CN1269803A - 6,9－桥红霉素衍生物 - Google Patents

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Y·S·奥尔
R·F·克拉克
D·T·楚
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Abstract

具有式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的具抗菌活性的新的多环红霉素化合物和其药学上可接受的盐和酯,包含与药学上可接受的载体混合的治疗有效量的本发明化合物的组合物以及通过给予哺乳动物包含治疗有效量的本发明化合物的药用组合物的治疗细菌感染的方法。

Description

6，9-桥红霉素衍生物
技术领域
本发明涉及具有抗菌活性和用于治疗和预防细菌感染的半合成大环内酯类。更详细地讲，本发明涉及6，9-桥红霉素衍生物、含有这样化合物的组合物和使用这样的化合物的方法以及制备这样化合物的方法。
本发明背景
红霉素A至D通过式(E)代表，为熟知的和有效的抗菌药物，广泛用于治疗和预防细菌感染。然而，与其它抗菌药物一样，已经鉴定出对于红霉素具有抵抗力的或缺乏敏感性的菌株。红霉素A也仅具有弱的抗革兰氏阴性菌活性。因此，需要继续鉴定新的拥有改善的抗菌活性的红霉素衍生的化合物，该药具有较少的产生抵抗力的潜力，该药具有所要求的抗革兰阴性菌活性，或者，该药具有意外的抗靶向微生物的选择性。随之而来的结果，许多研究者已经制备了红霉素的化学衍生物，试图得到具有改变或改善的抗菌活性的类似物。
在J.Antibiotics 37：187(1984)中Morimoto等描述了6-O-甲基红霉素A的制备。在J.Antibiotics 43：286(1990)中Morimoto等进一步公开了一系列O-烷基红霉素A衍生物。以他们的经验，“O-烷基化而非甲基化唯一发生在C-11羟基基团上”。然而，在1988年6月22日公布的欧洲专利申请第272,110号中，Morimoto等公开了6-O-C1-C3-烷基红霉素A化合物。
在1987年3月28日公布的欧洲专利申请第215,355号中，Omura和Itoh公开了6-O-低级烷基红霉素作为胃肠收缩运动刺激剂。
本发明概述
本发明提供了一类新的具有抗菌活性的6，9-桥红霉素化合物。
本发明的一方面为具有选自下式的化合物或其药学上可接受的盐和酯
Figure A9880888300141
，和
Figure A9880888300151
以及它们的药学上可接受的盐、酯和前药，其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中之一为H而另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。
本发明另一方面公开了治疗细菌感染的包含有与药学上可接受载体混合的治疗有效量的本发明化合物的药用组合物。也公开了制剂的适宜的载体和方法。
本发明的另一方面为治疗细菌感染的方法，其包括给予需要这样治疗的哺乳动物包含治疗有效量的本发明化合物的药用组合物。
另一方面本发明提供了制备以上式(I)-(III)的6，9-桥大环内酯类化合物的方法。本发明详细描述
本发明第一个实施方案为如上描述的具有式(I)的化合物。
本发明第二个实施方案为如上描述的具有式(II)的化合物。
本发明第三个实施方案为如上描述的具有式(III)的化合物。
本发明的代表性的化合物是那些选自：RP为H的式(I)化合物；RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(II)化合物；RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(II)的化合物，RP为H，Y为H和Z为羟基的式(III)化合物；RP为H，Y和Z为H的式(III)化合物；和RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(III)化合物。
本发明一方面为制备具有式(I)化合物的方法其中RP为氢或羟基保护基团；该方法包括：(a)使具有下式的化合物
Figure A9880888300162
其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下基团取代的(c-2)C1-C6-烷基(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3每一个独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物
Figure A9880888300171
(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物
Figure A9880888300181
(c)以羟基保护试剂任选处理来自步骤(b)的化合物，得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物。
本发明另一方面为制备具有式(II)化合物的方法
Figure A9880888300182
其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中之一为H并且另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团，该方法包括：(a)使具有下式的化合物
Figure A9880888300191
其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下的基团取代的(c-2)C1-C6-烷基(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3每一个独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物
Figure A9880888300201
(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物，得到具有下式的化合物
Figure A9880888300202
(c)以羟基保护试剂处理来自步骤(b)的化合物，得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物(d)以选自下列试剂处理来自步骤(c)的化合物(i)羰基二咪唑和六甲基二硅胺烷钠(sodium hexamethyldisilazine)，和(ii)碱金属氢化物和在无水条件下的羰基化试剂，得到其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP为羟基保护基团的式(II)化合物；(e)以酸任选水解处理其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(d)的化合物)，得到其中Y为H，Z为羟基和RP为羟基保护基团的式(II)化合物。(f)以羟基保护试剂任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y为H，Z为保护的羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(g)任选氧化其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(h)以在质子惰性溶剂中的过量NaH任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，随后通过使该中间体阴离子与CS2和CH3I反应形成黄原酸酯中间体，然后在惰性气体中于催化量的适宜的自由基引发剂存在下，以所形成的黄原酸酯中间体与Bu3SnH反应，得到所需要的其中Y和Z为H并且RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(i)任选脱除保护，得到其中RP为H的式(II)化合物；并且分离所要求的化合物。
本发明另一方面为制备具有式(III)化合物的方法
Figure A9880888300211
其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z之一为H并且另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。该方法包括：(a)使具有下式的化合物
Figure A9880888300221
其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下的基团取代的(c-2)C1-C6-烷基(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3每一个独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物
Figure A9880888300232
