BG104288A - 6,9-мостови производни на еритромицина - Google Patents
6,9-мостови производни на еритромицина Download PDFInfo
- Publication number
- BG104288A BG104288A BG104288A BG10428800A BG104288A BG 104288 A BG104288 A BG 104288A BG 104288 A BG104288 A BG 104288A BG 10428800 A BG10428800 A BG 10428800A BG 104288 A BG104288 A BG 104288A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- hydroxy
- protecting group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Настоящето изобретение се отнася до полусинтетични макролиди, притежаващи антибактериална активност и полезни за лечение и профилактика на бактериални инфекции. По-специално изобретението се отнася до 6,9-мостови еритромицинови производни, до състави, съдържащи такива съединения, и до методи за използване на същите, както и до методи за получаване на тези съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Еритромицините A go D, представени с формула (Е),
(Е)
са известни мощни антибактериални средства, широко използвани за лечение и профилактика на бактериални инфекции. Както и при други антибактериални средства обаче са идентифицирани бактериални щамове, резистентни или недостатъчно чувствителни на еритромицин. Също така еритромицин А притежава само слаба активност към грам-положителните бактерии. Следователно съществува непрекъсната необходимост от идентифицирането на нови съединения, производни на еритромицина, които притежават подобрена Антибактериална активност, които са по-малко склонни да развиват резистентност, които притежават желаната грамотрицателна активност или които притежават неочаквана избирателност към белязани микроорганизми. И така, редица изследователи са получили химически производни на еритромицина в усилията си да достигнат до аналози, притежаващи модифицирани или подобрени профили на антибиотиковата активност.
Morimoto et al. описват получаването на 6-О-метил еритромицин А в J. Antibiotics 37:187 (1984). Освен това Morimoto et al. в J. Antibiotics 43: 286 (1990) разкриват серия производни на Оалкилеритромицин А. При техните опити “при хидроксилната група на С-11 става изключително О-алкилиране, различно от метилирането. В Европейска патентна заявка 272,110, публикувана на 22 юни 1988 г., обаче Morimoto et al. разкриват производни на 6-0СгС3-алкил еритромицин А.
В Европейска патентна заявка 215,355, публикувана на 28 март
1987 г., Omura и Itoh разкриват 6-О-нисши алкилови еритромицини като стимуланти на стомашно-чревния контрактилен мотилитет.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение предоставя нов клас от 6,9-мостови еритромицинови съединения, които притежават антибактериална
активност.
Един аспект на настоящето изобретение са съединения или техни фармацевтично приемливи соли и естери, притежаващи формула, избрана от групата, включваща
(П) • ·
(ΙΠ), както и техните фармацевтично приемливите соли, естери и пролекарства, където
Rp е водород или хидрокси защитна група;
единият от Y и Z е Н, а другият е избран от групата, включваща водород, хидрокси, защитена хидрокси и -О-кладиноза, или
Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа.
В друг аспект на настоящето изобретение се разкриват фармацевтични състави за лечение на бактериални инфекции, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение от изобретението в комбинация с фармацевтично приемлив носител. Разкрити са също подходящи носители и методи за получаване.
Друг аспект на това изобретение е метод за лечение на бактериални инфекции, който включва прилагане на бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение от изобретението.
Μ·
В следващия аспект на изобретението са предоставени методи за получаването на 6,9-мостови макролидни съединения с горните формули (1)-(Ш).
Подробно описание на изобретението
Първото изпълнение на изобретението е съединение, притежаващо формула (I), както е описано по-горе.
Второ изпълнение на изобретението е съединение, притежаващо формула (II), както е описано по-горе.
Трето изпълнение на изобретението е съединение, притежаващо формула (III), както е описано по-горе.
Представителни съединения от изобретението са тези, избрани от групата, включваща:
Съединение с формула (I), Rp е Н;
Съединение с формула (II), Rp е Η, Y е Η, Z е кладиноза;
Съединение с формула (II), Rp е Η, Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа,
Съединение с формула (III), Rp е Η, Y е Η, Z е хидрокси;
Съединение с формула (III), Rp е Η, Y, Z са Н; и
Съединение с формула (III), Rp е Η, Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа.
I
Един аспект на изобретението е метод за получаване на | съединение, притежаващо формула (I)
I ί
I ···· ·· ·· ···· ·· ·· ··· ·· · ····
в която Rp е водород или хидрокси защитна група;
като методът включва:
(а) взаимодействие на съединение, притежаващо формула
в която Rp е хидрокси защитна група; и
V е =N-O-Rx или =N-O-C(R2)(R3)-O-Rb където
Rj е избран от групата, включваща:
(с-1) СГС6- алкил, (с-2) СгС6-алкил, заместен с една или повече групи,
·· ··· · · · · · · · *..·-..*7 *..’*..* ····· избрани от групата, включваща (с-2-а) арил, (с-2-b) заместен арил, (c-d-c) хетероарил, (с-2-d) заместен хетероарил, (с-2-е) хетероциклоалкил, (с-2-f) С1-С6-алкокси,
R2 и R3 са поотделно независимо избрани от групата, включваща (a) водород, (b) незаместен С1-С12 -алкил, (с) С1-С12-алкил, заместен с арил, и (d) СГС12-алкил, заместен със заместен арил или
R2 и R3, взети заедно с въглерода, към който са прикачени,
образуват С3-С12 -циклоалкилов пръстен;
с бромофлуорометан в присъствието на база до получаване на съединение, притежаващо формула
(b) третиране на съединението от етап (а) хидролитично с киселина до получаване на съединение, притежаващо формула
(с) евентуално третиране на съединението от етап (Ь) с реагент, защитаващ хидрокси групата, до получаване на желаното съединение, където Rp е хидрокси защитна група.
Друг аспект на изобретението е метод за получаване на съединение, притежаващо формула (II)
(II).
в която
Rp е водород или хидрокси защитна група;
единият от Y и Z е Н, а другият е избран от групата, включваща водород, хидрокси, защитена хидрокси и -О-кладиноза, ···· ·· ·· ···· ·· ·· • · · ·· · · · · · ··· ·· · ···· ·· · · · · · · · ·· · ·· «9 ·· ·· ·· ··
UAU
Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа, като методът включва:
(а) взаимодействие на съединение, притежаващо формула
където Rp е хидрокси защитна група; и
V е =N-O-Ri или =N-O-C(R2)(R3)-O-R1, където
Rx е избран от групата, включваща:
(с-1) СрСб-алкил, (с-2) СгС6-алкил, заместен с една или повече групи, избрани от групата, включваща (с-2-а) арил, (с-2-b) заместен арил, (c-d-c) хетероарил, (с-2-d) заместен хетероарил, (с-2-е) хетероциклоалкил, (с-2-f) Cj-Сб-алкокси, • ••9 ·· ·♦··♦· • · · · · · • · · · · ·· • · · 1 л · ·· · ·· MJ ····
R2 u R3 са поотделно независимо избрани от групата, включваща (a) водород, (b) незаместен СгС12-алкил, (c) С1-С12-алкил, заместен с арил, и (d) С1-С12-алкил, заместен със заместен арил или
R2 и R3, взети заедно с въглерода, към който са прикачени, образуват С3-С12 -циклоалкилов пръстен;
с бромофлуорометан в присъствието на база до получаване на съединение, притежаващо формула
(Ь) третиране на съединението от етап (а) хидролитична с киселина до получаване на съединение, притежаващо формула ···· ·· ·· ···· ·· ··
(c) третиране на съединението от етап (Ь) с реагент, защитаващ
I хидрокси групата, до получаване на желаното съединение, където Rp е хидрокси защитна група (d) третиране на съединението от етап (с) с реагент, избран от групата, включваща (i) карбонилдиимидазол и натриев хексаметилдисилазин, и (й) хидрид на алкален метал и карбонилиращ реагент в безводна среда до получаване на съединението с формула (II), където Y е Η, Z е кладиноза и Rp е хидрокси защитна група;
(e) евентуално хидролитично третиране с киселина на съединението с формула (II), където Y е Η, Z е кладиноза и Rp е хидрокси защитна група (съединението от етап (d)) до получаване на съединение с формула (II), където Y е Η, Z е хидрокси и Rp е хидрокси защитна група.
(f) евентуално третиране на съединение с формула (II), където Y е Η, Z е хидрокси и Rp е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)) с реагент, защитаващ хидрокси групата, до получаване на съединение с формула (II), където Y е Η, Z е защитена хидрокси група и Rp е хидрокси защитна група;
·«·· ·· ·· ··»· ·· ·· • · · «· · ···· • · · · ··· ·· · • ••MT···· ···· ·· * ·* “* ·· Μ ** ** (g) евентуално окисление на съединение с формула (II), където Y е Н, Z е хидрокси и Rp е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)), до получаване на съединение с формула (II), където Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа и Rpl е хидрокси защитна група;
(h) евентуално третиране на съединение с формула (II), където Y е Η, Z е хидрокси и Rp' е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)), с излишък от NaH в непротонен разтворител, последвано от взаимодействие на междинния анион с CS2 и СН31 до образуване на ксантатно междинно съединение, което след това се третира с Bu3SnH в инертна атмосфера в присъствието на каталитично количество от подходящ радикалов инициатор, при което се получава желаното съединение с формула (II), където Y и Z са Н и Rp' е хидрокси защитна група;
(i) евентуално освобождаване от защита до получаване на съединението с формула (II), където Rp е Н; и изолиране на желаното съединение.
