CN1269803A - 6,9－桥红霉素衍生物 - Google Patents
6,9－桥红霉素衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1269803A CN1269803A CN98808883A CN98808883A CN1269803A CN 1269803 A CN1269803 A CN 1269803A CN 98808883 A CN98808883 A CN 98808883A CN 98808883 A CN98808883 A CN 98808883A CN 1269803 A CN1269803 A CN 1269803A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydroxy
- protective group
- hydroxyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 267
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 26
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 17
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 12
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 4
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 claims description 4
- QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;sodium Chemical compound [Na].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QKNDAUTYSODFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PLTGSZTWFOOMPD-UHFFFAOYSA-N [Na].CC1(C)[SiH2][SiH]=NC(C)(C)C1(C)C Chemical compound [Na].CC1(C)[SiH2][SiH]=NC(C)(C)C1(C)C PLTGSZTWFOOMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- -1 polycyclic erythromycin compounds Chemical class 0.000 abstract description 59
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 5
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N benzoic anhydride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHIHQLCVLOXUJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical group OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 1-chloropyrrolidine-2,5-dione;methylsulfanylmethane Chemical group CSC.ClN1C(=O)CCC1=O YCQANBSROMMIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)ethanol Chemical compound OCCC1CCCO1 FCAJYRVEBULFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNNQYHFROJDYHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethylcyclohexyl)propanoic acid 3-(3-ethylcyclopentyl)propanoic acid Chemical compound CCC1CCC(CCC(O)=O)C1.CCC1CCC(CCC(O)=O)CC1 HNNQYHFROJDYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AELZBYQHJCEGBO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C[O] Chemical compound CC(C)(C)C[O] AELZBYQHJCEGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWVLDMTUKDWODM-UHFFFAOYSA-N CC(C)C[K] Chemical compound CC(C)C[K] IWVLDMTUKDWODM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000315040 Omura Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004176 ammonification Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229950005953 camsilate Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005799 fluoromethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 1
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033912 thigmotaxis Effects 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010496 thistle oil Substances 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
具有式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的具抗菌活性的新的多环红霉素化合物和其药学上可接受的盐和酯,包含与药学上可接受的载体混合的治疗有效量的本发明化合物的组合物以及通过给予哺乳动物包含治疗有效量的本发明化合物的药用组合物的治疗细菌感染的方法。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗菌活性和用于治疗和预防细菌感染的半合成大环内酯类。更详细地讲，本发明涉及6，9-桥红霉素衍生物、含有这样化合物的组合物和使用这样的化合物的方法以及制备这样化合物的方法。
本发明背景
红霉素A至D通过式(E)代表，为熟知的和有效的抗菌药物，广泛用于治疗和预防细菌感染。然而，与其它抗菌药物一样，已经鉴定出对于红霉素具有抵抗力的或缺乏敏感性的菌株。红霉素A也仅具有弱的抗革兰氏阴性菌活性。因此，需要继续鉴定新的拥有改善的抗菌活性的红霉素衍生的化合物，该药具有较少的产生抵抗力的潜力，该药具有所要求的抗革兰阴性菌活性，或者，该药具有意外的抗靶向微生物的选择性。随之而来的结果，许多研究者已经制备了红霉素的化学衍生物，试图得到具有改变或改善的抗菌活性的类似物。
在J.Antibiotics 37：187(1984)中Morimoto等描述了6-O-甲基红霉素A的制备。在J.Antibiotics 43：286(1990)中Morimoto等进一步公开了一系列O-烷基红霉素A衍生物。以他们的经验，“O-烷基化而非甲基化唯一发生在C-11羟基基团上”。然而，在1988年6月22日公布的欧洲专利申请第272,110号中，Morimoto等公开了6-O-C1-C3-烷基红霉素A化合物。
在1987年3月28日公布的欧洲专利申请第215,355号中，Omura和Itoh公开了6-O-低级烷基红霉素作为胃肠收缩运动刺激剂。
本发明概述
本发明提供了一类新的具有抗菌活性的6，9-桥红霉素化合物。
本发明的一方面为具有选自下式的化合物或其药学上可接受的盐和酯
，和
以及它们的药学上可接受的盐、酯和前药，其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中之一为H而另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。
本发明另一方面公开了治疗细菌感染的包含有与药学上可接受载体混合的治疗有效量的本发明化合物的药用组合物。也公开了制剂的适宜的载体和方法。
本发明的另一方面为治疗细菌感染的方法，其包括给予需要这样治疗的哺乳动物包含治疗有效量的本发明化合物的药用组合物。
另一方面本发明提供了制备以上式(I)-(III)的6，9-桥大环内酯类化合物的方法。本发明详细描述
本发明第一个实施方案为如上描述的具有式(I)的化合物。
本发明第二个实施方案为如上描述的具有式(II)的化合物。
本发明第三个实施方案为如上描述的具有式(III)的化合物。
本发明的代表性的化合物是那些选自：RP为H的式(I)化合物；RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(II)化合物；RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(II)的化合物，RP为H，Y为H和Z为羟基的式(III)化合物；RP为H，Y和Z为H的式(III)化合物；和RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(III)化合物。
本发明一方面为制备具有式(I)化合物的方法其中RP为氢或羟基保护基团；该方法包括：(a)使具有下式的化合物
其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下基团取代的(c-2)C1-C6-烷基(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3每一个独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物
(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物