(c)以羟基保护试剂处理来自步骤(b)的化合物，得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物；(d)以选自下列试剂处理来自步骤(c)的化合物(i)在酸存在下的甲醛，和(ii)在碱存在下的氯碘甲烷，得到其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物；(b)以酸任选水解处理其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(d)的化合物)，得到其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物。(c)以羟基保护试剂任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y为H，Z为保护的羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物；(d)任选氧化其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(e)以在质子惰性溶剂中的过量NaH任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(e)的化合物)，随后通过使该中间体阴离子与CS2和CH3I反应形成黄原酸酯中间体，然后在惰性气体中于催化量的适宜的自由基引发剂存在下，用Bu3SnH处理所形成的黄原酸酯中间体，得到所需要的其中Y和Z为H并且RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(f)任选脱除保护，得到其中RP为H的式(III)化合物；并且分离所要求的化合物。定义
如在这里使用的术语“C1-C3-烷基”、“C1-C5-烷基”、“C1-C6-烷基”或“C1-C12-烷基”指的是分别为1至3、1至5、1至6或1至12个碳原子的饱和的、直链或枝链烃基团。例如，C1-C3烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基，C1-C5-烷基基团的实例包括(但不局限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和新戊基，C1-C6-烷基基团的实例包括(但不局限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基，C1-C12-烷基基团的实例包括先前实例的所有基团和正庚基、辛基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
如在这里使用的术语“C1-C6-酰基”指的是氢原子或如先前定义的通过羰基基团连接到母体分子部分的C1-C5-烷基基团。C1-C6-酰基的实例包括(但不局限于)甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基。
如在这里使用的术语“C1-C6-烷氧基”指的是如先前定义的通过氧原子连接到母体分子部分的C1-C6-烷基基团。C1-C6-烷氧基的实例包括(但不局限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
如在这里使用的术语“C1-C3-烷基-氨基”指的是如先前定义的通过氮原子连接到母体分子部分的一个或两个C1-C3-烷基基团。C1-C3-烷基-氨基的实例包括(但不局限于)甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和丙基氨基。
如在这里使用的术语“质子惰性溶剂”指的是相对于质子活性来讲是相对惰性的溶剂，即不作为质子供体起作用。实例包括(但不局限于)烃如己烷和甲苯，例如氯代烃如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿等等，杂环化合物如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮和醚类如乙醚、双甲氧基甲基醚。这样的化合物对于本领域技术人员是熟知的，并且对于本领域技术人员显而易见的是单一的溶剂或它们的混合物对于特殊的化合物和反应条件是优选的，依这样的因素如试剂溶解度、试剂的反应性和例如优选的温度范围而定。质子惰性溶剂的进一步讨论可在有机化学教科书或专门的专题文章中发现，例如：OrganicSolvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，由JohnA.Riddick等编辑，第II卷，在Techniques of Chemistry Series中，JohnWiley & Sons，NY，1986。
如在这里使用的术语“芳基”指的是包括(但不局限于)苯基、1-或2-萘基等未取代的碳环芳香基团。
如在这里使用的术语“C3-C5-环烷基和C3-C7-环烷基”分别指的是3至5或3至7个碳的碳环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如在这里使用的术语“C1-C3-烷基-C3-C5-环烷基”指的是如上定义的通过取代氢原子后连接到C1-C3-烷基基团的C3-C5-环烷基基团。
如在这里使用的术语“卤”和“卤素”指的是选自氟、氯、溴和碘的原子。
如在这里使用的术语“卤-C1-C3-烷基”指的是如上定义的在其上的1、2或3个氢原子独立以卤素原子替代的C1-C3-烷基。
如在这里使用的术语“杂芳基”指的是具有五至十个环原子的环状芳香基团，其中一个环原子选自S、O和N；零、一个或两个环原子为独立选自S、O和N的另外的杂原子；并且其余的环原子为碳，通过任何环原子该基团连接到分子的其余部分，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等等。
如在这里使用的术语“杂环烷基”指的是非芳香的5-、6-或7-元环或者双环或三环基团，包括具有独立选自氧、硫和氮的一个至三个杂原子的稠合的六元环，其中(i)每一个5-元环具有0至1个双键和每一个6-元环具有1至2个双键，(ii)氮和硫杂原子可任选氧化，(iii)该氮杂原子可任选四价化，并且(iv)任何以上的杂环可与苯环稠合。代表性的杂环包括(但不局限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
如在这里使用的“羟基保护基团”指的是在本领域中已知的，在合成过程中为保护羟基基团免于不期望的反应并可选择性除去的易于除去的基团。为了在合成过程中保护基团免于不期望的反应的羟基保护基团的用途在本领域中是熟知的。并且许多这样的保护基团为已知的，例如参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)。羟基保护基团的实例包括(但不局限于)甲基硫代甲基、叔二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、以芳香基团取代的酰基等等。
术语“保护的羟基”指的是如上定义的以羟基保护基团保护的羟基基团，包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基基团。
如在这里使用的术语“质子化的有机溶剂”指的是试图提供质子的溶剂，以醇类为例，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等等。这样的溶剂对于本领域的技术人员是熟知的，并且对于本领域的技术人员显而易见的是单一的溶剂或其混合物对于特殊的化合物和反应条件可为优选的，依这样的因素例如试剂的溶解性、试剂的反应性和优选的温度范围而定。质子化的溶剂进一步的讨论可在有机化学教科书或在特殊的专题文章中发现，例如：OrganicSolvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，由JohnA.Riddick等编辑，第II卷，在Techniques of Chemistry Series，JohnWiley & Sons，NY，1986。
如在这里使用的术语“取代的芳基”指的是如在此定义的其上一个、两个或三个氢原子独立以Cl、Br、F、I、OH、氰基、巯基、硝基、C1-C3-烷基、卤-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、硫代-C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基、C1-C3-烷基-氨基、双(C1-C3-烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C3-烷基-CO-O-、C1-C3-烷基-CO-NH-或甲酰胺替代的取代的芳基基团。除此以外，四氟苯基和五氟苯基也包括在本发明的“取代的芳基”定义范围内。
如在这里使用的术语“取代的杂芳基”指的是如在此定义的其上一个、两个或三个氢原子独立以Cl、Br、F、I、OH、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基或C1-C3-烷基-氨基替代的取代的杂芳基基团。或者也可指的是单氧取代的杂芳基化合物，如4-氧-1H-喹啉。
