KR20010023756A - 6,9-브리지된 에리트로마이신 유도체 - Google Patents

6,9-브리지된 에리트로마이신 유도체 Download PDF

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KR20010023756A
KR20010023756A KR1020007002412A KR20007002412A KR20010023756A KR 20010023756 A KR20010023756 A KR 20010023756A KR 1020007002412 A KR1020007002412 A KR 1020007002412A KR 20007002412 A KR20007002412 A KR 20007002412A KR 20010023756 A KR20010023756 A KR 20010023756A
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클라크리차드에프
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스티븐 에프. 웨인스톡
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Abstract

화학식(I), (II) 또는 (III)를 가지며, 항균 활성을 갖는 신규한 다환식 에리트로마이신 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르, 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여하여 세균 감염을 치료하는 방법이 기술되어 있다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III

Description

6,9-브리지된 에리트로마이신 유도체{6,9-Bridged erythromycin derivatives}
화학식 (E)로 대표되는 에리트로마이신 A 내지 D는 세균 감염의 치료 및 예방에 광범위하게 이용되는, 공지되어 있는 강력한 항균제이다. 그러나, 기타 항균제를 사용하는 경우와 마찬가지로, 에리트로마이신에 대하여 내성 또는 불충분한 감수성을 갖는 세균 균주가 동정되었다. 또한, 에리트로마이신 A는 그램-음성 세균에 대하여 단지 약한 활성만을 갖는다. 따라서, 개선된 항균 활성을 갖고, 내성의 발현에 대한 낮은 잠재력을 가지며, 목적한 그램-음성 활성을 갖거나 또는 표적 미생물에 대한 예기치 않는 선택성을 갖는 새로운 에리트로마이신 유도체 화합물의 동정이 계속적으로 요구되고 있다. 결과적으로, 수많은 연구원들이 항균 활성의 개질되거나 개선된 프로파일을 갖는 동족체를 수득하기 위한 시도로서 에리트로마이신의 화학적 유도체를 제조하여 왔다.
문헌[참조: Morimoto et al., J. Antibiotics 37:187(1984)]에는 6-O-메틸 에리트로마이신 A의 제조가 기술되어 있다. 상기 문헌[참조: Morimoto et al., J. Antibiotics 43:286(1990)]에는 일련의 O-알킬 에리트로마이신 A 유도체가 추가로 기술되어 있다. 경험상으로, "메틸화와는 달리, O-알킬화는 C-11 하이드록시 그룹에서 배타적으로 발생한다". 그러나, 문헌[참조: Morimoto et al., 유럽 특허원 제272,110호, 1988년 6월 22일 공개]에는 6-O-C1-C3-알킬 에리트로마이신 A 화합물이 기술되어 있다.
유럽 특허 출원 제215,355호(1987년 3월 28일 공개, Omura 및 Itoh)에는 위장 수축 운동 촉진제로서 6-O-저급알킬 에리트로마이신이 기술되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 항균 활성을 갖는 6,9-브리지된 에리트로마이신 화합물의 신규한 부류를 제공한다.
본 발명의 한 양태에서, 하기 화학식 (I) 내지 (III)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학식을 갖는 화합물 뿐만 아니라, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 약물 전구체가 제공된다.
상기식에서,
RP는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며;
Y 및 Z 중의 하나는 H이고, 나머지는 수소, 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 -O-클라디노즈(cladinose)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성한다.
본 발명의 또다른 양태에서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 세균 감염 치료를 위한 약제학적 조성물을 기술한다. 또한 적합한 담체 및 제형화 방법도 기술한다.
본 발명의 또다른 양태는, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는 세균 감염 치료 방법이다.
본 발명의 추가의 양태는, 상기 화학식 (I) 내지 (III)의 6,9-브리지된 마크롤라이드의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 항균 활성을 갖고 세균 감염의 치료 및 예방에 유용한 반합성 마크롤라이드(semisynthetic macrolides)에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 6,9-브리지된 에리트로마이신 유도체, 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 이러한 화합물의 사용 방법 및 이러한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 첫번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식 (I)을 갖는 화합물이다.
본 발명의 두번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식 (II)를 갖는 화합물이다.
본 발명의 세번째 양태는, 상기 기술된 바에 따르는 화학식 (III)를 갖는 화합물이다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이다:
RP가 H인 화학식 (I)의 화합물;
RP가 H이며, Y가 H이고, Z가 클라디노즈인 화학식 (I)의 화합물;
RP가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식 (II)의 화합물;
RP가 H이며, Y가 H이고, Z가 하이드록시인 화학식 (III)의 화합물;
RP가 H이며, Y 및 Z가 H인 화학식 (III)의 화합물; 및
RP가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식 (III)의 화합물.
본 발명의 하나의 양태는,
(a) 화학식[여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이며, V는 =N-O-R1또는 =N-O-C(R2)(R3)-O-R1(여기서, R1은
(c-1) C1-C6-알킬 및,
(c-2) (c-2-a) 아릴,
(c-2-b) 치환된 아릴,
(c-2-c) 헤테로아릴,
(c-2-d) 치환된 헤테로아릴,
(c-2-e) 헤테로사이클로알킬 및
(c-2-f) C1-C6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6-알킬이며,
R2및 R3는 (a) 수소,
(b) 비치환된 C1-C12-알킬,
(c) 아릴 치환된 C1-C12-알킬 및
(d) 치환된 아릴 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나,
R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다)이다]을 갖는 화합물을 염기의 존재하에, 브로모플루오로메탄과 반응시켜, 화학식을 갖는 화합물을 수득하고,
(b) 단계 (a)로부터의 화합물을 산을 사용하여 가수분해시켜, 화학식을 갖는 화합물을 수득하고,
(c) 단계 (b)로부터의 화합물을 하이드록시 보호 시약으로 임의로 처리하여, 목적하는 화합물(여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득함을 포함하는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
화학식 (I)
상기식에서, RP는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다.
본 발명의 또다른 양태는,
(a) 화학식을 갖는 화합물[여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이며, V는 =N-O-R1또는 =N-O-C(R2)(R3)-O-R1(여기서, R1은
(c-1) C1-C6-알킬, 및
(c-2) (c-2-a) 아릴,
(c-2-b) 치환된 아릴,
(c-2-c) 헤테로아릴,
(c-2-d) 치환된 헤테로아릴,
(c-2-e) 헤테로사이클로알킬 및
(c-2-f) C1-C6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6-알킬이며,
R2및 R3는 (a) 수소,
(b) 비치환된 C1-C12-알킬,
(c) 아릴 치환된 C1-C12-알킬 및
(d) 치환된 아릴 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나,
R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다)이다]을 염기의 존재하에 브로모플루오로메탄과 반응시켜, 화학식을 갖는 화합물을 수득하고,
(b) 단계 (a)로부터의 화합물을 산을 사용하여 가수분해하여, 화학식의 화합물을 수득하고,
(c) 단계 (b)로부터의 화합물을 하이드록시 보호 시약으로 처리하여, 목적하는 화합물(여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(d) 단계 (c)로부터의 화합물을,
(i) 카보닐디이미다졸 및 나트륨 헥사메틸디실라진 및
(ii) 무수 조건하의 알칼리 금속 수소화물 및 카보닐화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시약으로 처리하여 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 클라디노즈이고, RP는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(e) 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 클라디노즈이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (d)로부터의 화합물)을 산을 사용하여 임의로 가수분해시켜 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(f) 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 하이드록시 보호 시약과 임의로 처리하여 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 보호된 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(g) 화학식 II의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 임의로 산화시켜 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하며, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(h) 화학식 II의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 비양성자성 용매중의 과량의 NaH로 처리하고, 이어서 중간생성 음이온을 CS2및 CH3I와 반응시켜, 크산테이트 중간생성물을 형성시키고, 이어서 불활성 대기중에 촉매량의 적합한 라디칼 개시제의 존재하에 Bu3SnH로 처리하여 화학식 (II)의 목적하는 화합물(여기서, Y 및 Z는 H이며, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(i) 임의로 탈보호시켜 화학식 (II)의 화합물(여기서, RP는 H이다)을 수득한 다음, 목적하는 화합물을 분리시킴을 포함하는 하기 화학식 (II)을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
화학식 (II)
상기식에서,
RP는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며;
Y 및 Z 중의 하나는 H이고, 나머지는 수소, 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 -O-클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성한다.