(c)以羟基保护试剂任选处理来自步骤(b)的化合物，得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物。
本发明另一方面为制备具有式(II)化合物的方法
其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中之一为H并且另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团，该方法包括：(a)使具有下式的化合物
其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下的基团取代的(c-2)C1-C6-烷基(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3每一个独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物
(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物，得到具有下式的化合物
(c)以羟基保护试剂处理来自步骤(b)的化合物，得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物(d)以选自下列试剂处理来自步骤(c)的化合物(i)羰基二咪唑和六甲基二硅胺烷钠(sodium hexamethyldisilazine)，和(ii)碱金属氢化物和在无水条件下的羰基化试剂，得到其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP为羟基保护基团的式(II)化合物；(e)以酸任选水解处理其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(d)的化合物)，得到其中Y为H，Z为羟基和RP为羟基保护基团的式(II)化合物。(f)以羟基保护试剂任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y为H，Z为保护的羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(g)任选氧化其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(h)以在质子惰性溶剂中的过量NaH任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，随后通过使该中间体阴离子与CS2和CH3I反应形成黄原酸酯中间体，然后在惰性气体中于催化量的适宜的自由基引发剂存在下，以所形成的黄原酸酯中间体与Bu3SnH反应，得到所需要的其中Y和Z为H并且RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(i)任选脱除保护，得到其中RP为H的式(II)化合物；并且分离所要求的化合物。
本发明另一方面为制备具有式(III)化合物的方法
其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z之一为H并且另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。该方法包括：(a)使具有下式的化合物
其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下的基团取代的(c-2)C1-C6-烷基(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3每一个独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物
(c)以羟基保护试剂处理来自步骤(b)的化合物，得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物；(d)以选自下列试剂处理来自步骤(c)的化合物(i)在酸存在下的甲醛，和(ii)在碱存在下的氯碘甲烷，得到其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物；(b)以酸任选水解处理其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(d)的化合物)，得到其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物。(c)以羟基保护试剂任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y为H，Z为保护的羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物；(d)任选氧化其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(e)以在质子惰性溶剂中的过量NaH任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(e)的化合物)，随后通过使该中间体阴离子与CS2和CH3I反应形成黄原酸酯中间体，然后在惰性气体中于催化量的适宜的自由基引发剂存在下，用Bu3SnH处理所形成的黄原酸酯中间体，得到所需要的其中Y和Z为H并且RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(f)任选脱除保护，得到其中RP为H的式(III)化合物；并且分离所要求的化合物。定义
如在这里使用的术语“C1-C3-烷基”、“C1-C5-烷基”、“C1-C6-烷基”或“C1-C12-烷基”指的是分别为1至3、1至5、1至6或1至12个碳原子的饱和的、直链或枝链烃基团。例如，C1-C3烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基，C1-C5-烷基基团的实例包括(但不局限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和新戊基，C1-C6-烷基基团的实例包括(但不局限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基，C1-C12-烷基基团的实例包括先前实例的所有基团和正庚基、辛基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
如在这里使用的术语“C1-C6-酰基”指的是氢原子或如先前定义的通过羰基基团连接到母体分子部分的C1-C5-烷基基团。C1-C6-酰基的实例包括(但不局限于)甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基。
如在这里使用的术语“C1-C6-烷氧基”指的是如先前定义的通过氧原子连接到母体分子部分的C1-C6-烷基基团。C1-C6-烷氧基的实例包括(但不局限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和正己氧基。
如在这里使用的术语“C1-C3-烷基-氨基”指的是如先前定义的通过氮原子连接到母体分子部分的一个或两个C1-C3-烷基基团。C1-C3-烷基-氨基的实例包括(但不局限于)甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和丙基氨基。
如在这里使用的术语“质子惰性溶剂”指的是相对于质子活性来讲是相对惰性的溶剂，即不作为质子供体起作用。实例包括(但不局限于)烃如己烷和甲苯，例如氯代烃如二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿等等，杂环化合物如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮和醚类如乙醚、双甲氧基甲基醚。这样的化合物对于本领域技术人员是熟知的，并且对于本领域技术人员显而易见的是单一的溶剂或它们的混合物对于特殊的化合物和反应条件是优选的，依这样的因素如试剂溶解度、试剂的反应性和例如优选的温度范围而定。质子惰性溶剂的进一步讨论可在有机化学教科书或专门的专题文章中发现，例如：OrganicSolvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，由JohnA.Riddick等编辑，第II卷，在Techniques of Chemistry Series中，JohnWiley & Sons，NY，1986。
如在这里使用的术语“芳基”指的是包括(但不局限于)苯基、1-或2-萘基等未取代的碳环芳香基团。
如在这里使用的术语“C3-C5-环烷基和C3-C7-环烷基”分别指的是3至5或3至7个碳的碳环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如在这里使用的术语“C1-C3-烷基-C3-C5-环烷基”指的是如上定义的通过取代氢原子后连接到C1-C3-烷基基团的C3-C5-环烷基基团。
如在这里使用的术语“卤”和“卤素”指的是选自氟、氯、溴和碘的原子。
如在这里使用的术语“卤-C1-C3-烷基”指的是如上定义的在其上的1、2或3个氢原子独立以卤素原子替代的C1-C3-烷基。
如在这里使用的术语“杂芳基”指的是具有五至十个环原子的环状芳香基团，其中一个环原子选自S、O和N；零、一个或两个环原子为独立选自S、O和N的另外的杂原子；并且其余的环原子为碳，通过任何环原子该基团连接到分子的其余部分，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等等。
如在这里使用的术语“杂环烷基”指的是非芳香的5-、6-或7-元环或者双环或三环基团，包括具有独立选自氧、硫和氮的一个至三个杂原子的稠合的六元环，其中(i)每一个5-元环具有0至1个双键和每一个6-元环具有1至2个双键，(ii)氮和硫杂原子可任选氧化，(iii)该氮杂原子可任选四价化，并且(iv)任何以上的杂环可与苯环稠合。代表性的杂环包括(但不局限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
如在这里使用的“羟基保护基团”指的是在本领域中已知的，在合成过程中为保护羟基基团免于不期望的反应并可选择性除去的易于除去的基团。为了在合成过程中保护基团免于不期望的反应的羟基保护基团的用途在本领域中是熟知的。并且许多这样的保护基团为已知的，例如参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，第2版，John Wiley & Sons，New York(1991)。羟基保护基团的实例包括(但不局限于)甲基硫代甲基、叔二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、以芳香基团取代的酰基等等。