Друг аспект на изобретението е метод за получаване на съединение, притежаващо формула (III)
О
Μ
в която
Rp е водород или хидрокси защитна група;
единият от Y и Z е Н, а другият е избран от групата, включваща водород, хидрокси, защитена хидрокси група и -О-кладиноза,
или
Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа, като методът включва:
(а) взаимодействие на съединение, притежаващо формула
в която Rp' е хидрокси защитна група; и
Ve =N-O-R!Uau =N-O-C(R2)(R3)-O-R1, където
Ri е избран от групата, включваща:
I (с-1) СрСб-алкил,
I | (с-2) СгС6-алкил, заместен с една или повече групи, | избрани от групата, включваща j (с-2-а) арил,
I j (с-2-b) заместен арил,
I
I
I
I ·· ···· • · ···· ·· • · ·· • · · · · ·· • · · · · ·· ’ · · · · · · ··· · ·· •♦•14 ···· · · ·· ·· ·¥τ ·· ·· ···· (c-d-c) хетероарил, (с-2-d) заместен хетероарил, (с-2-е) хетероциклоалкил, (с-2-f) СгС6-алкокси,
R2 и R3 са поотделно независимо избрани от групата, включваща (а) водород,
(Ь) незаместен СгС12-алкил, (с) СгС12-алкил, заместен с арил, и (d) С1-С12-алкил, заместен със заместен арил или
R2 и R3, взети заедно с въглерода, към който са прикачени, образуват С3-С12-циклоалкилов пръстен;
с бромофлуорометан в присъствието на база до получаване на съединението, притежаващо формула
(Ь) третиране на съединението от етап (а) хидролитично с киселина до получаване на съединението, притежаващо формула
«··· »· ·· ···· ·· ·· ··· ·· · * * *J ·· ·»» · ··· ·· · • · · 1ί · ·· · · ··· ·· »bJ ·· с» ····
(c) третиране на съединението от етап (Ь) с реагент, защитаващ хидрокси групата, до получаване на желаното съединение, където Rp' е хидрокси защитна група;
(d) третиране на съединението от етап (с) с реагент, избран от групата, включваща (i) формалдехид в присъствието на киселина, и (ii) хлоройодометан в присъствието на база до получаване на съединение с формула (III), където Y е Η, Z е кладиноза и Rp' е хидрокси защитна група;
(b) евентуално хидролитично третиране с киселина на съединение с формула (III), където Y е Η, Z е кладиноза и Rp' е хидрокси защитна група (съединението от етап (d)) до получаване на съединението с формула (III), където Y е Η, Z е хидрокси и Rp е хидрокси защитна група.
(c) евентуално третиране на съединение с формула (II), където Y е Η, Z е хидрокси и Rp е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)) с реагент, защитаващ хидрокси групата, до получаване на съединението с формула (III), където Y е Η, Z е защитена хидрокси, и Rp е хидрокси защитна група;
мшйМ
(d) евентуално окисление на съединение с формула (III), където Y е Η, Z е хидрокси и Rp е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)) до получаване на съединението с формула (II), където Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа и Rp' е хидрокси защитна група;
(е) евентуално третиране на съединение с формула (III), където Y е Η, Z е хидрокси и Rp е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)) с излишък от NaH в непротонен разтворител, последвано от взаимодействие на междинния анион с CS2 и СН31 до образуване на ксантатно междинно съединение, което след това се третира с Bu3SnH в инертна атмосфера в присъствието на каталитично количество от подходящ радикалов инициатор, при което се получава желаното съединение с формула (II), където Y и Z са Н и Rp е хидрокси защитна група;
(f) евентуално освобождаване от защита до получаване на съединение с формула (III), където Rp е Н; и изолиране на желаното съединение.
Дефиниции
Термините CpQ-алкил, СрСб-алкил, Cj-Сб-алкил или Ср С12-алкил, както са използвани тук, се отнасят до наситени правоили разклоненоверижни въглеводородни радикали, съдържащи съответно между един и три, един и пет, един и шест или един и дванадесет въглеродни атома. Примерите за СГС3 алкилови радикали включват метил, етил, пропил и изопропил, примерите за СгС5-алкилови радикали включват, но без да се ограничават до тях, метил, етил, пропил, изопропил, н-бутил, /прет-бутил и неопентил, примерите за СгС6-алкилови радикали включват, но без да се
MMMlHM· • · · ·· · · · · · · · · ··· ·· · · · · · ·· ··· · ··· ·· · • · ···· ···· • 4 / ·· ·· ·· ·· ограничават до тях, метил, етил, пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, неопентил и н-хексил, примерите за СрС^-алкилови радикали включват всичките предшестващи примери и н-хептил, октил, ндецил, н-ундецил и н-додецил например.
Терминът CrC6-auuA, както е използван тук, се отнася до водороден атом или СгС5-алкилова група, както е дефинирана преди това, прикрепена към изходната молекула през карбонилна група. Примерите за СгС6-ацил включват, но без да се ограничават до тях, формил, ацетил, пропионоил, бутаноил, пентаноил, хексаноил.
Терминът СГС6-алкокси, както е използван тук, се отнася до
СгС6-алкилова група, както е дефинирана преди това, прикрепена към изходната молекула през кислороден атом. Примерите за Сх-С6алкокси включват, но без да се ограничават до тях, метокси, етокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, дпредп-бутокси, неопентокси и н-хексокси.
Терминът СрСз-алкил-амино, както е използван тук, се отнася до една или две СгСз-алкилови групи, както са дефинирани преди това, прикрепени към изходната молекула през азотен атом. Примерите за СрСз-алкил-амино включват, но без да се ограничават до тях, метиламино, диметиламино, етиламино, диетиламино, и пропиламино.
Терминът непротонен разтворител, както е използван тук, се отнася до разтворител, който е относително инертен по отношение на протонната активност, т.е. не действа като протонен донор. Примерите включват, но без да се ограничават до тях, въглеводороди, като хексан и толуен, например, халогенирани въглеводороди, като например дихлорометан, етиленхлорид,
• · · · · ·
хлороформ u др., хетероциклени съединения например като тетрахидрофуран и N-метилпиролидинон, и етери като диетилетер, бис-метоксиметилетер. Такива съединения са известни на специалиста в тази област и за квалифицирания специалист е ясно, че отделни разтворители или смеси от тях могат да бъдат предпочитани за определени съединения и реакционни условия в зависимост от такива фактори като разтворимост на реагентите, реактивоспособност на реагентите и предпочитани температурни граници например. Допълнителни обсъждания на непротонните разтворители могат да бъдат намерени в справочниците по органична химия или в специализирани монографии, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4th ed., издадена от John A. Riddick et al., Vol. II, в the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Терминът арил, както е използван тук, се отнася до незаместени карбоциклени ароматни групи, включващи, но без да се ограничават до тях, фенил, 1- или 2-нафтил и др.
Терминът С3-С5-циклоалкил- и С3-С7-циклоалкил, както е използван тук, се отнася до карбоциклени групи съответно с 3 до 5 или 3 до 7 въглерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, и циклохептил.
Терминът С1-С3-алкил-С3-С5-циклоалкил, както е използван тук, се отнася до С3-С5-циклоалкилов радикал, както е дефиниран по-горе, прикачен към СгС3-алкилов радикал чрез заместване на водороден атом от последния.
Термините хало и халоген, както са използвани тук, се отнасят до атом, избран от флуор, хлор, бром и йод.
Терминът хало-С1-С3-алкил, както е използван тук, се отнася
'ц-
go СгС3-алкилова група, kakmo е дефинирана по-горе, в която 1, 2 или водородни атома от нея са независимо заместени с халогенен атом.
Терминът хетероарил, както е използван тук, се отнася до цикличен ароматен радикал, притежаващ от пет до десет пръстенни атома, един пръстенен атом от които е избран от S, О и N; нула, един или два пръстенни атома са допълнителни хетероатоми, независимо избрани от S, О и N; и останалите пръстенни атоми са въглеродни, радикалът е свързан към остатъка от молекулата през кой да е от пръстенните атоми, например като, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил и др.
Терминът хетероциклоалкил, както е използван тук, се отнася до неароматен 5-, 6- или 7-членен пръстен или би- или трициклена група, съдържаща кондензирани шест-членни пръстени, притежаващи между един и три хетероатома независимо избрани от кислород, сяра и азот, където (i) всеки 5-членен пръстен има 0 до 1 двойни връзки и всеки 6-членен пръстен има 0 до 2 двойни връзки, (и) азотните и серни хетероатоми могат евентуално да бъдат окислени, (iii) азотният хетероатом може евентуално да бъде кватернизиран и (iv) всеки от горните хетероциклени пръстени може да бъде кондензиран към бензенов пръстен.
Представителните хетероцикли включват, но без да се ограничават до тях, пиролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрахидрофурил.
Хидрокси защитна група, както се използва тук, се отнася до лесно отстраняваща се група, за която в практиката се знае, че по
• · · · • · · · • · · · • · · · • ·
·· ·· време на синтеза защитава хидроксилната група срещу нежелана реакция и че може да бъде избирателно отстранена. Използването на хидрокси-защитни групи е известно в практиката на заитаване на групи срещу нежелани реакции по време на синтез, като са известни редица такива защитни групи, срвн. например, Т.Н. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Примерите за хидрокси-защитни групи включват, но без да се ограничават до тях, метилтиометил, трет-диметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, ацил, заместен с ф ароматна група и др.
Терминът 'защитена хидрокси се отнася до хидрокси група, защитена с хидрокси защитна група, както е дефинирана по-горе, в това число например бензоилови, ацетилови, триметилсилилови, триетилсилилови, метоксиметилови групи.
Терминът протогенен органичен разтворител, както е използван тук, се отнася до разтворител, склонен да отдава протони, като алкохол, например метанол, етанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол и др. Такива разтворители са известни на специалиста в тази област и за квалифицирания © специалист е ясно, че отделни разтворители или смеси от тях могат да бъдат предпочитани за определени съединения и реакционни условия в зависимост от такива фактори като разтворимост на реагентите, реактивоспособност на реагентите и предпочитани температурни граници например. Допълнителни обсъждания на протогенните разтворители могат да бъдат намерени в справочниците по органична химия или в специализирани монографии, например: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4th ed., издадена от John A. Riddick et al., Vol. II, в the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Терминът заместен арил, както е използван тук, се отнася ] I • · · · · ·
go арилова група, както е дефинирана тук, заместена чрез независимо заместване на един, два или три от водородните му атоми с Cl, Br, F, I, ОН, циано, меркапто, нитро, СгС3-алкил, халоСрСз-алкил, СгС6-алкокси, muo-C^Cg-алкокси, метоксиметокси, амино, СрСз-алкил-амино, ди(С1-С3-алкил)амино, формил, карбокси,
алкоксикарбонил, СрСз-алкил-СО-О-, СрСз-алкил-СО-NH- или карбоксамид; с тази разлика, че тетрафлуорофенил и пентафлуорофенил също са включени в дефиницията за заместен арил.
Терминът заместен хетероарил, както е използван тук, се отнася до хетероарилова група, както е дефинирана тук, заместена чрез независимо заместване на един, два или три от водородните му атоми с Cl, Br, F, I, ОН, СрСз-алкил, СрСб-алкокси, метоксиметокси, амино или СрСз-алкил-амино или може също така да се отнася до монооксозаместено хетероарилово съединение, например като 4-оксо-1Н-хинолин, например.
