JP2001515915A - ６，９−架橋エリスロマイシン誘導体 - Google Patents

６，９−架橋エリスロマイシン誘導体

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JP2001515915A
JP2001515915A JP2000510753A JP2000510753A JP2001515915A JP 2001515915 A JP2001515915 A JP 2001515915A JP 2000510753 A JP2000510753 A JP 2000510753A JP 2000510753 A JP2000510753 A JP 2000510753A JP 2001515915 A JP2001515915 A JP 2001515915A
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オア，ヤツト・サン
クラーク，リチヤード・エフ
チユー，ダニエル・テイー
プラツトナー，ジエイコブ・ジエイ
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）で示される、抗細菌活性を有する新規多環式エリスロマイシン化合物ならびに医薬的に許容されるそれらの塩およびエステル、医薬的に許容される担体と組み合わせた治療的に有効な量の本発明化合物を含んで成る組成物、ならびに、治療的に有効な量の本発明化合物を含有する医薬組成物を哺乳動物に投与することによって細菌感染を治療する方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 技術分野 本発明は、抗細菌活性を有し、細菌感染の治療および予防に有用な半合成マク
ロライドに関する。本発明は特に、６，９−架橋エリスロマイシン誘導体、その
ような化合物を含有する組成物、およびそれらを使用する方法、ならびにそのよ
うな化合物の製造方法に関する。
【０００２】 発明の背景 式（Ｅ）：
【０００３】
【化１７】 で示されるエリスロマイシンＡ〜Ｄが既知であり、有効な抗細菌薬であり、細菌
感染の治療および予防に広く使用されている。しかし、他の抗細菌薬の場合と同
様に、エリスロマイシンに対する抵抗性または不充分な感受性を有する細菌株が
確認されている。また、エリスロマイシンＡは、グラム陰性細菌に対して弱い活
性を有するに過ぎない。従って、向上した抗細菌活性を有し、抵抗性が発現しに
くく、所望のグラム陰性活性を有し、または標的微生物に対して意外な選択性を
有する新規エリスロマイシン誘導体化合物を同定することが必要とされている。
それ故、多くの研究者が、改質されたまたは向上した抗細菌活性プロフィールを
有する類似体を得るために、エリスロマイシンの化学誘導体を製造している。
【０００４】 Ｍｏｒｉｍｏｔｏらは、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ３７：１８７（１９８
４）に６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造を記載している。Ｍｏｒｉｍｏ
ｔｏらは更に、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４３：２８６（１９９０）におい
て、Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡ誘導体の系列を記載している。彼らの経験
において、メチル化以外のＯ−アルキル化が、専らＣ−１１ヒドロキシル基にお
いて起こった。しかし、１９８８年６月２２日に公開されたＭｏｒｉｍｏｔｏら
のヨーロッパ特許出願第２７２１１０号は、６−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルエリ
スロマイシンＡ化合物を開示している。
【０００５】 １９８７年３月２８日に公開されたＯｍｕｒａおよびＩｔｏｈのヨーロッパ特
許出願第２１５３５５号は、６−Ｏ−低級アルキルエリスロマイシンを胃腸収縮
運動の刺激剤として開示している。
【０００６】 発明の要旨 本発明は、抗細菌活性を有する新規な種類の６，９−架橋エリスロマイシン化
合物を提供する。
【０００７】 本発明の１つの局面は、式：
【０００８】
【化１８】
【０００９】
【化１９】 ［式中： Ｒｐは、水素またはヒドロキシ保護基であり： ＹおよびＺの一方が、Ｈであり、他方が、水素、ヒドロキシ、保護されたヒド
ロキシ、−Ｏ−クラジノースから成る群から選択され；または ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ基を形成す
る］ から成る群から選択される式で示される化合物、または医薬的に許容されるそれ
らの塩、エステルおよびプロドラッグである。
【００１０】 本発明の他の局面において、医薬的に許容される担体と組み合わされた、治療
的に有効な量の本発明化合物を含んで成る、細菌感染を治療する医薬組成物が開
示される。好適な担体および製剤方法も開示される。
【００１１】 本発明のさらに他の局面は、治療的に有効な量の本発明化合物を含有する医薬
組成物を治療を必要とする哺乳動物に投与することを含んで成る、細菌感染の治
療法である。
【００１２】 本発明のさらに他の局面において、前記式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の６，９−架橋
マクロライド化合物の製造方法を提供する。
【００１３】 本発明の詳細な説明 本発明の第一の実施形態は、前記式（Ｉ）で示される化合物である。
【００１４】 本発明の第二の実施形態は、前記式（ＩＩ）で示される化合物である。
【００１５】 本発明の第三の実施形態は、前記式（ＩＩＩ）で示される化合物である。
【００１６】 本発明の代表的化合物は、 ＲｐがＨである式（Ｉ）の化合物： ＲｐがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである式（ＩＩ）の化合物： ＲｐがＨであり、ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキ
ソ基を形成する式（ＩＩ）の化合物： ＲｐがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物： ＲｐがＨであり、ＹおよびＺがＨである式（ＩＩＩ）の化合物：および ＲｐがＨであり、ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキ
ソ基を形成する式（ＩＩＩ）の化合物： から成る群から選択される。
【００１７】 本発明の１つの局面は、式（Ｉ）：
【００１８】
【化２０】 ［式中、Ｒｐは水素またはヒドロキシ保護基である］ で示される化合物の製造方法であって、該方法は、 （ａ） 式：
【００１９】
【化２１】 ［式中： Ｒｐ’はヒドロキシ保護基であり；および Ｖは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｏ−Ｒ１であり； Ｒ１は、 （ｃ−１） Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、 （ｃ−２） （ｃ−２−ａ） アリール、 （ｃ−２−ｂ） 置換アリール、 （ｃ−ｄ−ｃ） ヘテロアリール、 （ｃ−２−ｄ） 置換ヘテロアリール （ｃ−２−ｅ） ヘテロシクロアルキル、 （ｃ−２−ｆ） Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、 から成る群から選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
れているＣ１〜Ｃ６−アルキル、 から成る群から選択され； Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、 （ａ） 水素、 （ｂ） 非置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、 （ｃ） アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および （ｄ） 置換アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、 から成る群から選択され；または Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ１２ −シクロアルキル環を形成する］ で示される化合物を、塩基の存在下に、ブロモフルオロメタンと反応させて、式
：
【００２０】
【化２２】 で示される化合物を得、 （ｂ） ステップ（ａ）からの化合物を、酸を用いて加水分解的に処理して、式
：
【００２１】
【化２３】 で示される化合物を得、 （ｃ） 任意に、ステップ（ｂ）からの化合物をヒドロキシ保護試薬で処理して
、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である所望の化合物を得る； ことを含んで成る方法である。
【００２２】 本発明の他の局面は、式（ＩＩ）：
【００２３】
【化２４】 ［式中： Ｒｐは、水素またはヒドロキシ保護基であり； ＹおよびＺの一方がＨであり、他方が、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
キシ、および−Ｏ−クラジノースから成る群から選択され；または ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する
］ で示される化合物の製造方法であって、該方法は、 （ａ） 式：
【００２４】
【化２５】 ［式中： Ｒｐ’はヒドロキシ保護基であり；および Ｖは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｏ−Ｒ１であり； Ｒ１は、 （ｃ−１） Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、 （ｃ−２） （ｃ−２−ａ） アリール、 （ｃ−２−ｂ） 置換アリール、 （ｃ−ｄ−ｃ） ヘテロアリール、 （ｃ−２−ｄ） 置換ヘテロアリール （ｃ−２−ｅ） ヘテロシクロアルキル、 （ｃ−２−ｆ） Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、 から成る群から選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
れているＣ１〜Ｃ６−アルキル、 から成る群から選択され； Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、 （ａ） 水素、 （ｂ） 非置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、 （ｃ） アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および （ｄ） 置換アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、 から成る群から選択され；または Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ１２ −シクロアルキル環を形成する］ で示される化合物を、塩基の存在下に、ブロモフルオロメタンと反応させて、式
：
【００２５】
【化２６】 で示される化合物を得、 （ｂ） ステップ（ａ）からの化合物を、酸を用いて加水分解的に処理して、式
：
【００２６】
【化２７】 で示される化合物を得、 （ｃ） ステップ（ｂ）からの化合物を、ヒドロキシ保護試薬で処理して、Ｒｐ ’ がヒドロキシ保護基である所望の化合物を得； （ｄ） ステップ（ｃ）からの化合物を、 （ｉ） カルボニルジイミダゾールおよびナトリウムヘキサメチルジ
シラジン、および （ｉｉ） 無水条件下の、アルカリ金属水素化物およびカルボニル化
試薬、 から成る群から選択される試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースで
あり、Ｒｐがヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｅ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースであり、Ｒｐ’がヒドロキシ
保護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｄ）からの化合物）を、酸を用い
て加水分解的に処理して、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐがヒドロ
キシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｆ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、ヒドロキシ
保護試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚが保護されたヒドロキシであり、Ｒｐ’ がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｇ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を酸化して、Ｙ
およびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成し、Ｒｐ ’ がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｈ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、非プロトン
性溶媒中において過剰のＮａＨで処理し、次に、該中間体アニオンをＣＳ２およ
びＣＨ３Ｉと反応させて、キサンテート中間体を形成し、次に、触媒量の好適な
ラジカル開始剤の存在下において不活性雰囲気下にＢｕ３ＳｎＨで処理して、Ｙ
およびＺがＨであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の所望の化合
物を得； （ｉ） 任意に、脱保護して、ＲｐがＨである式（ＩＩ）の化合物を得；および
、所望の化合物を単離する； ことを含んで成る方法である。
【００２７】 本発明の他の局面は、式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化２８】 ［式中： Ｒｐは、水素またはヒドロキシ保護基であり； ＹおよびＺの一方がＨであり、他方が、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
