RU2270836C2 - 9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2270836C2
RU2270836C2 RU2003122785/04A RU2003122785A RU2270836C2 RU 2270836 C2 RU2270836 C2 RU 2270836C2 RU 2003122785/04 A RU2003122785/04 A RU 2003122785/04A RU 2003122785 A RU2003122785 A RU 2003122785A RU 2270836 C2 RU2270836 C2 RU 2270836C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
deoxo
dihydro
aza
compound according
carbamoyl
Prior art date
Application number
RU2003122785/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003122785A (ru
Inventor
Неделько КУЮНДЖИЧ (HR)
Неделько Куюнджич
КРАЯЧИЧ Мир на БУКВИЧ (HR)
КРАЯЧИЧ Миряна БУКВИЧ
Миленко ДУМИЧ (HR)
Миленко ДУМИЧ
Андреа ХАСЕНОХРЛ (HR)
Андреа ХАСЕНОХРЛ
Original Assignee
Плива Д.Д.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Плива Д.Д. filed Critical Плива Д.Д.
Publication of RU2003122785A publication Critical patent/RU2003122785A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2270836C2 publication Critical patent/RU2270836C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к 9а-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производным 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дегидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А - новым полусинтетическим макролидным антибиотикам, относящимся к классу азалидов с антибактериальным действием, описываемым общей формулой 1,
Figure 00000001
где R1 обозначает Н, С1-С4алкил или галоген и R обозначает Н или кладинозильный радикал, и их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции на их основе. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к 9a-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производным 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, новым полусинтетическим макролидным антибиотикам, относящимся к классу азалидов с антибактериальным действием, описываемым общей формулой 1,
Figure 00000003
где R обозначает Н или кладинозильный радикал и R1 обозначает Н, C1-C4алкил или галоген, к их фармацевтически приемлемым солям присоединения неорганических или органических кислот, к способу их получения, к способу получения фармацевтических композиций, а также к применению полученных фармацевтических композиций при лечении бактериальных инфекций.
Эритромицин А представляет собой макролидный антибиотик, структура которого характеризуется наличием 14-членного макролактонового кольца с карбонильной группой в положении С-9.
Он был исследован McGuire в 1952 году [Antibiot. Chemother., 2 (1952) 281], и в течение более 40 лет его считали безопасным и активным противомикробным средством при лечении заболеваний, вызванных грамположительными и некоторыми грамотрицательными микроорганизмами. Однако в кислой среде он легко преобразуется в ангидроэритромицин А, неактивный С-6/С-12 метаболит со спирокетальной структурой [P. Kurath et al., Experientia 27 (1971) 362]. Известно, что спироциклизацию агликонового кольца эритромицина А успешно ингибирует химическая трансформация С-9 кетона или гидроксильных групп в положениях С-6 и/или С-12. В результате оксимирования С-9 кетонов [S.
Figure 00000004
et al., Tetrahedron Lett., 1967: 1945] и последующего модифицирования полученного 9(Е)-оксима с получением 9-[O-(2-метоксиэтокси)метилоксим]эритромицина А (РОКСИТРОМИЦИНА) [G. S. Ambrieres, FR patent 2,473,525, 1981], или 9(S)-эритромициламина [R. S. Egan et al., J. Org. Chem., 39 (1974) 2492]. или его более сложного оксазинового производного 9-дезоксо-11-{имино[2-(2-метоксиэтоксиэтилиден)окси]9,8S}эритромицина А (ДИРИТРОМИЦИНА) [P. Lugar et al., J. Crist. Mol. Struct., 9 (1979) 329] были синтезированы новые полусинтетические макролиды, основные характеристики которых в дополнение к более высокой стойкости в кислотной среде обеспечивают лучшую фармакокинетику и длительный биологический полупериод существования по сравнению с исходным антибиотиком эритромицином А. По третьему пути модифицирования С-9 кетонов используется перегруппировка Бекмана 9(Е)-оксимов и восстановление полученного простого иминоэфира [G. Kobrehel et al., US patent 4,328,334, 1982] с получением 11-аза-10-дезоксо-10-дигидроэритромицина А (9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А) в результате увеличения 14-членного кетолактонового кольца с получением 15-членного азалактонового кольца. В результате восстановительного N-метилирования 9а-аминогруппы в соответствии со способом Эшвайлера-Кларка (Eschweiler-Clark) [G.Kobrehel et al., BE patent 892,397, 1982] или в результате предварительной защиты аминогруппы за счет превращения в соответствующие N-оксиды и последующих алкилирования и восстановления [G.M.Bright, US patent 4,474,768, 1984] был синтезирован N-метил-11-аза-10-дезоксо-10-дигидроэритромицин А (9-дезоксо-9-дигидро-9а-метил-9а-аза-9а-гомоэритромицин А, АЗИТРОМИЦИН) - прототип азалидных антибиотиков, которые помимо наличия у них широкого спектра противомикробного действия, в том числе и на грамотрицательные бактерии и внутриклеточные микроорганизмы, также отличаются и специфическим механизмом транспортировки к месту применения, длительным биологическим полупериодом существования и быстрым временем лечения. В патенте ЕР 0316128 (G.M.Bright) описаны новые 9а-аллильные и 9а-пропаргильные производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А, и в патенте US 4492688 (1985, G.M.Bright) описаны синтезы и антибактериальное действие соответствующих циклических простых эфиров. Затем G.Kobrehel et al., J.Antibiot., 46 (1993) 1239-1245 описали синтез и спектр действия новых 9а,11-циклических карбаматов 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-11-деокси-9а-гомоэритромицина А и их O-метильных производных.