Терминът заместен хетероциклоалкил, както е използван тук, се отнася до а хетероциклоалкилова група, както е дефинирана по-горе, заместен чрез независимо заместване на един, два или три от водородните му атоми с Cl, Br, F, I, ОН, циано, меркапто, нитро, СгС3-алкил, хало-СрСз-алкил, СрСб-алкокси, тио-СрСб-алкокси, метоксиметокси, амино, СрСз-алкил-амино, ди(С!-Сз-алкил)амино, карбоксалдехидо, карбокси, алкоксикарбонил, СрСз-алкил-СО-Ο-, Сг Сз-алкил-СО-NH- или карбоксамид.
В съединенията от настоящето изобретение може да съществуват няколко асиметрични центрове. Освен в случаите, когато е отбелязано друго, в настоящето изобретение се имат предвид различните стереоизомери и смеси от тях. Съответно, • ·
когато една връзка е представена с начупена линия, се има предвид, че може да участва комбинация от стерео ориентации или отделен изомер с определена или неопределена ориентация.
Както е използван тук, терминът фармацевтично приемлива сол се отнася до тези соли, които по медицинска преценка са подходящи за използване в контакт с тъканите на хора и по-нисши животни без да причиняват прекомерна токсичност, дразнене, алергичен отговор и др. и които се вместват в разумното съотношение полза/puck. фармацевтично приемливите соли са известни в практиката. Например S. М. Berge, et al. описват подробно фармацевтично приемливи соли в J. Pharmaceutical Sciences. 66:1-19 (1977), включен тук за позоваване. Солите могат да бъдат получени in situ по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията от изобретението или отделно чрез взаимодействие на свободната базична група с подходяща органична киселина. Примерите за фармацевтично приемливи, нетоксични киселинно присъединителни соли са соли на амино група, получени с неорганични киселини като солна киселина, хидробромна киселина, фосфорна киселина, сярна киселина и перхлорна киселина или с органични киселини като оцетна киселина, оксалова киселина, малеинова киселина, винена киселина, лимонена киселина, янтарна киселина или бадемена киселина или чрез прилагане на други използвани в практиката методи, например като йонообмена. Други фармацевтично приемливи соли включват адипатни, алгинатни, аскорбатни, аспартатни, бензенсулфонатни, бензоатни, бисулфатни, боратни, бутиратни, камфоратни, камфорсулфонатни, цитратни, циклопентан-пропионатни, диглюконатни, додецилсулфатни, етансулфонатни, форматни, фумаратни, глюкохептонатни, глицерофосфатни, глюконатни, хемисулфатни, хептаноатни, хексаноатни, хидройодидни, 2-хидрокси···· ·· • · · ·
етансулфонатни, лактобионатни, лактатйи, лауратни, лаурилсулфатни, малатни, малеатни, малонатни, метансулфонатни, 2нафталенсулфонатни, никотинатни, нитратни, олеатни, оксалатни, палмитатни, памоатни, пектинатни, персулфатни, 3фенилпропионатни, фосфатни, пикратни, пивалатни, пропионатни, стеаратни, сукцинатни, сулфатни, тартаратни, тиоцианатни, ртолуенсулфонатни, ундеканоатни, валератни соли и др. Представителните соли с алкален и алкалоземен метал включват натриева, литиева, калиева, калциева, магнезиева и др. Освен това фармацевтично приемливите соли включват, когато е подходящо, нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и аминни катиони, получени при използване на противопололожни йони като халогенидни, хидроксидни, карбоксилатни, сулфатни, фосфатни, нитратни, нисш алкилсулфонатни и арилсулфонатни.
Както е използван тук, терминът фармацевтично приемлив естер се отнася до естери, които се хидролизират in vivo и включват тези, които се разпадат лесно в човешкото тяло, освобождавайки изходното съединение или негова сол. Подходящите естерни групи включват например тези, които са получени от фармацевтично приемливи алифатни карбоксилни киселини, поспециално алканови, алкенови, циклоалканови и алкандиови киселини, при които е благоприятно всяка алкилова или алкенилова група да има не повече от 6 въглеродни атома. Примерите за отделни естери включват формати, ацетати, пропионати, бутирати, акрилати и етилсукцинати.
Терминът фармацевтично приемливи пролекарства, както е използван тук, се отнася до тези пролекарства на съединенията от настоящето изобретение, които по медицинска преценка са подходящи за използване в контакт с тъканите на хора и по-нисши животни без да проявяват прекалена токсичност, чувствителност,
алергичен отговор и др., и които се вместват в разумното съотношение полза/puck и са ефективни за това, за което са предназначени, както и амфотерните форми, където са възможни, на съединенията от изобретението. Терминът пролекарство се отнася до съединения, които in vivo се превръщат лесно, например чрез хидролиза в кръвта, като дават изходното съединение с горната формула. Основно обсъждане е представено в Т. Higuchi и V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, като и двата източника са включени тук за позоваване.
Антибактериална активност
Представителни съединения от настоящето изобретение са анализирани in vitro по отношение на антибактериалната им активност както следва: Подготвени са дванадесет блюда петри, съдържащи последователни разреждания с вода на изпитваното съединение, смесени с 10 mL стерилизиран агар за мозъчно-сърдечна инфузия (BHI) (Difco 0418-01-5). Всяко блюдо е инокулирано с разреждания 1:100 (или 1:10 за бавно развиващи се щамове, като Micrococcus и Streptococcus) от до 32 различни микроорганизма, като е използван репликаторен блок Steers. Инокулираните блюда са инкубирани при 35-37°С в продължение на 20 - 24 часа. Като е използван същия агар (BHI) допълнително е приготвено контролно блюдо, в което липсва изпитваното съединение, и е инкубирано в началото и в края на всяко изпитване.
Подготвено е също така допълнително блюдо, което съдържа съединение, притежаващо познат модел на чувствителност към изпитваните организми и принадлежащо към същия клас антибиотици както изпитваното съединение, и е инкубирано като допълнителна контрола, която да даде възможност за сравняване ···· ·· ·♦ ···· ·· ·· ··· ·· · · · · · ··· · · · · · · · ·· · · · · · · · ·· ·
при изпитванията. За целта е използван еритромицин А.
След инкубацията всяко блюдо е обследвано визуално. Минималната инхибираща концентрация (MIC) е определена като най-ниската концентрация на лекарствено средство, при която върху инокулираното петно при сравняване с контролата не се наблюдава разрастване, слабо помътняване или пръснати изолирани колонии. Резултатите от този анализ, посочени в долната таблица 2, показват антибактериалната активност на съединенията от изобретението.
Таблица 1
Антибактериална активност (MIC) на избрани съединения
Микроорганизъм Еритр. Пример Пример Пример 3 А 1 2 стандарт
Staphylococcus aureus ATCC 6538Р | 0.2 | 6.2 | 0.39 | 3.1 |
Staphylococcus aureus A5177 | 3.1 | >100 | 3.1 | 3.1 |
Staphylococcus aureus A-5278 | >100 | >100 | >100 | >100 |
Staphylococcus aureus CMX 642A | 0.39 | 12.5 | 0.39 | 3.1 |
Staphylococcus aureus NCTC10649M | 0.39 | 6.2 | 3.1 | |
Staphylococcus aureus CMX 553 | 0.39 | 6.2 | 0.78 | 3.1 |
Staphylococcus aureus 1775 | >100 | >100 | >100 | >100 |
Staphylococcus epidermidis 3519 | 0.39 | 6.2 | 0.39 | 3.1 |
Enterococcus faecium ATCC 8043 | 0.05 | 1.56 | 0.1 | 0.78 |
Streptococcus bovis A-5169 | 0.02 | 0.39 | 0.02 | 0.2 |
···· ·· ·· ···· • · · · · · ♦ ··
• · • · • · · · • · · ·
Streptococcus agalactiae СМХ 508 | 0.05 | 0.39 | 0.05 | 0.78 | |
Streptococcus pyogenes EES61 | 0.05 | 0.39 | <=0.005 | 0.39 | |
Streptococcus pyogenes 930 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
Streptococcus pyogenes PIU 2548 | 6.2 | 6.2 | 3.1 | 0.78 | |
Micrococcus luteus ATCC 9341 | 0.05 | 0.2 | 0.1 | 0.39 | |
Micrococcus luteus ATCC 4698 | 0.2 | 1.56 | 0.39 | 0.78 | |
Escherichia coli JUHL | >100 | >100 | 50 | >100 | |
Escherichia coli SS | 0.78 | 1.56 | 0.78 | 0.78 | |
• | Escherichia coli DC-2 | >100 | >100 | 25 | >100 |
Candida albicans CCH 442 | >100 | >100 | >100 | >100 | |
Mycobacterium smegmatis ATCC 114 | 3.1 | 1.56 | 3.1 | 25 | |
Nocardia Asteroides ATCC9970 | 0.1 | 0.39 | 0.1 | 0.78 | |
Haemophilis Influenzae DILL AMPR | 4 | 32 | 2 | 16 | |
Streptococcus Pheumoniae ATCC6303 | 0.06 | 1 | 0.06 | 1 | |
Streptococcus Pheumoniae GYR 1171 | 0.06 | 0.5 | 0.03 | 0.25 | |
• | Streptococcus Pheumoniae 5979 | >128 | >64 | >128 | >128 |
Streptococcus Pheumoniae 5649 | 16 | 4 | 4 | 0.5 |
Фармацевтични състави фармацевтичните състави от настоящето изобретение съдържат терапевтично ефективно количество от съединение от настоящето изобретение, формулирано заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители. Както е използван тук, терминът фармацевтично приемлив носител означава нетоксичен • · ···· • · • · • '·
·· ·· • · · · · · · • · · · · · · ·· ·♦···· ···· ····
твърд, полутвърд или течен пълнител, разредител, капсулиращо вещество или добавки към рецептурата от всякакъв тип. Някои примери за вещества, които могат да служат като фармацевтично приемливи носители са захари като лактоза, глюкоза и захароза; нишестета като царевично нишесте и картофено нишесте; целулоза и нейните производни като натриева карбоксиметил целулоза, етилцелулоза и целулозен ацетат; разпратен трагакант; малц; желатин; талк; ексципиенти като какаово масло и восъци за свещички; масла като фъстъчено масло, памучено масло; слънчегледово масло; сусамово масло; маслинено масло; царевично масло и соено масло; гликоли; като пропилей гликол; естери като етилолеат и етиллаурат; агар, буфериращи средства като магнезиев хидроксид и алуминиев хидроксид; алгинова киселина; непирогенна вода; изотоничен физиологичен разтвор; рингеров разтвор; етилалкохол, и фосфатни буферни разтвори, както и други нетоксични съвместими мазилни средства като натриев лаурилсулфат и магнезиев стеарат, както и оцветители, подпомагащи освобождаването средства, покрития, подсладители, подобряващи вкуса и аромата средства, консерванти и антиоксиданти, които също могат да присъстват в състава по преценка на този, който го изготвя, фармацевтичните състави от това изобретение могат да бъдат прилагани на хора и други животни перорално, ректално, парентерално, интрацистернално, вагинално, интраперитонеално, локално (под формата на прахове, мехлеми или капки), букално или като орален или назален спрей.