キシ、および−Ｏ−クラジノースから成る群から選択され；または ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する
］ で示される化合物の製造方法であって、該方法は、 （ａ） 式：
【００２９】
【化２９】 ［式中： Ｒｐ’はヒドロキシ保護基であり；および Ｖは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｏ−Ｒ１であり； Ｒ１は、 （ｃ−１） Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、 （ｃ−２） （ｃ−２−ａ） アリール、 （ｃ−２−ｂ） 置換アリール、 （ｃ−ｄ−ｃ） ヘテロアリール、 （ｃ−２−ｄ） 置換ヘテロアリール （ｃ−２−ｅ） ヘテロシクロアルキル、 （ｃ−２−ｆ） Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、 から成る群から選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
れているＣ１〜Ｃ６−アルキル、 から成る群から選択され； Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、 （ａ） 水素、 （ｂ） 非置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、 （ｃ） アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および （ｄ） 置換アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、 から成る群から選択され；または Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ１２ −シクロアルキル環を形成する］ で示される化合物を、塩基の存在下に、ブロモフルオロメタンと反応させて、式
：
【００３０】
【化３０】 で示される化合物を得、 （ｂ） ステップ（ａ）からの化合物を、酸を用いて加水分解的に処理して、式
：
【００３１】
【化３１】 で示される化合物を得、 （ｃ） ステップ（ｂ）からの化合物を、ヒドロキシ保護試薬で処理して、Ｒｐ ’ がヒドロキシ保護基である所望の化合物を得； （ｄ） ステップ（ｃ）からの化合物を、 （ｉ） 酸の存在下のホルムアルデヒド、および （ｉｉ） 塩基の存在下のクロロヨードメタン、 から成る群から選択される試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースで
あり、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である式（ＩＩＩ）の化合物を得； （ｂ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースであり、Ｒｐ’がヒドロキシ
保護基である式（ＩＩＩ）の化合物（ステップ（ｄ）からの化合物）を、酸を用
いて加水分解的に処理して、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒ
ドロキシ保護基である式（ＩＩＩ）の化合物を得； （ｃ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、ヒドロキシ
保護試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚが保護されたヒドロキシであり、Ｒｐ’ がヒドロキシ保護基である式（ＩＩＩ）の化合物を得； （ｄ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を酸化して、
ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ ｐ’ がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｅ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、非プロト
ン性溶媒中において過剰のＮａＨで処理し、次に、該中間体アニオンをＣＳ２お
よびＣＨ３Ｉと反応させて、キサンテート中間体を形成し、次に、触媒量の好適
なラジカル開始剤の存在下において不活性雰囲気下にＢｕ３ＳｎＨで処理して、
ＹおよびＺがＨであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の所望の化
合物を得； （ｆ） 任意に、脱保護して、ＲｐがＨである式（ＩＩＩ）の化合物を得；およ
び、所望の化合物を単離する； ことを含んで成る方法である。
【００３２】 定義 本明細書において使用される「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５−アル
キル」、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」、または「Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル」という
用語は、それぞれ、１個〜３個、１個〜５個、１個〜６個、または１個〜１２個
の炭素原子を有する、飽和、直鎖、または分岐鎖炭化水素基を意味する。Ｃ１〜
Ｃ３−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを包含
し、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびネオペンチルを包含し、Ｃ１ 〜Ｃ６−アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルを包含し
、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル基は、前記の例の全て、ならびに、例えば、ｎ−ヘプ
チル、オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシルおよびｎ−ドデシルを包含する。
【００３３】 本明細書において使用される「Ｃ１〜Ｃ６−アシル」という用語は、カルボニ
ル基を介して親分子成分に結合している、水素原子または前記に定義されるＣ１ 〜Ｃ５−アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６−アシルの例は、限定されないが、
ホルミル、アセチル、プロピオノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイ
ルを包含する。
【００３４】 本明細書において使用される「Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」という用語は、酸素
原子を介して親分子成分に結合している、前記に定義されるＣ１〜Ｃ６−アルキ
ル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシの例は、限定されないが、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ネオペ
ントキシ、およびｎ−ヘキソキシを包含する。
【００３５】 本明細書において使用される「Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ」という用語は、
窒素原子を介して親分子成分に結合している、前記に定義される１個または２個
のＣ１〜Ｃ３−アルキル基を意味する。Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノの例は、限
定されないが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ
、およびプロピルアミノを包含する。
【００３６】 本明細書において使用される「非プロトン性溶媒」は、プロトン活性に対して
比較的不活性な、即ち、プロトン供与体として作用しない溶媒を意味する。非プ
ロトン性溶媒の例は、限定されないが、炭化水素、例えば、ヘキサンおよびトル
エン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、塩化エチレン、クロロホ
ルム等、複素環式化合物、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリ
ジノン、ならびにエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ビス−メトキシメチル
エーテルを包含する。そのような化合物は当業者によく知られており、試薬の溶
解性、試薬の反応性、および好ましい温度範囲のような要因に依存して、個々の
溶媒またはそれらの混合物が、特定の化合物および反応条件に好ましいことが当
業者に明らかである。非プロトン性溶媒に関する詳しい記載が、有機化学教本ま
たは専門書、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉ ｏｎ 、第四版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら発行、第二巻、Ｔｅｃｈｎｉｑ
ｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆
Ｓｏｎｓ．，ＮＹ，１９８６に見い出される。
【００３７】 本明細書において使用される「アリール」という用語は、非置換炭素環式芳香
族基を意味し、限定されないが、フェニル、１−または２−ナフチル等を包含す
る。
【００３８】 本明細書において使用される「Ｃ３〜Ｃ５−シクロアルキル−およびＣ３−Ｃ ７ −シクロアルキル」という用語は、それぞれ、３個〜５個、または３個〜７個
の炭素原子を有する炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。
【００３９】 本明細書において使用される「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−Ｃ３〜Ｃ５−シクロア
ルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル基における水素原子の置換によっ
てＣ１〜Ｃ３−アルキル基に結合した、前記に定義されるＣ３〜Ｃ５−シクロア
ルキル基を意味する。
【００４０】 本明細書において使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ
素、塩素、臭素および沃素から成る群から選択される原子を意味する。
【００４１】 本明細書において使用される「ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」という用語は、
１個、２個または３個の水素原子が独立にハロゲン原子によって置換されている
、前記に定義されるＣ１〜Ｃ３−アルキル基を意味する。
【００４２】 本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、１個の環原子
がＳ、ＯおよびＮから選択され、０個、１個または２個の環原子が独立にＳ、Ｏ
およびＮから選択される追加のヘテロ原子であり、他の環原子が炭素である、５
〜１０個の環原子を有し、いずれかの環原子を介して分子の残部に結合している
、環式芳香族基を意味し、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
ロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イ
ソキノリニル等を包含する。
【００４３】 本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、独立に
酸素、硫黄および窒素から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員
環を有する非芳香族５、６または７員環、あるいは二または三環式基を意味し、
それにおいて、（ｉ）各５員環が０個〜１個の二重結合を有し、各６員環が０個
〜２個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子が任意に酸化され
ていてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子が任意に第四級化されていてもよく、
および（ｉｖ）前記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合していてもよい。一般
的な複素環は、限定されないが、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル
、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾ
リジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリ
ジニル、およびテトラヒドロフリルを包含する。
【００４４】 本明細書において使用される「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順の
間に望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護し、および選択的に除去が
可能な、当分野において既知の容易に除去が可能な基を意味する。合成手順の間
の望ましくない反応に対して基を保護するためのヒドロキシ保護基の使用は、当
分野においてよく知られており、多くのそのような保護基が既知である。例えば
、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 、第二版、Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）を参照。ヒド
ロキシ保護基の例は、限定されないが、メチルチオメチル、ｔ−ジメチルシリル
、ｔ−ブチルジフェニルシリル、芳香族基で置換されているアシル等を包含する
。
【００４５】 「保護されたヒドロキシ」という用語は、前記に定義されるヒドロキシ保護基
によって保護されているヒドロキシ基を意味し、例えば、ベンゾイル、アセチル
、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を包含する。
【００４６】 本明細書において使用される「プロトン性有機溶媒」（ｐｒｏｔｏｇｅｎｉｃ