Путем взаимодействия 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А с изоцианатами или изотиоцианатами соответственно
Figure 00000005
G.Kobrehel,
Figure 00000006
HR patent 931480, 1993) были получены 9a-N-(N'-карбамоильные) и 9a-N-(N'-тиокарбамоильные) производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А с некоторой антибактериальной активностью.
Было обнаружено, - и это представляет собой предмет настоящего изобретения, - что соединения, описываемые общей формулой 1, новые полусинтетические макролидные антибиотики, относящиеся к классу азалидов, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических или органических кислот могут быть получены путем взаимодействия 9-дезоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина А или 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, описываемых общей формулой 2, с фенилсульфонилизоцианатами, и, если необходимо, путем взаимодействия полученных 9a-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производных 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А с неорганическими или органическими кислотами.
В соответствии с известным и установленным предшествующим уровнем техники 9a-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А и их фармацевтически приемлемые соли прибавления неорганических или органических кислот, способ их получения и способы получения и применения в качестве фармацевтических композиций до настоящего времени описаны не были.
Было обнаружено, что новые 9а-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, описываемые общей формулой 1,
Figure 00000007
где R и R1 имеют приведенные выше значения, и их фармацевтически приемлемые соли прибавления неорганических или органических кислот могут быть получены путем взаимодействия 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А или 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, описываемых общей формулой 2, где R представляет собой Н или кладинозильный радикал,
Figure 00000008
с фенилсульфонилизоцианатами, описываемыми общей формулой 3,
Figure 00000009
где R1 имеет указанные выше значения, в толуоле, ксилоле или некоторых других апротонных растворителях при температуре в диапазоне от 0 до 110°С в течение времени, необходимого для полного преобразования исходного соединения 2, предпочтительно в интервале от 0,5 до 10 часов.
Фармацевтически приемлемые соли прибавления, которые также являются объектом настоящего изобретения, получают путем взаимодействия 9а-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производных 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, описываемых общей формулой 2, по меньшей мере, с эквимолярным количеством соответствующей неорганической или органической кислоты, такой как хлористоводородная, йодистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензойная, бензолсульфоновая, метансульфоновая, лаурилсульфоновая, стеариновая, пальмитиновая, янтарная, этилянтарная, молочная, щавелевая, салициловая и подобные кислоты, в инертном растворителе. Соли прибавления выделяют путем выпаривания растворителя или же, альтернативно, путем фильтрации после самопроизвольного осаждения, либо путем осаждения при добавлении неполярного сорастворителя.
К 9a-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O- дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, описываемые общей формулой 1, и их фармацевтически приемлемые соли прибавления неорганических или органических кислот обладают in vitro антибактериальной активностью. Минимальные ингибирующие концентрации (MIC, в мкг/мл) определяли по способу разбавления на микропланшетах в соответствии с рекомендациями National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS, M7-A2). Так, например, минимальная ингибирующая концентрация в случае Streptococcus pneumoniae ATCC 6305 для соединений примеров 1 и 4 равна 2 мкг/мл, а для соединений примеров 2 и 3 равна 1 мкг/мл. Следовательно, их можно использовать для дезинфекции помещений, хирургических инструментов и людей, а также в качестве лекарственных средств при лечении инфекционных заболеваний у животных, в особенности у млекопитающих, или у людей, которые вызваны широким спектром грамположительных бактерий, микроорганизмов или, главным образом, патогенных микроорганизмов, которые обладают чувствительностью к соединениям, описываемым формулой 1.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль добавления кислоты, органической или неорганической, а также фармацевтически приемлемые носители, такие как наполнители или разбавители. Для данной цели приведенные выше соединения или их фармацевтически приемлемые соли кислот можно использовать перорально в обычных дозах в диапазоне от 0,2 мг/кг массы тела в день до приблизительно 250 мг/кг/день, наиболее часто 5-50 мг/кг/день, или парентерально в виде подкожных или внутримышечных инъекций. Носитель может быть «приемлемым» в свете совместимости его с другими компонентами препарата и не оказывающим нежелательного воздействия на реципиента.