본 발명의 또다른 양태는,
(a) 화학식을 갖는 화합물[여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이며, V는 =N-O-R1또는 =N-O-C(R2)(R3)-O-R1(여기서, R1은
(c-1) C1-C6-알킬, 및
(c-2) (c-2-a) 아릴,
(c-2-b) 치환된 아릴,
(c-2-c) 헤테로아릴,
(c-2-d) 치환된 헤테로아릴,
(c-2-e) 헤테로사이클로알킬 및
(c-2-f) C1-C6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6-알킬이며,
R2및 R3는 (a) 수소,
(b) 비치환된 C1-C12-알킬,
(c) 아릴 치환된 C1-C12-알킬 및
(d) 치환된 아릴 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나,
R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다)이다]을 염기의 존재하에 브로모플루오로메탄과 반응시켜, 화학식을 갖는 화합물을 수득하고,
(b) 단계 (a)로부터의 화합물을 산을 사용하여 가수분해하여, 화학식의 화합물을 수득하고,
(c) 단계 (b)로부터의 화합물을 하이드록시 보호 시약으로 처리하여, 목적하는 화합물(여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(d) 단계 (c)로부터의 화합물을,
(i) 산의 존재하의 포름알데히드 및
(ii) 염기의 존재하의 클로로요오도메탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시약으로 처리하여, 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 클라디노즈이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(b) 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 클라디노즈이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (d)로부터의 화합물)을 산을 사용하여 임의로 가수분해시켜, 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(c) 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 하이드록시 보호 시약으로 임의로 처리하여, 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 보호된 하이드록시이고, RP는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(d) 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 임의로 산화시켜, 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하며, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(e) 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 비양성자성 용매중의 과량의 NaH로 처리하고, 이어서 중간생성 음이온을 CS2및 CH3I와 반응시켜, 크산테이트 중간생성물을 형성시키고, 이어서 불활성 대기중에 촉매량의 적합한 라디칼 개시제의 존재하에 Bu3SnH로 처리하여 화학식 (II)의 목적하는 화합물(여기서, Y 및 Z는 H이며, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
(f) 임의로 탈보호시켜 화학식 (III)의 화합물(여기서, RP는 H이다)을 수득한 다음, 목적하는 화합물을 분리시킴을 포함하는 하기 화학식 (III)을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
화학식 (III)
상기식에서,
RP는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며;
Y 및 Z 중의 하나는 H이고, 나머지는 수소, 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 -O-클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성한다.
정의
본원에서 사용된 용어 "C1-C3-알킬", "C1-C5-알킬", "C1-C6-알킬" 또는 "C1-C12-알킬"은 각각 1개 내지 3개, 1개 내지 5개, 1개 내지 6개 또는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. C1-C3-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하며, C1-C5-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 및 네오펜틸을 포함하고, C1-C6-알킬 라디킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않으며, C1-C12-알킬 라디칼은 상기 예 모두 및 n-헵틸, 옥틸, n-데실, n-운데실 및 n-도데실을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C6-아실"은 카보닐 그룹을 통해 모분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 수소 원자 또는 C1-C5-알킬을 나타낸다. C1-C6-아실의 예는 포밀, 아세틸, 프로피오노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C6-알콕시"는 산소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 C1-C6-알킬 그룹을 나타낸다. C1-C6-알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 네오펜톡시 및 n-헥속시를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C3-알킬-아미노"는 질소 원자를 통해 모분자 잔기에 부착된, 상기 정의된 1개 또는 2개의 C1-C3-알킬 그룹을 나타낸다. C1-C3-알킬-아미노의 예는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 및 프로필아미노를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "비양성자성 용매"는 양성자 활성에 대해 비교적 불활성인, 즉 양성자-공여자로서 작용하지 않는 용매를 나타낸다. 예를 들면, 탄화수소(예: 헥산 및 톨루엔), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 헤테로사이클릭 화합물(예: 테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리디논) 및 에테르(예: 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르)를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 이러한 화합물은 당해 분야에 공지되어 있으며, 시약의 가용성, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 개개의 용매 또는 이의 혼합물이 특정한 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게는 명백할 것이다. 비양성자성 용매의 추가된 논의는 유기 화학 교재 또는 특정의 논문에서 찾을 수 있다[참조: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley ＆ Sons, NY, 1986].
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 비치환된 카보사이클릭 방향족 그룹을 나타내며, 페닐, 1- 또는 2-나프틸 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "C3-C5-사이클로알킬- 및 C3-C7-사이클로알킬"은, 각각 탄소수 3 내지 5 또는 3 내지 7의 카보사이클릭 그룹을 나타내며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C3-알킬-C3-C5-사이클로알킬"은 C1-C3-알킬 상의 수소 원자의 치환에 의해 C1-C3-알킬 라디칼에 부착된, 상기 정의된 C3-C5-사이클로알킬 라디칼을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "할로-C1-C3-알킬"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 독립적으로 할로겐 원자에 의해 치환된, 상기 정의된 C1-C3-알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 1개의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되고; 0, 1 또는 2개의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이며; 잔여 환 원자가 탄소인 5개 내지 10개의 환 원자를 갖는 사이클릭 방향족 라디칼을 나타내며, 이 라디칼은 예를 들면, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등과 같은, 환 원자를 경유하여 분자의 잔여 부위에 결합된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 6-원 환을 포함하는 비-방향족 5-, 6- 또는 7-원 환 또는 비- 또는 트리-사이클릭 그룹을 나타내며, 여기서 (i) 각 5-원 환은 0 내지 1개의 이중 결합을 갖고 각 6-원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 가지며 (ii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화시킬 수 있고, (iii) 질소 헤테로원자는 임의로 4급화시킬 수 있으며, 및 (iv) 상기 모든 헤테로사이클릭 환은 벤젠 환으로 융합시킬 수 있다. 대표적인 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로푸릴을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "하이드록시-보호 그룹"이란 합성 공정동안 목적하지 않은 반응에 대하여 하이드록실 그룹을 보호하고 선택적으로 제거할 수 있는 당해 분야에 공지된 용이하게 제거가능한 그룹을 나타낸다. 하이드록시-보호 그룹의 사용은 합성 공정 동안의 목적하지 않은 반응에 대해 그룹을 보호하기 위하여 당해 분야에 공지되어 있으며, 많은 보호 그룹이 공지되어 있다[참조: T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley ＆ Sons, New York(1991)]. 하이드록시-보호 그룹의 예는 메틸티오메틸, 3급-디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 방향족 그룹으로 치환된 아실 등을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "보호된-하이드록시"는 예를 들면 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 그룹을 포함하는, 상기 정의된, 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하이드록시 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "양성자성 유기 용매"는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 3급-부탄올 등의 알콜과 같이 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매를 나타낸다. 이러한 용매는 당해 분야에 공지되어 있으며, 시약의 가용성, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위과 같은 인자에 따라 개개 용매 또는 이의 혼합물이 특정한 화합물 및 반응 조건에 대하여 바람직할 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가들에게는 명백할 것이다. 양성자성 용매의 추가된 논의는 유기 화학 교재 또는 특정의 논문에서 찾을 수 있다[참조: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley ＆ Sons, NY, 1986].