ｏｒｇａｎｉｃ ｓｏｌｖｅｎｔ）という用語は、アルコール、例えば、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタ
ノール等のような、プロトンを供与する傾向のある溶媒を意味する。そのような
溶媒は当業者によく知られており、試薬の溶解性、試薬の反応性、および好まし
い温度範囲のような要因に依存して、個々の溶媒またはそれらの混合物が、特定
の化合物および反応条件に好ましいことが当業者に明らかである。プロトン性溶
媒に関する詳しい記載が、有機化学教本または専門書、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅ ｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ 、第四版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄ
ｄｉｃｋら発行、第二巻、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｓｅｒｉｅｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ．， ＮＹ，１９８６に
見い出される。
【００４７】 本明細書において使用される「置換アリール」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ
、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メルカプト、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１ 〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、チオ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、
メトキシメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３−ア
ルキル）アミノ、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ３−
アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキ
シアミドによって、１個、２個または３個の水素原子が独立に置換されている、
本明細書において定義されるアリール基を意味し、但し、テトラフルオロフェニ
ルおよびペンタフルオロフェニルも「置換アリール」の定義に含まれる。
【００４８】 本明細書において使用される「置換ヘテロアリール」という用語は、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、メトキシ
メトキシ、アミノ、またはＣ１〜Ｃ３−アルキルアミノによって、１個、２個ま
たは３個の水素原子が独立に置換されている、本明細書において定義されるヘテ
ロアリール基を意味し、あるいは、例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンのような
、モノ−オキソ置換ヘテロアリール化合物も意味する。
【００４９】 本明細書において使用される「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メルカプト、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル
、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、チオ−Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ、メトキシメトキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルアミノ、ジ（Ｃ １ 〜Ｃ３−アルキル）アミノ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル−ＣＯ
−ＮＨ−、またはカルボキシアミドによって、１個、２個または３個の水素原子
が独立に置換されている、前記に定義されるヘテロシクロアルキルを意味する。
【００５０】 本発明の化合物に、多くの不斉中心が存在してもよい。特に記載のない限り、
本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を包含する。従って、結合が
波線で示されている場合に、立体配向の混合物、あるいは指定または非指定配向
の個々の異性体が存在することを意味する。
【００５１】 本明細書において使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、穏当な
医学的判断の範囲にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト
および下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク
比に相応する塩を意味する。医薬的に許容される塩は当分野において既知である
。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、引用によりここに援用するＪ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１〜１９（１９７７）において
医薬的に許容される塩について詳細に記載している。塩は、本発明化合物の最終
単離および精製の間に系中で製造することができ、または、遊離塩基官能基を好
適な有機酸と反応させることによって別に製造することができる。医薬的に許容
される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸および過塩素酸の
ような無機酸、または、酢酸、蓚酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、琥珀酸ま
たはマロン酸のような有機酸を用いるか、あるいは、イオン交換のような当分野
において使用される他の方法を使用して、形成されるアミノ基の塩である。他の
医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、ア
スパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、硼酸塩、酪酸
塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩
、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩
、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン
酸塩、ヘキサン酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラ
クトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸ラウリル、リンゴ酸塩、マレイン
酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチ
ン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチ
ニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、燐酸塩、ピクリン酸塩、ピ
バル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チ
オシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを包
含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム
、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらに、医薬的に許容さ
れる塩は、適切であれば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、燐
酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびスルホン酸アリールのような
対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、お
よびアミンカチオンを包含する。
【００５２】 本明細書において使用される「医薬的に許容されるエステル」という用語は、
生体内で加水分解するエステルを意味し、人体内で容易に分解して親化合物また
はそれの塩を形成するエステルを包含する。好適なエステル基は、例えば、医薬
的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、各アルキルまたはアルケニル成分が６
個以下の炭素原子を有するのが好ましいアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカ
ン酸およびアルカン二酸から誘導されるものを包含する。特定のエステルの例は
、蟻酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリ
ル酸エステル、および琥珀酸エチルを包含する。
【００５３】 本明細書において使用される「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語
は、穏当な医学的判断の範囲にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを
伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な
利益／リスク比に相応し、それらの意図する使用に有効な、本発明の化合物のプ
ロドラッグ、ならびに、可能な場合に、本発明の化合物の両性イオン形態を意味
する。「プロドラッグ」という用語は、生体内で急速に転位して、例えば血液中
における加水分解によって、前記式の親化合物を生成する化合物を意味する。詳
細な説明が、両方とも引用によりここに援用される、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉおよび
Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒ ｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ ，第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉ
ｅｓ、ならびに、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ発行、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉ ｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ， Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒ
ｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【００５４】 抗細菌活性 本発明の代表的化合物を、抗細菌活性に関して下記のように生体外で検定した
。１０ｍＬの滅菌Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ（ＢＨＩ）寒天（
Ｄｉｆｃｏ ０４１８−０１−５）と混合した試験化合物の逐次水性稀釈液を含
有する１２個のペトリ皿を調製した。Ｓｔｅｅｒｓレプリケーターブロックを使
用して、３２種の微生物の１：１００（または、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓおよび
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓのような、ゆっくり増殖する菌株に関しては１：１
０）稀釈液を、各ペトリ皿に植え込んだ。植え込んだペトリ皿を、３５〜３７℃
で２０〜２４時間培養した。さらに、試験化合物を含有しないＢＨＩ寒天を使用
して、対照ペトリ皿を調製し、各試験の初めと終わりに培養した。
【００５５】 試験される微生物に対して既知の感受性パターンを有し、同じ抗生物質種に族
する化合物を含有する追加ペトリ皿も、さらなる対照として調製し、培養し、試
験ごとの比較を提供した。エリスロマイシンＡをこの目的のために使用した。
【００５６】 培養後、各ペトリ皿を目視検査した。最少阻害濃度（ＭＩＣ）は、増殖対照と
比較して、増殖、微かな濁り、または植え込み箇所におけるまばらに分離したコ
ロニーを生じない薬剤の最少濃度として定義される。下記表２に示されるこのア
ッセイの結果は、本発明化合物の抗細菌活性を示している。
【００５７】
【表１】
【００５８】 医薬組成物 本発明の医薬組成物は、１種またはそれ以上の医薬的に許容される担体と一緒
に配合される治療的に有効な量の本発明化合物を含んで成る。本明細書において
使用される「医薬的に許容される担体」という用語は、非毒性の不活性固体、半
固体、または液体充填剤、稀釈剤、封入剤、またはある種の配合補助剤を意味す
る。医薬的に許容される担体として使用し得る物質の例は、ラクトース、グリコ
ールおよびスクロースのような糖；トウモロコシ澱粉およびポテト澱粉のような
澱粉；セルロース、ならびにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセ
ルロースおよびセルロースアセテートのようなそれの誘導体；粉末トラガカント
；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬ワックスのような賦形剤；ピー
ナツ油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油
のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよ
びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化
アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含有しない水；等張生理
食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；および燐酸緩衝液、ならびにラウリル
硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような他の非毒性相溶性潤滑
剤、ならびに、着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、風味料および香料、防腐剤お
よび酸化防止剤も、製剤者の判断によって、組成物に組み込むことができる。本
発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与
、槽投与、膣投与、腹膜投与、局所投与（散剤、軟膏剤、または滴剤として）、
口内投与することができ、あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与すること
ができる。
【００５９】 経口投与のための液体投与形態は、医薬的に許容される乳剤、ミクロエマルジ
ョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。液体投与形態
は、活性化合物の他に、当分野で一般に使用される不活性稀釈剤、例えば、水ま
たは他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジ
ル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミ
ド、油（特に、綿実油、グランドナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ
油、ヒマシ油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコー
ル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれ
らの混合物を含有する。経口組成物は、不活性稀釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤お
よび懸濁化剤、甘味料、風味料および香料も含有することができる。
【００６０】 注射可能製剤、例えば、滅菌注射可能な水性または油性懸濁剤は、好適な分散
剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して既知の技術によって製剤化することが
できる。滅菌注射可能製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような
、非毒性の非経口的に許容される稀釈剤または溶剤中の、滅菌注射可能な溶液、
懸濁液または乳濁液であることもできる。使用できる許容される賦形剤および溶
剤は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。
さらに、滅菌固定油が一般に溶剤または懸濁媒体として使用される。この目的の
ために、合成モノ−またはジグリセリドを包含するどのような種類の固定油でも
使用することができる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射可能製剤の製
造に使用することができる。
【００６１】 注射可能製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、ある
いは、使用前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体に溶解させるかまたは分散さ
せることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌す
ることができる。
【００６２】 薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅
くすることが望ましい場合が多い。これは、低水溶性を有する結晶質または非晶
質物質の懸濁液を使用することによって行うことができる。薬剤の吸収速度は、
それの溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存す
る。あるいは、非経口投与薬剤形態の遅延吸収が、薬剤を油性賦形剤に溶解させ
るかまたは懸濁させることによって得られる。注射可能なデポー剤形態を、ポリ
アクチド−ポログリコリドのような生分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセ
ルマトリックスを形成することによって製造することができる。薬剤／ポリマー
の比率、および使用される特定ポリマーの種類に依存して、薬剤放出速度を調節
することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およ
びポリ（無水物）を包含する。デポー剤注射可能製剤は、体組織と相溶性のリポ
ソームまたはミクロエマルジョン中に薬剤を閉じ込めることによって製造するこ
ともできる。
【００６３】 直腸または膣投与のための組成物は、周囲温度において固体であり、体温にお
いて液体であり、従って、直腸または膣腔内において溶解して活性化合物を放出
する、好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリ
コールまたは坐薬ワックスと本発明の化合物とを混合することによって製造する
ことができる坐薬であるのが好ましい。
【００６４】 経口投与のための固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒
剤を包含する。そのような固体投与形態において、少なくとも１種類の不活性の
医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは燐酸
二石灰、および／またはａ）充填剤または増量剤、例えば、澱粉、ラクトース、
スクロース、グルコース、マンニトールおよび珪酸、ｂ）結合剤、例えば、カル
ボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、
スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）分解剤、
例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテト澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、
ある種のシリケート、炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、
ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セ
チルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えば、カ
オリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール
、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物と活性化合物とを混合する。
カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、投与形態が緩衝剤も含んで成る。
【００６５】 ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦
形剤を使用して、同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカ
プセル中の充填剤として使用することもできる。
【００６６】 錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体投与形態は、被膜お
よびシェル、例えば、腸溶性被膜、および医薬製剤分野においてよく知られてい
る他の被膜を使用して製造することができる。それらは任意に不透明剤を含有す
ることができ、および、有効成分を専らまたは選択的に腸管のある部位において
、任意に遅延させて放出する組成物にすることもできる。使用し得る埋封組成物
の例は、ポリマー物質およびワックスを包含する。
【００６７】 ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦
形剤を使用して、同様のタイプの固体組成物を、軟質および硬質充填ゼラチンカ
プセル中の充填剤として使用することもできる。
【００６８】 １種またはそれ以上の前記の賦形剤を使用して、活性化合物を、マイクロカプ
セル形態で使用することもできる。錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、丸剤および顆
粒剤の固体投与形態を、被膜およびシェル、例えば、腸溶性被膜、放出調節被膜
および医薬製剤分野でよく知られている他の被膜を使用して製造することができ
る。そのような固体投与形態においては、活性化合物を、少なくとも１種類の不
活性稀釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはスターチと混合する。その
ような投与形態は、慣例のように、不活性稀釈剤の他に追加の物質、例えば、錠
剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび
微晶質セルロースも含んで成る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、投与形
態が緩衝剤も含んで成る。それらは任意に不透明剤も含有し、および、有効成分
を腸管のある部分において専らまたは選択的に、任意に遅延させて放出する組成
物にすることもできる。使用し得る埋封組成物の例は、ポリマー物質およびワッ
クスを包含する。
【００６９】 本発明化合物の局所または経皮投与のための投与形態は、軟膏剤、ペースト剤
、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または
パッチ剤を包含する。活性成分を滅菌条件下に、医薬的に許容される担体および
必要とされる場合に防腐剤または緩衝剤と混合する。眼用製剤、耳用滴剤、眼用
軟膏剤、散剤および液剤も本発明に含まれる。
【００７０】 軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物の他に
、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、珪酸
、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有する。
【００７１】 散剤およびスプレー剤は、本発明化合物の他に、ラクトース、タルク、珪酸、
水酸化アルミニウム、珪酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物
質の混合物を含有する。スプレー剤はさらに、クロロフルオロヒドロカーボンの
ような慣例的な液体発泡剤も含有する。
【００７２】 経皮パッチ剤は、体への化合物の調節された送達を提供するいう付加的な利益
を有する。そのような投与形態は、化合物を適切な媒体に溶解させるかまたは分
散させることによって製造することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通
る化合物の流動を増加させることができる。速度調節膜を与えるか、または化合
物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって、速度を調節す
ることができる。
【００７３】 本発明の治療法によれば、本発明化合物の治療的に有効な量を、所望の結果を
得るために必要な量および時間において、患者に投与することによって、ヒトま
たは下等動物のような患者において細菌感染を治療または予防する。本発明化合
物の「治療的に有効な量」は、医学治療に適用し得る妥当な利益／リスク比にお
いて、細菌感染を治療するのに充分な量の化合物を意味する。しかし、本発明の
化合物および組成物の合計一日使用量は、穏当な医学判断の範囲において担当医
師によって決められると理解すべきものとする。特定患者のための、特定の治療
的に有効な投与量レベルは、治療される障害および障害の重さ；使用される特定
化合物の活性；使用される特定組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性
別、および食餌；投与時間、投与経路、および使用される特定化合物の排泄速度
；治療期間；使用される特定化合物と組み合わせてまたは同時的に使用される薬
剤；および医学分野においてよく知られている要因；を包含する種々の要因に依
存する。
【００７４】 単一または分割投与においてヒトまたは他の動物に投与される本発明化合物の
合計一日投与量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より一般的には０
．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。単一投与組成物は、そのような量またはその
約数を含有して一日投与量を構成する。一般に、本発明による治療投薬計画は、
そのような治療を必要とする患者に、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの
本発明化合物を単一または複数投与において投与することを含んで成る。
【００７５】 略語 図式および実施例の記載において使用される略語は以下の通りである。 ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル； Ｂｕ３ＳｎＨ：水素化トリブチル錫； ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール； ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００７６】 本発明化合物の製造 本発明化合物は、図式の説明に続く下記図式１〜４に記載の代表的方法によっ
て製造される。
【００７７】 図式１は、式（Ｉ）の化合物、即ち、化合物（６）の製造を示す。これらの化
合物は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を製造するための出発物質として
も有用である。
【００７８】 Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し得るエリスロマイシンＡ
（１）を先ずＣ−９カルボニル位において保護して、化合物（２）を得る。保護
されたエリスロマイシンＡの製造が、引用によりここに援用する米国特許第４９
９０６０２号、第４３３１８０３号、第４６８０３６８号および第４６７０５４
９号に開示されている。ヨーロッパ特許出願第ＥＰ２６０９３８号も引用により