Получение фармацевтических композиций по изобретению может включать смешивание, гранулирование, таблетирование или растворение компонентов. Химические носители могут быть в твердом или жидком виде. Твердыми носителями могут быть лактоза, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, стеарат магния, жирные кислоты, без ограничений. Жидкими носителями могут быть сиропы, масла, такие как оливковое, подсолнечное или соевое, вода или физиологический раствор, без ограничений. Кроме того, носители могут также содержать компонент для замедленного высвобождения активного компонента, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Могут быть получены различные формы фармацевтической композиции. Если используется твердый носитель, такие формы включают таблетки, таблетки в форме капсулы, твердые желатиновые капсулы, порошки или гранулы, без ограничений, которые могут быть введены перорально. Количество твердого носителя может изменяться, но обычно составляет от 25 мг до 1 г. Если используется жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильного раствора для инъекций, или неводных жидких суспензий, вводимых местно или системно, например перорально, парентерально, подкожно, на слизистую, буккально, интраназально, интраректально и интравагинально. «Парентерально» означает внутривенный, внутримышечный или подкожный путь введения.
Фраза «фармацевтически приемлемый», как здесь используется в отношении композиций по изобретению, относится к молекулярным составам и другим элементам таких композиций, которые являются физиологически удовлетворительными и обычно не дают отрицательных реакций при введении млекопитающим (например, человеку). В частности, как здесь используется, термин «фармацевтически приемлемый» подразумевает вещество для применения на млекопитающих, и более конкретно, на людях, которое разрешено регулирующим ведомством федерального или государственного правительства или имеется в списке Фармакопеи США или других обычно известных фармакопей.
Термин «фармацевтически приемлемый», используемый в отношении фармацевтических композиций по изобретению, относится к разбавителю, наполнителю или растворителю, вместе с которым вводится активное соединение. Такими фармацевтическими носителями могут быть стерильные жидкости, такие как вода, физиологические растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включая те, которые получены из нефти, или имеют органическую, растительную или синтетическую природу, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Однако, поскольку макролиды являются высокорастворимыми, водные растворы являются предпочтительными. Подходящие фармацевтические носители описаны E.W.Martin в «Remington's Pharmaceutical Sciences», 18th Edition. Особенно предпочтительными в соответствии с настоящим изобретением являются носители, подходящие для немедленного высвобождения, то есть высвобождения большинства всех активных ингредиентов в течение короткого промежутка времени, например 60 минут или меньше, и делающими возможным быструю абсорбцию лекарственного средства.
«Терапевтически эффективное количество» означает такое количество соединения, которое, при введении млекопитающему для лечения состояния, заболевания или положения, является достаточным для осуществления такого лечения.
Способ получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрирован следующими далее примерами, которые никоим образом не ограничивают объем изобретения. «Терапевтически эффективное количество» будет зависеть от строения соединения, заболевания, серьезности и возраста, массы, физического состояния и восприимчивости млекопитающего, подвергаемого лечению.
Пример 1
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (3,38 г, 0,0046 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре от 0 до 5°С добавляли 4-хлорбензолсульфонилизоцианат (около 1,0 г, 0,0046 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид: метанол:аммиак = 90:9:1,5
ИК (KBr)/см-1: 1728, 1579, 1556, 1126, 1013.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО)/δ: 4,46 (1Н, Н-1'), 4,91 (1Н, H-1''), 3,93 (1Н, Н-3), 3,46 (1Н, Н-5), 3,34 (3Н, 3''-ОСН3), 2,91 (1Н, Н-4''), 2,50 (6Н, 3'-N' (СН3)2), 2,26 (1Н, H-2''b), 1,52 (1Н, H-2''a), 1,27 (1Н, H-8), 1,23 (3Н, 10-СН3), 1,14 (3Н, 3''-СН3), 0,96 (3Н, 4-СН3), 0,82 (3Н, Н-5).