Течните дозирани форми за перорално прилагане включват фармацевтично приемливи емулсии, микроемулсии, разтвори, суспензии, сиропи и елексири. Освен активните съединения течните дозирани форми могат да съдържат обичайно използваните в практиката инертни разредители например като вода или други
···· ·· • · ··
·· ····
разтворители, разтварящи средства и емулгатори като етил алкохол, изопропилалкохол, етилкарбонат, етилацетат, бензилалкохол, бензилбензоат, пропиленгликол, 1,3-бутиленгликол, диметилформамид, масла (по-специално, памучено, фъстъчено, царевично, зародишно, маслинено, касторово и сусамено масло), глицерол, тетрахидрофурфурилов алкохол, полиетиленгликоли и мастни киселинни естери на сорбитана, както и смеси от тях. Наред с инертните разредители оралните състови могат да включват добавки като омокрящи средства, емулгиращи и суспендиращи средства, подслаждащи, подобряващи вкуса и ароматизиращи средства.
Препаратите за инжектиране, например стерилни инжекционни водни или маслени суспензии могат да бъдат формулирани по известния начин при използване на подходящи диспергиращи, омокрящи и суспендиращи средства. Стерилният инжекционен препарат може също да бъде стерилен инжекционен разтвор, суспензия или емулсия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтворител, например под формата на разтвор в 1,3-бутандиол. Между приемливите разредители и разтворители, които могат да бъдат използвани, са водата, разтвор на Ringer, U.S.P. и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това като разтваряща или диспергираща среда обикновено се използват стерилни нелетливи масла. За тази цел може да бъде използвано всяко меко нелетливо масло, в това число синтетични моно- или диглицериди. При получаването на инжекционни състави приложение намират също и мастни киселини като олеинова киселина.
Инжекционните състави могат да бъдат стерилизирани например чрез филтруване през задържащ бактерии филтър или чрез включване на стерилизиращи средства под формата на стерилни • · • · ·· ···· ·· ·· • ·· · ···· • ·· · ···· ··· · · · · ·· ·
твърди състави, които могат да бъдат разтворени или диспергирани в стерилна вода или друга стерилна инжекционна среда непосредствено преди употреба.
За да се удължи ефекта от лекарството често е необходимо да се забави абсорбцията на лекарството от подкожната или мускулната инжекция. Това може да стане чрез използване на течна суспензия от кристално или аморфно вещество със слаба водна разтворимост. Скоростта на абсорбция на лекарството зависи от неговата скорост на разтваряне, която от своя страна зависи от размера на кристалите и от кристалната форма. Алтернативно забавена абсорбция на парентерално прилагана лекарствена форма се постига чрез разтваряне или суспендиране на лекарството в маслен носител. Инжекционни депо форми се получават чрез формиране на микрокапсулирани матрици на лекарството в биоразградим полимер като полилактид-полигликолид. Скоростта на освобождаване на лкарственото средство може да бъде контролирана в зависимост от съотношението на лекарството и полимера и от естеството на определения използван полимер. Примерите за други биоразградими полимери включват поли(ортоестери) и поли(анхидриди) Инжекционни депо състави се получават също чрез вграждане на лекарството в липозоми или микроемулсии, съвместими с телесните тъкани.
Съставите за ректално или вагинално прилагане са предимно супозитории, които могат да бъдат приготвени чрез смесване на съединенията от изобретението с подходящи недразнещи ексципиенти или носители като какаово масло, полиетиленгликол или восък за свещички, които при стайна температура са твърди, а при телесна - течни, вследствие на което се стапят в ректума или вагината, освобождавайки активното съединение.
Твърдите дозирани форми за перорално прилагане включват .30
9
капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули. В такива твърди дозирани форми активното съединение е смесено най-малко с един инертен фармацевтично приемлив ексципиент или носител, като натриев цитрат или дикалциев фосфат и/или (а) пълнители или инертни разредители, например нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина; (Ь) свързващи вещества, например карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинилпиролидинон, захароза и акация; (с) овлажнители, например глицерол; (d) дезинтегратори, например агар-агар, калциев карбонат, картофено нишесте или нишесте от тапиока, алгинова киселина, някои силикати и натриев карбонат; (е) задържащи разтварянето вещества като парафин; (f) ускоряващи абсорбцията вещества като кватернерни амониеви съединения; (g) омокрящи вещества, например цетилов алкохол и глицерол моностерат; (h) адсорбенти като каолин и бентонит, глина; и (i) мазилни вещества като талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърди полиетиленгликоли, натриев лаурилсулфат или смес от тях. В случая на капсули, таблетки и хапчета дозираните форми могат също така да съдържат и буфери.
Твърди състави от подобен тип могат да бъдат използвани и като пълнеж на меки и твърди желатинови капсули, като за целта се използват ексципиенти като лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли и др.
Твърди дозирани форми като таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули могат да бъдат приготвени с покрития и твърди обвивки като ентеросолвентни покрития и други, известни във фармацевтичното производство. Те могат да съдържат придаващи непрозрачност средства, и могат да бъдат с такъв състав, че да освобождават активното съединение или съединения или само, или преференциално в някоя част от чревния тракт, евентуално по ···· ·· ··· забавен начин. Примерите за вграждащи състави, които могат да бъдат използвани, включват полимерни вещества и восъци.
Активните съединения могат също така да бъдат в микрокапсулирана форма, ако е уместно, с един или повече от споменатите по-горе ексципиенти. Твърди дозирани форми като таблетки, дражета, капсули, хапчета и гранули могат да бъдат | приготвени с покрития и твърди обвивки като ентеросолвентни
I покрития, покрития за контролирано освобождаване и други | покрития, известни във фармацевтичното производство. В такива ф твърди дозирани форми активното съединение е смесено най-малко с един инертен фармацевтично приемлив ексципиент или носител j | като захароза, лактоза или нишесте. Такива дозирани форми на | практика може да съдържат допълнително вещества, различни от i
J инертните разредители, например мазилни вещества и други
J помощни средства за таблетирането като магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. В случая на капсули, таблетки и хапчета дозираните форми могат също така да съдържат и буфериращи средства. Те могат да включват и придаващи непрозрачност средства, и да бъдат с такъв състав, че да освобождават ф активното съединение или съединения или само, или предпочитано в някоя част от чревния тракт, евентуално по забавен начин. Примери за такива вградени състави, които могат да бъдат ί j използвани, са полимерни вещества и восъци.
Дозираните форми за локално и трансдермално прилагане на съединение от това изобретение включват мехлеми, пасти, кремове, лосиони, гелове, прахове, разтвори, форми за пръскане, форми за инхалиране или трансдермални плаки. Активният компонент се смесва в стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и всякакви евентуално необходими консерванти или буфери.
Очните състави, очните капки, очните мазила, прахове и разтвори ···· ·· ·· ···· «··· ··· ·· · · · ·· • · ··· · ··· ··· • · · Лл · ·· · · ··· ·· »·32 ·· ·· ···· са също предвидени в обхвата на това изобретение.
Като допълнение към активното съединение от това изобретение мехлемите, пастите, кремовете и геловете могат да съдържат ексципиенти като растителни и животински мазнини, масла, восъци, парафини, нишесте, трагахант, целулозни производни, полиетилен гликоли, силикони, бентонити, силициева киселина, талк и цинков оксид или смеси от тях.
Като допълнение към активното съединение от това изобретение праховете и аерозолите могат да съдържат ексципиенти като лактоза, талк, силициева киселина, алуминиев хидроксид, калциеви силикати и полиамидни прахове или смеси от тези вещества. Обичайно аерозолите допълнително съдържат пропеланти като хлорофлуоровъглеводороди.
Трансдермалните плаки имат това допълнително предимство, че осигуряват контролирано подаване на съединението към тялото. Такива дозирани форми могат да бъдат получени чрез разтваряне или диспергиране на съединението в подходяща среда. За да се подобри преминаването на съединението през кожата могат да се използват усилващи абсорбцията вещества. Скоростта може да бъде контролирана или чрез осигуряване на контролиращи скоростта мембрани, или чрез диспергиране на съединението в полимерна матрица или гел.
Съгласно методите за лечение от настоящето изобретение, бактериалните инфекции у пациент като човек или по-нисш бозайник се лекуват или предотвратяват чрез прилагане на пациента на терапевтично ефективно количество от съединение от изобретението в такива количества и за такъв период от време, колкото е необходимо, за да се получи желаният резултат. Под “терапевтично-ефективно количество от съединение от изобретението се разбира достатъчно количество от
съединението за лечение на бактериални инфекции при приемливо съотношение полза/puck, приложимо за всяко медицинско лечение. Очевидно е обаче, че общият дневен прием на съединенията и съставите от настоящето изобретение е по преценка на лекуващия лекар с необходимата медицинска квалификация. Специфичната терапевтично ефективна доза за всеки отделен пациент зависи от редица фактори, в това число от вида и остротата на лекуваното заболяване, от активността на използваното съединение; използвания специфичен състав; възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола и режима на хранене на пациента; времето на прилагане, начина на прилагане и скоростта на екскреция на отделното използвано съединение; продължителността на лечение; лекарства, използвани в комбинация или едновременно с определено съединение; и други известни в медицинската практика фактори.
Общата дневна дозаот съединението от настоящето изобретение, прилагана на човек или на друг бозайник като единична или разделени дози може да бъде в количество например от 0.01 до 50 mg/kg телесно тегло и повече, обикновено от 0.1 до 25 mg/kg телесно тегло. Единичните дозирани форми от съставите могат да съдържат такива количества или кратни количества, с които да се попълни дневната доза. Общо взето режимите на лечение съгласно настоящето изобретение включват прилагане на пациент, нуждаещ се от такова лечение от около 10 mg до около 1000 mg от съединението (съединенията) от това изобретение на ден като единична или многократна доза.