ここに援用する。一般に、化合物（１）のＣ−９カルボニル基をオキシムとして
保護する。Ｖは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｏ−Ｒ１ であり、Ｒ１は、（ｃ−１）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、（ｃ−２）（ｃ−２−ａ）
アリール、（ｃ−２−ｂ）置換アリール、（ｃ−２−ｃ）ヘテロアリール、（ｃ
−２−ｄ）置換ヘテロアリール、（ｃ−２−ｅ）ヘテロシクロアルキル、（ｃ−
２−ｆ）Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシから成る群から選択される１個またはそれ以上
の基で置換されているＣ１〜Ｃ６−アルキル、から成る群から選択される。Ｒ２ およびＲ３は、それぞれ独立に、（ａ）水素、（ｂ）非置換Ｃ１〜Ｃ１２−アル
キル、（ｃ）アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および（ｄ）
置換アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、から成る群から選択さ
れ、または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３ 〜Ｃ１２−シクロアルキル環を形成する。特に好ましいカルボニル保護基ＶはＯ
−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシムである。
【００７９】 次に、（２）の２’−ヒドロキシ基および任意に４’’−ヒドロキシ基を、非
プロトン性溶媒中で、引用によりここに援用するＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ
．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 、第二版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ，
Ｉｎｃ．，１９９１に記載されるような好適なヒドロキシ保護試薬、例えば、無
水酢酸、無水安息香酸、クロロ蟻酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザンまたは塩
化トリアルキルシリルと反応させることによって保護する。非プロトン性溶媒の
例は、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐
酸トリアミド、これらの溶媒の混合物、またはこれらの溶媒の１つとエーテル、
テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル
、アセトン等との混合物である。非プロトン溶媒は、反応に不利な影響を及ぼさ
ず、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、またはこれらの混合物である。（２）の
２’−および４’’−ヒドロキシ基の保護を、逐次にまたは同時に行ってＲｐ’ がヒドロキシ保護基である化合物（３）を得ることができる。好ましい保護基Ｒ ｐ’ はトリメチルシリルである。
【００８０】 次に、化合物（３）の６−ヒドロキシ基を、塩基の存在下のブロモフルオロメ
タンとの反応によってフルオロメチル化して、化合物（４）を得る。この反応に
有用な溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン、ヘキサメチル燐酸トリアミド、これらの溶媒の混合物、またはこれらの溶
媒の１つとエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセト
ニトリル、酢酸エチル、アセトン等との混合物のような、非プロトン性溶媒であ
る。使用し得る塩基の例は、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化テトラア
ルキルアンモニウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムイソプロポ
キシド、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムイソブトキシド等を包含する。
【００８１】 次に化合物（４）を、好適な溶媒または水／溶媒混合物中で有機酸を用いて処
理することによって、非保護オキシム化合物（５）に変換する。好適な溶媒の例
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリ
ル、または前記溶媒の１種またはそれ以上の水性混合物である。
【００８２】 中間体化合物（５）が、前記の脱オキシム段階の酸性条件下に急速な閉環を受
けて、本発明の式（Ｉ）の化合物である６，９−架橋化合物（６）を形成する。
しかし、追加の酸を加えて、反応の終了を確実にすることもできる。周囲温度が
この反応に充分である。使用し得る酸は、塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸、クロロ酢酸
などを包含する。
【００８３】 図式２において、化合物（６）が本発明の化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に
変換されるプロセスが示されている。（６）の２’−ヒドロキシ基および任意に
４’’−ヒドロキシ基を先ず、前記の好適なヒドロキシ保護試薬と反応させるこ
とによって保護して、化合物（７）を得る。次に、化合物（７）を、カルボニル
ジイミダゾールおよびナトリウムヘキサメチルジシラジンと反応させることによ
って、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である本発明の式（ＩＩ）の化合物である環状
カーボネート（８）に変換する。無水条件における、アルカリ金属水素化物、例
えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム、およびカルボニル化試薬、例え
ば、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンとの反応、次に、水性ワークアッ
プによって、（７）から式（ＩＩ）の環状カーボネートを製造することもできる
。ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（前記に引用）よって記載されている方法によっ
て２’−ヒドロキシ基を脱保護することによって、化合物（８）からＲｐがＨで
ある式（ＩＩ）の化合物（９）を製造し得る。
【００８４】 再び図式２によると、酸の存在下にホルムアルデヒドと反応させるか、または
塩基の存在下にクロロヨードメタンと反応させることによって、化合物（７）が
環式化合物（１０）に変換される（Ｈｕｎｔら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，
（１９８８），４１：１６４４に記載の方法による）。化合物（１０）は、Ｒｐ ’ がヒドロキシ保護基である本発明の式（ＩＩ）の化合物である。Ｇｒｅｅｎｅ
およびＷｕｔｓ（前記に引用）によって記載される方法によって２’−ヒドロキ
シ基を脱保護することによって、化合物（１０）からＲｐがＨである本発明の式
（ＩＩ）の化合物（１１）を製造し得る。
【００８５】 図式３において、Ｚがクラジノース以外のものである式（ＩＩ）の化合物の製
造方法が示されている。緩慢な水性酸加水分解または酵素加水分解によって、ク
ラジノース成分を式（ＩＩ）の化合物（化合物（８））から除去して、Ｚがヒド
ロキシである式（ＩＩ）の化合物である脱クラジノース化合物（１９）を得るこ
とができる。代表的な酸は、稀塩酸、硫酸、過塩素酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢
酸またはトリフルオロ酢酸を包含する。反応に好適な溶媒は、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、ブタノール等を包含する。反応時間は一般に０．５
〜２４時間である。反応温度は−１０℃〜３５℃であるのが好ましい。
【００８６】 次に、前記に定義される非プロトン性溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン
またはそれらの混合物中で、好適なヒドロキシ保護試薬、例えば、無水酢酸、無
水安息香酸、クロロ蟻酸ベンジルまたは塩化トリアルキルシリルを使用して、Ｚ
がヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物（１９）の３−ヒドロキシ基を保護して
、Ｚが保護されたヒドロキシル基である式（ＩＩ）の化合物を得ることができる
（示さず）。特に好ましい保護基Ｒｐはベンゾエートである。
【００８７】 あるいは、修飾Ｓｗｅｒｎ酸化法を使用して、Ｚがヒドロキシである式（ＩＩ
）の化合物（１９）の３−ヒドロキシ基を酸化して、ＹおよびＺが、それらが結
合している原子と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＩ）の化合物（化合物
２０）ケトンを得ることもできる。好適な酸化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド
−ジメチルスルフィドまたはカルボジイミド−ジメチルスルホキシドである。一
般的な例において、塩化メチレンのような塩素化溶媒中の、前もって形成したＮ
−クロロスクシンイミドおよびジメチルスルフィド複合物に、−１０℃〜２５℃
において（１９）を加える。約０．５〜約４時間攪拌した後、トリエチルアミン
のような第三級アミンまたはＨｕｎｉｇ塩基を加えて、所望の化合物（２０）を
得る。
【００８８】 ＹおよびＺが両方ともＨである式（ＩＩ）の化合物を製造するために、化合物
（１９）をＴＨＦのような非プロトン性溶媒に溶解し、次に、不活性雰囲気下に
、０℃〜−３０℃において、過剰のＮａＨと反応させ、次に、−５℃〜１０℃に
おいて、中間体アニオンをＣＳ２およびＣＨ３Ｉと反応させて、３−Ｏ−キサン
チル化合物（２１）を得る。次に、不活性雰囲気下に、触媒量のＡＩＢＮまたは
他の好適なラジカル開始剤の存在下において、ベンゼンまたはトルエンのような
ラジカル反応に好適な溶媒中で、還流条件下に、このキサンテート中間体を１．
１〜１．３当量のＢｕ３ＳｎＨと反応させて、ＹおよびＺが両方ともＨである式
（ＩＩ）の所望の化合物（２２）を得る。
【００８９】 図式４において、Ｚがクラジノース以外のものである式（ＩＩＩ）の化合物の
製造方法が示されている。示されている方法は、式（ＩＩ）の化合物の製造に関
して図式３に示されている方法と同様である。従って、緩慢な水性酸加水分解ま
たは酵素加水分解によって、クラジノース成分を式（ＩＩＩ）の化合物（化合物
（１０））から除去して、Ｚがヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物の脱クラ
ジノース化合物（２３）を得る。
【００９０】 次に、Ｚがヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物（２３）の３−ヒドロキシ
基を保護して、Ｚが保護されたヒドロキシル基である式（ＩＩＩ）の化合物を得
ることができる（示さず）。
【００９１】 あるいは、Ｚがヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物（２３）の３−ヒドロ
キシ基を酸化して、ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオ
キソ基を形成する式（ＩＩＩ）の化合物（化合物２４）ケトンを得ることもでき
る。
【００９２】 ＹおよびＺが両方ともＨである式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、化合物（
２３）を３−Ｏ−キサンチル化合物（２５）に変換し、次に、このキサンテート
中間体を、Ｂｕ３ＳｎＨを用いて還元して、所望の化合物（２６）を得る。その
方法は図式３に関して記載したのと同様である。
【００９３】
【化３２】
【００９４】
【化３３】
【００９５】
【化３４】
【００９６】
【化３５】 例示のために記載され、本発明の範囲を限定するものではない下記実施例を参
照することによって、前記図式がより深く理解されるであろう。
【００９７】 実施例 例示することを意図するものであって本発明の範囲を限定するものではない下
記実施例によって、前記に説明した本発明の化合物の製造方法が、より深く理解
されるであろう。開示されている実施形態に対する種々の変更および修正が当業
者に明らかである。限定されないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成
、配合および／または本発明の使用法に関するものを包含する、そのような変更
および修正を、本発明の意図および範囲を逸脱することなく加えることができる
。
【００９８】 実施例１ ＲｐがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである式（Ｉ）の化合物 ステップ１ａ： 図式１からの化合物（４）；ＶがＮ−Ｏ−（１−イソプロポ キシシクロヘキシル）であり、Ｒがフルオロメチルであり；Ｒｐがトリメチルシ リルである。
【００９９】 １５０ｍＬの１：１ ＴＨＦ／ＤＭＳＯ中の、２’，４’’−ビス−Ｏ−トリ
メチルシリルエリスロマイシンＡ ９−［Ｏ−（１−イソプロポキシシクロヘキ
シル）オキシム（図式１の化合物（３）、１５ｇ、１４．５ミリモル、米国特許
第４９９０６０２号の方法によって製造）の０℃溶液に、窒素下にブロモフルオ
ロメタン（２．４ｍＬ、３４．９ミリモル）を加えた。カリウムｔ−ブトキシド
の第二溶液（１：１ ＴＨＦ／ＤＭＳＯ中１Ｍ、２５．４ｍＬ）を、窒素下に０
℃において５時間にわたって滴下した。その反応混合物を冷凍庫に一夜入れ、次
に、０℃において５分間にわたってアリルアミンでクエンチした。その混合物を
水で稀釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物（１６．２５ｇ）を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｅ ７３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】 ステップ１ｂ： ＲｐがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである式 （Ｉ）の化合物 アセトニトリル（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のステップ１ａからの化