13С ЯМР (500 МГц, ДМСО/δ): 177,1 (С-1), 154,6
Figure 00000010
101,4 (С-1'), 95,8 (С-1''), 82,6 (C-5), 77,2 (C-3), 48,7 (3''-ОСН3), 44,7 (С-2), 25,7 (С-8), 20,9 (8-СН3), 12,2 (10-СН3), 10,7 (С-15).
MC (ES+) m/z (%): 952,5.
Пример 2
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(п-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 9-дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (3,88 г, 0,0051 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре от 0 до 5°С по каплям добавляли п-толуолсульфонилизоцианат (1,04 г, 0,0053 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 1:1.
ИК (KBr)/см-1: 1731, 1644, 1556, 1126, 1013.
1H ЯМР (500 МГц, пиридин)/δ: 8,22, 8,15, 7,18 (фенил), 5,70
Figure 00000011
5,40 (1H, H-13), 5,37 (1H, H-1''), 5,01 (1Н, H-1'), 4,81 (1H, Н-3), 4,54 (1H, Н-5''), 4,11 (1H, Н-5), 4,03 (1H, Н-5'), 3,67 (1H, Н-2'), 3,47 (1H, 3''-ОСН3), 3,32 (1H, Н-10), 3,24 (1H, Н-4''), 3,13 (1H, Н-2), 2,42 (1H, 3'-N(CH3)2), 2,18 (3Н, R-СН3), 1,96 (1H, 7а), 1,91 (1H, Н-8), 1,82 (1H, H-7b), 1,51 (3Н, 4-СН3), 1,52 (1H, 5''-CH3), 0,93 (3Н, Н-15).
13С ЯМР (500 МГц, пиридин/δ): 179,0 (C-1), 142,7
Figure 00000010
130,1, 127,9, 126,9 (фенил), 103,8 (С-1'), 95,8 (C-1''), 84,7 (C-5), 79,2 (C-4''), 79,0 (C-3), 78,0 (C-13), 75,4 (C-6), 73,7 (C-12), 72,6 (C-11), 71,4 (C-2'), 68,4 (C-5'), 66,5 (C-5''), 58,3 (C-10), 50,0 (3''-ОСН3), 46,5 (C-2), 43,7 (С-7), 27,8 (С-8), 19,3 (5''-CH3), 15,7 (2-СН3), 14,3 (12-СН3), 11,8 (С-15), 10,3 (4-СН3).
MC (EI+) m/z (%): 932,5.
Пример 3
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(о-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 9-дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (3,73 г, 0,0051 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре от 0 до 5°С по каплям добавляли о-толуолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,0051 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(о-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:9:1,5.
ИК (KBr)/см-1: 1727, 1633, 1556, 1126, 1013.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО)/δ: 7,77, 7,25, 7,14 (фенил), 4,90 (1Н, Н-1'), 4,85 (1Н, Н-13), 4,44 (1Н, Н-1'), 4,01 (1Н, Н-5''), 3,47 (1Н, Н-5), 3,47 (1Н, Н-5), 3,69 (1Н, Н-5'), 3,25 (3Н, 3''-ОСН3), 3,00 (1Н, Н-2'), 2,91 (1Н, Н-4''), 2,37 (3Н, 3'-N(СН3)2), 2,27 (1Н, Н-2''а), 1,95 (1Н, Н-4), 1,52 (1Н, H-2''b), 1,25 (1Н, H-8), 1,17 (3Н, 5''-СН3), 1,09 (3Н, 5'-СН3), 0,96 (3Н, 4-СН3), 0,82 (3Н, Н-15).
13С ЯМР (500 МГц, ДМСО/δ): 178,0 (С-1), 102,7 (С-1'), 95,2 (С-1''), 83,2 (С-5), 78,2 (С-4''), 78,0 (С-3), 75,8 (С-13), 74,4 (С-6), 73,7 (С-12), 73,5 (С-3''), 71,0 (С-2'), 67,7 (С-5'), 65,8 (С-5''), 65,5 (С-3'), 51,6 (3''-ОСН3), 45,7 (С-2), 42,8 (С-4), 40,1 (3'-N(CH3)2), 35,4 (С-2''), 30,9 (С-4'), 25,8 (C-8), 18,3 (5''-СН3), 15,6 (12-СН3), 11,9 (С-15), 10,0 (4-СН3).
MC (EI+) m/z (%): 932,8.