术语“保护的羟基”指的是如上定义的以羟基保护基团保护的羟基基团，包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基基团。
如在这里使用的术语“质子化的有机溶剂”指的是试图提供质子的溶剂，以醇类为例，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等等。这样的溶剂对于本领域的技术人员是熟知的，并且对于本领域的技术人员显而易见的是单一的溶剂或其混合物对于特殊的化合物和反应条件可为优选的，依这样的因素例如试剂的溶解性、试剂的反应性和优选的温度范围而定。质子化的溶剂进一步的讨论可在有机化学教科书或在特殊的专题文章中发现，例如：OrganicSolvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，由JohnA.Riddick等编辑，第II卷，在Techniques of Chemistry Series，JohnWiley & Sons，NY，1986。
如在这里使用的术语“取代的芳基”指的是如在此定义的其上一个、两个或三个氢原子独立以Cl、Br、F、I、OH、氰基、巯基、硝基、C1-C3-烷基、卤-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、硫代-C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基、C1-C3-烷基-氨基、双(C1-C3-烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-C3-烷基-CO-O-、C1-C3-烷基-CO-NH-或甲酰胺替代的取代的芳基基团。除此以外，四氟苯基和五氟苯基也包括在本发明的“取代的芳基”定义范围内。
如在这里使用的术语“取代的杂芳基”指的是如在此定义的其上一个、两个或三个氢原子独立以Cl、Br、F、I、OH、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基或C1-C3-烷基-氨基替代的取代的杂芳基基团。或者也可指的是单氧取代的杂芳基化合物，如4-氧-1H-喹啉。
如在这里使用的术语“取代的杂环烷基”指的是如上定义的其上一个、两个或三个氢原子独立以Cl、Br、F、I、OH、氰基、巯基、硝基、C1-C3-烷基、卤-C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、硫代-C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基、C1-C3-烷基-氨基、双(C1-C3-烷基)氨基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基、C1-C3-烷基-CO-O-、C1-C3-烷基-CO-NH-或甲酰胺替代的取代的杂环烷基基团。
在本发明化合物中可存在多个不对称中心。除非另外提到，本发明试图包括多种立体异构体和它们的混合物。相应地，当键以波浪线代表时，其意为可以存在立体定向作用的或者指定的单一异构体或者未指定的定向物的混合物。
如在这里使用的术语“药学上可接受的盐”指的是那些在正确的医学判断范围内适用于同人和低级动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激性、变态应答等的并且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐为本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用结合到本文中。在本发明化合物最后分离和纯化过程中，或者通过使游离碱功能团与适宜的有机酸反应来分离能够原位制备这些盐。药学上可接受的非毒性酸加成盐的实例为氨基基团与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的盐，或者与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者使用本领域使用的其它方法如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、枸橼酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、pamoate、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。合适时，药学上可接受的盐另外包括使用相反离子如卤代物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的非毒性铵盐、季铵盐和胺阳离子。
如在这里使用的术语“药学上可接受的酯”指的是在体内水解的并且包括那些在人体内易于断裂以留下母体化合物或其盐的酯。适宜的酯基团包括如那些衍生于药学上可接受的脂肪羧酸、尤其是链烷酸、链烯酸、以环烷酸和链烷双酸的酯，其中每一个烷基或链烯基部分以不多于6个碳原子为有利。具体的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。
如在这里使用的该术语“药学上可接受的前药”指的是那些在正确的医学判断范围内适用于同人和低级动物的组织相接触而有不适当的毒性、刺激性、变态应答等的，并且与合理的益处/风险比相称的和对于它们打算的用途以及本发明化合物可能出现的两性离子形式是有效的本发明化合物的前药。该术语“前药”指的是在体内迅速转化来得到的上式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。全面的讨论在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，A.C.S系列研讨会第14卷和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，美国药学会和Pergamon出版社，(1987年)中提供，两者通过引用结合到本文中。抗菌活性
本发明代表性化合物如下进行体外抗菌活性试验：制备十二个含有与10mL无菌脑心浸液(BHI)琼脂(Difco 0418-01-5)混合的受试化合物的连续稀释液的培养皿。使用Steers复制子区组(block)，每一个板以1∶100的稀释液接种(或者以1∶10用于慢生长菌株如微球菌和链球菌)至32种不同的微生物。接种板在35-37℃下孵育20至24小时。另外，使用不含有受试化合物的BHI琼脂制备对照组板并且在每一个试验的开始和结束时进行孵育。
也制备另外一个含有对于所试验的有机体具有已知敏感性模式的并且作为受试化合物属于同一抗生素类型的化合物的板，并且作为另一个对照组进行孵育，以及提供试验对试验的可比较性。红霉素A用于此目的。
在孵育之后，每一个板被目测检验。最小抑制浓度(MIC)定义为不生长、稍微模糊或者与生长对照组相比较在接种点上稀疏的分离菌落时的药物的最低浓度。显示在下列表2中的试验结果证实了本发明化合物的抗菌活性。
表1
所选择的化合物的抗菌活性(MIC＇s)
微生物 红霉素A 实施例 实施例 实施例
标准物 1 2 3金黄色葡萄球菌ATCC6538P 0.2 6.2 0.39 3.1金黄色葡萄球菌A5177 3.1 ＞100 3.1 3.1金黄色葡萄球菌A-5278 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100金黄色葡萄球菌CMX642A 0.39 12.5 0.39 3.1金黄色葡萄球菌NCTC10649M 0.39 6.2 3.1金黄色葡萄球菌CMX553 0.39 6.2 0.78 3.1金黄色葡萄球菌1775 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100表皮葡萄球菌3519 0.39 6.2 0.39 3.1粪肠球菌ATCC8043 0.05 1.56 0.1 0.78牛链球菌A-5169 0.02 0.39 0.02 0.2无乳链球菌CMX508 0.05 0.39 0.05 0.78酿脓链球菌EES61 0.05 0.39 ＜＝0.005 0.39酿脓链球菌930 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100酿脓链球菌PIU2548 6.2 6.2 3.1 0.78藤黄微链球菌ATCC9341 0.05 0.2 0.1 0.39藤黄微链球菌ATCC4698 0.2 1.56 0.39 0.78大肠杆菌JUHL ＞100 ＞100 50 ＞100大肠杆菌SS 0.78 1.56 0.78 0.78大肠杆菌DC-2 ＞100 ＞100 25 ＞100白色念珠菌CCH442 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100耻垢分枝杆菌ATCC114 3.1 1.56 3.1 25星状诺卡氏菌ATCC9970 0.1 0.39 0.1 0.78流感嗜血杆菌DILL AMP R 4 32 2 16肺炎链球菌ATCC6303 0.06 1 0.06 1肺炎链球菌GYR1171 0.06 0.5 0.03 0.25肺炎链球菌5979 ＞128 ＞64 ＞128 ＞128肺炎链球菌5649 16 4 4 0.5药用组合物
本发明药用组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明化合物。如在此使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何种类的非毒性的、惰性固体的、半固体的或液体的填充剂、稀释剂、包封胶囊材料或制剂辅料。能够用作药学上可接受的载体的材料的一些实例为糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖、淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉、纤维素和其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉、赋形剂如可可豆脂和栓剂腊、油类如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油、多元醇如丙二醇、酯类如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂、缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它非毒性的可配伍的润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及根据药剂师的判断也能够存在于组合物中的着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧剂。本发明药用组合物能够通过口服、直肠、非肠道、胸骨内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、膏剂或滴剂)、颊或者作为口或鼻腔喷雾剂给予人和其他动物。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了该活性化合物以外，该液体剂型可含有通过用于本领域的惰性稀释剂如水或其它溶剂、助溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，该口服组合物也能包括辅助剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