본원에서 사용된 용어 "치환된 아릴"은 아릴 그룹 상의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, OH, 시아노, 메르캅토, 니트로, C1-C3-알킬, 할로-C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노, C1-C3-알킬-아미노, 디(C1-C3-알킬-)아미노, 포밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C3-알킬-CO-O-, C1-C3-알킬-CO-NH- 또는 카복스아미드로 독립적인 치환에 의해 치환된 상기 정의된 아릴 그룹을 나타내며; 단 테트라플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐이 '치환된 아릴'의 정의에 또한 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 헤테로아릴"은 헤테로아릴 그룹 상의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노 또는 C1-C3-알킬-아미노로 독립적인 치환에 의해 치환된 상기 정의된 헤테로아릴 그룹을 나타내거나, 또한 4-옥소-1H--퀴놀린과 같은 모노-옥소 치환된 헤테로아릴 화합물을 나타낼 수도 있다.
본원에서 사용된 용어 "치환된 헤테로사이클로알킬"은 헤테로사이클로알킬 그룹 상의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 Cl, Br, F, I, OH, 시아노, 메르캅토, 니트로, C1-C3-알킬, 할로-C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C6-알콕시, 메톡시메톡시, 아미노, C1-C3-알킬-아미노, 디(C1-C3-알킬-)아미노, 카복스알데하이도, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C3-알킬-CO-O-, C1-C3-알킬-CO-NH- 또는 카복스아미드로 독립적인 치환에 의해 치환된 상기 정의된 헤테로사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
수많은 비대칭의 중심이 본 발명의 화합물 내에 존재할 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명은 다양한 입체 이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 따라서, 결합이 파선으로 나타나는 경우, 입체-배향 혼합물 또는 할당되거나 비할당된 배향의 개별적인 이성체가 존재할 수 있다는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 과민 반응, 알레르기성 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉되어 사용되는데 적합하며, 적절한 이득/위험 비율이 균형적인 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, S.M. Berge 등의 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19(1977)]에서 약제학적으로 허용되는 염을 기술하고 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 인용된다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 마지막 분리 및 정제동안에 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 또는 적합한 유기산과 유리 염기의 반응에 의해 개별적으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 퍼클로르산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 말론산과 같은 유기산을 사용하여 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당해 분야에 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아소코르베이트, 아스파테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온(counterion)을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되며, 사람 신체에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염으로 남는 에스테르를 나타낸다. 적합한 에스테르 그룹은, 예를 들면 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도되는 그룹을 포함하며, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 약물 전구체"는 적절한 의학적 판단의 관점에서, 지나친 독성, 과민증, 알레르기 반응 등을 가진 사람 및 하급 동물의 조직과 접촉시키는데 적합하며, 적당한 이익/위험율을 가지고, 의도된 사용에 효과적일 뿐만 아니라, 가능하면, 본 발명의 화합물의 양쪽성이온 형태인 본 발명의 화합물의 약물 전구체를 나타낸다. "약물 전구체"는, 예를 들면 혈액중에서 가수분해되는 것과 같이, 생체내에서 즉시 변형되어 상기 화학식의 모 화합물을 수득하는 화합물을 나타낸다. 면밀한 논의가 문헌[참조: T.Higuchi 및 V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 본원에 참조로서 사용된다.
항균 활성
항균 활성에 대한 본 발명의 대표적인 화합물을 하기에 따라 시험관내에서 검정한다: 멸균된 브레인 하트 인퓨전[Brain Heart Infusion(BHI)] 한천(Difco 0418-01-5) 10㎖와 혼합된 시험 화합물의 연속적인 수성 희석액을 함유하는 12개의 페트리 디쉬를 제조한다. 각각의 플레이트를 스티어 리플리케이터 블럭(Steers replicator block)을 사용하여 32개 이하의 상이한 미생물의 1:100(또는 마이크로코커스 및 스트렙토코커스와 같은, 저-성장 균주에 대해서 1:10) 희석액으로 접종한다. 접종 플레이트를 35 내지 37℃에서 20 내지 24시간 동안 배양시킨다. 추가로, 시험 화합물을 함유하지 않은 BHI 한천을 사용하여, 대조군 플레이트를 제조하고, 각 시험의 처음과 마지막에 배양시킨다.
또한, 테스트되는 유기체에 대한 공지된 민감성 패턴을 가지며, 테스트 화합물과 동일한 항생 물질 부류에 속하는 화합물을 포함하는 추가 플레이트를 제조하여, 추가 대조군으로서 배양할 뿐만 아니라 시험-대-시험 비교를 제공한다. 이를 위해 에리트로마이신 A를 사용한다.
배양 후에, 각각의 플레이트를 시각적으로 조사한다. 최소 억제 농도(MIC)는 성장 대조군과의 비교로서 접종물 스폿(spot)상에서 무성장이거나, 뿌옇거나, 또는 드물게 분리되는 콜로니를 수득하는 약제의 최저 농도로 정의된다. 선택된 화합물의 검정 결과는, 하기 표 2에 나타나며, 본 발명의 화합물의 항균 활성을 증명한다.