Пример 4
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(бензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 9-дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (4,01 г, 0,0055 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре от 0 до 5°С по каплям добавляли бензолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,0055 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(бензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:9:1,5.
ИК (KBr)/см-1: 1719, 1638, 1551, 1126, 1011.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО)/δ: 7,84, 7,71, 7,54, 7,36 (фенил), 4,77 (1Н, Н-1''), 4,44 (1Н, Н-1'), 4,01 (1Н, Н-5''), 3,21 (3Н, 3''-ОСН3), 2,90 (1Н, Н-4''), 2,49 (3Н, 3'N(CH3)2), 2,26 (1Н, H-2''a), 1,76 (1Н, H-14a), 1,51 (1Н, H-2''b), 1,32 (1Н, H-14b), 1,16 (3Н, 5''-СН3), 0,78 (3Н, Н-15).
13С ЯМР (500 МГц, ДМСО/δ): 159,0 (9a-N-CO-NH), 128,8, 127,7, 126,3 (фенил), 77,4 (С-4''), 72,7 (С-3''), 65,0 (С-5''), 49,0 (3''-ОСН3), 39,4 (3'-N(CH3)2), 35,1 (C-2''), 18,7 (5''-СН3), 11,1 (С-15), 9,5 (4-СН3).
MC (ES+) m/z (%): 918,8.
Пример 5
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(2-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аэа-9а-гомоэритромицин А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 9-дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (3,38 г, 0,0046 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре от 0 до 5°С по каплям добавляли 2-хлорбензолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,0046 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(2-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем сначала в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3, а после этого в системе растворителей метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:9:1,5.
ИК (KBr)/см-1: 1728, 1579, 1126, 1012.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО)/δ: 7,71 (фенил), 5,08 (1Н, Н-13), 4,80 (1Н, Н-1''), 4,49 (1Н, Н-1'), 4,15 (1Н, Н-3'), 4,03 (1Н, Н-5''), 3,43 (1Н, Н-5), 3,22 (3Н, 3''-ОСН3), 2,91 (1Н, Н-4''), 2,76 (1Н, Н-2), 2,50 (3Н, 3'-N(CH3)2), 2,39 (1Н, Н-2''а), 1,14 (3Н, 3''-СН3), 0,88 (3Н, Н-15), 0,85 (3Н, 12-СН3).
13С ЯМР (500 МГц, ДМСО/δ): 102,0 (С-1'), 97,0 (С-1''), 85,6, (С-5), 78,5 (С-4''), 68,0 (С-3'), 65,8 (С-5''), 45,2 (С-2), 40,5 (3'-N(CH3)2), 45,9 (3''-ОСН3), 35,6 (С-2''), 21,2 (3''-СН3), 18,7 (5''-СН3), 14,3 (12-СН3), 10,8 (С-15).
MC (EI+) m/z (%): 952,9.
Пример 6
9-Дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-фторбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 9-дезоксо-9-дигидро-9а-азагомоэритромицин А (1,46 г, 0,002 моль) растворяли в толуоле (20 мл) и при температуре от 0 до 5°C по каплям добавляли суспензию 4-фторбензолсульфонилизоцианата (0,4 г, 0,002 моль) в толуоле. После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-фторбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицина А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1727, 1638, 1593, 1552, 1126, 1013.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО)/δ: 7,74, 7,71, 7,16 (фенил), 4,78 (1Н, Н-1''), 4,45 (1Н, Н-1'), 4,01 (1Н, Н-5''), 3,21 (3Н, 3''-ОСН3), 2,91 (1Н, Н-4''), 2,51 (3Н, 3'-N(СН3)2), 2,27 (1Н, Н-2''а), 1,52 (1Н, H-2''b), 1,17 (3Н, 5''-CH3), 1,14 (3Н, 3''-СН3), 0,94 (3Н, Н-15), 0,81 (3Н, 4-СН3).
13С ЯМР (500 МГц, ДМСО/δ): 177,2 (C-1), 160,6 (9a-NCO), 101,1 (С-1'), 95,8 (C-1''), 84,1 (C-5), 77,2 (C-4''), 72,2 (C-3''), 64,8 (С-5''), 39,9 (3'-N(СН3)2), 49,1 (3''-ОСН3), 44,3 (С-2), 34,8 (С-2''), 29,9 (C-4'), 22,9 (5'-СН3), 18,5 (5''-СН3), 10,0 (С-15), 9,5 (4-СН3).
MC (ES+) m/z (%): 936,3.