Съкращения
Съкращенията, които се използват в описанието на следващите схеми и примери са: AIBN за азобисизобутиронитрил; Bu3SnH за трибутилкалаен хидрид; CDI за карбонилдиимидазол; THF • · • · · ·
за тетрахидрофуран.
Получаване на съединенията от изобретението
Съединенията от настоящето изобретение се получават съгласно примерните методи, описани на Схеми 1-4 по-долу, които следват текста, описващ схемите.
Схема 1 показва получаването на съединения с формула (I), т.е. съединения (6). Тези съединения са полезни също така като изходни вещества за получаването на съединения с формули (II) и (III).
Еритромицин А (1), доставен от Abbott Laboratories, първо се защитава при карбонила на С-9 позиция до получаване на съединение (2). Получаването на защитен еритромицин А се описва в следните патенти на САЩ: US 4,990,602; US 4,331,803, US 4,680,368 и US 4,670,549, включени тук за позоваване. За позоваване е включена също и Европейска патентна заявка ЕР 260,938. Обикновено С-9карбонилната група на съединение (1) се защитава под формата на оксим, (V е =N-O-Rj или =N-O-C(R2)(R3)-O-R1, където Ri е избран от групата, включваща (с-1) CpCg-алкил, (с-2) СГС6-алкил, заместен с един или повече радикала, избрани от групата, включваща (с-2-а) арил, (с-2-b) заместен арил, (c-d-c) хетероарил, (с-2-d) заместен хетероарил, (с-2-е) хетероциклоалкил, и (с-2-f) СгС6-алкокси. R2 и R3 са поотделно независимо избрани от групата, включваща (а) водород, (Ь) незаместен Ci-C12 -алкил, (с) С1-С12 -алкил, заместен с арил, и (d) СгС12-алкил, заместен със заместен арил, или R2 и R3, взети заедно с въглерода, към който са прикачени, образуват С3-С12циклоалкилов пръстен. Особено предпочитана карбонилзащитна група V е О-(1-изопропоксициклохексил) оксим.
След това 2'-хидрокси и евентуално 4-хидрокси групата на (2) се защитават посредством реакция с подходящ защитен за хидрокси • · · ·
групата реагент, като този, описан от T.W. Greene и P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, който източник е включен тук за позоваване, например оцетен анхидрид, бензоен анхидрид, бензилхлороформат, хексаметилдисилазан или триалкилсилилхлорид в непротонен разтворител. Примерите за непротонни разтворители са дихлорометан, хлороформ, диметилформамид (DMF), тетрахидрофуран (THF), Nметилпиролидинон, диметилсулфоксид, диетилсулфоксид, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, хексаметилфосфорен триамид, смес от тях или смес от един от тези разтворители с етер, тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан, ацетонитрил, етилацетат, ацетон и други. Непротонните разтворители не трябва да влияят неблагоприятно върху реакцията и за предпочитане са дихлорометан, хлороформ, диметилформамид, тетрахидрофуран, N-метилпиролидон или смес от тях. Защитата на 2'- и 4-хидрокси групите на (2) може да се извърши последователно или едновременно до получаване на съединение (3), където Rp' е хидрокси защитна група. Предпочитана защитна група Rp' е триметилсилил.
6-Хидрокси групата на съединение (3) след това се флуорометилира посредством реакция с бромофлуорометан в присъствието на база до получаване на съединение (4). Примерите за подходящи за реакцията разтворители са непротонни разтворители като диметилсулфоксид, диетилсулфоксид, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, №метил-2-пиролидон, хексаметилфосфорен триамид, смес от тях или смес от един от j тези разтворители с етер, тетрахидрофуран, 1,2-диметоксиетан, | ацетонитрил, етилацетат, ацетон и други. Примерите за база, j която може да бъде използвана, включват калиев хидроксид, цезиев | хидроксид, тетраалкиламониев хидроксид, натриев хидрид, калиев
• ·
• ·
xugpug, калиев изопропоксид, калиев mpern-бутоксид, калиев изобутоксид и други.
Съединение (4) след това се превръща в незащитено оксимно съединение (5) чрез третиране с органична киселина в подходящ разтворител или в смес вода/разтворител. Примерите за подходящи разтворители са метанол, етанол, пропанол, изопропанол, ацетонитрил или водна смес с един или повече от споменатите разтворители.
Междинното съединение (5) претърпява бързо затваряне на пръстена в киселинните условия на деоксимиращия етап, описан погоре до образуване на 6,9-мостовото съединение (6), което е съединението с формула (I) от изобретението. За да се осигури пълното извършване на реакцията може да се прибави допълнително киселина. За тази реакция е достатъчна температурата на околната среда. Киселините, които могат да бъдат използвани, включват солна киселина, сярна киселина, мравчена киселина, оцетна киселина, хлорооцетна киселина и други.
В Схема 2 е описан методът, при който съединение (6) се превръща в съединения (II) и (III) от изобретението. 2'-Хидрокси и евентуално 4-хидрокси групата на (6) първо се защитават посредством реакция с подходящ защитен за хидрокси групата реагент, както е описано преди това, до получаване на съединение (7). След това съединение (7) се превръща в цикличния карбонат (8), който е съединение с формула (II) от изобретението, където Rpl е хидрокси защитна група, посредством реакция с карбонилдиимидазол и натриев хексаметилдисилазин. Циклични карбонати с формула (II) могат да бъдат получени също от (7) посредством реакция с хидрид на алкален метал, като натриев хидрид или литиев хидрид, и карбонилиращ реагент, като фосген, дифосген или трифосген, в безводна среда, последвана от обработка с вода. Съединение (9), • · •\37 съединение с формула (II) от изобретението, където Rp е Н, може да бъде получено от съединение (8) чрез освобождаване от защита на 2'-хидрокси групата съгласно методите, описани от Greene и Wuts (в цитирания вече източник).
Също така съгласно Схема 2 съединение (7) се превръща в цикличното съединение (10) посредством реакция с формалдехид в присъствието на киселина или с хлоройодометан в присъствието на база (съгласно метода на Hunt et al., J. Antibiotics, (1988), 41: 1644). Съединение (10) е съединение с формула (II) от изобретението, където Rp е хидрокси защитна група. Съединение (11), съединение с формула (II) от изобретението където Rp е Н, може да бъде получено от съединение (10) чрез освобождаване от защита на 2'-хидрокси групата съгласно методите, описани от Greene и Wuts (в цитирания вече източник).
В Схема 3 са описани методи за получаване на съединения с формула (II), където Z е различен от кладиноза. Кладинозната група може да бъде отстранена от съединенията с формула (II) (съединение (8)) или посредством мека киселинна хидролиза, или чрез ензимна хидролиза до получаване на декладинозното съединение (19), което е съединение с формула (II), където Z е хидрокси. Примерните киселини включват разредена солна киселина, сярна киселина, перхлорна киселина, хлорооцетна киселина, дихлорооцетна киселина или трифлуорооцетна киселина. Подходящи разтворители за реакцията включват метанол, етанол, изопропанол, бутанол и други. Реакционните времена са обикновено 0.5 до 24 часа. Реакционната температура е за предпочитане -10 до 35°С.
З-Хидрокси групата на съединението с формула (II), където Z е хидрокси (19), може впоследствие да бъде защитена до получаване на съединението с формула (II), където Z е защитена хидроксилна ••.38 група (не е показано) с използване на подходящ реагент, защитаващ хидрокси групата, като оцетен анхидрид, бензоен анхидрид, бензилхлороформат или триалкилсилилхлорид в непротонен разтворител, както е дефиниран по-горе, за предпочитане дихлорометан, хлороформ, диметилформамид, тетрахидрофуран, Nметилпиролидинон или смес от тях. Особено предпочитана защитна група Rp е бензоатната.
Алтернативно З-xugpokcu групата на съединението с формула (II), където Z е хидрокси (19), може да бъде окислена до кетонното съединение с формула (II), където Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксо група (съединение 20) като се използва модифицирания окислителен метод на Swem. Подходящи окислители са N-хлоросукцинимид-диметилсулфид или карбодиимиддиметилсулфоксид. В един типичен пример (19) се прибавя в предварително получен N-хлоросукцинимид и диметилсулфиден комплекс в хлориран разтворител като метиленхлорид при -10 до 25°С. След разбъркване в продължение на 0.5 до около 4 часа се прибавя третичен амин като триетиламин или база на Hunig, при което се получава желаното съединение (20).
За получаване на съединения с формула (II), където и Y и Z са едновременно Н, съединение (19) се разтваря в непротонен разтворител като тетрахидрофуран, след това се привежда във взаимодействие с излишък от NaH при от 0 до -30°С в инертна атмосфера, последвано от взаимодействие на междинния анион с CS2 и СН31 при -5 до 10°С до образуване на З-О-ксантилното съединение (21). Това ксантатно междинно съединение впоследствие се привежда във взаимодействие с 1.1-1.3 еквивалента Bu3SnH в инертна атмосфера в присъствието на каталитично количество от AIBN или друг подходящ радикалов инициатор в разтворител, • ••· ·· • · · · ♦ · ·« · · ··· · · · · · · ·
подходящ за свободна радикалова реакция, като бензен или толуен, например при температурата на кипене до получаване на желаното съединение (22) с формула (II), където Y и Z са едновременно Н.
В Схема 4 са описват методи за получаване на съединения с формула (III), където Z е различен от кладиноза. Показаните методи са аналогични на методите, описани в Схема 3 за получаване на съединения с формула (II). Така кладинозната група може да бъде отстранена от съединения с формула (III) (съединение (10)) или посредством мека киселинна хидролиза, или посредством ензимна хидролиза до получаване на декладинозното съединение (23), което е съединение с формула (III), където Z е хидрокси.
З-Хидрокси групата на съединение с формула (III), където Z е хидрокси, (23) впоследствие може да бъде защитена до получаване на съединението с формула (III), където Z е защитена хидроксилна група (не е показано).
Алтернативно 3-хидрокси групата на съединението с формула (III), където Z е хидрокси (23) може да бъде окислена до кетонното съединение с формула (III), където Y и Z взети заедно с атома, към който са присъединени, образуват оксо група (съединение 24).