注射制剂如无菌注射水溶液或油混悬剂可根据已知技术使用稳定的分散或润湿剂和悬浮剂进行配制。该无菌注射制剂也可为在无毒性非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、混悬剂或乳剂，例如以在1，3-丁二醇中的溶液形式存在。能使用的可接受载体和溶剂为水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何温和的固定油能够使用包括合成的单或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸用于注射制剂。
例如，注射制剂能够通过使其经过截留细菌的过滤器过滤，或者使用前通过与能够溶解于或分散在无菌水或其它无菌注射介质中的以无菌固体组合物形式存在的灭菌剂结合来灭菌。
为了延长药物的作用，经常期待使来自皮下或肌内注射的药物吸收减慢。这可通过使用带有不良水溶性的结晶或无定形物质的液体混悬剂来完成。然后该药物的吸收速率依其溶解速率而定，而该溶解速率可依赖结晶的体积和晶形而定。或者，通过在油溶媒中溶解或分散该药物来完成非肠道给药的药物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成药物微囊材料的基质来制备注射贮库(depot)。根据药物与聚合物的比率和所使用的特殊聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它的可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过在与人体组织相容的脂质体或微乳中截留药物来制备贮库注射制剂。
直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其能够通过使本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，该栓剂蜡在环境温度下为固体但是在体温下为液体因此融化在直肠和阴道内并释放出该活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，该活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如枸橼酸钠或磷酸二钙和/或以下的物质混合，包括：a)填充剂或膨胀剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、特定的硅酸盐和碳酸钠，e)溶液迟延剂如石蜡f)吸收加速剂如季铵化合物，g)润湿剂如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润粘土和i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂情况下，这些剂型也可包括缓冲剂。
使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等这样的赋形剂，相似类型的固体组合物也可用作填充软和硬明胶胶囊的填充剂。
固体剂型片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂能够由包衣和壳体如肠包衣和在药物制剂技术中熟知的其它包衣来制备。它们可任选含有浑浊剂并且也具有仅能释放出活性成分的组合物，或者优选在肠道的一定部分任选地以延迟方式释放的组合物。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等这样的赋形剂，相似类型的固体组合物也可用作填充软和硬明胶胶囊的填充剂。
该活性化合物也能够以与一种或多种以上提到的赋形剂的微囊形式存在。固体剂型片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂能够由包衣和壳体如肠包衣、控释包衣和其它的药物制剂技术中熟知的包衣来制备。在这样的固体剂型中，该活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。除了惰性稀释剂以外，这样的剂型在正常操作中也可包括额外的物质如制备片剂的润滑剂和其它的片剂辅助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂情况中，该剂型也可包括缓冲剂。它们可任选含有浑浊剂并且也能具有仅释放出活性成分的组合物，或者优选在肠道的一定部分任选地以延迟方式释放的组合物。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
用于本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或膏贴剂。该活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必要的防腐剂或所需要的缓冲剂混合。眼科制剂、耳朵滴剂、眼膏、散剂和溶液剂也可包括在本发明的范围内。
除了本发明的活性化合物外，该膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂另外可含有赋形剂如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅氧聚合物、硅藻土、硅酸、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。
除了本发明化合物以外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规抛射剂如氯氟烃类。
经皮膏贴剂具有另外的提供化合物的控制传递到体内的优点。这样的剂型通过使化合物溶解或分散在适宜的介质中进行制备。吸收增强剂也能用于增加化合物穿透皮肤的流动性。能够通过提供速率控制膜或者通过使该化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制该速率。
根据本发明治疗方法，通过以对于达到所期望的结果必要的给药量和次数给予患者治疗有效量的本发明化合物，那么在患者如人或低级哺乳动物上能够治疗或预防细菌感染。在应用于任何医学治疗的合理的效益/风险比下，本发明化合物的“治疗有效量”意指治疗细菌感染的该化合物足够的量。然而，应该理解，正确的医学判断范围内，由主治医师来决定本发明化合物和组合物的总的日用量。对于任何具体的患者来说，该特殊的治疗有效剂量水平依多种因素而定，这包括需要治疗的疾病和疾病的严重程度、所使用的具体化合物的活性、所使用的具体组合物、病人的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药次数、给药途径、所使用的具体化合物的排泄率、治疗持续时间、与具体化合物联合使用的或者同时存在的药物和在医学领域中熟知的因素。
以单次或以多次剂量给予人或其它哺乳动物的本发明化合物总的日剂量可以为例如0.01至50mg/kg体重，或者更通常为0.1至25mg/kg体重。单一剂量组合物可含有这样的量或其亚多次剂量(submultiples)以构成日剂量。一般地，本发明的治疗方案包括每天以单次或多次剂量给予需要这样治疗的患者大约10mg至大约1000mg的本发明化合物。缩写
该流程和随后实施例的描述中所使用的缩写为：AIBN为偶氮二异丁腈；Bu3SnH为三丁基锡氢化物；CDI为羰基二咪唑；THF为四氢呋喃。本发明化合物的制备
按照在下列流程1-4中描述的代表性方法制备本发明化合物，随后为描述这些流程的正文。
流程1阐明了式(I)化合物即化合物(6)的制备。这些化合物也用作制备式(II)和(III)化合物的起始原料。
从Abbott实验室得到的红霉素A(1)首先在C-9的羰基位置进行保护，得到化合物(2)。保护的红霉素A的制备在下列美国专利US4,990,602、US 4,331,803、US 4,680,368和US 4,670,549中有描述，其通过引用结合到本文中。欧洲专利申请EP 260,938也通过引用结合到本文中。一般地，化合物(1)的C-9-羰基基团保护为肟(V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自(c-1)C1-C6-烷基、以一个或多个选自(c-2-a)芳基、(c-2-b)取代的芳基、(c-d-c)杂芳基、(c-2-d)取代的杂芳基、(c-2-e)杂环烷基和(c-2-f)C1-C6-烷氧基取代的(c-2)C1-C6-烷基。R2和R3每一个独立选自(a)氢、(b)未取代的C1-C12-烷基、(c)以芳基取代的C1-C12-烷基和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与他们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环。特别优选的羰基保护基团V为O-(1-异丙氧基环己基)肟。
(2)的2＇-羟基和任选的4＂-羟基基团然后与如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，JohnWiley & Son，Inc.，1991中描述的那些适宜的羟基保护基团试剂反应，其通过引用结合到本文中，例如与在质子惰性溶剂中的乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二硅胺烷或三烷基甲硅烷基氯反应。质子惰性溶剂的实例为二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、它们的混合物或者这些溶剂之一与乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。质子惰性溶剂不会不利地影响该反应，并且优选为二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或者它们的混合物。(2)的2＇-羟基和4＂-羟基的保护可先后或同时完成来提供其中RP’为羟基保护基团的化合物(3)。优选的保护基团RP’为三甲基硅烷基。