Пример 7
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(п-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аэа-9а-гомоэритронолид А
5-О-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (1,0 г, 0,00173 моль) растворяли в толуоле (25 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°C по каплям добавляли п-толуолсульфонилизоцианат (около 0,34 мг, 0,00173 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре, образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(п-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол:аммиак = 90:9:1,5.
ИК (KBr)/см-1: 1726, 1171, 1129, 1075.
MC(ES+) m/z (%): 774,9.
Пример 8
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолид А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (2,54 г, 0,0046 моль) растворяли в толуоле (50 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°С по каплям добавляли 4-хлорбензолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,00459 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид: метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1725, 1171, 1133, 1078.
MC (EI+) m/z (%): 784,7.
Пример 9
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-фторбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолид А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (1,0 г, 0,00173 моль) растворяли в толуоле (25 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°С по каплям добавляли 4-фторбензолсульфонилизоцианат (0,36 г, 0,00173 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(4-фторбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1727, 1174, 1129, 1076.
MC (EI+) m/z (%): 778,8.
Пример 10
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(бензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолид А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (3,055 г, 0,0055 моль) растворяли в толуоле (25 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°С по каплям добавляли бензолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,0055 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(бензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1728, 1176, 1128, 1077.
MC (ES+) m/z (%): 760,7.
Пример 11
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(о-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолид А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (2,84 г, 0,0051 моль) растворяли в толуоле (40 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°С по каплям добавляли о-толуолсульфонилизоцианат (1,0 г, 0,0046 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(о-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1728, 1173, 1129, 1075.
MC (EI+) m/z (%): 774,7.
Пример 12
5-O-Дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-N-[N'-(2-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолид А
Аналогично способу, описанному в примере 1, 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А (2,65 г, 0,00459 моль) растворяли в толуоле (50 мл) и при температуре в диапазоне от 0 до 5°С по каплям добавляли суспензию 2-хлорбензолсульфонилизоцианата (1,0 г, 0,00459 моль) в толуоле. После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа при той же температуре образовавшиеся кристаллы сырого продукта отсасывали. Выделение чистого 5-О-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-N-[N'-(2-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритронолида А проводили путем хроматографии на колонке с силикагелем в системе растворителей метиленхлорид:метанол = 7:3.
ИК (KBr)/см-1: 1728, 1170, 1125, 1071.
MC (ES+) m/z (%): 794,1.
Примеры фармацевтических композиций
Пример А: Препарат в виде таблеток
9a-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производное 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А, такое как 9-дезоксо-9-дигидро-9a-N-[N'-(4-хлорбензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (пример 1), 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(п-толуолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (пример 2), 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(о-толуолсульфонил)-карбамоил]9а-аза-9а-гомоэритромицин А (пример 3) или 9-дезоксо-9-дигидро-9а-N-[N'-(бензолсульфонил)карбамоил]-9а-аза-9а-гомоэритромицин А (пример 4) гранулируют вместе с крахмалом, микрокристаллической целлюлозой и натрий кроскармеллозой обычными методами гранулирования. Высушенные гранулы гомогенизируют с помощью стеарата магния и таблетируют с помощью обычных машин для изготовления таблеток. Ядра таблеток покрывают покрытием на основе гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС). Состав таблеток массой 150, 200, 250, 300, 500 и 600 мг представлен в таблице 1.
Таблица 1
Состав препарата/дозировка: 150 мг 200 мг 250 мг 300 мг 350 мг 600 мг
Пример 1 158 210 263 316 526 632
Крахмал 16 20 25 30 50 60
Микрокристаллическая целлюлоза 85 115 140 170 280 340
Натрий кроскармеллоза 5 7 9 10 18 21
Стеарат магния 2 3 4 5 9 10
Гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) 8 11 14 16 27 32
Пример В: Препарат в виде таблеток
Воду, сорастворитель (глицерин, полиэтиленгликоль), консерванты (метил и пропилпарабен), стабилизатор и желирующий полимер гомогенизируют обычным способом с получением водной фазы. К этой водной фазе добавляют соединение 1 и диспергируют его или растворяют. Масляный компонент (такой как жидкий парафин и цетиловый спирт) измельчают с добавлением эмульгатора и после охлаждения смешивают с предварительно приготовленной водной фазой. Заключительную гомогенизацию проводят при пониженном давлении. В последнюю фазу может быть добавлен ароматизатор, т.е. гомогенный гель, и необязательно может быть установлен определенный рН. Типичный препарат, содержащий соединение 1, полученный таким образом, представлен в таблице 2.