合物（１６ｇ）の溶液に、酢酸（４５ｍＬ）を周囲温度において加えた。周囲温
度で３時間後、その反応混合物を０℃において１６時間維持し、４０℃において
真空濃縮した。残渣をトルエンで２回洗い取りし、恒量（１３．７ｇ）になるま
で乾燥した。残渣を、１：９８：１ メタノール／ジクロロメタン／水酸化アン
モニウムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合
物（５１０ｍｇ）を得、アセトニトリルから結晶化した。１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７５．３（Ｃ−１），４４．７（Ｃ−２）
，１６．４（Ｃ−２Ｍｅ），７９．９（Ｃ−３），３８．９（Ｃ−４），９．２
（Ｃ−４Ｍｅ），８２．０（Ｃ−５），８０．７（Ｃ−６），１９．７（Ｃ−６
Ｍｅ），３８．２（Ｃ−７），２８．６（Ｃ−８），１６．７（Ｃ−８Ｍｅ），
１８８．３（Ｃ−９），３３．６（Ｃ−１０），１２．７（Ｃ−１０Ｍｅ），７
２．５（Ｃ−１１），７４．７（Ｃ−１２），１６．３（Ｃ−１２Ｍｅ），７７
．６（Ｃ−１３），２０．７（Ｃ−１４），１０．６（Ｃ−１５），１０２．３
（Ｃ−１’），７０．９（Ｃ−２’），６５．５（Ｃ−３’），４０．１（Ｃ−
３’ＮＭｅ），２８．５（Ｃ−４’），６８．６（Ｃ−５’），２１．４（Ｃ−
６’），９６．２（Ｃ−１”），３５．１（Ｃ−２”），７２．７（Ｃ−３”）
，４９．４（Ｃ−３”ＯＭｅ），２１．４（Ｃ−３”Ｍｅ），７７．９（Ｃ−４
”），６５．４（Ｃ−５”），１８．６（Ｃ−６”），８９．５（ジオキシメチ
レン）。 ＭＳ ＦＡＢ高分解（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ３８Ｈ６９Ｎ２Ｏ１３に関する計算値：７
６１．４８００；実測値：７６１．４７９７。
【０１０１】 実施例２ ＲｐがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである式（ＩＩ）の化合物 ステップ２ａ： Ｒｐがトリメチルシリルである図式２の化合物（７） 乾燥ジクロロメタン（７ｍＬ）中のステップ１ｂからの化合物（２８０ｍｇ）
の溶液に、窒素下に周囲温度において、乾燥ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中の
塩化トリメリルシリル（０．０７０ｍＬ）およびトリメチルシリルイミダゾール
（０．０８１ｍＬ）の溶液を加えた。３０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で反応をクエンチし、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物（３１８ｍ
ｇ）を得た。 ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｅ：９０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】 ステップ２ｂ： Ｒｐがトリメチルシリルである図式２の化合物（８） 乾燥ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中のステップ２ａからの化合物（３００ｍｇ）の−
４０℃の溶液に、１Ｍ ナトリウムトリメチルシリルアミド（０．３８６ｍＬ）
を加えた。その混合物を１０分間攪拌し、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のカルボニル
ジイミダゾール（２１２ｍｇ）の溶液を加えた。次に、その混合物を室温で５分
間、および２２℃で１５分間攪拌した。その混合物を０℃に冷却し、１Ｍ 燐酸
二水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮して、所望の化合物（３３５
ｍｇ）を得た。 ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｅ：９３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】 ステップ２ｃ： ＲｐがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである式 （ＩＩ）の化合物 ステップ２ｂからの化合物のサンプル（３３０ｍｇ）を、アセトニトリル（２
ｍＬ）中の水（０．５ｍＬ）および酢酸（０．２５ｍＬ）の溶液中で２時間攪拌
した。その混合物を酢酸エチルで稀釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した
。残渣を同様の手順で再処理して（４時間）、残る保護基を加水分解した。生成
物を前記のように再分離し、次に、１：９８：１ メタノール／ジクロロメタン
／水酸化アンモニウムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て、標記化合物（７８ｍｇ）を得た。１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １８２．６（Ｃ−９），１７５．４（Ｃ−１
）、１５３．４（カーボネートカルボニル炭素）、１０２．９、９６．２，８８
．６，８５．８，８４．０，８２．８，８０．３，７９．７，７７．９，７６．
８，７２．６，７０．９，６８．９，６５．６，６５．４，４９．４，４４．９
，４０．２，３９．６，３９．２、３４．９，３４．４，２８．６，２８．５，
２１．８，２１．５，２１．４，１９．８，１８．６，１７．８，１６．５，１
５．９，１５．５，９．９，９．２。 ＦＳ ＦＡＢ高分解（Ｍ＋Ｈ）＋：計算値：７８７．４５９２；実測値：７８７
．４６０６。
【０１０４】 実施例３ ＲｐがＨであり、ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオ キソ基を形成する式（ＩＩ）の化合物 ステップ３ａ： ＲｐがＨである図式３の化合物（１９） １：２ エタノール／水（２７．８ｍＬ）中の実施例２からの化合物（図式２
の化合物（９）、１．３６ｇ）の０℃の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（３．１ｍＬ）を
数分間で加えた。その混合物を室温で９時間攪拌し、一夜冷蔵し、次に、室温で
さらに６時間攪拌した。その混合物を酢酸エチルで稀釈した。有機相を分離し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濃縮した。残渣を、１：９８：１ メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモ
ニウムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物
（６２０ｍｇ）を得た。１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １８３．１（Ｃ−９），１７５．０（Ｃ−１
）、１５３．６（カーボネートカルボニル炭素）、１０６．１，９２．０，８９
．３，８８．９，８５．２，８４．０，８０．２，７８．２，７６．０，７０．
６，７０．２，６５．５，４４．３，４０．２，３７．９，３７．７，３４．０
，２８．４，２８．１，２１．８，２１．２，１８．６，１７．２，１５．２，
１４．４，１４．０，９．９，８．２。 ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｅ：６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】 ステップ３ｂ： Ｒｐがベンゾイルである図式３の化合物（１９） ジクロロメタン（５ｍＬ）中のステップ３ａからの化合物（６１５ｍｇ）の溶
液に、無水安息香酸（３５４ｍｇ）を加えた。１０分後、トリエチルアミン（０
．２１８ｍＬ）を加え、その混合物を窒素下に周囲温度において４０時間攪拌し
た。反応を、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、その混合物を酢酸エチル
で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し
た。残渣を、２５％アセトン／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製して、標記化合物（５５０ｍｇ）を得た。 ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｅ：７３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】 ステップ３ｃ： Ｒｐがベンゾイルである図式３の化合物（２０） ジクロロメタン（４．５ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１６８ｍｇ）
の−１０℃の溶液に、窒素下、硫化ジメチル（０．１０８ｍＬ）を１０分間で加
えた。この溶液にジクロロメタン（６ｍＬ）中のステップ３ｂからの化合物（５
３０ｍｇ）の溶液を２５分間で加え、その混合物を−１０℃〜−５℃において３
０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．１１７ｍＬ）を加え、その混合物を窒
素下に−１０℃〜−５℃において４０分間攪拌した。反応を炭酸水素ナトリウム
水溶液でクエンチし、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物（４９０ｍｇ）を
得た。１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２０４．９８（Ｃ−３），１８０．８２（Ｃ
−９），１６８．６１（Ｃ−１），１６５．２６，１５２．７９（カーボネート
カルボニル炭素），１３２．８６，１３０．４５，１２９．６６，１２８．３３
，１０１．８７，８８．０５，８７．１６，８４．０，８１．９２，７９．１０
，７８．１０，７６．５８，７１．９７，６９．３５，６３．８０，５０．９０
，４６．０６，４０．７４，４０．５８，３５．２４，３１．１２，２８．６６
，２２．１６，２０．９６，２０．５４，１９．６０，１８．９１，１７．７６
，１４．３６，１２．７３，９．４９。 ＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｅ：７３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】 ステップ３ｄ： ＲｐがＨであり、ＹおよびＺが、それらが結合している原子 と一緒になってオキソ基を形成する式（ＩＩ）の化合物 メタノール（１２ｍＬ）中のステップ３ｃの化合物（４９０ｍｇ）の溶液を、
窒素下に還流温度において３時間、および室温において一夜攪拌した。溶媒を除
去し、残渣を、１：１ アセトン／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラ
フィーによって精製して、標記化合物（３７５ｍｇ）を得た。１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２０４．７（Ｃ−３），１８０．８１（Ｃ−
９），１６８．６３（Ｃ−１），１５２．８０（カーボネートカルボニル炭素）
，１０４．０４，８８．０１，８７．１５，８４．２２，８２．６７，７９．０
１，７６．５８，７０．３６，６９．７０，６５．９３，５０．９８，４６．７
６，４１．１４，４０．１９，３５．４１，２８．７６，２８．１９，２２．２
２，２１．１０，２０．６１，１９．６７，１９．０４，１７．８８，１４．３
６，１３．１２，９．５１。 ＭＳ ＦＡＢ高分解（Ｍ＋Ｈ）＋：計算値：６２７．３４９３；実測値：６２７
．３４７８。
【０１０８】 実施例４ ＲｐがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物 実施例２のステップ２ａからの化合物のサンプルを、Ｈｕｎｔら、Ｊ．Ａｎｔ
ｉｂｉｏｔｉｃｓ，（１９８８），４１：１６４４の手順によって、塩基の存在
下にクロロヨードメタンで処理し、エタノール中においてＨＣｌで加水分解し、
次に、その加水分解化合物をメタノールで加熱して、標記化合物を得る。
【０１０９】 実施例５ ＲｐがＨであり、ＹおよびＺがＨである式（ＩＩＩ）の化合物 ステップ５ａ： ＲｐがＨであり、ＹがＨであり、ＺがＯ−キサンチルである 式（ＩＩＩ）の化合物 実施例４からの化合物のサンプルを、０℃〜−３０℃において、不活性雰囲気
下に、過剰のＮａＨで処理し、次に、−５℃〜１０℃において、中間体アニオン
をＣＳ２およびＣＨ３Ｉと反応させて、キサンテート中間体を形成する。そのキ
サンテート中間体を、不活性雰囲気下に、触媒量のＡＩＢＮの存在において、還
流トルエン中で、１．１〜１．３当量のＢｕ３ＳｎＨと反応させて、Ｒｐがトリ
メチルシリルである化合物を得る。次に、この化合物をメタノールで加熱して、
標記化合物を得る。
【０１１０】 実施例６ ＲｐがＨであり、ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオ キソ基を形成する式（ＩＩＩ）の化合物 実施例４の化合物のサンプルを実施例３の手順によって処理して、標記化合物
を得る。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月７日（２０００．３．７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中： Ｒｐは、水素またはヒドロキシ保護基であり： ＹおよびＺの一方が、Ｈであり、他方が、水素、ヒドロキシ、保護されたヒド
ロキシ、−Ｏ−クラジノースから成る群から選択され；または ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ基を形成す
る］ から成る群から選択される式で示される化合物、ならびに医薬的に許容されるそ
れらの塩、エステルおよびプロドラッグ。
【化２】 で示される請求項１に記載の化合物。
【化３】 ［式中、Ｒｐは水素またはヒドロキシ保護基である］ で示される化合物の製造方法であって、該方法が、 （ａ） 式：