然后在碱存在下，使化合物(3)的6-羟基基团通过与溴氟甲烷反应进行氟甲基化，得到化合物(4)。对于该反应有用的溶剂的实例为质子惰性溶剂如二甲基亚砜、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、它们的混合物或者这些溶剂之一与乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。可使用碱的实例包括氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基铵氢氧化物、氢化钠、氢化钾、异丙醇钾、叔丁醇钾、异丁醇钾等等。
然后通过在适宜的溶剂或水/溶剂混合物中以有机酸处理，把化合物(4)转化为未保护的肟化合物(5)。适宜的溶剂的实例为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或一种或多种提到的溶剂的水溶性混合物。
在以上描述的脱肟(de-oximation)步骤中的酸性条件下，中间体化合物(5)迅速经过环合，形成6，9-桥化合物(6)，其为本发明的一个式(I)化合物。然而，可加入额外的酸确保该反应完全。环境温度对于该反应是足够的。可使用的酸包括盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、氯乙酸等等。
在流程2中，描述了化合物(6)转化为本发明化合物(II)和(III)的方法。(6)的2＇-羟基和任选的4＂-羟基基团首先通过与如先前描述的适宜的羟基保护试剂反应加以保护，得到化合物(7)。通过与羰基二咪唑和六甲基二硅胺烷钠反应，然后化合物(7)转化为环状碳酸酯化合物(8)，该化合物为其中RP’为羟基保护基团的本发明式(II)化合物。也可通过在无水条件下由(7)与碱金属氢化物如氢化钠或氢化锂和羰基化试剂如光气、双光气或三光气反应随后以水处理制备式(II)的环状碳酸酯。化合物(9)为其中RP为H的本发明式(II)化合物，可按照Greene和Wuts描述的方法(op.cit.)，由(8)通过脱除2＇-羟基的保护基团而制备得到。
也按照流程2，通过在酸存在下与甲醛反应或者通过在碱存在下与氯碘甲烷反应使化合物(7)转化为环状化合物(10)(按照Hunt等，J.Antibiotics，(1988)，41：1644的方法)。化合物(10)为其中RP’为羟基保护基团的本发明式(II)化合物。化合物(11)为其中RP为H的本发明式(II)化合物，按照Greene和Wuts描述的方法(op.cit.)，其可由化合物(10)通过脱除2＇-羟基的保护基团而制备得到。
在流程3中，描述了其中Z不是二脱氧甲基己糖的式(II)化合物的制备方法。该二脱氧甲基己糖部分可由式(II)化合物(化合物(8)或者通过温和的酸水溶液水解或者经过酶水解除去，得到脱二脱氧甲基己糖化合物(19)，它为其中Z为羟基的式(II)化合物。代表性的酸包括稀盐酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。用于该反应的适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等等。反应时间通常为0.5至24小时。该反应温度优选为-10至35℃。
然后在如上描述的质子惰性溶剂(优选为二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物)中，使用适宜的羟基保护试剂如乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯或三烷基甲硅烷基氯，对其中Z为羟基的式(II)化合物(19)的3-羟基基团进行保护，得到其中Z为保护的羟基基团(未示出)的式(II)化合物。特别优选的保护基团RP为苯甲酸酯。
或者，使用改进的Swern氧化方法，可将其中Z为羟基的式(II)化合物(19)的3-羟基基团氧化为酮，该酮为其中Y和Z与它们连接的原子一起形成氧代基团的化合物式(II)(化合物20)。适宜的氧化剂为N-氯代琥珀酰亚胺-二甲基硫化物或碳二亚胺-二甲基亚砜。在典型的实施例中，在-10至25℃下于氯代溶剂如二氯甲烷中，把(19)加入到预先形成的N-氯代琥珀酰亚胺和二甲基亚砜的复合物中。在搅拌大约0.5至大约4小时后，将叔胺如三乙胺或者Hunig氏碱加入使之生成要求的化合物(20)。
为制备其中Y和Z两者为H的式(II)化合物，把化合物(19)溶解在质子惰性溶剂如THF中，然后与过量的NaH在0至-30℃下于惰性气体中反应，随后通过使该中间体阴离子与CS2和CH3I在-5至10℃下反应，形成3-O-呫吨基化合物(21)。然后在惰性气体中于催化量的AIBN存在下或其它适宜的自由基启动剂存在下，在适宜于自由基反应的溶剂如苯或甲苯中，如在回流条件下该黄原酸酯中间体与1.1-1.3当量的Bu3SnH反应，得到所要求的其中Y和Z两者为H的式(II)化合物(22)。
在流程4中，描述了其中Z不是二脱氧甲基己糖的式(III)化合物的制备方法。该阐明的方法与在制备式(II)化合物的流程3中描述的方法类似。因此，通过温和的酸水溶液水解或者经过酶水解，可从式(III)化合物(10)中除去二脱氧甲基己糖部分，得到脱二脱氧甲基己糖化合物(23)，它为其中Z为羟基的式(III)化合物。
然后可以对其中Z为羟基的式(III)化合物(23)的3-羟基基团进行保护，得到其中Z为保护的羟基基团(未示出)的式(III)化合物。
或者，可将其中Z为羟基的式(III)化合物(23)的3-羟基基团氧化为酮，该酮为其中Y和Z与它们连接的原子一起形成氧代基团的式(III)化合物(化合物24)。
为制备Y和Z两者为H的式(III)化合物，将化合物(23)转化为3-O-呫吨基化合物(25)，然后该黄原酸酯中间体以Bu3SnH还原，得到所要求的化合物(26)。该方法如流程3所描述。流程1
流程2
流程3
流程4
前述流程可更好地通过参照以下实施例来理解，该实施例旨在举例说明并不局限本发明概念的范围。实施例
以上描述的用于制备本发明化合物的方法将通过结合以下实施例更好地进行理解，这些实施例旨在举例说明并不限制本发明的范围。这些公开的实施方案的多种变化和改进对于本领域技术人员是显而易见的。这些变化和改进，包括没有限制的与本发明使用的化学结构、取代物、衍生物、中间体、合成、制剂和/或方法有关的变化和改进，可不脱离其精神和范围加以实施。
实施例1
RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(I)化合物步骤1a：来自流程1的化合物(4)：V为N-O-(1-异丙氧基环己基)，R为氟甲基；RP为三甲基硅烷基。
在氮气中向0℃下的2＇，4＂-双-O-三甲基硅烷基红霉素A9-[O-(1-异丙氧基环己基)肟(流程1的化合物(3)，15g，14.5mmol，根据U.S.专利第4,990,602号的方法制备)在150mL的1∶1 THF/DMSO中的溶液加入溴氟甲烷(2.4mL，34.9mmol)。在氮气中于0℃下5小时内滴加第二份叔丁醇钾的溶液(1M在1∶1 THF/DMSO，25.4mL)。在冷藏箱中保持该反应混合物过夜，然后以0℃下的烯丙胺使其在5分钟内猝灭。以水稀释该混合物并且以乙酸乙酯提取。以水和盐水洗涤有机相，经过MgSO4干燥，并且真空浓缩，得到所要求的化合物(16.25g)。MS APCI m/e 731(M+H)+。步骤1b：RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(I)化合物
在环境温度下向来自步骤1a的化合物(16g)在乙腈(60mL)和水(30mL)中的溶液加入乙酸(45mL)。在环境温度下反应30小时后，将该反应混合物保持在0℃下反应16小时并且在40℃下真空浓缩。残余物以甲苯跟踪检查两遍并且干燥至恒重(13.7g)。经硅胶柱层析法纯化该残余物，以1∶98∶1甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵洗脱，得到从乙腈结晶的标题化合物(510mg)。13CNMR(CDCl3)δ175.3(C-1)，44.7(C-2)，16.4(C-2Me)，79.9(C-3)，38.9(C-4)，9.2(C-4Me)，82.0(C-5)，80.7(C-6)，19.7(C-6Me)，38.2(C-7)，28.6(C-8)，16.7(C-8Me)，188.3(C-9)，33.6(C-10)，12.7(C-10Me)，72.5(C-11)，74.7(C-12)，16.3(C-12Me)，77.6(C-13)，20.7(C-14)，10.6(C-15)，102.3(C-1＇)，70.9(C-2′)，65.5(C-3＇)，40.1(C-3＇NMe)，28.5(C-4′)，68.6(C-5＇)，21.4(C-6＇)，96.2(C-1＂)，35.1(C-2＂)，72.7(C-3＂)，49.4(C-3＂OMe)，21.4(C-3＂Me)，77.9(C-4＂)，65.4(C-5＂)，18.6(C-6＂)，89.5(二氧亚甲基)。MS FAB高分辨(M+H)+：对于C38H69N2O13的计算值：761.4800；实测值：761.4797。
实施例2
RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(II)化合物步骤2a：RP为三甲基硅烷基的流程2的化合物(7)
在环境温度下氮气中向来自步骤1b的化合物(280mg)在干燥二氯甲烷(7mL)中的溶液加入在干燥二氯甲烷(1.3mL)中的三甲基甲硅烷氯化物(0.070mL)和三甲基硅烷基咪唑(0.081mL)的溶液。30分钟后，以饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，以乙酸乙酯提取该混合物。以水和盐水洗涤有机相，经过MgSO4干燥并且真空浓缩，得到要求的化合物(318mg)。MS ESI m/e：905(M+H)+。步骤2b：RP为三甲基硅烷基的流程2的化合物(8)
向来自步骤2a的化合物(300mg)在干燥THF(7.5mL)中的-40℃溶液中加入1M三甲基硅烷基氨化钠(0.386mL)。搅拌该混合物10分钟，并且加入羰基二咪唑(212mg)在THF(3.5mL)中的溶液。然后，在室温下搅拌该混合物5分钟并且在22℃下反应15分钟。把该混合物冷却至0℃，以1M磷酸二氢钠溶液猝灭并以乙酸乙酯提取。以水和盐水洗涤有机相，经过MgSO4干燥并且真空浓缩，得到所要求的化合物(335mg)。MS ESI m/e：931(M+H)+。步骤2c：RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(II)化合物