Таблица 2
Компонент Доза (мг/г) Функция
Пример 4 100 активное вещество
Глицерин 100,00 сорастворитель
Изопропанол 400,00 сорастворитель
ПЭГ 60,00 сорастворитель
Карбомер 15,00 желирующий полимер
Лимонная кислота qs регулятор рН
Полисорбат 40 10,00 эмульгатор
Метилпарабен 0,70 консервант
Пропилпарабен 0,30 консервант
продолж. табл.2
Динатрий-EDTA 0,5 стабилизатор
Жидкий парафин 25,00 масляный компонент
Цетиловый спирт 25,00 масляный компонент
Ароматизатор qs  
Вода до 1 г  

Claims (16)

1. 9а-N-[N'-(Фенилсульфонил)карбамоил]производные 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А общей формулы 1
Figure 00000012
где R1 обозначает Н, C1-C4 алкил или галоген и R обозначает Н или кладинозильный радикал,
и их фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических или органических кислот.
2. Соединение по п.1, где R1 обозначает Н и R обозначает кладинозильный радикал.
3. Соединение по п.1, где R1 обозначает СН3 в п-положении и R обозначает кладинозильный радикал.
4. Соединение по п.1, где R1 обозначает СН3 в о-положении и R обозначает кладинозильный радикал.
5. Соединение по п.1, где R1 обозначает Cl в п-положении и R обозначает кладинозильный радикал.
6. Соединение по п.1, где R1 обозначает Cl в о-положении и R обозначает кладинозильный радикал.
7. Соединение по п.1, где R1 обозначает F в п-положении и R обозначает кладинозильный радикал.
8. Соединение по п.1, где R1 и R обозначают Н.
9. Соединение по п.1, где R1 обозначает СН3 в п-положении и R обозначает Н.
10. Соединение по п.1, где R1 обозначает СН3 в о-положении и R обозначает Н.
11. Соединение по п.1, где R1 обозначает Cl в п-положении и R обозначает Н.
12. Соединение по п.1, где R1 обозначает Cl в о-положении и R обозначает Н.
13. Соединение по п.1, где R1 обозначает F и R обозначает Н.
14. Способ получения 9а-N-[N'-(фенилсульфонил)карбамоил]производных 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицина А и 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолида А общей формулы 1, где R1 обозначает Н, C1-C4 алкил или галоген и R обозначает Н или кладинозильный радикал, отличающийся тем, что 9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритромицин А или 5-O-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9а-аза-9а-гомоэритронолид А общей формулы 2
Figure 00000013
подвергают взаимодействию с фенилсульфонилизоцианатами общей формулы 3
Figure 00000014
где R1 имеет значения, указанные в п.1,
в толуоле, ксилоле или некоторых других апротонных растворителях при температуре от 0 до 110°С.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и антибактериально эффективное количество соединения по п.1.
16. Соединение по любому из пп.1-13 для получения фармацевтических композиций для лечения бактериальных инфекций.
RU2003122785/04A 2001-02-28 2002-02-27 9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе RU2270836C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HRP20010146A 2001-02-28
HR20010146A HRP20010146B1 (en) 2001-02-28 2001-02-28 9a-N-(N'-(PHENYLSULFONYL)CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMYCIN A AND OF 5-O-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHRONOLIDE A

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003122785A RU2003122785A (ru) 2004-12-27
RU2270836C2 true RU2270836C2 (ru) 2006-02-27

Family

ID=10947270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003122785/04A RU2270836C2 (ru) 2001-02-28 2002-02-27 9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6852702B2 (ru)
EP (1) EP1414835B1 (ru)
AU (1) AU2002233564A1 (ru)
CZ (1) CZ20032216A3 (ru)
DE (1) DE60204024T2 (ru)
ES (1) ES2240689T3 (ru)
HR (1) HRP20010146B1 (ru)
HU (1) HUP0303319A3 (ru)
PL (1) PL369063A1 (ru)
RU (1) RU2270836C2 (ru)
SK (1) SK12112003A3 (ru)
WO (1) WO2002068438A2 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020886A2 (en) * 2002-11-11 2005-06-30 PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-[N'-(BENZENSULFONYL)CARBAMOYL-γ-AMINOPROPYL) AND 9a-N(N' -(?-CYANOETHIL)-N' -(b