선택된 화합물의 항균 활성(MIC's)
미생물 표준 에리트로마이신 A 실시예 1 실시예 2 실시예 3
스타필로코커스 아우레우스 ATCC 6538P 0.2 6.2 0.39 3.1
스타필로코커스 아우레우스 A5177 3.1 〉100 3.1 3.1
스타필로코커스 아우레우스A-5278 〉100 〉100 〉100 〉100
스타필로코커스 아우레우스CMX 642A 0.39 12.5 0.39 3.1
스타필로코커스 아우레우스 NCTC10649M 0.39 6.2 3.1
스타필로코커스 아우레우스 CMX 553 0.39 6.2 0.78 3.1
스타필로코커스 아우레우스 1775 〉100 〉100 〉100 〉100
스타필로코커스 에피데미디스3519 0.39 6.2 0.39 3.1
엔테로코커스 패시움 ATCC 8043 0.05 1.56 0.1 0.78
스트렙토코커스 보비스 A-5169 0.02 0.39 0.02 0.2
스트렙토코커스 아갈락티에 CMX 508 0.05 0.39 0.05 0.78
스트렙토코커스 피오게네스 EES61 0.05 0.39 〈=0.005 0.39
스트렙토코커스 피오게네스 930 〉100 〉100 〉100 〉100
스트렙토코커스 피오게네스 PIU 2548 6.2 6.2 3.1 0.78
마이크로코커스 루테우스 ATCC 9341 0.05 0.2 0.1 0.39
마이크로코커스 루테우스 ATCC 4698 0.2 1.56 0.39 0.78
에쉐리키아 콜라이 JUHL 〉100 〉100 50 〉100
에쉐리키아 콜라이 SS 0.78 1.56 0.78 0.78
에쉐리키아 콜라이 DC-2 〉100 〉100 25 〉100
칸디다 알비칸스 CCH 442 〉100 〉100 〉100 〉100
마이코박테리움 스메그마티스 ATCC 114 3.1 1.56 3.1 25
노카디아 아스테로이드 ATCC9970 0.1 0.39 0.1 0.78
해모필리스 인플루엔자 DILL AMP R 4 32 2 16
스트렙토코커스 뉴모니아애 ATCC6303 0.06 1 0.06 1
스트렙토코커스 뉴모니아애GYR 1171 0.06 0.5 0.03 0.25
스트렙토코커스 뉴모니아애 5979 〉128 〉64 〉128 〉128
스트렙토코커스 뉴모니아애 5649 16 4 4 0.5
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 무독성, 불활성 고체, 반-고체 또는 액상 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 모든 형태의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 예는, 락토스, 글루코스 및 슈크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈 및 이의 유도체; 분말화된 트래거캔스 고무(tragacanth); 맥아; 젤라틴; 운모; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩 오일, 면실유, 잇꽃 오일, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드와 같은 완충제; 알긴산; 피로겐-유리 물; 등장 염수; 링게르(Ringer) 용액; 에틸 알콜 및 인산염 완충 용액뿐만 아니라, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 무독성의 혼화성 윤활제 및 착색제, 이형제, 도포제, 감미, 향신 및 방향제, 방부제 및 산화 방지제가 제형자의 판단에 따라, 조성물 내에 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 조내, 질내, 복막내, 국부(분말, 연고 또는 점안제에 의한), 볼 또는 구강 또는 비강 분무로 투여될 수 있다.
구강 투여에 대한 액상 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물에 더하여, 액상 투여형은, 예를 들면 물 또는 기타 용매와 같은 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 가용화 제제 및 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩 오일, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 비버유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물과 같은 에멀젼화제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제에 부가하여, 구강 조성물은 습윤제, 에멀젼화 및 현탁화제, 감미제, 향신제 및 방향제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다.
예를 들면, 멸균 주사가능한 수성상 또는 유상 현탁액과 같은 주사가능한 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한 멸균 주사가능한 제제는 예를 들면 1,3-부탄디올중의 용액과 같은 무독성 비경구적으로 허용되는 희석액 또는 용매중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링게르 용액, U.S.P. 및 등장 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균, 비휘발성의 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질으로서 사용된다. 이러한 목적을 위하여 모든 블랜드 비휘발성 오일은 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 추가로 올레산과 같은 지방산은 주사가능한 제제에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 여과기를 통한 여과 또는 사용하기에 앞서 멸균수 또는 기타 멸균된 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태인 멸균제와의 결합에 의해 멸균될 수 있다.
약제의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약제의 흡수를 서서히 하는 것이 바람직하다. 이것은 낮은 가용성을 갖는 결정 또는 무정형 물질의 액상 현탁액의 사용에 의해 성취된다. 약제의 흡수율은 용해도의 비율에 의존하며, 역으로, 결정 크기 및 결정 형태에 의존한다. 대안적으로, 비경구 투여 약제 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클중에 약제를 용해 또는 현탁시켜 성취된다. 주사용 데포 제형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체중에서 약제의 마이크로캡슐 매트릭스의 형성에 의해 제조된다. 방출되는 약제의 비율은 약제와 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 의존하여 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사 제형은 또한 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼중에 약제를 함유시켜 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 본 발명의 화합물과 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질구에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비-자극적 부형제 또는 담체와의 혼합에 의해 제조될 수 있는 좌약이 바람직하다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환약, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 습윤제, d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트과 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 같은 윤활제와 같은 하나 이상의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐중에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립제의 고체 투여형은 장 피막 및 기타 피막과 같은 약제학적 제형 기술에서 공지된 피막 및 껍질과 함께 제조될 수 있다. 그들은 임의로 불투명 제제를 함유할 수 있으며, 또한 내장관의 특정 부위에서만 활성 물질을 방출하는 조성물일 수 있으며, 만약 그렇지 않은 경우라도 지연된 방법으로, 임의로, 내장관의 특정 부위에서 방출하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 함유 조성물의 예는 중합화 기질 및 왁스를 포함한다.
유사한 형태의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐중에 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기된 1개 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립제의 고체 투여형은 장 피막, 방출 조절 피막 및 기타 피막과 같은 약제학적 제형 기술에서 공지된 피막 및 껍질과 함께 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 물질은 슈크로스, 락토스 또는 전분과 같은 1개 이상의 불활성 희석제와 함께 혼합될 수 있다. 또한 이러한 투여형은, 일반적인 기술로서, 불활성 희석제외의 추가 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로즈와 같은 정제 윤활제 및 기타 정제 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우에서, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 그들은 임의로 불투명 제제를 함유할 수 있으며, 또한 내장관의 특정 부위에서만 활성 물질을 방출하는 조성물일 수 있으며, 만약 그렇지 않은 경우라도 지연된 방법으로, 임의로, 내장관의 특정 부위에서 방출하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 함유 조성물의 예는 중합화 기질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국부 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고, 페이스트(pastes), 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 분무, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안과 제형, 귀 점안제, 눈 연고, 분말 및 용액 등이 본 발명의 범주로서 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 본 발명의 활성 화합물에 추가로, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스 고무, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다.
분말 및 분무제는, 본 발명의 활성 화합물에 추가로, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 분무제는 추가로 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상적인 추진제를 포함할 수 있다.
경피 패치는 신체로 화합물의 조절된 투여를 제공하는 추가의 장점을 갖는다. 이러한 투여형은 적당한 매질상에서 화합물을 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 투과하는 화합물의 유동성을 증가시키는데 사용될 수 있다. 속도는 제공되는 속도 조절 막 또는 중합체 매트릭스 또는 겔중의 화합물의 분산에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 목적하는 결과를 수득하는데 필요한 양 및 시간에 따라, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 사람 또는 하등 포유동물과 같은 환자에게 투여하여 환자의 세균 감염을 치료하거나 예방할 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 모든 의학적 치료에서 허용되는 합당한 이익/위험률의 견지에서, 세균 감염을 치료하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 투여량은 건전한 의학적 판단의 관점을 갖는 주치의에 의해 결정되는 것으로 이해된다. 특정의 환자에 대한 특정의 치료학적 유효량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강, 성 및 식성; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합되거나 부합되어 사용되는 약제; 및 의약 분야에 공지된 기타 인자에 의존한다.
사람 또는 기타 포유동물에게 단일 또는 분할 투여되는 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은, 예를 들면 체중 kg 당 0.01 내지 50mg이며, 더욱 일반적으로는 체중 kg 당 0.1 내지 25mg의 양일 수 있다. 단일 투여 조성물은 일일 투여량을 구성하는 양 또는 이의 약수를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 치료 양생법은 단일 또는 다중 투여량에서 일일당 본 발명의 화합물 약 10mg 내지 약 1000mg을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
약어
하기 반응식의 설명 및 실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다: 아조비시소부티로니트릴에 대하여 AIBN; 트리부틸틴 하이드라이드에 대하여 Bu3SnH; 카보닐디이미다졸에 대하여 CDI; 테트라하이드로푸란에 대하여 THF.
