 50'98, 46'76, 41'14, 40'19, 35'41,
28'76, 28'19, 22'22, 21'10, 20'61, 19'67, 19'04, 17'88, 14'36,
13'12, 9'51. MS FAB de Alta Resolución (M+H)^{+}:
calculado: 627'3493; observado: 627'3478.
Una muestra del compuesto del Ejemplo 2, Etapa
2a, es tratada con cloroyodometano en presencia de una base según el
procedimiento de Hunt y col., J. Antibiotics, (1988),
41: 1.644, hidrolizada con ClH en etanol, después el
compuesto hidrolizado es calentado con metanol para dar el compuesto
del título.
Etapa
5a
Una muestra del compuesto del Ejemplo 4 es
tratada con un exceso de HNa entre 0 y -30ºC bajo una atmósfera
inerte, seguido por reacción del anión intermedio con S_{2}C y
ICH_{3}, a -5 hasta 10ºC, para formar el intermedio xantato. Se
hace reaccionar el intermedio xantato con 1'1-1'3
equivalentes de Bu_{3}SnH bajo una atmósfera inerte, en presencia
de una cantidad catalítica de AIBN en tolueno a reflujo, para
proporcionar un compuesto en el que R^{p} es trimetilsililo.
Luego, este compuesto se trata con metanol para dar el compuesto del
título.
Una muestra del compuesto del Ejemplo 4 es
tratada según los procedimientos del Ejemplo 3, para dar el
compuesto del título.
Claims (10)
1. Un compuesto seleccionado del grupo que se
compone de:
así como las sales, ésteres y profármacos
farmacéuticamente admisibles de los
mismos,
en donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
uno de Y y Z es H y el otro se selecciona del
grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y
-O-cladinosa,
o
Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al
cual están unidos para formar un grupo oxo.
2. Un compuesto según la Reivindicación 1, el
cual es seleccionado del grupo que se compone de:
Compuesto de fórmula (I), R^{p} es H;
Compuesto de fórmula (II), R^{p} es H, Y es H,
Z es cladinosa;
Compuesto de fórmula (II), R^{p} es H, Y y Z
tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos forman un
grupo oxo;
Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y es H
y Z es hidroxi;
Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y y Z
son H; y
Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y y Z
tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos forman un
grupo oxo.
3. Una composición farmacéutica para tratar
infecciones bacterianas, comprendiendo una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la Reivindicación 1, o una sal o éster
farmacéuticamente admisible del mismo, en combinación con un soporte
farmacéuticamente admisible.
4. El empleo de un compuesto de la Reivindicación
1, o una sal o éster farmacéuticamente admisible del mismo, para
fabricar un medicamento para tratar infecciones bacterianas mediante
administración, a un mamífero necesitado de tal tratamiento, de una
cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.
5. Un compuesto según la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula (I)
6. Un proceso para preparar un compuesto que
tiene la fórmula (I)
en donde R^{p} es hidrógeno o un grupo
protector de
hidroxi;
el método comprendiendo:
(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la
fórmula
en
donde
R^{p}' es un grupo protector de hidroxi; y
V es =N-O-R^{1}
o
=N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},
en donde
R^{1} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (c-1)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c-2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que se compone de
- (c-2-a)
- arilo,
- (c-2-b)
- arilo sustituido,
- (c-2-c)
- heteroarilo,
- (c-2-d)
- heteroarilo sustituido,
- (c-2-e)
- heterocicloalquilo,
- (c-2-f)
- alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son cada uno seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y
- (d)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o
R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente con el
carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{12}-;
con bromofluorometano, en presencia de una base,
para dar un compuesto que tiene la fórmula
(b) tratar hidrolíticamente el compuesto de la
Etapa (a) con un ácido para dar un compuesto que tiene la
fórmula
(c) tratar opcionalmente el compuesto de la Etapa
(b) con un reactivo protector de hidroxi para dar el compuesto
deseado en donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi.
7. Un compuesto según la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula (II)
\newpage
8. Un proceso para preparar un compuesto que
tiene la fórmula (II)
en
donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
uno de Y y Z es H y el otro se selecciona del
grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y
-O-cladinosa,
o
Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al
cual están unidos para formar un grupo oxo,
el método comprendiendo:
(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la
fórmula
en donde R^{p}' es un grupo protector de
hidroxi;
y
V es =N-O-R^{1}
o
=N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},
en donde
R^{1} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (c-1)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c-2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que se compone de
- (c-2-a)
- arilo,
- (c-2-b)
- arilo sustituido,
- (c-2-c)
- heteroarilo,
- (c-2-d)
- heteroarilo sustituido,
- (c-2-e)
- heterocicloalquilo,
- (c-2-f)
- alcoxi C_{1}-C_{6},
R^{2} y R^{3} son cada uno seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y
- (d)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o
R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente con el
carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{12}-;
con bromofluorometano, en presencia de una base,
para dar un compuesto que tiene la fórmula
(b) tratar hidrolíticamente el compuesto de la
Etapa (a) con un ácido para dar un compuesto que tiene la
fórmula
(c) tratar el compuesto de la Etapa (b) con un
reactivo protector de hidroxi para dar el compuesto deseado en donde
R^{p}' es un grupo protector de hidroxi.