HRP20020885B1 (en) 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
HRP20020991A2 (en) * 2002-12-12 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de
HRP20030381B1 (en) * 2003-05-14 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. 3-DECLADINOZYL 9a-N-CARBAMOYL AND 9a-N-THIOCARBAMOYL DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERYTHROMICYNE A
KR100576336B1 (ko) 2003-10-30 2006-05-03 씨제이 주식회사 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US7402568B2 (en) 2004-09-29 2008-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic 9a-azalide derivatives
US7271155B2 (en) * 2005-01-07 2007-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives
ATE429921T1 (de) * 2005-01-14 2009-05-15 Glaxosmithkline Zagreb 9a-carbamoyl- und thiocarbamoylazalide mit antimalariawirkung
CN104119413B (zh) * 2014-07-29 2016-08-24 华中农业大学 一种土拉霉素残留标示物的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434000A (en) * 1979-08-24 1984-02-28 Stauffer Chemical Company N-(Benzenesulfonyl) carbamates herbicidal antidotes
GB8521402D0 (en) * 1985-08-28 1985-10-02 Beecham Group Plc Chemical compounds
HRP931480B1 (en) * 1993-12-08 1997-08-31 Sour Pliva 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
US6353096B1 (en) * 1999-04-01 2002-03-05 Merial Process of use in converting the 4″(S)-OH functional group of the cladinose unit of an azamacrolide to 4″(R)-NH2
HRP990130B1 (en) * 1999-05-03 2004-06-30 Pliva D D HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A

Also Published As

Publication number Publication date
US6852702B2 (en) 2005-02-08
ES2240689T3 (es) 2005-10-16
EP1414835B1 (en) 2005-05-04
DE60204024T2 (de) 2006-03-02
AU2002233564A1 (en) 2002-09-12
PL369063A1 (en) 2005-04-18
WO2002068438A3 (en) 2004-02-26
HUP0303319A3 (en) 2009-10-28
HRP20010146B1 (en) 2005-10-31
WO2002068438A2 (en) 2002-09-06
EP1414835A2 (en) 2004-05-06
HRP20010146A2 (en) 2002-12-31
DE60204024D1 (de) 2005-06-09
SK12112003A3 (sk) 2003-12-02
CZ20032216A3 (cs) 2003-11-12
HUP0303319A2 (hu) 2004-01-28
US20040077558A1 (en) 2004-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2192427C2 (ru) Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего
RU2478643C2 (ru) Макроциклические полиморфы, композиции, содержащие такие полиморфы, и способы их применения и получения
DE69726577T2 (de) Kristallin form i von clarithromycin
DE69919769T2 (de) 3,6-Ketal-Makrolidantibiotika
US5606038A (en) Amphiphilic polyene macrolide antibiotic compounds
DE69917717T2 (de) C11-Carbamate von antibakteriellen Makroliden
JP6826130B2 (ja) バンコマイシン誘導体、その製造方法、医薬組成物及び用途
ES2279242T3 (es) Nuevos 3,6-hemicetales de la clase de las 9a-azalidas.
RU2270836C2 (ru) 9a-n-[n`-(фенилсульфонил)карбамоил)производные 9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритромицина a и 5-o-дезозаминил-9-дезоксо-9-дигидро-9a-аза-9a-гомоэритронолида a, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
AU780724B2 (en) Derivatives of polyene macrolides and preparation and use thereof
RU2131878C1 (ru) 9а-n-(n'-карбамоил)- или 9а-n-(n'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US20020019355A1 (en) Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria
JP2004529921A (ja) ロイコマイシンから誘導された９−アミノ−１４員環マクロライド
DE60200391T2 (de) Antibiotische Azalid-Zusammensetzungen
DE60130009T2 (de) Makrolide
DE60305741T2 (de) Neue halbsynthetische macrolidantibiotika der azalidreihe
HRP990130A2 (en) HALOGEN DERIVATIVES 9a-N-(N'-ARYLCARBAMOYL)- AND 9a-N-(N'-ARYLTHIOCARBAMOYL)-9-DEOXO-9a-AZA-9a OF HOMOERYTHROMYCIN A
RU2170739C2 (ru) 9-n-этенильные производные 9(s)-эритромициламина и способ их получения
EP1259923B1 (en) Anti-infective agents useful against mulitidrug-resistant strains of bacteria
EP1575969B1 (en) SUBSTITUTED 9a-N-(N'- 4-(SULFONYL)PHENYL CARBAMOYL) DERIVATIVES OF 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-0-DESOSAMINYL-9-DEOXO-9-DI-HYDRO-9A-AZA-9A-HOMOERITHRONOLIDE A
GB2327084A (en) 9a-Aza-3-ketolide antibiotics

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090228