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 4에 기술된 대표적인 방법에 따라 제조된다.
반응식 1은 화학식 (I)의 화합물, 즉 화합물 (6)의 제조를 나타낸다. 이들 화합물은 화학식 (II) 및 (III)의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 또한 유용하다.
아보트 러보러터리즈로부터 시판되는 에리트로마이신 A(1)은 먼저 C-9 카보닐 위치에서 보호되어 화합물 (2)를 수득한다. 보호된 에리트로마이신 A의 제조는 참조된 미국 특허 제4,990,602호, 제4,331,803호, 제4,680,368호 및 제4,670,549호에 기술되어 있다. 또한 참조된 유럽 특허원 EP 제260,938호에 기술되어 있다. 일반적으로, 화합물 (1)의 C-9-카보닐 그룹은 옥심[V는 =N-O-R1또는 =N-O-C(R2)(R3)-O-R1이고, 여기서 R1은 (c-1)C1-C6-알킬, (c-2) (c-2-a)아릴, (c-2-b)치환된 아릴, (c-2-c)헤테로아릴, (c-2-d)치환된 헤테로아릴, (c-2-e)헤테로사이클로알킬 및 (c-2-f)C1-C6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6-알킬이고, R2및 R3는 (a) 할로겐, (b) 치환된 C1-C12-알킬, (c) 아릴 치환된 C1-C12-알킬 및 (d) 치환된 아릴 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다]으로서 보호된다. 특히 바람직한 카보닐 보호 그룹 V는 O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)옥심이다.
이어서, 화합물 (2)의 2'-하이드록시 및 임의로 4"-하이드록시 그룹은 본원에 참조된 문헌[참조: T.W.Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley ＆ Son, Inc., 1991]에 기술된 바와 같은, 예를 들면 비양성자성 용매중의 무수 아세트산, 무수 벤조산, 벤질 클로로포르메이트, 헥사메틸 디실라잔 또는 트리알킬실릴 클로라이드와 같은 적합한 하이드록시 보호 시약과의 반응에 의해 보호된다. 비양성자성 용매의 예는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 이의 혼합물 또는 이들 용매중 하나와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과의 혼합물이다. 비양성자성 용매는 반응에 역효과를 나타내지 않으며, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이의 혼합물이 바람직하다. 화합물 (2)의 2'- 및 4"-하이드록시 그룹의 보호는 순차적으로 또는 동시에 수행되어 RP'가 하이드록시 보호 그룹인 화합물 (3)을 제공한다. 바람직한 보호 그룹 RP'은 트리메틸실릴이다.
이어서, 화합물 (3)의 6-하이드록시 그룹은 염기의 존재하에 브로모플루오로메탄과의 반응에 의해 플루오로메틸화되어 화합물 (4)를 수득한다. 반응에 사용되는 용매의 예는 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 이의 혼합물 또는 이들 용매중 하나와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과의 혼합물과 같은 비양성자성 용매이다. 사용될 수 있는 염기의 예는 수산화칼륨, 수산화세슘, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 이소프로폭사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 칼륨 이소부톡사이드 등을 포함한다.
이어서, 화합물 (4)를 적합한 용매 또는 물/용매 혼합물중에 유기 산으로 처리하여 탈보호된 옥심 화합물 (5)로 전환시킨다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 또는 1개 이상의 상기 언급된 용매의 수성상 혼합물이다.
중간생성 화합물 (5)는 상기 기술된 탈-옥심화 단계의 산성 조건하에 폐환되어, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물인 6,9-브리지된 화합물 (6)를 형성한다. 그러나, 추가의 산이 반응의 완결을 보증하기 위하여 첨가될 수 있다. 주위 온도가 이 반응을 위하여 충족된다. 사용될 수 있는 산은 염산, 황산, 포름산, 아세트산, 클로로아세트산 등을 포함한다.
반응식 2는 화합물 (6)가 본 발명의 화합물 (II) 및 (III)으로 전환되는 공정을 기술하고 있다. 먼저, 화합물 (6)의 2'-하이드록시 및 임의로 4"-하이드록시 그룹은 상기 기술된 바에 따르는 적합한 하이드록시 보호 시약과 반응하여 보호되어, 화합물 (7)을 수득한다. 이어서, 화합물 (7)은 카보닐디이미다졸 및 나트륨 헥사메틸디실라진과 반응하여, RP'가 하이드록시 보호 그룹인, 본 발명의 화학식 (II)의 화합물인 사이클릭 카보네이트 (8)로 전환된다. 화학식 (II)의 사이클릭 카보네이트는 수소화나트륨 또는 수소화리튬과 같은 알칼리 금속 수소화물과 포스겐, 디포스겐 또는 트리포스겐과 같은 카보닐화 시약을 수성상 후처리에 의한 무수 조건하에 반응시켜 화합물 (7)로부터 또한 제조될 수 있다. RP가 H인 본 발명의 화학식 (II)의 화합물인, 화합물 (9)는 문헌[참조: Greene and Wuts(상기 인용됨)]에 기술된 방법에 따라 2'-하이드록시 그룹의 탈보호에 의해 화합물 (8)로부터 제조될 수 있다.
또한 반응식 2에 따라, 화합물 (7)은 산의 존재하에 포름알데하이드와 반응시키거나, 염기의 존재하에 클로로요오도메탄과 반응[참조: Hunt et al., J.Antibiotics, (1988), 41: 1644의 방법에 따른다]시켜 사이클릭 화합물 (10)으로 전환시킬 수 있다. 화합물 (10)은 RP'가 하이드록시 보호 그룹인 본 발명의 화학식 (II)의 화합물이다. RP가 H인 본 발명의 화학식 (II)의 화합물인, 화합물 (11)은 참조[Greene and Wuts(상기 인용됨)]에 기술된 방법에 따라 2'-하이드록시 그룹의 탈보호에 의해 화합물 (10)으로부터 제조될 수 있다.
반응식 3은 Z가 클라디노즈가 아닌 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 기술하고 있다. 클라디노즈 잔기는 자극성이 적은 수성 산의 가수분해 또는 효소적 가수분해에 의해 화학식 (II)의 화합물(화합물 (8))로부터 제거되어, 화학식 (II)의 화합물(여기서, Z는 하이드록시이다)인 데스클라디노즈 화합물 (19)를 수득한다. 대표적인 산은 희석된 염산, 황산, 퍼클로르산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등을 포함한다. 반응 시간은 전형적으로 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는 -10 내지 35℃가 바람직하다.
이어서, Z가 하이드록시인 화학식 (II)의 화합물 (19)의 3-하이드록시 그룹은, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이의 혼합물과 같은 상기 정의된 비양성자성 용매중에 아세트 무수물, 벤조산 무수물, 벤질 클로로포르메이트 또는 트리알킬실릴 클로라이드와 같은 적합한 하이드록시 보호 시약을 사용하여 보호되어, Z가 보호된 하이드록시 그룹인 화학식 (II)의 화합물(도시되지 않음)을 수득한다. 특히 바람직한 보호 그룹 RP는 벤조에이트이다.