把来自步骤2b化合物的样品(330mg)在水(0.5mL)和乙酸(0.25mL)的乙腈(2mL)溶液中搅拌2小时。以乙酸乙酯稀释该混合物并以饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。以水和盐水洗涤有机相，经过MgSO4干燥并且真空浓缩。以相同方法再处理该残余物(4小时)以水解剩余的保护基团。如描述的那样再分离该产物，然后经过硅胶层析纯化，以1∶98∶1甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(78mg)。13CNMR(CDCl3)δ 182.6(C-9)，175.4(C-1)，153.4(羧酸酯羰基碳)，102.9，96.2，88.6，85.8，84.0，82.8，80.3，79.7，77.9，76.8，72.6，70.9，68.9，65.6，65.4，49.4，44.9，40.2，39.6，39.2，34.9，34.4，28.6，28.5，21.8，21.5，21.4，19.8，18.6，17.8，16.5，15.9，15.5，9.9，9.2。MS FAB高分辨(M+H)+：计算值：787.4592；实测值：787.4606。
实施例3RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(II)化合物步骤3a：RP为H的流程3的化合物(19)
向来自实施例2的化合物(流程2的化合物(9)，1.36g)在1∶2乙醇/水(27.8mL)中的在0℃的溶液于几分钟内加入1M的HCl(3.1mL)。在室温下搅拌该混合物9小时，冰冻过夜，然后在室温下再搅拌6小时。以乙酸乙酯稀释该混合物。分离该有机相，以碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机相，经过MgSO4干燥并且浓缩。经过硅胶层析纯化该残余物，以1∶98∶1甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(620mg)。13C NMR(CDCl3)δ183.1(C-9)，175.0(C-1)，153.6(羧酸酯羰基碳)，106.1，92.0，89.3，88.9，85.2，84.0，80.2，78.2，76.0，70.6，70.2，65.5，44.3，40.2，37.9，37.7，34.0，28.4，28.1，21.8，21.2，18.6，17.2，15.2，14.4，14.0，9.9，8.2。MS ESI m/e：629(M+H)+。步骤3b：RP为苯甲酰基的流程3的化合物(19)
向来自步骤3a的化合物(615mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入苯甲酸酐(354mg)。10分钟之后，加入三乙胺(0.218mL)，在环境温度下于氮气中搅拌该混合物40小时。该反应以碳酸氢钠水溶液猝灭并以乙酸乙酯提取该混合物。以水和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥并且浓缩。经过硅胶层析纯化该残余物，以25％丙酮/己烷洗脱，得到标题化合物(550mg)。MS ESI m/e：733(M+H)+。步骤3c：RP为苯甲酰基的流程3化合物(20)
向氮气中-10℃下的N-氯代琥珀酰亚胺(168mg)在二氯甲烷(4.5mL)中的溶液在10分钟内加入二甲基硫醚(0.108mL)。在25分钟内向该溶液加入来自步骤3b的化合物(530mg)在二氯甲烷(6mL)中的溶液，并且该混合物在-10至-5℃下搅拌30分钟。加入三乙胺(0.117mL)，该混合物在氮气中在-10至-5℃下搅拌40分钟。该反应以碳酸氢钠水溶液猝灭并以乙酸乙酯提取该混合物。以水和盐水洗涤该有机相，经MgSO4干燥并且浓缩，得到标题化合物(490mg)。13C NMR(CDCl3)δ204.98(C-3)，180.82(C-9)，168.61(C-1)，165.26，152.79(羧酸酯羰基碳)，132.86，130.45，129.66，128.33，101.87，88.05，87.16，84.0，81.92，79.10，78.10，76.58，71.97，69.35，63.80，50.90，46.06，40.74，40.58，35.24，31.12，28.66，22.16，20.96，20.54，19.60，18.91，17.76，14.36，12.73，9.49。MS APCI m/e：731(M+H)+。步骤3d：RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(II)化合物
在氮气中于回流温度下将步骤3c的化合物(490mg)在甲醇(12mL)中的溶液搅拌3小时，并且使其在室温下过夜。除去溶剂，经过硅胶层析纯化该残余物，以1∶1丙酮/己烷洗脱，得到标题化合物(375mg)。13C NMR(CDCl3)δ204.7(C-3)，180.81(C-9)，168.63(C-1)，152.80(羧酸酯羰基碳)，104.04，88.01，87.15，84.22，82.67，79.01，76.58，70.36，69.70，65.93，50.98，46.76，41.14，40.19，35.41，28.76，28.19，22.22，21.10，20.61，19.67，19.04，17.88，14.36，13.12，9.51。MS FAB高分辨(M+H)+：计算值：627.3493；实测值：627.3478。
实施例4
RP为H，Y为H和Z为羟基的式(III)化合物
按照Hunt等J.Antibiotics，(1988)，41：1644的方法，在碱存在下以氯碘甲烷处理来自实施例2的步骤2a的化合物的样品，用在乙醇中的HCl水解，然后所水解的化合物与甲醇加热，得到标题化合物。
实施例5
RP为H，Y和Z为H的式(III)化合物步骤5a：RP为H，Y为H和Z为O-呫吨基的式(III)化合物
在0至-30℃下于惰性气体中以过量NaH处理来自实施例4化合物的样品，随后在-5至10℃下使该中间体阴离子通过与CS2和CH3I反应，形成黄原酸酯中间体。该黄原酸酯中间体与1.1-1.3当量的Bu3SnH在惰性气体中在催化量的AIBN存在下于回流的甲苯中反应，得到RP为三甲基硅烷基的化合物。然后该化合物与甲醇加热得到标题化合物。
实 施例6
RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(III)化合物
按照实施例3的方法，处理实施例4化合物的样品，得到标题化合物。
Claims (9)
1.选自下式的化合物： ，和
及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中一个为H而另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。
2.权利要求1的化合物，其选自：RP为H的式(I)化合物；RP为H，Y为H，Z为二脱氧甲基己糖的式(II)化合物；RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(II)化合物，RP为H，Y为H和Z为羟基的式(III)化合物；和RP为H，Y和Z为H的式(III)化合物；和RP为H，Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团的式(III)化合物。
3.治疗细菌感染的药用组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物或与药学上可接受的载体混合的其药学上可接受的盐或酯。
4.治疗细菌感染的方法，包括给予需要这样治疗的哺乳动物含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或酯的药用组合物。
5.具有式(I)的权利要求1的化合物
6.制备具有式(I)化合物的方法
其中RP为氢或羟基保护基团；该方法包括：(a)使具有下式的化合物其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下的基团取代的(c-2)C1-C6-烷基：(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3各自独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物
(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物
(c)以羟基保护试剂任选处理来自步骤(b)的化合物得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物。
7.具有式(II)的权利要求1的化合物
8.制备具有式(II)化合物的方法
其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中的一个为H而另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。该方法包括：(a)使具有下式的化合物
其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下的基团取代的(c-2)C1-C6-烷基：(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3各自独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物
(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物