【化４】 ［式中： Ｒｐ’はヒドロキシ保護基であり；および Ｖは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ１は、 （ｃ−１） Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、 （ｃ−２） （ｃ−２−ａ） アリール、 （ｃ−２−ｂ） 置換アリール、 （ｃ−ｄ−ｃ） ヘテロアリール、 （ｃ−２−ｄ） 置換ヘテロアリール （ｃ−２−ｅ） ヘテロシクロアルキル、 （ｃ−２−ｆ） Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、 から成る群から選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
れているＣ１〜Ｃ６−アルキル、 から成る群から選択され； Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、 （ａ） 水素、 （ｂ） 非置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、 （ｃ） アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および （ｄ） 置換アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、 から成る群から選択され；または Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ１２ −シクロアルキル環を形成する］ で示される化合物を、塩基の存在下に、ブロモフルオロメタンと反応させて、式
：
【化５】 で示される化合物を得、 （ｂ） ステップ（ａ）からの化合物を、酸を使用して加水分解的に処理して、
式：
【化６】 で示される化合物を得、 （ｃ） 任意に、ステップ（ｂ）からの化合物をヒドロキシ保護試薬で処理して
、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である所望の化合物を得る； ことを含んで成る方法。
【化７】 で示される請求項１に記載の化合物。
【化８】 ［式中： Ｒｐは、水素またはヒドロキシ保護基であり； ＹおよびＺの一方がＨであり、他方が、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
キシ、および−Ｏ−クラジノースから成る群から選択され；または ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する
］ で示される化合物の製造方法であって、該方法が、 （ａ） 式：
【化９】 ［式中： Ｒｐ’はヒドロキシ保護基であり；および Ｖは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ１は、 （ｃ−１） Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、 （ｃ−２） （ｃ−２−ａ） アリール、 （ｃ−２−ｂ） 置換アリール、 （ｃ−ｄ−ｃ） ヘテロアリール、 （ｃ−２−ｄ） 置換ヘテロアリール （ｃ−２−ｅ） ヘテロシクロアルキル、 （ｃ−２−ｆ） Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、 から成る群から選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
れているＣ１〜Ｃ６−アルキル、 から成る群から選択され； Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、 （ａ） 水素、 （ｂ） 非置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、 （ｃ） アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および （ｄ） 置換アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、 から成る群から選択され；または Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ１２ −シクロアルキル環を形成する］ で示される化合物を、塩基の存在下に、ブロモフルオロメタンと反応させて、式
：
【化１０】 で示される化合物を得、 （ｂ） ステップ（ａ）からの化合物を、酸を用いて加水分解的に処理して、式
：
【化１１】 で示される化合物を得、 （ｃ） ステップ（ｂ）からの化合物を、ヒドロキシ保護試薬で処理して、Ｒｐ ’ がヒドロキシ保護基である所望の化合物を得； （ｄ） ステップ（ｃ）からの化合物を、 （ｉ） カルボニルジイミダゾールおよびナトリウムヘキサメチルジ
シラジン、および （ｉｉ） 無水条件下の、アルカリ金属水素化物およびカルボニル化
試薬、 から成る群から選択される試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースで
あり、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｅ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースであり、Ｒｐ’がヒドロキシ
保護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｄ）からの化合物）を、酸を使用
して加水分解的に処理して、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐがヒド
ロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｆ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、ヒドロキシ
保護試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚが保護されたヒドロキシであり、Ｒｐ’ がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｇ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を酸化して、Ｙ
およびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成し、Ｒｐ ’ がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｈ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、非プロトン
性溶媒中において過剰のＮａＨで処理し、次に、中間体アニオンをＣＳ２および
ＣＨ３Ｉと反応させて、キサンテート中間体を形成し、次に、触媒量の好適なラ
ジカル開始剤の存在下において不活性雰囲気下にＢｕ３ＳｎＨで処理して、Ｙお
よびＺがＨであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の所望の化合物
を得； （ｉ） 任意に、脱保護して、ＲｐがＨである式（ＩＩ）の化合物を得；および
、所望の化合物を単離する； ことを含んで成る方法。
【化１２】 で示される請求項１に記載の化合物。
【化１３】 ［式中： Ｒｐは、水素またはヒドロキシ保護基であり； ＹおよびＺの一方がＨであり、他方が、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
キシ、および−Ｏ−クラジノースから成る群から選択され；または ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する
］ で示される化合物の製造方法であって、該方法が、 （ａ） 式：
【化１４】 ［式中： Ｒｐ’はヒドロキシ保護基であり；および Ｖは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ１は、 （ｃ−１） Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、 （ｃ−２） （ｃ−２−ａ） アリール、 （ｃ−２−ｂ） 置換アリール、 （ｃ−ｄ−ｃ） ヘテロアリール、 （ｃ−２−ｄ） 置換ヘテロアリール （ｃ−２−ｅ） ヘテロシクロアルキル、 （ｃ−２−ｆ） Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、 から成る群から選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
れているＣ１〜Ｃ６−アルキル、 から成る群から選択され； Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、 （ａ） 水素、 （ｂ） 非置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、 （ｃ） アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および （ｄ） 置換アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、 から成る群から選択され；または Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ１２ −シクロアルキル環を形成する］ で示される化合物を、塩基の存在下に、ブロモフルオロメタンと反応させて、式
：
【化１５】 で示される化合物を得、 （ｂ） ステップ（ａ）からの化合物を、酸を用いて加水分解的に処理して、式
：
【化１６】 で示される化合物を得、 （ｃ） ステップ（ｂ）からの化合物を、ヒドロキシ保護試薬で処理して、Ｒｐ ’ がヒドロキシ保護基である所望の化合物を得； （ｄ） ステップ（ｃ）からの化合物を、 （ｉ） 酸の存在下のホルムアルデヒド、および （ｉｉ） 塩基の存在下のクロロヨードメタン、 から成る群から選択される試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースで
あり、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である式（ＩＩＩ）の化合物を得； （ｂ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースであり、Ｒｐ’がヒドロキシ
保護基である式（ＩＩＩ）の化合物（ステップ（ｄ）からの化合物）を、酸を用
いて加水分解的に処理して、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒ
ドロキシ保護基である式（ＩＩＩ）の化合物を得； （ｃ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、ヒドロキシ
保護試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚが保護されたヒドロキシであり、Ｒｐが
ヒドロキシ保護基である式（ＩＩＩ）の化合物を得； （ｄ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を酸化して、
ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ ｐ’ がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｅ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
護基である式（ＩＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、非プロト
ン性溶媒中において過剰のＮａＨで処理し、次に、中間体アニオンをＣＳ２およ
びＣＨ３Ｉと反応させて、キサンテート中間体を形成し、次に、触媒量の好適な
ラジカル開始剤の存在下において不活性雰囲気下にＢｕ３ＳｎＨで処理して、Ｙ
およびＺがＨであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の所望の化合
物を得； （ｆ） 任意に、脱保護して、ＲｐがＨである式（ＩＩＩ）の化合物を得；およ
び、所望の化合物を単離する； ことを含んで成る方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 クラーク，リチヤード・エフ アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デレイン、ウエスト・ヒルサイド・ドライ ブ・425 (72)発明者 チユー，ダニエル・テイー アメリカ合衆国、カルフオルニア・95051、 サンタ・クララ、ベントン・ストリート・ 3767 (72)発明者 プラツトナー，ジエイコブ・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイビル、ニユー・キヤツスル・1101 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 KK13 4C086 AA01 AA03 EA13 NA14 ZB35 【要約の続き】

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中： Ｒｐは、水素またはヒドロキシ保護基であり： ＹおよびＺの一方が、Ｈであり、他方が、水素、ヒドロキシ、保護されたヒド
    ロキシ、−Ｏ−クラジノースから成る群から選択され；または ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になって、オキソ基を形成す
    る］ から成る群から選択される式で示される化合物、ならびに医薬的に許容されるそ
    れらの塩、エステルおよびプロドラッグ。
  2. 【請求項２】 ＲｐがＨである式（Ｉ）の化合物： ＲｐがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースである式（ＩＩ）の化合物： ＲｐがＨであり、ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキ
    ソ基を形成する式（ＩＩ）の化合物： ＲｐがＨであり、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシである式（ＩＩＩ）の化合物： ＲｐがＨであり、ＹおよびＺがＨである式（ＩＩＩ）の化合物：および ＲｐがＨであり、ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキ
    ソ基を形成する式（ＩＩＩ）の化合物： から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 医薬的に許容される担体と組み合わせた、治療的に有効な量