За получаване на съединения с формула (III), където Y и Z са едновременно Н, съединение (23) се превръща в З-О-ксантилното съединение (25) и това ксантатно междинно съединение след това се редуцира с Bu3SnH до получаване на желаното съединение (26). Методите са като тези, описани в Схема 3.
···· ·· ·· ···* ·· ·· ··· · · · ····
Схема 3
···· ·· ·· ··«·
···· ·· • · · · · ·
Горните схеми могат да бъдат разбрани по-добре с помощта на следващите примери, които са представени за илюстрация, а не за да ограничат обхвата на изобретателската концепция.
Примери за изпълнение на изобретението
Методите, описани по-горе за получаване на съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат по-добре разбрани във връзка със следващите примери, които са представени за илюстрация, а не за ограничаване обхвата на изобретението. За специалиста в тази област е ясно, че в описаните изпълнения могат да бъдат направени редица промени и модификации. Такива промени и модификации, включващи без ограничение такива, отнасящи се до химичните структури, заместители, производни, междинни съединения, синтези, лекарствени форми и/или методи за използване от изобретението, могат да бъдат направени без това да доведе до отклоняване от неговия смисъл и обхват.
Пример 1
Съединение с формула (I), Rp е Η, Y е Η, Z е кладиноза Етап 1а: Съединение (4) от Схема 1: V е N-Q-(l-u3onponokcuциклохексил), R е флуорометил: Rp е триметилсилил.
Към разтвор с температура 0°С на 2',4-бис-О-триметилсилилеритромицин А 9-[О-(1-изопропоксициклохексил)-оксим (Съединение (3) от Схема 1,15 g, 14.5 mmol, получен съгласно метода от Патент на САЩ No. 4,990,602) в 150 mL 1:1 тетрахидрофуран/ диметилсулфоксид под азот се прибавя бромофлуорометан (2.4 mL, 34.9 mmol). На капки за 5 часа при 0°С под азот се прибавя втори разтвор на калиев лпретп-бутоксид (1М в 1:1 тетрахидрофуран/ диметилсулфоксид, 25.4 mL). Реакционната смес се държи една нощ във фризер, след това се гаси с алиламин при 0°С в продължение на 5
НИМЙЙ
• 4·· ·· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · ♦ · минути. Сместа се разрежда с Вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода и луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум до получаване на желаното съединение (16.25 g). MS APCI m/e 731 (M+H)+.
Eman lb: Съединение с формула (Il Rp е Η, Y е Η. Z е кладиноза
Към разтвор на съединението от етап 1а (16 g) в ацетонитрил (60 mL) и вода (30 mL) при температура на околната среда се прибавя оцетна киселина (45 mL). След престояване 30 часа при ф температура на околната среда реакционната смес се държи при
0°С в продължение на 16 часа и се концентрира под вакуум при 40°С. Остатъкът се промива двукратно с толуен и се изсушава до постоянно тегло (13.7 g). Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 1:98:1 метанол/ дихлорометан/амониев хидроксид до получаване на съединението, посочено в заглавието (510 mg), което изкристализира из ацетонитрил. 13С NMR (CDC13) δ 175.3(С-1), 44.7(С-2), 16.4(С-2Ме), 79.9(С-3), 38.9(С-4), 9.2(С-4Ме), 82.0(С-5), 80.7(С-6), 19.7(С-6Ме), 38.2(С-7), 28.6(0-8), 16.7(С-8Ме), 188.3(0-9), 33.6(0-10), 12.7(С-10Ме), • 72.5(0-11), 74.7(0-12), 16.3(С-12Ме), 77.6(0-13), 20.7(0-14), 10.6(0-15),
102.3(0-1'), 70.9(0-2'), 65.5(С-3'), 40.1(C-3’NMe), 28.5(0-4’), 68.6(0-5'), 21.4(С-6'), 96.2(С-1), 35.1(0-2), 72.7(0-3), 49.4(С-3ОМе), 21.4(03Ме), 77.9(0-4), 65.4(0-5), 18.6(06), 89.5(диоксиметилен). MS FABвисока разрешаваща способност (М+Н)+: изчислено за C3gH69N2O13: 761.4800; получено:761.4797.
Пример 2
Съединение с формула (II), Rp е Η, Y е Η, Z е кладиноза
Етап 2а: Съединение (7) от Схема 2, Rp е триметилсилил ···· ·· ·· ····
• · · • · · · ·· ··
Към разтвор на съединението от етап lb (280 mg) в сух дихлорометан (7 mL) под азот при температура на околната среда се прибавя разтвор на триметилсилилхлорид (0.070 mL) и триметилсилилимидазол (0.081 mL) в сух дихлорометан (1.3 mL). След 30 минути реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода и луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум до получаване на желаното съединение (318 mg). MS ESI m/e: 905 (M+H)+.
Етап 2Ь: Съединение (8) от Схема 2, Rp е триметилсилил
Към разтвор на съединението от етап 2а (300 mg) в сух тетрахидрофуран (7.5 mL) с температура -40°С се прибавя 1М натриев триметилсилиламид (0.386 mL). Сместа се разбърква в продължение на 10 минути и се прибавя отделен разтвор на карбонилдиимидазол (212 mg) в тетрахидрофуран (3.5 mL). Тогава сместа се разбърква 5 минути при стайна температура и 15 минути при 22°С. Сместа се охлажда до 0°С, гаси се с 1 М разтвор на натриев кисел фосфат и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода и луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум до получаване на желаното съединение (335 mg). MS ESI m/e: 931 (M+H)+.
Етап 2с: Съединение с формула (II), Rp е Η, Y е Η, Z е кладиноза
Проба от съединението от етап 2Ь (330 mg) се разбърква в разтвор на вода (0.5 mL) и оцетна киселина (0.25 mL) в ацетонитрил (2 mL) в продължение на 2 часа. Сместа се разрежда с етилацетат и се измива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат.
Органичната фаза се измива с вода и луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се обработва отново по ·*«· ·· • · · ·
същия начин (4 часа) за хидролизиране на останалите защитни групи. Реакционният продукт се изолира повторно, както беше описано, и след това се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 1:98:1 метанол/дихлорометан/амониев хидроксид до получаване на съединението, посочено в заглавието (78 mg). 13С NMR (CDC13) δ 182.6(С-9), 175.4(С-1), 153.4(карбонат карбонил въглерод), 102.9, 96.2, 88.6, 85.8, 84.0, 82.8, 80.3, 79.7, 77.9, 76.8, 72.6, 70.9, 68.9, 65.6, 65.4, 49.4, 44.9, 40.2, 39.6, 39,2, 34.9, 34.4, 28.6, 28.5, 21.8, 21.5, 21.4, 19.8, 18.6, 17.8, 16.5, 15.9, 15.5, 9.9, 9.2. MS FAB - висока разрешаваща способност (М+Н)+: изчислено за :787.4592; получено: 787.4606.
Пример 3
Съединение с формула (II), Rp е Η, Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа
Етап За: Съединение (19) от Схема 3, Rp е Н
Към разтвор на съединението от Пример 2 (съединение (9) от Схема 2, 1.36 g) в 1:2 етанол/вода (27.8 mL) с температура 0°С за няколко минути се прибавя 1 М НС1 (3.1 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 9 часа, замразява се за една нощ, след което се разбърква при стайна температура в продължение на още 6 часа. Сместа се разрежда с етилацетат. Органичната фаза се отделя, измива се с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 1:98:1 метанол/ дихлорометан/амониев хидроксид до получаване на съединението, посочено в заглавието (620 mg). 13С NMR (CDC13) δ 183.1(С-9), 175.0(С-1), 153.6(карбонат карбонил въглерод), 106.1, 92.0, 89.3, 88.9.
·· ····
85.2, 84.0, 80.2, 78.2, 76.0, 70.6, 70.2, 65.5, 44.3, 40.2, 37.9, 37.7, 34.0, 28.4,
28.1, 21.8, 21.2, 18.6, 17.2, 15.2, 14.4, 14.0, 9.9, 8.2. MS ESI m/e: 629 (M+H)+.
Eman 3b: Съединение (19) om Схема 3, Rp е бензоил
Към разтвор на съединението от етап За (615 mg) в дихлорометан (5 mL) се прибавя бензоен анхидрид (354 mg). След 10 минути се прибавя триетиламин (0.218 mL) и сместа се разбърква в продължение на 40 часа под азот при температура на околната среда. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода и луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 25% ацетон/хексан до получаване на съединението, посочено в заглавието (550 mg). MS ESI m/e: 733 (M+H)+.
Етап Зс: Съединение (20) от Схема 3. Rp е бензоил
Към разтвор на N-хлоросукцинимид (168 mg) в дихлорометан (4,5 mL) с температура -10°С за 10 минути под азот се прибавя диметилсулфид (0.108 mL). Към този разтвор за 25 минути се добавя разтвор на съединението от етап ЗЬ (530 mg) в дихлорометан (6 mL) и сместа се разбърква при -10 до -5°С в продължение на 30 минути. Прибавя се триетиламин (0.117 mL) и сместа се разбърква под азот при -10 до -5°С в продължение на 40 минути. Реакционната смес се гаси с воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода и луга, изсушава се над MgSO4 и се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието (490 mg). 13С NMR (CDC13) δ 204.98(С-3), 180.82(С-9), 168.61(С-1), ···· ·« • ·
165.26, 152.79 (карбонат карбонил въглерод). 132.86, 130.45, 129.66,
128.33, 101.87, 88.05, 87.16, 84.0. 81.92, 79.10, 78.10, 76.58, 71.97, 69.35,
63.80, 50.90, 46.06, 40.74, 40.58, 35.24, 31.12, 28.66, 22.16, 20.96, 20.54,
19.60,18.91,17.76,14.36,12.73, 9.49. MS APCI т/е: 731 (М+Н)+.
Етап 3d: Съединение с формула (II), Rp е Η, Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа
Разтвор на съединението от Етап Зс (490 mg) в метанол (12 mL) се разбърква под азот 3 часа при температурата на кипене и ф една нощ при стайна температура. Разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 1:1 ацетон/хексан до получаване на съединението, посочено в заглавието (375 mg). С NMR (CDC13) δ 204.7(С-3), 180.81(С-9), 168.63(С-1), 152.80(карбонат карбонил въглерод), 104.04, 88.01, 87.15, 84.22, 82.67, 79.01, 76.58, 70.36, 69.70, 65.93, 50.98, 46.76, 41.14, 40.19, 35.41, 28.76, 28.19, 22.22, 21.10, 20.61, 19.67, 19.04, 17.88, 14.36, 13.12, 9.51. MS FAB - висока разрешаваща способност (М+Н)+: изчислено: 627.3493; получено: 627.3478.