대안적으로, Z가 하이드록시인 화학식 (II)의 화합물 (19)의 3-하이드록시 그룹은 변형된 스웬(Swern) 산화 방법을 사용하여 화학식 (II)의 케톤 화합물(화합물 20)(여기서, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성한다)로 산화될 수 있다. 적합한 산화제는 N-클로로숙신이미드-디메틸 설파이드 또는 카보디이미드-디메틸설폭사이드이다. 전형적인 예에서, 화합물 (19)는 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화된 용매중에 약 -10℃ 내지 25℃에서 미리-형성된 N-클로로숙신이미드 및 디메틸 설파이드 복합물로 가해진다. 약 0.5 내지 약 4시간 동안 교반한 후에, 트리에틸아민과 같은 3급 아민 또는 휴니그(Hunig) 염기를 가하여 목적하는 화합물 (20)을 생성한다.
Y 및 Z가 모두 H인 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위하여, 화합물 (19)를 THF와 같은 비양성자성 용매중에 용해시키고, 이어서 과량의 NaH와 불활성 대기하에 0 내지 -30℃에서 반응시키고, 이어서 CS2및 CH3I와 -5 내지 10℃에서 중간생성물 음이온 반응시켜 3-O-크산틸 화합물 (21)을 형성한다. 이어서, 이러한 크산테이트 중간생성물을 1.1 내지 1.3 당량의 Bu3SnH와 불활성 대기하에, 촉매량의 AIBN 또는 기타 적합한 라디칼 개시제의 존재하에, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 유리 라디칼 반응을 위한 적합한 용매중에, 예를 들면 환류 조건에서 반응시켜, Y 및 Z가 모두 H인 화학식 (II)의 목적하는 화합물 (22)를 수득한다.
반응식 4는 Z가 클라디노즈가 아닌 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법을 기술하고 있다. 기술된 방법은 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 반응식 3에 기술된 방법과 유사하다. 따라서, 클라디노즈 잔기는 자극성이 적은 수성 산의 가수분해 또는 효소적 가수분해에 의해 화학식 (III)의 화합물(화합물 (10))로부터 제거되어, Z가 하이드록시인 화학식 (III)의 화합물인 데스클라디노즈 화합물 (23)을 수득한다.
이어서, Z가 하이드록시인 화학식 (III)의 화합물 (23)의 3-하이드록시 그룹은 보호되어 Z가 보호된 하이드록시 그룹인 화학식 (III)의 화합물(도시되지 않음)을 수득한다.
대안적으로, Z가 하이드록시인 화학식 (III)의 화합물 (23)의 3-하이드록시 그룹은 화학식 (III)의 케톤 화합물(여기서, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성한다)(화합물 24)로 산화될 수 있다.
Y 및 Z가 모두 H인 화학식 (III)의 화합물의 제조를 위하여, 화합물 (23)은 3-O-크산틸 화합물 (25)로 전화되며, 이어서 이러한 크산테이트 중간생성물은 Bu3SnH로 환원되어 목적하는 화합물 (26)을 수득한다. 방법은 반응식 3에 기술된 바에 따른다.
상기의 반응식은 예시로서 존재하는 하기 실시예를 참조로 더욱 잘 이해될수 있으며, 이로써 본 발명의 개념의 범주가 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 기술된 방법은, 본 발명의 예시로서 하기 실시예와 결합하여 더욱 잘 이해될 수 있으며, 이로써 본 발명의 범주가 제한되지 않는다. 기술된 구체예에서 다양한 변화 및 변형을 당업자에게 명확할 것이다. 이러한 변화 및 변형은 본 발명의 화학적 구조, 치환체, 유도체, 중간 생성물, 합성, 제형화 및/또는 사용 방법과 관련되어, 제한없이, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 가능하다.
실시예 1
화학식 (I)의 화합물: RP는 H이며, Y는 H이고, Z는 클라디노즈
단계 1a: 반응식 1로부터의 화합물 (4): V는 N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이며, R은 플루오로메틸이고, RP는 트리메틸실릴
1:1 THF/DMSO 150㎖ 중의 2',4"-비스-O-트리메틸실릴에리트로마이신 A 9-[O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)옥심[반응식 1의 화합물 (3), 15 g, 14.5 mmol, 미국 특허 제4,990,602호의 방법에 따라 제조됨]의 0℃ 용액에 브로모플루오로메탄(2.4㎖, 34.9 mmol)을 질소하에 가한다. 칼륨 3급-부톡사이드의 2차 용액을 0℃에서 질소하에 5시간 동안 적가한다. 반응 혼합물을 냉동기내에서 밤새 두고, 이어서 알릴아민을 사용하여 0℃에서 5분 동안 냉각시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 화합물(16.25 g)을 수득한다. MS APCI m/e 731 (M+H)+.
단계 1b: 화학식 (I)의 화합물: RP는 H이며, Z는 클라디노즈
아세토니트릴(60㎖) 및 물(30㎖) 중의 단계 1a로부터의 화합물(16 g) 용액에 아세트산(45㎖)를 주위 온도에서 가한다. 주위 온도에서 30시간 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 16시간 동안 놓고, 진공하에 40℃에서 농축시킨다. 잔사를 톨루엔으로 2회 세척하고, 일정한 중량(13.7 g)으로 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 1:98:1의 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄을 사용하여 용출시키면서 정제하여, 아세토니트릴로부터 결정화된 표제 화합물(510 mg)을 수득한다.
13C NMR (CDCl3) δ175.3(C-1), 44.7(C-2), 16.4(C-2Me), 79.9(C-3), 38.9(C-4), 9.2(C-4Me), 82.0(C-5), 80.7(C-6), 19.7(C-6Me), 38.2(c-7), 28.6(C-8), 16.7(C-8Me), 188.3(C-9), 33.6(C-10), 12.7(C-10Me), 72.5(C-11), 74.7(C-12), 16.3(C-12Me), 77.6(C-13), 20.7(C-14), 10.6(C-15), 102.3(C-1'), 70.9(C-2'), 65.5(C-3'), 40.1(C-3'NMe), 28.5(C-4'), 68.6(C-5'), 21.4(C-6'), 96.2(C-1"), 35.1(C-2"), 72.7(C-3"), 49.4(C-3"OMe), 21.4(C-3"Me), 77.9(C-4"), 65.4(C-5"), 18.6(C-6"), 89.5(디옥시 메틸렌). MS FAB 고해상도 (M+H)+: 계산치 C38H69N2O13: 761.4800; 관찰치: 761.4797.
실시예 2
화학식 (II)의 화합물: RP는 H이며, Y는 H이고, Z는 클라디노즈
단계 2a: 반응식 2의 화합물 (7): RP는 트리메틸실릴
무수 디클로로메탄(7㎖)중의 단계 1b의 화합물(280 mg) 용액에 무수 디클로로메탄(1.3㎖)중의 트리메틸실릴 클로라이드(0.070㎖) 및 트리메틸실릴이미다졸(0.081㎖)의 용액을 주위 온도에서 질소하에 가한다. 30분 후에, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 냉각시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기 상을 물 및 염수를 사용하여 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 화합물(318 mg)을 수득한다. MS ESI m/e 905 (M+H)+.