    の請求項１に記載の化合物あるいは医薬的に許容されるそれの塩またはエステル
    を含んで成る、細菌感染を治療する医薬組成物。
  4. 【請求項４】 治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物あるいは医薬的
    に許容されるそれの塩またはエステルを含有する医薬組成物を、治療を必要とす
    る哺乳動物に投与することを含んで成る、細菌感染の治療法。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）： 【化２】 で示される請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、Ｒｐは水素またはヒドロキシ保護基である］ で示される化合物の製造方法であって、該方法が、 （ａ） 式： 【化４】 ［式中： Ｒｐ’はヒドロキシ保護基であり；および Ｖは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｏ−Ｒ１であり； Ｒ１は、 （ｃ−１） Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、 （ｃ−２） （ｃ−２−ａ） アリール、 （ｃ−２−ｂ） 置換アリール、 （ｃ−ｄ−ｃ） ヘテロアリール、 （ｃ−２−ｄ） 置換ヘテロアリール （ｃ−２−ｅ） ヘテロシクロアルキル、 （ｃ−２−ｆ） Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、 から成る群から選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
    れているＣ１〜Ｃ６−アルキル、 から成る群から選択され； Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、 （ａ） 水素、 （ｂ） 非置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、 （ｃ） アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および （ｄ） 置換アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、 から成る群から選択され；または Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ１２ −シクロアルキル環を形成する］ で示される化合物を、塩基の存在下に、ブロモフルオロメタンと反応させて、式
    ： 【化５】 で示される化合物を得、 （ｂ） ステップ（ａ）からの化合物を、酸を使用して加水分解的に処理して、
    式： 【化６】 で示される化合物を得、 （ｃ） 任意に、ステップ（ｂ）からの化合物をヒドロキシ保護試薬で処理して
    、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である所望の化合物を得る； ことを含んで成る方法。
  7. 【請求項７】 式（ＩＩ）： 【化７】 で示される請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式（ＩＩ）： 【化８】 ［式中： Ｒｐは、水素またはヒドロキシ保護基であり； ＹおよびＺの一方がＨであり、他方が、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
    キシ、および−Ｏ−クラジノースから成る群から選択され；または ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する
    ］ で示される化合物の製造方法であって、該方法が、 （ａ） 式： 【化９】 ［式中： Ｒｐ’はヒドロキシ保護基であり；および Ｖは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｏ−Ｒ１であり； Ｒ１は、 （ｃ−１） Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、 （ｃ−２） （ｃ−２−ａ） アリール、 （ｃ−２−ｂ） 置換アリール、 （ｃ−ｄ−ｃ） ヘテロアリール、 （ｃ−２−ｄ） 置換ヘテロアリール （ｃ−２−ｅ） ヘテロシクロアルキル、 （ｃ−２−ｆ） Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、 から成る群から選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
    れているＣ１〜Ｃ６−アルキル、 から成る群から選択され； Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、 （ａ） 水素、 （ｂ） 非置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、 （ｃ） アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および （ｄ） 置換アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、 から成る群から選択され；または Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ１２ −シクロアルキル環を形成する］ で示される化合物を、塩基の存在下に、ブロモフルオロメタンと反応させて、式
    ： 【化１０】 で示される化合物を得、 （ｂ） ステップ（ａ）からの化合物を、酸を用いて加水分解的に処理して、式
    ： 【化１１】 で示される化合物を得、 （ｃ） ステップ（ｂ）からの化合物を、ヒドロキシ保護試薬で処理して、Ｒｐ ’ がヒドロキシ保護基である所望の化合物を得； （ｄ） ステップ（ｃ）からの化合物を、 （ｉ） カルボニルジイミダゾールおよびナトリウムヘキサメチルジ
    シラジン、および （ｉｉ） 無水条件下の、アルカリ金属水素化物およびカルボニル化
    試薬、 から成る群から選択される試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースで
    あり、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｅ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースであり、Ｒｐ’がヒドロキシ
    保護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｄ）からの化合物）を、酸を使用
    して加水分解的に処理して、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐがヒド
    ロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｆ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
    護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、ヒドロキシ
    保護試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚが保護されたヒドロキシであり、Ｒｐ’ がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｇ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
    護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を酸化して、Ｙ
    およびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成し、Ｒｐ ’ がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｈ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
    護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、非プロトン
    性溶媒中において過剰のＮａＨで処理し、次に、中間体アニオンをＣＳ２および
    ＣＨ３Ｉと反応させて、キサンテート中間体を形成し、次に、触媒量の好適なラ
    ジカル開始剤の存在下において不活性雰囲気下にＢｕ３ＳｎＨで処理して、Ｙお
    よびＺがＨであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の所望の化合物
    を得； （ｉ） 任意に、脱保護して、ＲｐがＨである式（ＩＩ）の化合物を得；および
    、所望の化合物を単離する； ことを含んで成る方法。
  9. 【請求項９】 式（ＩＩＩ）： 【化１２】 で示される請求項１に記載の化合物 式（ＩＩＩ）： 【化１３】 ［式中： Ｒｐは、水素またはヒドロキシ保護基であり； ＹおよびＺの一方がＨであり、他方が、水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
    キシ、および−Ｏ−クラジノースから成る群から選択され；または ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成する
    ］ で示される化合物の製造方法であって、該方法が、 （ａ） 式： 【化１４】 ［式中： Ｒｐ’はヒドロキシ保護基であり；および Ｖは＝Ｎ−Ｏ−Ｒ１または＝Ｎ−Ｏ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）−Ｏ−Ｒ１であり； Ｒ１は、 （ｃ−１） Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、 （ｃ−２） （ｃ−２−ａ） アリール、 （ｃ−２−ｂ） 置換アリール、 （ｃ−ｄ−ｃ） ヘテロアリール、 （ｃ−２−ｄ） 置換ヘテロアリール （ｃ−２−ｅ） ヘテロシクロアルキル、 （ｃ−２−ｆ） Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、 から成る群から選択される１個またはそれ以上の基で置換さ
    れているＣ１〜Ｃ６−アルキル、 から成る群から選択され； Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、 （ａ） 水素、 （ｂ） 非置換Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、 （ｃ） アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、および （ｄ） 置換アリールで置換されているＣ１〜Ｃ１２−アルキル、 から成る群から選択され；または Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜Ｃ１２ −シクロアルキル環を形成する］ で示される化合物を、塩基の存在下に、ブロモフルオロメタンと反応させて、式
    ： 【化１５】 で示される化合物を得、 （ｂ） ステップ（ａ）からの化合物を、酸を用いて加水分解的に処理して、式
    ： 【化１６】 で示される化合物を得、 （ｃ） ステップ（ｂ）からの化合物を、ヒドロキシ保護試薬で処理して、Ｒｐ ’ がヒドロキシ保護基である所望の化合物を得； （ｄ） ステップ（ｃ）からの化合物を、 （ｉ） 酸の存在下のホルムアルデヒド、および （ｉｉ） 塩基の存在下のクロロヨードメタン、 から成る群から選択される試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースで
    あり、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である式（ＩＩＩ）の化合物を得； （ｂ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがクラジノースであり、Ｒｐ’がヒドロキシ
    保護基である式（ＩＩＩ）の化合物（ステップ（ｄ）からの化合物）を、酸を用
    いて加水分解的に処理して、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒ
    ドロキシ保護基である式（ＩＩＩ）の化合物を得； （ｃ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
    護基である式（ＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、ヒドロキシ
    保護試薬で処理して、ＹがＨであり、Ｚが保護されたヒドロキシであり、Ｒｐが
    ヒドロキシ保護基である式（ＩＩＩ）の化合物を得； （ｄ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
    護基である式（ＩＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を酸化して、
    ＹおよびＺが、それらが結合している原子と一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ ｐ’ がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の化合物を得； （ｅ） 任意に、ＹがＨであり、Ｚがヒドロキシであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保
    護基である式（ＩＩＩ）の化合物（ステップ（ｅ）からの化合物）を、非プロト
    ン性溶媒中において過剰のＮａＨで処理し、次に、中間体アニオンをＣＳ２およ
    びＣＨ３Ｉと反応させて、キサンテート中間体を形成し、次に、触媒量の好適な
    ラジカル開始剤の存在下において不活性雰囲気下にＢｕ３ＳｎＨで処理して、Ｙ
    およびＺがＨであり、Ｒｐ’がヒドロキシ保護基である式（ＩＩ）の所望の化合
    物を得； （ｆ） 任意に、脱保護して、ＲｐがＨである式（ＩＩＩ）の化合物を得；およ
    び、所望の化合物を単離する； ことを含んで成る方法。
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