А Пример 4
W
Съединениес формула (III), Rp е Н, YeHuZeхидрокси
Проба от съединението от Пример 2, Етап 2а се третира с хлоройодометан в присъствието на база съгласно метода на Hunt et al., J. Antibiotics, (1988), 41: 1644, хидролизира се c HC1 в етанол, след което хидролизираното съединение се загрява с метанол до получаване на съединението, посочено в заглавието.
···· ·· ·· ···· ·· ·· ··· ·· · · · ♦ · ··· ·· ····· ·· ··· · ··· ·· · • · · СА ········ ·· tju ·· ·· ····
Пример 5
Съединение с формула (III)rRp е Η, Y и Z са Н
Етап5а. Съединениесформула (III). RpeH. YeHuZe О-ксантил
Проба от съединението от Пример 4 се третира с излишък от
NaH при от 0 до -30°С в инертна атмосфера, след което се извършва взаимодействие на междинния анион с CS2 и СН31 при -5 до
10°С до получаване на ксантатно междинно съединение. Ксантатното междинно съединение се подлага на взаимодействие с
1.1-1.3 еквивалента Bu3SnH в инертна атмосфера в присъствието на каталитично количество от AIBN в кипящ толуен, давайки съединение, при което Rp е триметилсилил. Това съединение след това се загрява с метанол до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Пример 6
Съединение с формула (III). Rp е Η, Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа
Проба от съединението с Пример 4 се третира съгласно методите от Пример 3 до получаване на съединението, посочено в заглавието.
Claims (10)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединение избрано от групата, Включваща:(П) ···· ·· • · • · ··· ·· · • · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· ···· (Ш), както и техните фармацевтично приемливите соли, естери и пролекарства, къдетоRp е водород или хидрокси защитна група;единият от Y и Z е Н, а другият е избран от групата, включваща водород, хидрокси, защитена хидрокси и -О-кладиноза илиY и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа.
- 2. Съединение съгласно Претенция 1, което е избрано от групата, включваща:Съединение с формула (I), Rp е Н;Съединение с формула (II), RpeH, YeHuZeкладиноза;Съединение с формула (II), Rp е Н и Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа,Съединение с формула (III), Rp е Н, YeHuZe хидрокси; иСъединение с формула (III), Rp е Н и Y и Z са Н; и • · · · · · • · • · · · · · • ·Съединение с формула (III), Rp е Н и Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа.
- 3. фармацевтичен състав за лечение на бактериални инфекции, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно Претенция 1 или фармацевтично приемлива сол, или естер на същото съединение в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
- 4. Метод за лечение на бактериални инфекции, включващ прилагане на бозайник, който се нуждае от такова лечение, на фармацевтичен състав, съдържащ терапевтично ефективно количество от съединение съгласно Претенция 1, или фармацевтично приемлива сол, или естер на същото съединение.
- 5. Съединение съгласно Претенция 1, притежаващо формула (I) (I)
- 6. Метод за получаване на съединение, притежаващо формула (I) (I), където Rp е водород или хидрокси защитна група;характеризиращ се с това, че включва:(а) взаимодействие на съединение, притежаващо формула където Rp' е хидрокси защитна група; и V е =N-O-Ri или =N-0C(R2)(R3)-O-R1, къдетоRj е избран от групата, включваща:(с-1) С1-С6-алкил, (с-2) СрСб-алкил, заместен с една или повече групи, • ♦ · · · · • · • · · · · · • · избрани от групата, включваща (с-2-а) арил, (с-2-b) заместен арил, (c-d-c) хетероарил, (с-2-d) заместен хетероарил, (с-2-«) хетероциклоалкил, (с-2-f) Cj-Сб-алкокси,R2 и R3 са поотделно независимо избрани от групата, включваща (a) водород, (b) незаместен С1-С12 -алкил, (c) СГС12 -алкил, заместен с арил, и (d) СгС12-алкил, заместен със заместен арил илиR2 и R3, взети заедно с въглерода, към който са прикачени, образуват C3-Q2 -циклоалкилов пръстен;с бромофлуорометан в присъствието на база до получаване на съединението, притежаващо формула ···· ·· (b) третиране на съединението от етап (а) хидролитично с киселина до получаване на съединението, притежаващо формула (с) евентуално третиране на съединението от етап (Ь) с реагент, защитаващ хидрокси групата, до получаване на желаното съединение^където Rp' е хидрокси защитна група.
- 7. Съединение съгласно Претенция 1, притежаващо формула (П) • · · · · • · (Π)
- 8. Метод за получаване на съединение, притежаващо формула (II) (П), къдетоRp е водород или хидрокси защитна група;единият от Y и Z е Н, а другият е избран от групата, включваща водород, хидрокси, защитена хидрокси и -О-кладиноза, илиY и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа, като методът включва:(а) взаимодействие на съединение, притежаващо формула • ·Л8 където Rpl е xugpokcu защитна група; иV е =N-O-Ri или =N-O-C(R2)(R3)-O-R!, къдетоRi е избран от групата, включваща:(с-1) Cj-Cg-алкил, (с-2) Cj-Cg-алкил, заместен с една или повече групи, избрани от групата, включваща (с-2-а) арил, (с-2-b) заместен арил, (c-d-c) хетероарил, (с-2-d) заместен хетероарил, (с-2-е) хетероциклоалкил, (с-2-f) СГС6-алкокси,R2 и R3 са поотделно независимо избрани от групата, включваща (а) водород, (b) незаместен Ci-C12 -алкил, (c) СгС12-алкил, заместен с арил, и (d) СгС12-алкил, заместен със заместен арил илиR2 и R3, взети заедно с въглерода, към който са прикачени, образуват Сз-С12 -циклоалкилов пръстен;с бромофлуорометан в присъствието на база до получаване на съединение, притежаващо формула (Ь) третиране на съединението от етап (а) хидролитично с киселина до получаване на съединение, притежаващо формула (с) третиране на съединението от етап (Ь) с реагент, защитаващ ···· ·· ·· ···· ·· ··· ·· ···· • · · · · · · ·· ·· • · 4?Л · · · · ·· · • · · «Ои · · · ·· · хидрокси групата, до получаване на желаното съединение, където Rp' е хидрокси защитна група (d) третиране на съединението от етап (с) с реагент, избран от групата, включваща (i) карбонилдиимидазол и натриев хексаметилдисилазин, и (ii) хидрид на алкален метал и карбонилиращ реагент в безводна среда до получаване на съединението с формула (II), където Y е Η, Z е кладиноза и R^ е хидрокси защитна група;(е) евентуално хидролитично третиране с киселина на съединението с формула (II), където Y е Η, Z е кладиноза и Rp' е хидрокси защитна група (съединението от етап (d)) до получаване на съединение с формула (II), където Y е Η, Z е хидрокси и Rp е хидрокси защитна група.(f) евентуално третиране на съединение с формула (II), където Y е Η, Z е хидрокси и Rp' е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)) с реагент, защитаващ хидрокси групата, до получаване на съединение с формула (II), където Y е Η, Z е защитена хидрокси група и Rp' е хидрокси защитна група;(g) евентуално окисление на съединение с формула (II), където Y е Н, Z е хидрокси и Rp' е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)), до получаване на съединение с формула (II), където Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа и Rp' е хидрокси защитна група;(h) евентуално третиране на съединение с формула (II), където Y е Η, Z е хидрокси и Rpl е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)), с излишък от NaH в непротонен разтворител, последвано от взаимодействие на междинния анион с CS2 и СН31 до образуване • · ···· ·· на ксантатно междинно съединение, което след това се третира с Bu3SnH в инертна атмосфера в присъствието на каталитично количество от подходящ радикалов инициатор, при което се получава желаното съединение с формула (II), където Y и Z са Н и Rp' е хидрокси защитна група;(i) евентуално освобождаване от защита до получаване на съединението с формула (II), където Rp е Н; и изолиране на желаното съединение.