단계 2b: 반응식 2의 화합물 (8): RP는 트리메틸실릴
무수 THF(7.5㎖)중의 단계 2a의 화합물(300 mg) 용액에 1M 나트륨 트리메틸실릴아미드(0.386㎖)를 -40℃에서 가한다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, THF(3.5㎖)중의 카보닐디이미다졸(212 mg)의 분리 용액을 가한다. 이어서, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 22℃에서 15분 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1M 인산이수소나트륨 용액을 사용하여 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 목적하는 화합물(335 mg)을 수득한다. MS ESI m/e: 931 (M+H)+.
단계 2c: 화학식 (II)의 화합물: RP는 H이며, Y는 H이고, Z는 클라디노즈
단계 2b로부터의 화합물(330 mg)의 샘플을 아세토니트릴(2㎖)중의 물(0.5㎖) 및 아세트산(0.25㎖) 용액중에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 세척한다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 동일한 방법으로 재처리(4시간)하여 잔여 보호 그룹을 가수분해한다. 생성물을 목적한 바에 따라 재분리하고, 실리카 겔상에서 1:98:1 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄을 사용하여 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(78 mg)을 수득한다.13C NMR (CDCl3) δ182.6(C-9), 175.4(C-1), 153.4(카보네이트 카보닐 탄소), 102.9, 96.2, 88.6, 85.8, 84.0, 82.8, 80.3, 79.7, 77.9, 76.8, 72.6, 70.9, 68.9, 65.6, 65.4, 49.4, 44.9, 40.2, 39.6, 39.2, 34.9, 34.4, 28.6, 28.5, 21.8, 21.5, 21.4, 19.8, 18.6, 17.8, 16.5, 15.9, 15.5, 9.9, 9.2. MS FAB 고해상도 (M+H)+: 계산치: 787.4592; 관찰치: 787.4606.
실시예 3
화학식 (II)의 화합물: RP는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
단계 3a: 반응식 3의 화합물 (19): RP는 H
1:2 에탄올/물(27.8㎖) 중의 실시예 2로부터의 화합물(반응식 2의 화합물 (9), 1.36 g) 용액중에 1M HCl(3.1㎖)을 0℃에서 몇분 동안 가한다. 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하고, 밤새 냉장시키고, 이어서 실온에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기 상을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수를 사용하여 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 1:98:1 메탄올/디클로로메탄/수산화암모늄을 사용하여 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(620 mg)을 수득한다.13C NMR (CDCl3) δ183.1(C-9), 175.0(C-1), 153.6(카보네이트 카보닐 탄소), 106.1, 92.0, 89.3, 88.9, 85.2, 84.0, 80.2, 78.2, 76.0, 70.6, 70.2, 65.5, 44.3, 40.2, 37.9, 37.7, 34.0, 28.4, 28.1, 21.8, 21.2, 18.6, 17.2, 15.2, 14.4, 14.0, 9.9, 8.2. MS ESI m/e: 629 (M+H)+.
단계 3b: 반응식 3의 화합물 (19): RP는 벤조일
디클로로메탄(5㎖)중의 단계 3a로부터의 화합물(615 mg) 용액에 무수 벤조산(354 mg)을 가한다. 10분 후에, 트리에틸아민(0.218 ㎖)을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 질소 하에 40시간 동안 교반한다. 반응물을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 냉각시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 25% 아세톤/헥산을 사용하여 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(550 mg)을 수득한다. MS ESI m/e: 733 (M+H)+.
단계 3c: 반응식 3의 화합물 (20): RP는 벤조일
디클로로메탄(4.5㎖)중의 N-클로로숙신이미드(168 mg) 용액중에 디메틸 설파이드(0.108 ㎖)를 질소 하에 -10℃에서 10분동안 가한다. 이 용액에 디클로로메탄(6㎖)중의 단계 3b로부터의 화합물(530 mg)의 용액을 25분 동안 가하고, 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 30분 동안 교반한다. 트리에틸아민(0.117㎖)을 가하고, 혼합물을 질소 하에 -10 내지 -5℃에서 40분 동안 가한다. 반응물을 중탄산나트륨 수용액으로 냉각시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물(490 mg)을 수득한다.13C NMR (CDCl3) δ204.98(C-3), 180.82(C-9), 168.61(C-1), 165.26, 152.79(카보네이트 카보닐 탄소), 132.86, 130.45, 129.66, 128.33, 101.87, 88.05, 87.16, 84.0, 81.92, 79.10, 78.10, 76.58, 71.97, 69.35, 63.80, 50.90, 46.06, 40.74, 40.58, 35.24, 31.12, 28.66, 22.16, 20.96, 20.54, 19.60, 18.91, 17.76, 14.36, 12.73, 9.49. MS APCI m/e: 731 (M+H)+.
단계 3d: 화학식 (II)의 화합물: RP는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
메탄올 (12㎖)중의 단계 3c로부터의 화합물(490 mg)의 용액을 질소 하에 3시간 동안 환류 온도에서 교반하고, 실온에서 밤새 놓아 둔다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔상에서 1:1 아세톤/헥산을 사용하여 용출시키면서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (375 mg)을 수득한다.13C NMR (CDCl3) δ204.7(C-3), 180.81(C-9), 168.63(C-1), 152.80(카보네이트 카보닐 탄소), 104.04, 88.01, 87.15, 84.22, 82.67, 79.01, 76.58, 70.36, 69.70, 65.93, 50.98, 46.76, 41.14, 40.19, 35.41, 28.76, 28.19, 22.22, 21.10, 20.61, 19.67, 19.04, 17.88, 14.36, 13.12, 9.51. MS FAB 고해상도 (M+H)+: 계산치: 627.3493; 관측치: 627.3478.
실시예 4
화학식 (III)의 화합물: RP는 H이며, Y는 H이고, Z는 하이드록시
실시예 2의 단계 2a로부터의 화합물의 샘플을 염기의 존재하여 문헌[참조: Hunt et al., J.Antibiotics, (1988), 41: 1644]의 방법에 따라, 클로로요오도메탄으로 처리하고, 에탄올중의 HCl으로 가수분해시키고, 이어서 가수분해된 화합물을 메탄올과 함께 가열하여, 표제 화합물을 수득한다.
실시예 5
화학식 (III)의 화합물: RP는 H이며, Y 및 Z는 H
단계 5a: 화학식 (III)의 화합물: RP는 H이며, Y는 H이고, Z는 O-크산틸
실시예 4로부터의 화합물의 샘플을 불활성 대기하에 0 내지 -30℃에서 과량의 NaH로 처리하고, 중간생성 음이온을 CS2및 CH3I와 -5 내지 10℃에서 반응시켜, 크산테이트 중간생성물을 형성한다. 크산테이트 중간생성물을 환류 톨루엔 중의 촉매량의 AIBN 존재하에, 불활성 대기하에 1.1 내지 1.3 당량의 Bu3SnH와 반응시켜, RP가 트리메틸실릴인 화합물을 수득한다. 이어서 이 화합물을 메탄올과 함께 가열하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 6
화학식 (III)의 화합물: RP는 H이며, Y 및 Z는 그들이 부착된 원자와 함께 옥소 그룹을 형성
실시예 4의 화합물의 샘플을 실시예 3의 방법에 따라 처리하여, 표제 화합물을 수득한다.