(d) tratar un compuesto de la Etapa (c) con un
reactivo seleccionado del grupo que se compone de
- (i)
- carbonildiimidazol y hexametildisilazina sódica, y
- (ii)
- un hidruro de metal alcalino y un reactivo carbonilante, bajo condiciones anhidras, para dar un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z es cladinosa, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;
(e) opcionalmente, tratar hidrolíticamente con
ácido un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z es cladinosa,
y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la
Etapa (d)], para dar un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z
es hidroxi, y R^{p} es un grupo protector de hidroxi;
(f) tratar, opcionalmente, un compuesto de
fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (e)], con un reactivo
protector de hidroxi para dar un compuesto de fórmula (II) en donde
Y es H, Z es hidroxi protegido, y R^{p}' es un grupo protector de
hidroxi;
(g) oxidar, opcionalmente, un compuesto de
fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (e)], para dar un
compuesto de fórmula (II) en donde Y y Z son tomados conjuntamente
con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo, y
R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;
(h) tratar, opcionalmente, un compuesto de
fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (e)], con un exceso
de HNa en un disolvente aprótico, seguido por reacción del anión
intermedio con S_{2}C y ICH_{3} para formar un intermedio
xantato, el cual es tratado luego con Bu_{3}SnH bajo una atmósfera
inerte, en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de
radicales apropiado, para proporcionar el compuesto deseado de
fórmula (II) en donde Y y Z son H y R^{p}' es un grupo protector
de hidroxi;
(i) desproteger, opcionalmente, para dar un
compuesto de fórmula (II) en donde R^{p} es H; y aislar el
compuesto deseado.
9. Un compuesto según la Reivindicación 1, que
tiene la fórmula (III)
10. Un proceso para preparar un compuesto que
tiene la fórmula (III)
en
donde
R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxi;
uno de Y y Z es H y el otro se selecciona del
grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y
-O-cladinosa,
o
Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al
cual están unidos para formar un grupo oxo,
el método comprendiendo:
(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la
fórmula
en donde R^{p}' es un grupo protector de
hidroxi;
y
V es =N-O-R^{1}
o
=N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},
en donde
R^{1} se selecciona del grupo que se compone
de:
- (c-1)
- alquilo C_{1}-C_{6},
- (c-2)
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que se compone de
- (c-2-a)
- arilo,
- (c-2-b)
- arilo sustituido,
- (c-2-c)
- heteroarilo,
- (c-2-d)
- heteroarilo sustituido,
- (c-2-e)
- heterocicloalquilo,
- (c-2-f)
- alcoxi C_{1}-C_{6},
y R^{2} y R^{3} son cada uno seleccionados,
independientemente, del grupo que se compone de
- (a)
- hidrógeno,
- (b)
- alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,
- (c)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y
- (d)
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o
R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente con el
carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{12}-;
con bromofluorometano, en presencia de una base,
para dar un compuesto que tiene la fórmula
(b) tratar hidrolíticamente el compuesto de la
Etapa (a) con un ácido para dar un compuesto que tiene la
fórmula
(c) tratar el compuesto de la Etapa (b) con un
reactivo protector de hidroxi para dar el compuesto deseado en donde
R^{p}' es un grupo protector de hidroxi.
(d) tratar el compuesto de la Etapa (c) con un
reactivo seleccionado del grupo que se compone de
- (i)
- formaldehído en presencia de un ácido, y
- (ii)
- cloroyodometano en presencia de una base
para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y
es H, Z es cladinosa, y R^{p}' es un grupo protector de
hidroxi;
(e) opcionalmente, tratar hidrolíticamente con
ácido el compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es cladinosa,
y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la
Etapa (d)], para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y es H,
Z es hidroxi, y R ^{p}' es un grupo protector de hidroxi;
(f) tratar, opcionalmente, el compuesto de
fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (e)], con un reactivo
protector de hidroxi para dar un compuesto de fórmula (III) en donde
Y es H, Z es hidroxi protegido, y R^{p} es un grupo protector de
hidroxi;
(g) oxidar, opcionalmente, el compuesto de
fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (f)], para dar un
compuesto de fórmula (III) en donde Y y Z son tomados conjuntamente
con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo, y
R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;
(h) tratar, opcionalmente, el compuesto de
fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo
protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (g)], con un exceso
de HNa en un disolvente aprótico, seguido por reacción del anión
intermedio con S_{2}C y ICH_{3} para formar un intermedio
xantato, el cual es tratado luego con Bu_{3}SnH bajo una atmósfera
inerte, en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de
radicales apropiado, para proporcionar el compuesto deseado de
fórmula (III) en donde Y y Z son H y R^{p}' es un grupo protector
de hidroxi; y
(i) desproteger, opcionalmente, el compuesto de
fórmula (III) en donde Y y Z son H y R^{p}' es un grupo protector
de hidroxi, para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y y Z
son H y R^{p} es H; y aislar el compuesto deseado.
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