- 9. Съединение съгласно Претенция 1, притежаващо формула (III) (III)
- 10. Метод за получаване на съединение, притежаващо формула (III) ···· ·· • · ····CH3 (ΙΠ), къдетоRp е водород или хидрокси защитна група;единият от Y и Z е Н, а другият е избран от групата, включваща водород, хидрокси, защитена хидрокси и -О-кладиноза, илиY и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа, характеризиращ се с това, че включва:(а) взаимодействие на съединение, притежаващо формула в която Rp' е хидрокси защитна група; иVe =N-O-RjUau =N-O-C(R2)(R3)-O-R1, ···· ·· ·· ···· къдетоRi е избран от групата, включваща:(с-1) СгСб-алкил, (с-2) Cj-Сб-алкил, заместен с една или повече групи, избрани от групата, включваща (с-2-а) арил, (с-2-b) заместен арил, (c-d-c) хетероарил, (с-2-d) заместен хетероарил, (с-2-е) хетероциклоалкил, (с-2-f) СрСб-алкокси,R2 и R3 са поотделно независимо избрани от групата, включваща (а) водород, (b) незаместен С1-С12 -алкил, (c) СгС12-алкил, заместен с арил, и (d) СрС^-алкил, заместен със заместен арил илиR2 и R3, взети заедно с въглерода, към който са прикачени, образуват С3-С12-циклоалкилов пръстен;с бромофлуорометан в присъствието на база до получаване на съединението, притежаващо формула • · · · · · (b) третиране на съединението от етап (а) хидролитично с киселина до получаване на съединението, притежаващо формула (c) третиране на съединението от етап (Ь) с реагент, защитаващ хидрокси групата, до получаване на желаното съединение, където Rp' е хидрокси защитна група;(d) третиране на съединението от етап (с) с реагент, избран от групата, включваща (i) формалдехид в присъствието на киселина, и (ii) хлоройодометан в присъствието на база до получаване на съединение с формула (III), където Y е Η, Z е кладиноза и Rp' е хидрокси защитна група;···· ·· • · · · · · (e) евентуално хидролитично третиране с киселина на съединение с формула (III), където Y е Η, Z е кладиноза и Rp’ е хидрокси защитна група (съединението от етап (d)) до получаване на съединението с формула (III), където Y е Η, Z е хидрокси и Rpl е хидрокси защитна група.(f) евентуално третиране на съединение с формула (II), където Y е Η, Z е хидрокси и Rp' е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)) с реагент, защитаващ хидрокси групата, до получаване на съединението с формула (III), където Y е Η, Z е защитена хидрокси, и Rp е хидрокси защитна група;(g) евентуално окисление на съединение с формула (III), където Y е Η, Z е хидрокси и Rpf е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)) до получаване на съединението с формула (II), където Y и Z, взети заедно с атома, към който са прикачени, образуват оксогрупа и Rp' е хидрокси защитна група;(h) евентуално третиране на съединение с формула (III), където Y е Η, Z е хидрокси и Rp’ е хидрокси защитна група (съединението от етап (е)) с излишък от NaH непротонен разтворител, последвано от взаимодействие на междинния анион с CS2 и СН31 до образуване на ксантатно междинно Съединение, което след това се третира с Bu3SnH в инертна атмосфера в присъствието на каталитично количество от подходящ радикалов инициатор, при което се получава желаното съединение с формула (II), където Y и Z са Н и Rp е хидрокси защитна група;(i) евентуално освобождаване от защита до получаване на съединението с формула (III), където Rp е Н; и изолиране на желаното съединение.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/925,582 US5780605A (en) | 1997-09-08 | 1997-09-08 | 6,9-bridged erythromycin derivatives |
PCT/US1998/018225 WO1999012947A1 (en) | 1997-09-08 | 1998-09-01 | 6,9-bridged erythromycin derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG104288A true BG104288A (bg) | 2001-01-31 |
Family
ID=25451953
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG104288A BG104288A (bg) | 1997-09-08 | 2000-03-30 | 6,9-мостови производни на еритромицина |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5780605A (bg) |
EP (1) | EP1015467B1 (bg) |
JP (1) | JP2001515915A (bg) |
KR (1) | KR20010023756A (bg) |
CN (1) | CN1269803A (bg) |
AR (1) | AR015434A1 (bg) |
AT (1) | ATE257484T1 (bg) |
AU (1) | AU9216298A (bg) |
BG (1) | BG104288A (bg) |
BR (1) | BR9812148A (bg) |
CA (1) | CA2301643A1 (bg) |
CO (1) | CO4970722A1 (bg) |
DE (1) | DE69821009T2 (bg) |
DK (1) | DK1015467T3 (bg) |
ES (1) | ES2213915T3 (bg) |
HU (1) | HUP0003571A2 (bg) |
IL (1) | IL134220A0 (bg) |
NO (1) | NO20001169L (bg) |
PL (1) | PL339137A1 (bg) |
PT (1) | PT1015467E (bg) |
SK (1) | SK3032000A3 (bg) |
TR (1) | TR200000620T2 (bg) |
WO (1) | WO1999012947A1 (bg) |
ZA (1) | ZA987688B (bg) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7910558B2 (en) * | 2002-05-13 | 2011-03-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
US6841664B2 (en) * | 2002-07-25 | 2005-01-11 | Enanra Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-4-carbon bridged ketolides |
US7273853B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
US7464097B2 (en) * | 2002-08-16 | 2008-12-09 | Sap Ag | Managing data integrity using a filter condition |
TW200420573A (en) * | 2002-09-26 | 2004-10-16 | Rib X Pharmaceuticals Inc | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
WO2004078770A1 (en) * | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
US20070149463A1 (en) * | 2003-10-30 | 2007-06-28 | Oyelere Adegboyega K | Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same |
JP2007512256A (ja) * | 2003-11-18 | 2007-05-17 | リブ−エックス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 二官能性マクロライド複素環化合物ならびにこれらを製造する方法およびこれらを使用する方法 |
US7414030B2 (en) * | 2004-01-07 | 2008-08-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 Bicyclic erythromycin derivatives |
US7265094B2 (en) * | 2004-01-09 | 2007-09-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9N-substituted 6-11 bicyclic erythromycin derivatives |
WO2005080408A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-09-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bridged macrocyclic compounds and processes for the preparation thereof |
US7384921B2 (en) * | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
US8202843B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-06-19 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
US20060252710A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Guoqiang Wang | 6-11 Bridged oxime erythromycin derivatives |
US7384922B2 (en) * | 2005-05-04 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6-11 bridged oxime erythromycin derivatives |
JP2008540432A (ja) * | 2005-05-04 | 2008-11-20 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 6−11橋かけオキシムエリスロマイシン誘導体 |
US8273720B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bicyclolides: bridged biaryl macrolide derivatives |
WO2009039177A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6, 11-bicycloides: bridged biaryl macrolide derivatives |
US8354383B2 (en) * | 2007-09-17 | 2013-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6,11-bridged biaryl macrolides |
TW200946109A (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-16 | Enanta Pharm Inc | Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6248696A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | N−〔1(s)−エトキシカルボニル−3−フエニルプロピル〕−l−アラニル−l−プロリンの製造法 |
KR960000434B1 (ko) * | 1986-12-17 | 1996-01-06 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 에리스로마이신 a유도체 및 그의 제조 방법 |
ES2115760T3 (es) * | 1992-01-21 | 1998-07-01 | Abbott Lab | Derivados de 4''-desoxieritromicina. |
DE69301916T2 (de) * | 1992-04-22 | 1996-08-08 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 5-0-desosaminylerythronolid a derivate |
MY113693A (en) * | 1992-05-26 | 2002-05-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythromycin derivatives having an enterokinesis stimulating action |
HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
US5712253A (en) * | 1996-06-18 | 1998-01-27 | Abbott Laboratories | Macrocyclic 13-membered ring derivatives of erythromycins A and B |
-
1997
- 1997-09-08 US US08/925,582 patent/US5780605A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-25 ZA ZA987688A patent/ZA987688B/xx unknown
- 1998-09-01 BR BR9812148-0A patent/BR9812148A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 CA CA002301643A patent/CA2301643A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-01 JP JP2000510753A patent/JP2001515915A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-01 ES ES98944680T patent/ES2213915T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 DK DK98944680T patent/DK1015467T3/da active
- 1998-09-01 TR TR2000/00620T patent/TR200000620T2/xx unknown
- 1998-09-01 AU AU92162/98A patent/AU9216298A/en not_active Abandoned
- 1998-09-01 IL IL13422098A patent/IL134220A0/xx unknown
- 1998-09-01 PL PL98339137A patent/PL339137A1/xx unknown
- 1998-09-01 SK SK303-2000A patent/SK3032000A3/sk unknown
- 1998-09-01 WO PCT/US1998/018225 patent/WO1999012947A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-01 DE DE1998621009 patent/DE69821009T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-01 AT AT98944680T patent/ATE257484T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-01 KR KR1020007002412A patent/KR20010023756A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-01 CN CN98808883A patent/CN1269803A/zh active Pending
- 1998-09-01 HU HU0003571A patent/HUP0003571A2/hu unknown
- 1998-09-01 EP EP98944680A patent/EP1015467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-01 PT PT98944680T patent/PT1015467E/pt unknown
- 1998-09-04 CO CO98050780A patent/CO4970722A1/es unknown
- 1998-09-07 AR ARP980104455A patent/AR015434A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-07 NO NO20001169A patent/NO20001169L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 BG BG104288A patent/BG104288A/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE257484T1 (de) | 2004-01-15 |
DK1015467T3 (da) | 2004-05-03 |
DE69821009D1 (de) | 2004-02-12 |
PL339137A1 (en) | 2000-12-04 |
DE69821009T2 (de) | 2004-11-18 |
TR200000620T2 (tr) | 2000-09-21 |
HUP0003571A2 (hu) | 2001-02-28 |
NO20001169L (no) | 2000-04-05 |
EP1015467A1 (en) | 2000-07-05 |
AR015434A1 (es) | 2001-05-02 |
ZA987688B (en) | 1999-02-24 |
WO1999012947A1 (en) | 1999-03-18 |
KR20010023756A (ko) | 2001-03-26 |
ES2213915T3 (es) | 2004-09-01 |
AU9216298A (en) | 1999-03-29 |
CA2301643A1 (en) | 1999-03-18 |
NO20001169D0 (no) | 2000-03-07 |
PT1015467E (pt) | 2004-05-31 |
IL134220A0 (en) | 2001-04-30 |
JP2001515915A (ja) | 2001-09-25 |
EP1015467B1 (en) | 2004-01-07 |
CO4970722A1 (es) | 2000-11-07 |
SK3032000A3 (en) | 2000-07-11 |
BR9812148A (pt) | 2000-07-18 |
US5780605A (en) | 1998-07-14 |
CN1269803A (zh) | 2000-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2253338C (en) | 6-o-substituted erythromycins and method for making them | |
BG104288A (bg) | 6,9-мостови производни на еритромицина | |
US5922683A (en) | Multicyclic erythromycin derivatives | |
ES2242983T3 (es) | Cetolidos 6-0-sustituidos que tienen una actividad antibacteriana. | |
RO123371B1 (ro) | Derivat de macrolidă 6-o substituită cu activitate antibacteriană, compoziţie farmaceutică şi procedeu de preparare a acestuia | |
EP1027362B1 (en) | 2-halo-6-o-substituted ketolide derivatives | |
CZ20011512A3 (cs) | Nová makrolidová antibiotika | |
EP1025114A1 (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
US6420535B1 (en) | 6-O-carbamate ketolide derivatives | |
US6946446B2 (en) | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria | |
CA2378671C (en) | 6-o-carbamate ketolide derivatives | |
US6727229B2 (en) | 11,12-substituted lactone ketolide derivatives having antibacterial activity | |
US5780604A (en) | 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides | |
US6569836B2 (en) | 6-O-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives | |
CA2391297C (en) | 6-o-alkyl-2-nor-2-substituted ketolide derivatives | |
EP1259923B1 (en) | Anti-infective agents useful against mulitidrug-resistant strains of bacteria | |
AU714176B2 (en) | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B | |
CA2290421C (en) | Multicyclic erythromycin derivatives | |
US6764996B1 (en) | 9a-azalides with antibacterial activity | |
CZ2000811A3 (cs) | 6,9-můstkové erythromycinové deriváty a způsob jejich přípravy | |
MXPA00002335A (es) | Derivados de eritromicina unidos en 6,9 | |
MXPA00002977A (en) | Cyclic phosphites and phosphates | |
MXPA00002216A (en) | 3-descladinose 6-o-substituded erythromycin derivatives |