Claims (9)

  1. 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 전구체:
    화학식 (I)
    화학식 (II)
    화학식 (III)
    상기식에서,
    RP는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며;
    Y 및 Z중의 하나는 H이고, 나머지는 수소, 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 -O-클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
    Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, RP가 H인 화학식 (I)의 화합물;
    RP가 H이며, Y가 H이고, Z가 클라디노즈인 화학식 (II)의 화합물;
    RP가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식 (II)의 화합물;
    RP가 H이며, Y가 H이고, Z가 하이드록시인 화학식 (III)의 화합물;
    RP가 H이며, Y 및 Z가 H인 화학식 (III)의 화합물; 및
    RP가 H이며, Y 및 Z가 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하는 화학식 (III)의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 세균 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  4. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 함유하는 약제학적 조성물을 세균 감염 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여 세균 감염을 치료하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (I)을 갖는 화합물:
    화학식 (I)
  6. (a) 화학식[여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이며, V는 =N-O-R1또는 =N-O-C(R2)(R3)-O-R1(여기서, R1은 (c-1) C1-C6-알킬 및,
    (c-2) (c-2-a) 아릴,
    (c-2-b) 치환된 아릴,
    (c-2-c) 헤테로아릴,
    (c-2-d) 치환된 헤테로아릴,
    (c-2-e) 헤테로사이클로알킬 및
    (c-2-f) C1-C6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6-알킬이며,
    R2및 R3는 (a) 수소,
    (b) 비치환된 C1-C12-알킬,
    (c) 아릴 치환된 C1-C12-알킬 및
    (d) 치환된 아릴 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나,
    R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다)이다]을 갖는 화합물을 염기의 존재하에, 브로모플루오로메탄과 반응시켜, 화학식을 갖는 화합물을 수득하고,
    (b) 단계 (a)로부터의 화합물을 산을 사용하여 가수분해시켜, 화학식을 갖는 화합물을 수득하고,
    (c) 단계 (b)로부터의 화합물을 하이드록시 보호 시약으로 임의로 처리하여, 목적하는 화합물(여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득함을 포함하는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 (I)
    상기식에서, RP는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 (II)를 갖는 화합물.
    화학식 (II)
  8. (a) 화학식을 갖는 화합물[여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이며, V는 =N-O-R1또는 =N-O-C(R2)(R3)-O-R1(여기서, R1은 (c-1) C1-C6-알킬, 및
    (c-2) (c-2-a) 아릴,
    (c-2-b) 치환된 아릴,
    (c-2-c) 헤테로아릴,
    (c-2-d) 치환된 헤테로아릴,
    (c-2-e) 헤테로사이클로알킬 및
    (c-2-f) C1-C6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6-알킬이며,
    R2및 R3는 (a) 수소,
    (b) 비치환된 C1-C12-알킬,
    (c) 아릴 치환된 C1-C12-알킬 및
    (d) 치환된 아릴 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나,
    R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다)이다]을 염기의 존재하에 브로모플루오로메탄과 반응시켜, 화학식을 갖는 화합물을 수득하고,
    (b) 단계 (a)로부터의 화합물을 산을 사용하여 가수분해하여, 화학식의 화합물을 수득하고,
    (c) 단계 (b)로부터의 화합물을 하이드록시 보호 시약으로 처리하여, 목적하는 화합물(여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (d) 단계 (c)로부터의 화합물을,
    (i) 카보닐디이미다졸 및 나트륨 헥사메틸디실라진 및 (ii) 무수 조건하의 알칼리 금속 수소화물 및 카보닐화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시약으로 처리하여 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 클라디노즈이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (e) 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 클라디노즈이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (d)로부터의 화합물)을 산을 사용하여 임의로 가수분해시켜 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (f) 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 하이드록시 보호 시약으로 임의로 처리하여 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 보호된 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (g) 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 임의로 산화시켜 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하며, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (h) 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 비양성자성 용매중의 과량의 NaH로 처리하고, 이어서 중간생성 음이온을 CS2및 CH3I와 반응시켜, 크산테이트 중간생성물을 형성시키고, 이어서 불활성 대기중에 촉매량의 적합한 라디칼 개시제의 존재하에 Bu3SnH로 처리하여 화학식 (II)의 목적하는 화합물(여기서, Y 및 Z는 H이며, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (i) 임의로 탈보호시켜 화학식 (II)의 화합물(여기서, RP는 H이다)을 수득한 다음, 목적하는 화합물을 분리시킴을 포함하는 하기 화학식 (II)을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 (II)
    상기식에서,
    RP는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며;
    Y 및 Z 중의 하나는 H이고, 나머지는 수소, 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 -O-클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성한다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (III)을 갖는 화합물.
    화학식 (III)
    (a) 화학식을 갖는 화합물[여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이며, V는 =N-O-R1또는 =N-O-C(R2)(R3)-O-R1(여기서, R1은 (c-1) C1-C6-알킬, 및
    (c-2) (c-2-a) 아릴,
    (c-2-b) 치환된 아릴,
    (c-2-c) 헤테로아릴,
    (c-2-d) 치환된 헤테로아릴,
    (c-2-e) 헤테로사이클로알킬 및
    (c-2-f) C1-C6-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 C1-C6-알킬이며,
    R2및 R3는 (a) 수소,
    (b) 비치환된 C1-C12-알킬,
    (c) 아릴 치환된 C1-C12-알킬 및
    (d) 치환된 아릴 치환된 C1-C12-알킬로 이루어진 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되거나,
    R2및 R3는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C12-사이클로알킬 환을 형성한다)이다]을 염기의 존재하에 브로모플루오로메탄과 반응시켜, 화학식을 갖는 화합물을 수득하고,
    (b) 단계 (a)로부터의 화합물을 산을 사용하여 가수분해하여, 화학식의 화합물을 수득하고,
    (c) 단계 (b)로부터의 화합물을 하이드록시 보호 시약으로 처리하여, 목적하는 화합물(여기서, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (d) 단계 (c)로부터의 화합물을,
    (i) 산의 존재하에 포름알데히드 및
    (ii) 염기의 존재하에 클로로요오도메탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시약으로 처리하여, 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 클라디노즈이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (b) 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 클라디노즈이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (d)로부터의 화합물)을 산을 사용하여 임의로 가수분해시켜, 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (c) 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 하이드록시 보호 시약으로 임의로 처리하여, 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 보호된 하이드록시이고, RP는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (d) 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 임의로 산화시켜, 화학식 (II)의 화합물(여기서, Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성하며, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (e) 화학식 (III)의 화합물(여기서, Y는 H이며, Z는 하이드록시이고, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)(단계 (e)로부터의 화합물)을 비양성자성 용매중의 과량의 NaH로 처리하고, 이어서 중간생성 음이온을 CS2및 CH3I와 반응시켜, 크산테이트 중간생성물을 형성시키고, 이어서 불활성 대기중에 촉매량의 적합한 라디칼 개시제의 존재하에 Bu3SnH로 처리하여 화학식 (II)의 목적하는 화합물(여기서, Y 및 Z는 H이며, RP'는 하이드록시 보호 그룹이다)을 수득하고,
    (f) 임의로 탈보호시켜 화학식 (III)의 화합물(여기서, RP는 H이다)을 수득한 다음, 목적하는 화합물을 분리시킴을 포함하는 하기 화학식 (III)을 갖는 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 (III)
    상기식에서,
    RP는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이며;
    Y 및 Z 중의 하나는 H이고, 나머지는 수소, 하이드록시, 보호된 하이드록시 및 -O-클라디노즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    Y 및 Z는 그들이 부착되어 있는 원자와 함께 옥소 그룹을 형성한다.
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