如在这里使用的术语“取代的杂环烷基”指的是如上定义的其上一个、两个或三个氢原子独立以Cl、Br、F、I、OH、氰基、巯基、硝基、C1-C3-烷基、卤-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、硫代-C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基、C1-C3-烷基-氨基、双(C1-C3-烷基)氨基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基、C1-C3-烷基-CO-O-、C1-C3-烷基-CO-NH-或甲酰胺替代的取代的杂环烷基基团。
在本发明化合物中可存在多个不对称中心。除非另外提到，本发明试图包括多种立体异构体和它们的混合物。相应地，当键以波浪线代表时，其意为可以存在立体定向作用的或者指定的单一异构体或者未指定的定向物的混合物。
如在这里使用的术语“药学上可接受的盐”指的是那些在正确的医学判断范围内适用于同人和低级动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激性、变态应答等的并且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐为本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用结合到本文中。在本发明化合物最后分离和纯化过程中，或者通过使游离碱功能团与适宜的有机酸反应来分离能够原位制备这些盐。药学上可接受的非毒性酸加成盐的实例为氨基基团与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的盐，或者与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者使用本领域使用的其它方法如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、pamoate、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。合适时，药学上可接受的盐另外包括使用相反离子如卤代物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的非毒性铵盐、季铵盐和胺阳离子。
如在这里使用的术语“药学上可接受的酯”指的是在体内水解的并且包括那些在人体内易于断裂以留下母体化合物或其盐的酯。适宜的酯基团包括如那些衍生于药学上可接受的脂肪羧酸、尤其是链烷酸、链烯酸、以环烷酸和链烷双酸的酯，其中每一个烷基或链烯基部分以不多于6个碳原子为有利。具体的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
如在这里使用的该术语“药学上可接受的前药”指的是那些在正确的医学判断范围内适用于同人和低级动物的组织相接触而有不适当的毒性、刺激性、变态应答等的，并且与合理的益处/风险比相称的和对于它们打算的用途以及本发明化合物可能出现的两性离子形式是有效的本发明化合物的前药。该术语“前药”指的是在体内迅速转化来得到的上式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。全面的讨论在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，A.C.S系列研讨会第14卷和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，美国药学会和Pergamon出版社，(1987年)中提供，两者通过引用结合到本文中。抗菌活性
本发明代表性化合物如下进行体外抗菌活性试验：制备十二个含有与10mL无菌脑心浸液(BHI)琼脂(Difco 0418-01-5)混合的受试化合物的连续稀释液的培养皿。使用Steers复制子区组(block)，每一个板以1∶100的稀释液接种(或者以1∶10用于慢生长菌株如微球菌和链球菌)至32种不同的微生物。接种板在35-37℃下孵育20至24小时。另外，使用不含有受试化合物的BHI琼脂制备对照组板并且在每一个试验的开始和结束时进行孵育。
也制备另外一个含有对于所试验的有机体具有已知敏感性模式的并且作为受试化合物属于同一抗生素类型的化合物的板，并且作为另一个对照组进行孵育，以及提供试验对试验的可比较性。红霉素A用于此目的。
在孵育之后，每一个板被目测检验。最小抑制浓度(MIC)定义为不生长、稍微模糊或者与生长对照组相比较在接种点上稀疏的分离菌落时的药物的最低浓度。显示在下列表2中的试验结果证实了本发明化合物的抗菌活性。
                        表1
          所选择的化合物的抗菌活性(MIC＇s)
      微生物          红霉素A  实施例    实施例    实施例
                      标准物      1        2          3金黄色葡萄球菌ATCC6538P     0.2      6.2      0.39       3.1金黄色葡萄球菌A5177         3.1      ＞100    3.1        3.1金黄色葡萄球菌A-5278        ＞100    ＞100    ＞100      ＞100金黄色葡萄球菌CMX642A       0.39     12.5     0.39       3.1金黄色葡萄球菌NCTC10649M    0.39     6.2                 3.1金黄色葡萄球菌CMX553        0.39     6.2      0.78       3.1金黄色葡萄球菌1775          ＞100    ＞100    ＞100      ＞100表皮葡萄球菌3519            0.39     6.2      0.39       3.1粪肠球菌ATCC8043            0.05     1.56     0.1        0.78牛链球菌A-5169              0.02     0.39     0.02       0.2无乳链球菌CMX508            0.05     0.39     0.05       0.78酿脓链球菌EES61             0.05     0.39   ＜＝0.005    0.39酿脓链球菌930               ＞100    ＞100    ＞100      ＞100酿脓链球菌PIU2548           6.2      6.2      3.1        0.78藤黄微链球菌ATCC9341        0.05     0.2      0.1        0.39藤黄微链球菌ATCC4698        0.2      1.56     0.39       0.78大肠杆菌JUHL                ＞100    ＞100    50         ＞100大肠杆菌SS                  0.78     1.56     0.78       0.78大肠杆菌DC-2                ＞100    ＞100    25         ＞100白色念珠菌CCH442         ＞100    ＞100    ＞100    ＞100耻垢分枝杆菌ATCC114       3.1     1.56      3.1       25星状诺卡氏菌ATCC9970      0.1     0.39      0.1      0.78流感嗜血杆菌DILL AMP R     4       32        2        16肺炎链球菌ATCC6303        0.06     1        0.06      1肺炎链球菌GYR1171         0.06    0.5       0.03     0.25肺炎链球菌5979           ＞128    ＞64     ＞128    ＞128肺炎链球菌5649             16      4         4        0.5药用组合物
本发明药用组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明化合物。如在此使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何种类的非毒性的、惰性固体的、半固体的或液体的填充剂、稀释剂、包封胶囊材料或制剂辅料。能够用作药学上可接受的载体的材料的一些实例为糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖、淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉、纤维素和其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉、赋形剂如可可豆脂和栓剂腊、油类如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油、多元醇如丙二醇、酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂、缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它非毒性的可配伍的润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及根据药剂师的判断也能够存在于组合物中的着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧剂。本发明药用组合物能够通过口服、直肠、非肠道、胸骨内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、膏剂或滴剂)、颊或者作为口或鼻腔喷雾剂给予人和其他动物。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了该活性化合物以外，该液体剂型可含有通过用于本领域的惰性稀释剂如水或其它溶剂、助溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，该口服组合物也能包括辅助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
注射制剂如无菌注射水溶液或油混悬剂可根据已知技术使用稳定的分散或润湿剂和悬浮剂进行配制。该无菌注射制剂也可为在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬剂或乳剂，例如以在1，3-丁二醇中的溶液形式存在。能使用的可接受载体和溶剂为水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何温和的固定油能够使用包括合成的单或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸用于注射制剂。
例如，注射制剂能够通过使其经过截留细菌的过滤器过滤，或者使用前通过与能够溶解于或分散在无菌水或其它无菌注射介质中的以无菌固体组合物形式存在的灭菌剂结合来灭菌。
为了延长药物的作用，经常期待使来自皮下或肌内注射的药物吸收减慢。这可通过使用带有不良水溶性的结晶或无定形物质的液体混悬剂来完成。然后该药物的吸收速率依其溶解速率而定，而该溶解速率可依赖结晶的体积和晶形而定。或者，通过在油溶媒中溶解或分散该药物来完成非肠道给药的药物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成药物微囊材料的基质来制备注射贮库(depot)。根据药物与聚合物的比率和所使用的特殊聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它的可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过在与人体组织相容的脂质体或微乳中截留药物来制备贮库注射制剂。
直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其能够通过使本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，该栓剂蜡在环境温度下为固体但是在体温下为液体因此融化在直肠和阴道内并释放出该活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，该活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或以下的物质混合，包括：a)填充剂或膨胀剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠，e)溶液迟延剂如石蜡f)吸收加速剂如季铵化合物，g)润湿剂如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润粘土和i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂情况下，这些剂型也可包括缓冲剂。
使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等这样的赋形剂，相似类型的固体组合物也可用作填充软和硬明胶胶囊的填充剂。
固体剂型片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂能够由包衣和壳体如肠包衣和在药物制剂技术中熟知的其它包衣来制备。它们可任选含有浑浊剂并且也具有仅能释放出活性成分的组合物，或者优选在肠道的一定部分任选地以延迟方式释放的组合物。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等这样的赋形剂，相似类型的固体组合物也可用作填充软和硬明胶胶囊的填充剂。
该活性化合物也能够以与一种或多种以上提到的赋形剂的微囊形式存在。固体剂型片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂能够由包衣和壳体如肠包衣、控释包衣和其它的药物制剂技术中熟知的包衣来制备。在这样的固体剂型中，该活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。除了惰性稀释剂以外，这样的剂型在正常操作中也可包括额外的物质如制备片剂的润滑剂和其它的片剂辅助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂情况中，该剂型也可包括缓冲剂。它们可任选含有浑浊剂并且也能具有仅释放出活性成分的组合物，或者优选在肠道的一定部分任选地以延迟方式释放的组合物。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
用于本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或膏贴剂。该活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必要的防腐剂或所需要的缓冲剂混合。眼科制剂、耳朵滴剂、眼膏、散剂和溶液剂也可包括在本发明的范围内。
除了本发明的活性化合物外，该膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂另外可含有赋形剂如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅氧聚合物、硅藻土、硅酸、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。
除了本发明化合物以外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规抛射剂如氯氟烃类。
经皮膏贴剂具有另外的提供化合物的控制传递到体内的优点。这样的剂型通过使化合物溶解或分散在适宜的介质中进行制备。吸收增强剂也能用于增加化合物穿透皮肤的流动性。能够通过提供速率控制膜或者通过使该化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制该速率。
根据本发明治疗方法，通过以对于达到所期望的结果必要的给药量和次数给予患者治疗有效量的本发明化合物，那么在患者如人或低级哺乳动物上能够治疗或预防细菌感染。在应用于任何医学治疗的合理的效益/风险比下，本发明化合物的“治疗有效量”意指治疗细菌感染的该化合物足够的量。然而，应该理解，正确的医学判断范围内，由主治医师来决定本发明化合物和组合物的总的日用量。对于任何具体的患者来说，该特殊的治疗有效剂量水平依多种因素而定，这包括需要治疗的疾病和疾病的严重程度、所使用的具体化合物的活性、所使用的具体组合物、病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药次数、给药途径、所使用的具体化合物的排泄率、治疗持续时间、与具体化合物联合使用的或者同时存在的药物和在医学领域中熟知的因素。
以单次或以多次剂量给予人或其它哺乳动物的本发明化合物总的日剂量可以为例如0.01至50mg/kg体重，或者更通常为0.1至25mg/kg体重。单一剂量组合物可含有这样的量或其亚多次剂量(submultiples)以构成日剂量。一般地，本发明的治疗方案包括每天以单次或多次剂量给予需要这样治疗的患者大约10mg至大约1000mg的本发明化合物。缩写
该流程和随后实施例的描述中所使用的缩写为：AIBN为偶氮二异丁腈；Bu3SnH为三丁基锡氢化物；CDI为羰基二咪唑；THF为四氢呋喃。本发明化合物的制备
按照在下列流程1-4中描述的代表性方法制备本发明化合物，随后为描述这些流程的正文。
流程1阐明了式(I)化合物即化合物(6)的制备。这些化合物也用作制备式(II)和(III)化合物的起始原料。
从Abbott实验室得到的红霉素A(1)首先在C-9的羰基位置进行保护，得到化合物(2)。保护的红霉素A的制备在下列美国专利US4,990,602、US 4,331,803、US 4,680,368和US 4,670,549中有描述，其通过引用结合到本文中。欧洲专利申请EP 260,938也通过引用结合到本文中。一般地，化合物(1)的C-9-羰基基团保护为肟(V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自(c-1)C1-C6-烷基、以一个或多个选自(c-2-a)芳基、(c-2-b)取代的芳基、(c-d-c)杂芳基、(c-2-d)取代的杂芳基、(c-2-e)杂环烷基和(c-2-f)C1-C6-烷氧基取代的(c-2)C1-C6-烷基。R2和R3每一个独立选自(a)氢、(b)未取代的C1-C12-烷基、(c)以芳基取代的C1-C12-烷基和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与他们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环。特别优选的羰基保护基团V为O-(1-异丙氧基环己基)肟。
(2)的2＇-羟基和任选的4＂-羟基基团然后与如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，JohnWiley & Son，Inc.，1991中描述的那些适宜的羟基保护基团试剂反应，其通过引用结合到本文中，例如与在质子惰性溶剂中的乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二硅胺烷或三烷基甲硅烷基氯反应。质子惰性溶剂的实例为二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、它们的混合物或者这些溶剂之一与乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。质子惰性溶剂不会不利地影响该反应，并且优选为二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或者它们的混合物。(2)的2＇-羟基和4＂-羟基的保护可先后或同时完成来提供其中RP’为羟基保护基团的化合物(3)。优选的保护基团RP’为三甲基硅烷基。
然后在碱存在下，使化合物(3)的6-羟基基团通过与溴氟甲烷反应进行氟甲基化，得到化合物(4)。对于该反应有用的溶剂的实例为质子惰性溶剂如二甲基亚砜、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、它们的混合物或者这些溶剂之一与乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。可使用碱的实例包括氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基铵氢氧化物、氢化钠、氢化钾、异丙醇钾、叔丁醇钾、异丁醇钾等等。
然后通过在适宜的溶剂或水/溶剂混合物中以有机酸处理，把化合物(4)转化为未保护的肟化合物(5)。适宜的溶剂的实例为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或一种或多种提到的溶剂的水溶性混合物。
在以上描述的脱肟(de-oximation)步骤中的酸性条件下，中间体化合物(5)迅速经过环合，形成6，9-桥化合物(6)，其为本发明的一个式(I)化合物。然而，可加入额外的酸确保该反应完全。环境温度对于该反应是足够的。可使用的酸包括盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、氯乙酸等等。
在流程2中，描述了化合物(6)转化为本发明化合物(II)和(III)的方法。(6)的2＇-羟基和任选的4＂-羟基基团首先通过与如先前描述的适宜的羟基保护试剂反应加以保护，得到化合物(7)。通过与羰基二咪唑和六甲基二硅胺烷钠反应，然后化合物(7)转化为环状碳酸酯化合物(8)，该化合物为其中RP’为羟基保护基团的本发明式(II)化合物。也可通过在无水条件下由(7)与碱金属氢化物如氢化钠或氢化锂和羰基化试剂如光气、双光气或三光气反应随后以水处理制备式(II)的环状碳酸酯。化合物(9)为其中RP为H的本发明式(II)化合物，可按照Greene和Wuts描述的方法(op.cit.)，由(8)通过脱除2＇-羟基的保护基团而制备得到。
也按照流程2，通过在酸存在下与甲醛反应或者通过在碱存在下与氯碘甲烷反应使化合物(7)转化为环状化合物(10)(按照Hunt等，J.Antibiotics，(1988)，41：1644的方法)。化合物(10)为其中RP’为羟基保护基团的本发明式(II)化合物。化合物(11)为其中RP为H的本发明式(II)化合物，按照Greene和Wuts描述的方法(op.cit.)，其可由化合物(10)通过脱除2＇-羟基的保护基团而制备得到。
在流程3中，描述了其中Z不是二脱氧甲基己糖的式(II)化合物的制备方法。该二脱氧甲基己糖部分可由式(II)化合物(化合物(8)或者通过温和的酸水溶液水解或者经过酶水解除去，得到脱二脱氧甲基己糖化合物(19)，它为其中Z为羟基的式(II)化合物。代表性的酸包括稀盐酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。用于该反应的适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等等。反应时间通常为0.5至24小时。该反应温度优选为-10至35℃。
然后在如上描述的质子惰性溶剂(优选为二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物)中，使用适宜的羟基保护试剂如乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯或三烷基甲硅烷基氯，对其中Z为羟基的式(II)化合物(19)的3-羟基基团进行保护，得到其中Z为保护的羟基基团(未示出)的式(II)化合物。特别优选的保护基团RP为苯甲酸酯。
或者，使用改进的Swern氧化方法，可将其中Z为羟基的式(II)化合物(19)的3-羟基基团氧化为酮，该酮为其中Y和Z与它们连接的原子一起形成氧代基团的化合物式(II)(化合物20)。适宜的氧化剂为N-氯代琥珀酰亚胺-二甲基硫化物或碳二亚胺-二甲基亚砜。在典型的实施例中，在-10至25℃下于氯代溶剂如二氯甲烷中，把(19)加入到预先形成的N-氯代琥珀酰亚胺和二甲基亚砜的复合物中。在搅拌大约0.5至大约4小时后，将叔胺如三乙胺或者Hunig氏碱加入使之生成要求的化合物(20)。
为制备其中Y和Z两者为H的式(II)化合物，把化合物(19)溶解在质子惰性溶剂如THF中，然后与过量的NaH在0至-30℃下于惰性气体中反应，随后通过使该中间体阴离子与CS2和CH3I在-5至10℃下反应，形成3-O-呫吨基化合物(21)。然后在惰性气体中于催化量的AIBN存在下或其它适宜的自由基启动剂存在下，在适宜于自由基反应的溶剂如苯或甲苯中，如在回流条件下该黄原酸酯中间体与1.1-1.3当量的Bu3SnH反应，得到所要求的其中Y和Z两者为H的式(II)化合物(22)。
在流程4中，描述了其中Z不是二脱氧甲基己糖的式(III)化合物的制备方法。该阐明的方法与在制备式(II)化合物的流程3中描述的方法类似。因此，通过温和的酸水溶液水解或者经过酶水解，可从式(III)化合物(10)中除去二脱氧甲基己糖部分，得到脱二脱氧甲基己糖化合物(23)，它为其中Z为羟基的式(III)化合物。
然后可以对其中Z为羟基的式(III)化合物(23)的3-羟基基团进行保护，得到其中Z为保护的羟基基团(未示出)的式(III)化合物。
或者，可将其中Z为羟基的式(III)化合物(23)的3-羟基基团氧化为酮，该酮为其中Y和Z与它们连接的原子一起形成氧代基团的式(III)化合物(化合物24)。
为制备Y和Z两者为H的式(III)化合物，将化合物(23)转化为3-O-呫吨基化合物(25)，然后该黄原酸酯中间体以Bu3SnH还原，得到所要求的化合物(26)。该方法如流程3所描述。流程1
Figure A9880888300401
流程2
Figure A9880888300411
流程3
Figure A9880888300421
流程4
Figure A9880888300431
前述流程可更好地通过参照以下实施例来理解，该实施例旨在举例说明并不局限本发明概念的范围。实施例
以上描述的用于制备本发明化合物的方法将通过结合以下实施例更好地进行理解，这些实施例旨在举例说明并不限制本发明的范围。这些公开的实施方案的多种变化和改进对于本领域技术人员是显而易见的。这些变化和改进，包括没有限制的与本发明使用的化学结构、取代物、衍生物、中间体、合成、制剂和/或方法有关的变化和改进，可不脱离其精神和范围加以实施。
                      实施例1
RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(I)化合物步骤1a：来自流程1的化合物(4)：V为N-O-(1-异丙氧基环己基)，R为氟甲基；RP为三甲基硅烷基。
在氮气中向0℃下的2＇，4＂-双-O-三甲基硅烷基红霉素A9-[O-(1-异丙氧基环己基)肟(流程1的化合物(3)，15g，14.5mmol，根据U.S.专利第4,990,602号的方法制备)在150mL的1∶1 THF/DMSO中的溶液加入溴氟甲烷(2.4mL，34.9mmol)。在氮气中于0℃下5小时内滴加第二份叔丁醇钾的溶液(1M在1∶1 THF/DMSO，25.4mL)。在冷藏箱中保持该反应混合物过夜，然后以0℃下的烯丙胺使其在5分钟内猝灭。以水稀释该混合物并且以乙酸乙酯提取。以水和盐水洗涤有机相，经过MgSO4干燥，并且真空浓缩，得到所要求的化合物(16.25g)。MS APCI m/e 731(M+H)+。步骤1b：RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(I)化合物
在环境温度下向来自步骤1a的化合物(16g)在乙腈(60mL)和水(30mL)中的溶液加入乙酸(45mL)。在环境温度下反应30小时后，将该反应混合物保持在0℃下反应16小时并且在40℃下真空浓缩。残余物以甲苯跟踪检查两遍并且干燥至恒重(13.7g)。经硅胶柱层析法纯化该残余物，以1∶98∶1甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵洗脱，得到从乙腈结晶的标题化合物(510mg)。13CNMR(CDCl3)δ175.3(C-1)，44.7(C-2)，16.4(C-2Me)，79.9(C-3)，38.9(C-4)，9.2(C-4Me)，82.0(C-5)，80.7(C-6)，19.7(C-6Me)，38.2(C-7)，28.6(C-8)，16.7(C-8Me)，188.3(C-9)，33.6(C-10)，12.7(C-10Me)，72.5(C-11)，74.7(C-12)，16.3(C-12Me)，77.6(C-13)，20.7(C-14)，10.6(C-15)，102.3(C-1＇)，70.9(C-2′)，65.5(C-3＇)，40.1(C-3＇NMe)，28.5(C-4′)，68.6(C-5＇)，21.4(C-6＇)，96.2(C-1＂)，35.1(C-2＂)，72.7(C-3＂)，49.4(C-3＂OMe)，21.4(C-3＂Me)，77.9(C-4＂)，65.4(C-5＂)，18.6(C-6＂)，89.5(二氧亚甲基)。MS FAB高分辨(M+H)+：对于C38H69N2O13的计算值：761.4800；实测值：761.4797。
                         实施例2
RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(II)化合物步骤2a：RP为三甲基硅烷基的流程2的化合物(7)
在环境温度下氮气中向来自步骤1b的化合物(280mg)在干燥二氯甲烷(7mL)中的溶液加入在干燥二氯甲烷(1.3mL)中的三甲基甲硅烷氯化物(0.070mL)和三甲基硅烷基咪唑(0.081mL)的溶液。30分钟后，以饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，以乙酸乙酯提取该混合物。以水和盐水洗涤有机相，经过MgSO4干燥并且真空浓缩，得到要求的化合物(318mg)。MS ESI m/e：905(M+H)+。步骤2b：RP为三甲基硅烷基的流程2的化合物(8)
向来自步骤2a的化合物(300mg)在干燥THF(7.5mL)中的-40℃溶液中加入1M三甲基硅烷基氨化钠(0.386mL)。搅拌该混合物10分钟，并且加入羰基二咪唑(212mg)在THF(3.5mL)中的溶液。然后，在室温下搅拌该混合物5分钟并且在22℃下反应15分钟。把该混合物冷却至0℃，以1M磷酸二氢钠溶液猝灭并以乙酸乙酯提取。以水和盐水洗涤有机相，经过MgSO4干燥并且真空浓缩，得到所要求的化合物(335mg)。MS ESI m/e：931(M+H)+。步骤2c：RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(II)化合物
把来自步骤2b化合物的样品(330mg)在水(0.5mL)和乙酸(0.25mL)的乙腈(2mL)溶液中搅拌2小时。以乙酸乙酯稀释该混合物并以饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。以水和盐水洗涤有机相，经过MgSO4干燥并且真空浓缩。以相同方法再处理该残余物(4小时)以水解剩余的保护基团。如描述的那样再分离该产物，然后经过硅胶层析纯化，以1∶98∶1甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(78mg)。13CNMR(CDCl3)δ 182.6(C-9)，175.4(C-1)，153.4(羧酸酯羰基碳)，102.9，96.2，88.6，85.8，84.0，82.8，80.3，79.7，77.9，76.8，72.6，70.9，68.9，65.6，65.4，49.4，44.9，40.2，39.6，39.2，34.9，34.4，28.6，28.5，21.8，21.5，21.4，19.8，18.6，17.8，16.5，15.9，15.5，9.9，9.2。MS FAB高分辨(M+H)+：计算值：787.4592；实测值：787.4606。
                       实施例3RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(II)化合物步骤3a：RP为H的流程3的化合物(19)
向来自实施例2的化合物(流程2的化合物(9)，1.36g)在1∶2乙醇/水(27.8mL)中的在0℃的溶液于几分钟内加入1M的HCl(3.1mL)。在室温下搅拌该混合物9小时，冰冻过夜，然后在室温下再搅拌6小时。以乙酸乙酯稀释该混合物。分离该有机相，以碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经过MgSO4干燥并且浓缩。经过硅胶层析纯化该残余物，以1∶98∶1甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(620mg)。13C NMR(CDCl3)δ183.1(C-9)，175.0(C-1)，153.6(羧酸酯羰基碳)，106.1，92.0，89.3，88.9，85.2，84.0，80.2，78.2，76.0，70.6，70.2，65.5，44.3，40.2，37.9，37.7，34.0，28.4，28.1，21.8，21.2，18.6，17.2，15.2，14.4，14.0，9.9，8.2。MS ESI m/e：629(M+H)+。步骤3b：RP为苯甲酰基的流程3的化合物(19)
向来自步骤3a的化合物(615mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入苯甲酸酐(354mg)。10分钟之后，加入三乙胺(0.218mL)，在环境温度下于氮气中搅拌该混合物40小时。该反应以碳酸氢钠水溶液猝灭并以乙酸乙酯提取该混合物。以水和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥并且浓缩。经过硅胶层析纯化该残余物，以25％丙酮/己烷洗脱，得到标题化合物(550mg)。MS ESI m/e：733(M+H)+。步骤3c：RP为苯甲酰基的流程3化合物(20)
向氮气中-10℃下的N-氯代琥珀酰亚胺(168mg)在二氯甲烷(4.5mL)中的溶液在10分钟内加入二甲基硫醚(0.108mL)。在25分钟内向该溶液加入来自步骤3b的化合物(530mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液，并且该混合物在-10至-5℃下搅拌30分钟。加入三乙胺(0.117mL)，该混合物在氮气中在-10至-5℃下搅拌40分钟。该反应以碳酸氢钠水溶液猝灭并以乙酸乙酯提取该混合物。以水和盐水洗涤该有机相，经MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(490mg)。13C NMR(CDCl3)δ204.98(C-3)，180.82(C-9)，168.61(C-1)，165.26，152.79(羧酸酯羰基碳)，132.86，130.45，129.66，128.33，101.87，88.05，87.16，84.0，81.92，79.10，78.10，76.58，71.97，69.35，63.80，50.90，46.06，40.74，40.58，35.24，31.12，28.66，22.16，20.96，20.54，19.60，18.91，17.76，14.36，12.73，9.49。MS APCI m/e：731(M+H)+。步骤3d：RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(II)化合物
在氮气中于回流温度下将步骤3c的化合物(490mg)在甲醇(12mL)中的溶液搅拌3小时，并且使其在室温下过夜。除去溶剂，经过硅胶层析纯化该残余物，以1∶1丙酮/己烷洗脱，得到标题化合物(375mg)。13C NMR(CDCl3)δ204.7(C-3)，180.81(C-9)，168.63(C-1)，152.80(羧酸酯羰基碳)，104.04，88.01，87.15，84.22，82.67，79.01，76.58，70.36，69.70，65.93，50.98，46.76，41.14，40.19，35.41，28.76，28.19，22.22，21.10，20.61，19.67，19.04，17.88，14.36，13.12，9.51。MS FAB高分辨(M+H)+：计算值：627.3493；实测值：627.3478。
                        实施例4
RP为H，Y为H和Z为羟基的式(III)化合物
按照Hunt等J.Antibiotics，(1988)，41：1644的方法，在碱存在下以氯碘甲烷处理来自实施例2的步骤2a的化合物的样品，用在乙醇中的HCl水解，然后所水解的化合物与甲醇加热，得到标题化合物。
           实施例5
RP为H，Y和Z为H的式(III)化合物步骤5a：RP为H，Y为H和Z为O-呫吨基的式(III)化合物
在0至-30℃下于惰性气体中以过量NaH处理来自实施例4化合物的样品，随后在-5至10℃下使该中间体阴离子通过与CS2和CH3I反应，形成黄原酸酯中间体。该黄原酸酯中间体与1.1-1.3当量的Bu3SnH在惰性气体中在催化量的AIBN存在下于回流的甲苯中反应，得到RP为三甲基硅烷基的化合物。然后该化合物与甲醇加热得到标题化合物。
实                施例6
RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(III)化合物
按照实施例3的方法，处理实施例4化合物的样品，得到标题化合物。

Claims (9)

1.选自下式的化合物： ，和
Figure A9880888300023
及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中一个为H而另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。
2.权利要求1的化合物，其选自：RP为H的式(I)化合物；RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(II)化合物；RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(II)化合物，RP为H，Y为H和Z为羟基的式(III)化合物；和RP为H，Y和Z为H的式(III)化合物；和RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(III)化合物。
3.治疗细菌感染的药用组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物或与药学上可接受的载体混合的其药学上可接受的盐或酯。
4.治疗细菌感染的方法，包括给予需要这样治疗的哺乳动物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯的药用组合物。
5.具有式(I)的权利要求1的化合物
Figure A9880888300031
6.制备具有式(I)化合物的方法
Figure A9880888300041
其中RP为氢或羟基保护基团；该方法包括：(a)使具有下式的化合物其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下的基团取代的(c-2)C1-C6-烷基：(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3各自独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物
Figure A9880888300051
(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物
Figure A9880888300052
(c)以羟基保护试剂任选处理来自步骤(b)的化合物得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物。
7.具有式(II)的权利要求1的化合物
Figure A9880888300061
8.制备具有式(II)化合物的方法
Figure A9880888300062
其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中的一个为H而另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。该方法包括：(a)使具有下式的化合物
Figure A9880888300071
其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下的基团取代的(c-2)C1-C6-烷基：(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3各自独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物
Figure A9880888300081
(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物
Figure A9880888300082
(c)以羟基保护试剂处理来自步骤(b)的化合物得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物(d)以选自下列的试剂处理来自步骤(c)的化合物(i)羰基二咪唑和六甲基二硅胺烷钠(sodium hexamethyldisilazine)，和(ii)碱金属氢化物和在无水条件下的羰基化试剂，得到其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(e)以酸任选水解处理其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(d)的化合物)，得到其中Y为H，Z为羟基和RP为羟基保护基团的式(II)化合物。(f)以羟基保护试剂任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y为H，Z为保护的羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(g)任选氧化其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧基团和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(h)在质子惰性溶剂中，用过量的NaH任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，随后通过使该中间体阴离子与CS2和CH3I反应形成黄原酸酯中间体，然后在惰性气氛中，于催化量的适宜的自由基引发剂存在下，以Bu3SnH处理该黄原酸酯中间体，得到所需要的其中Y和Z为H并且RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(i)任选脱除保护，得到其中RP为H的式(II)化合物；并且分离所要求的化合物。
9.具有式(III)的权利要求1的化合物
Figure A9880888300091
制备具有式(III)化合物的方法其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中的一个为H而另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。该方法包括：(a)使具有下式的化合物其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下的基团取代的(c-2)C1-C6-烷基：(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3各自独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物(c)以羟基保护试剂处理来自步骤(b)的化合物，得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物；(d)以选自下列的试剂处理来自步骤(c)的化合物(i)在酸存在下的甲醛，和(ii)在碱存在下的氯碘甲烷，得到其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物；(b)以酸任选水解处理其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(d)的化合物)，得到其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物；(c)以羟基保护试剂任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到Y为H，Z为保护的羟基和RP为羟基保护基团的式(III)化合物；(d)任选氧化其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧基团和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(e)在质子惰性溶剂中，用过量的NaH任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(e)的化合物)，随后通过使该中间体阴离子与CS2和CH3I反应形成黄原酸酯中间体，然后在惰性气氛中，于催化量的适宜的自由基引发剂存在下，用Bu3SnH处理该黄原酸酯中间体，得到所需要的其中Y和Z为H并且RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(f)任选脱除保护，得到其中RP为H的式(III)化合物；并分离所要求的化合物。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7273853B2 (en) * 2002-05-13 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bicyclic ketolide derivatives
US7910558B2 (en) * 2002-05-13 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US6841664B2 (en) * 2002-07-25 2005-01-11 Enanra Pharmaceuticals, Inc. 6,11-4-carbon bridged ketolides
US7464097B2 (en) * 2002-08-16 2008-12-09 Sap Ag Managing data integrity using a filter condition
AR043050A1 (es) * 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
CN1780846A (zh) * 2003-03-05 2006-05-31 Rib－X医药品有限公司 双官能杂环化合物及其制备和使用方法
WO2005042554A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same
JP2007512256A (ja) * 2003-11-18 2007-05-17 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 二官能性マクロライド複素環化合物ならびにこれらを製造する方法およびこれらを使用する方法
US7414030B2 (en) * 2004-01-07 2008-08-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives
WO2005070113A2 (en) * 2004-01-09 2005-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives
WO2005080408A1 (en) * 2004-01-23 2005-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof
US7384921B2 (en) * 2004-02-20 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives
CN102816194A (zh) * 2004-02-27 2012-12-12 瑞伯-X医药品有限公司 大环化合物以及其制作和使用方法
US20060252710A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Guoqiang Wang 6-11 Bridged oxime erythromycin derivatives
US7384922B2 (en) * 2005-05-04 2008-06-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
AU2006242188A1 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives
US8273720B2 (en) * 2007-09-17 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives
EP2203435B1 (en) * 2007-09-17 2018-07-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6, 11-bridged biaryl macrolides
US8354383B2 (en) * 2007-09-17 2013-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 6,11-bridged biaryl macrolides
TW200946109A (en) * 2008-05-09 2009-11-16 Enanta Pharm Inc Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6248696A (ja) * 1985-08-27 1987-03-03 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法
KR960000434B1 (ko) * 1986-12-17 1996-01-06 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법
MX9300278A (es) * 1992-01-21 1993-12-31 Abbott Lab Compuestos de arilalcoxifenoxi-imidazolina.
EP0638585B1 (en) * 1992-04-22 1996-11-13 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd 5-o-desosaminylerythronolide a derivative
MY113693A (en) * 1992-05-26 2002-05-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythromycin derivatives having an enterokinesis stimulating action
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
FR2719587B1 (fr) * 1994-05-03 1996-07-12 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5712253A (en) * 1996-06-18 1998-01-27 Abbott Laboratories Macrocyclic 13-membered ring derivatives of erythromycins A and B

Also Published As

Publication number Publication date
DE69821009D1 (de) 2004-02-12
HUP0003571A2 (hu) 2001-02-28
DK1015467T3 (da) 2004-05-03
EP1015467A1 (en) 2000-07-05
NO20001169L (no) 2000-04-05
CA2301643A1 (en) 1999-03-18
PL339137A1 (en) 2000-12-04
AU9216298A (en) 1999-03-29
IL134220A0 (en) 2001-04-30
WO1999012947A1 (en) 1999-03-18
ATE257484T1 (de) 2004-01-15
KR20010023756A (ko) 2001-03-26
AR015434A1 (es) 2001-05-02
TR200000620T2 (tr) 2000-09-21
BR9812148A (pt) 2000-07-18
BG104288A (bg) 2001-01-31
ZA987688B (en) 1999-02-24
EP1015467B1 (en) 2004-01-07
JP2001515915A (ja) 2001-09-25
PT1015467E (pt) 2004-05-31
CO4970722A1 (es) 2000-11-07
ES2213915T3 (es) 2004-09-01
DE69821009T2 (de) 2004-11-18
NO20001169D0 (no) 2000-03-07
US5780605A (en) 1998-07-14
SK3032000A3 (en) 2000-07-11

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