(c)以羟基保护试剂处理来自步骤(b)的化合物得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物(d)以选自下列的试剂处理来自步骤(c)的化合物(i)羰基二咪唑和六甲基二硅胺烷钠(sodium hexamethyldisilazine)，和(ii)碱金属氢化物和在无水条件下的羰基化试剂，得到其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(e)以酸任选水解处理其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(d)的化合物)，得到其中Y为H，Z为羟基和RP为羟基保护基团的式(II)化合物。(f)以羟基保护试剂任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y为H，Z为保护的羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(g)任选氧化其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧基团和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(h)在质子惰性溶剂中，用过量的NaH任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，随后通过使该中间体阴离子与CS2和CH3I反应形成黄原酸酯中间体，然后在惰性气氛中，于催化量的适宜的自由基引发剂存在下，以Bu3SnH处理该黄原酸酯中间体，得到所需要的其中Y和Z为H并且RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(i)任选脱除保护，得到其中RP为H的式(II)化合物；并且分离所要求的化合物。
9.具有式(III)的权利要求1的化合物
制备具有式(III)化合物的方法其中RP为氢或羟基保护基团；Y和Z中的一个为H而另一个选自氢、羟基、保护的羟基和-O-二脱氧甲基己糖，或者Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧代基团。该方法包括：(a)使具有下式的化合物其中RP’为羟基保护基团；和V为＝N-O-R1或＝N-O-C(R2)(R3)-O-R1，其中R1选自：(c-1)C1-C6-烷基，以一个或多个选自以下的基团取代的(c-2)C1-C6-烷基：(c-2-a)芳基，(c-2-b)取代芳基，(c-d-c)杂芳基，(c-2-d)取代杂芳基，(c-2-e)杂环烷基，(c-2-f)C1-C6-烷氧基，R2和R3各自独立选自(a)氢，(b)未取代的C1-C12-烷基(c)以芳基取代的C1-C12-烷基，和(d)以取代的芳基取代的C1-C12-烷基，或者R2和R3与它们所连接的碳一起形成C3-C12-环烷基环；在碱存在下与溴氟甲烷反应得到具有下式的化合物(b)以酸水解处理来自步骤(a)的化合物得到具有下式的化合物(c)以羟基保护试剂处理来自步骤(b)的化合物，得到要求的其中RP’为羟基保护基团的化合物；(d)以选自下列的试剂处理来自步骤(c)的化合物(i)在酸存在下的甲醛，和(ii)在碱存在下的氯碘甲烷，得到其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物；(b)以酸任选水解处理其中Y为H，Z为二脱氧甲基己糖和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(d)的化合物)，得到其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物；(c)以羟基保护试剂任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到Y为H，Z为保护的羟基和RP为羟基保护基团的式(III)化合物；(d)任选氧化其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(e)的化合物)，得到其中Y和Z与它们所连接的原子一起形成氧基团和RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(e)在质子惰性溶剂中，用过量的NaH任选处理其中Y为H，Z为羟基和RP’为羟基保护基团的式(III)化合物(来自步骤(e)的化合物)，随后通过使该中间体阴离子与CS2和CH3I反应形成黄原酸酯中间体，然后在惰性气氛中，于催化量的适宜的自由基引发剂存在下，用Bu3SnH处理该黄原酸酯中间体，得到所需要的其中Y和Z为H并且RP’为羟基保护基团的式(II)化合物；(f)任选脱除保护，得到其中RP为H的式(III)化合物；并分离所要求的化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/925,582 | 1997-09-08 | ||
| US08/925,582 US5780605A (en) | 1997-09-08 | 1997-09-08 | 6,9-bridged erythromycin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1269803A true CN1269803A (zh) | 2000-10-11 |
Family
ID=25451953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN98808883A Pending CN1269803A (zh) | 1997-09-08 | 1998-09-01 | 6,9－桥红霉素衍生物 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5780605A (zh) |
| EP (1) | EP1015467B1 (zh) |
| JP (1) | JP2001515915A (zh) |
| KR (1) | KR20010023756A (zh) |
| CN (1) | CN1269803A (zh) |
| AR (1) | AR015434A1 (zh) |
| AT (1) | ATE257484T1 (zh) |
| AU (1) | AU9216298A (zh) |
| BG (1) | BG104288A (zh) |
| BR (1) | BR9812148A (zh) |
| CA (1) | CA2301643A1 (zh) |
| CO (1) | CO4970722A1 (zh) |
| DE (1) | DE69821009T2 (zh) |
| DK (1) | DK1015467T3 (zh) |
| ES (1) | ES2213915T3 (zh) |
| HU (1) | HUP0003571A2 (zh) |
| IL (1) | IL134220A0 (zh) |
| NO (1) | NO20001169L (zh) |
| PL (1) | PL339137A1 (zh) |
| PT (1) | PT1015467E (zh) |
| SK (1) | SK3032000A3 (zh) |
| TR (1) | TR200000620T2 (zh) |
| WO (1) | WO1999012947A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA987688B (zh) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
| US7464097B2 (en) * | 2002-08-16 | 2008-12-09 | Sap Ag | Managing data integrity using a filter condition |
| TW200420573A (en) * | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| EP1599491A1 (en) * | 2003-03-05 | 2005-11-30 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| JP2007509980A (ja) * | 2003-10-30 | 2007-04-19 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 二官能性マクロライド複素環式化合物およびそれらの化合物を調製および使用する方法 |
| EP1699808A1 (en) * | 2003-11-18 | 2006-09-13 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
| US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005070113A2 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9n-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
| WO2005080408A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-09-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
| US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US8202843B2 (en) * | 2004-02-27 | 2012-06-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
| US20060252710A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Guoqiang Wang | 6-11 Bridged oxime erythromycin derivatives |
| JP2008540432A (ja) * | 2005-05-04 | 2008-11-20 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ６−１１橋かけオキシムエリスロマイシン誘導体 |
| US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
| US20090075915A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | In Jong Kim | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
| TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法 |
| KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
| KR0179379B1 (ko) * | 1992-01-21 | 1999-04-01 | 찰스 엠.브록 | 4"-데옥시에리트로마이신 유도체 |
| KR0166996B1 (ko) * | 1992-04-22 | 1999-01-15 | 우에하라 아키라 | 5-o-데소사미닐에리쓰로노라이드a 유도체 |
| MY113693A (en) * | 1992-05-26 | 2002-05-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythromycin derivatives having an enterokinesis stimulating action |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5712253A (en) * | 1996-06-18 | 1998-01-27 | Abbott Laboratories | Macrocyclic 13-membered ring derivatives of erythromycins A and B |
-
1997
- 1997-09-08 US US08/925,582 patent/US5780605A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-25 ZA ZA987688A patent/ZA987688B/xx unknown
- 1998-09-01 TR TR2000/00620T patent/TR200000620T2/xx unknown
- 1998-09-01 DK DK98944680T patent/DK1015467T3/da active
- 1998-09-01 HU HU0003571A patent/HUP0003571A2/hu unknown
- 1998-09-01 AT AT98944680T patent/ATE257484T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 EP EP98944680A patent/EP1015467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 ES ES98944680T patent/ES2213915T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 WO PCT/US1998/018225 patent/WO1999012947A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-01 PL PL98339137A patent/PL339137A1/xx unknown
- 1998-09-01 CA CA002301643A patent/CA2301643A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-01 JP JP2000510753A patent/JP2001515915A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-01 PT PT98944680T patent/PT1015467E/pt unknown
- 1998-09-01 KR KR1020007002412A patent/KR20010023756A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-01 BR BR9812148-0A patent/BR9812148A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 AU AU92162/98A patent/AU9216298A/en not_active Abandoned
- 1998-09-01 CN CN98808883A patent/CN1269803A/zh active Pending
- 1998-09-01 IL IL13422098A patent/IL134220A0/xx unknown
- 1998-09-01 DE DE1998621009 patent/DE69821009T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 SK SK303-2000A patent/SK3032000A3/sk unknown
- 1998-09-04 CO CO98050780A patent/CO4970722A1/es unknown
- 1998-09-07 AR ARP980104455A patent/AR015434A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-07 NO NO20001169A patent/NO20001169L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 BG BG104288A patent/BG104288A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1015467A1 (en) | 2000-07-05 |
| BR9812148A (pt) | 2000-07-18 |
| AU9216298A (en) | 1999-03-29 |
| PT1015467E (pt) | 2004-05-31 |
| ZA987688B (en) | 1999-02-24 |
| HUP0003571A2 (hu) | 2001-02-28 |
| NO20001169D0 (no) | 2000-03-07 |
| SK3032000A3 (en) | 2000-07-11 |
| BG104288A (bg) | 2001-01-31 |
| AR015434A1 (es) | 2001-05-02 |
| CO4970722A1 (es) | 2000-11-07 |
| JP2001515915A (ja) | 2001-09-25 |
| EP1015467B1 (en) | 2004-01-07 |
| KR20010023756A (ko) | 2001-03-26 |
| DE69821009D1 (de) | 2004-02-12 |
| DE69821009T2 (de) | 2004-11-18 |
| ES2213915T3 (es) | 2004-09-01 |
| TR200000620T2 (tr) | 2000-09-21 |
| PL339137A1 (en) | 2000-12-04 |
| NO20001169L (no) | 2000-04-05 |
| ATE257484T1 (de) | 2004-01-15 |
| US5780605A (en) | 1998-07-14 |
| IL134220A0 (en) | 2001-04-30 |
| DK1015467T3 (da) | 2004-05-03 |
| WO1999012947A1 (en) | 1999-03-18 |
| CA2301643A1 (en) | 1999-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1269803A (zh) | 6,9－桥红霉素衍生物 | |
| CN1216892C (zh) | 甲红霉素的晶形i | |
| CN1167708C (zh) | 一种制备4"-取代的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素a衍生物的方法 | |
| RU2601550C2 (ru) | Кетолидные соединения | |
| CA2309963C (en) | 6-o-alkyl erythromycin b oxime | |
| JP2001507714A (ja) | 三環式エリスロマイシン誘導体 | |
| TW200840562A (en) | Macrocyclic polymorphs, compositions comprising such polymorphs, and methods of use and manufacture thereof | |
| CN1037517A (zh) | 大环内酯组合物 | |
| JP2662094B2 (ja) | ４″−デオキシエリスロマイシン誘導体 | |
| CN101166749B (zh) | 6-11桥联的肟乙基琥珀酸红霉素酯衍生物 | |
| KR20060131911A (ko) | 폴리몰픽 형태의 6―11 비시클릭 케톨라이드 유도체 | |
| AU3517700A (en) | 6-o-substituted macrolides having antibacterial activity | |
| JP2005530803A (ja) | ６−１１二環式ケトライド誘導体 | |
| KR20010031577A (ko) | 암 및 반점 변성을 치료하기 위한 마크롤라이드의 용도 | |
| CN1323308A (zh) | 新的化合物 | |
| US6946446B2 (en) | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria | |
| US6436906B1 (en) | 9-amino-14-membered macrolides derived from leucomycins | |
| RU2270836C2 (ru) | 9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CN1140535C (zh) | 9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A的卤代衍生物 | |
| US6727229B2 (en) | 11,12-substituted lactone ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| CN1324354A (zh) | 玻璃状己知缓激肽拮抗剂 | |
| EP1259923B1 (en) | Anti-infective agents useful against mulitidrug-resistant strains of bacteria | |
| JP2001518475A (ja) | 環状亜リン酸およびリン酸塩 | |
| US6750204B2 (en) | 11-C-substituted ketolides | |
| CN100482672C (zh) | 新型14和15元环化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |