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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft semisynthetische Makrolide, die antibakterielle
Wirksamkeit haben und nützlich
sind in der Behandlung und Verhinderung von bakteriellen Infektionen.
Genauer betrifft die Erfindung 6,9-verbrückte Erythromycin-Derivate,
Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und Verfahren
für die
Verwendung derselben, ebenso wie Verfahren zur Herstellung solcher
Verbindungen.
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Hintergrund der Erfindung
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Erythromycine
A bis D, dargestellt durch Formel (E),
![Figure 00010001](https://patentimages.storage.googleapis.com/cd/30/02/9321c1b9b0f0ae/00010001.png)
sind wohlbekannte
und wirksame antibakterielle Wirkstoffe, die weit verbreitet verwendet
werden, um eine bakterielle Infektion zu behandeln und zu verhindern.
Wie auch bei anderen bakteriellen Wirkstoffen wurden jedoch bakterielle
Stämme
identifiziert, die eine Resistenz oder ungenügende Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin
haben. Auch hat Erythromycin A nur eine schache Wirksamkeit gegen
Gram-negative Bakterien. Deshalb besteht ein andauerndes Bedürfnis neue
Erythromycinderivat-Verbindungen zu identifizieren, die eine verbesserte
antibakterielle Wirksamkeit besitzen, die ein geringeres Potential
zur Entwicklung einer Resistenz haben, die die gewünschte Gram-negative
Wirksamkeit besitzen, oder die eine unerwartete Selektivität gegen Ziel-Mikroorganismen
besitzen. Folglich haben zahlreiche Forscher chemische Derivate
von Erythromycin hergestellt, in dem Versuch Analoga zu erhalten,
die modifizierte oder verbesserte Profile antibiotischer Aktivität haben.
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Morimoto
et al. beschrieben die Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A in J. Antibiotics
37: 187 (1984). Morimoto et al. offenbarten außerdem eine Serie von O-Alkylerythromycin
A Derivaten in J. Antibiotics 43: 286 (1990). In deren Erfahrung
erfolgte "die O-Alkylierung,
anders als die Methylierung, ausschließlich an der C-11 Hydroxylgruppe".
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Jedoch
offenbaren Morimoto et al. in der Europäischen Patentanmeldung 272,110,
veröffentlicht
am 22. Juni 1988, 6-O-C1-C3-Alkyl-Erythromycin
A Verbindungen.
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In
der Europäischen
Patentanmeldung 215,355, veröffentlicht
am 28. März
1987, offenbaren Omura und Itoh 6-O-Niederalkyl-Erythrmoycine als Stimulantien der zusammenziehbaren
Bewegung des Gastrointestinaltrakts.
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WO
93/13780 offenbart 4''-Desoxyerythromycin-Derivate.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von 6,9-verbrückten Erythromycin-Verbindungen
bereit, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen.
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In
einem Aspekt der vorliegenden Erfindung sind dort Verbindungen,
oder pharmazeutisch verträgliche Salze
und Ester davon, die eine Formel haben, welche gewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus
ebenso
wie die pharmazeutisch verträglichen
Salze, Ester und Prodrugs davon,
worin
R
P Wasserstoff
oder eine Hydroxyschutzgruppe ist;
eins von Y und Z ist H und
das andere ist gewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, geschützem Hydroxy
und -O-Cladinose,
oder
Y
und Z werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden
sind, um eine Oxo-Gruppe zu bilden.
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In
einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische
Zusammensetzungen zur Behandlung bakterieller Infektionen offenbart,
die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung
in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Geeignete Träger und Verfahren
zur Formulierung werden ebenfalls offenbart.
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Wiederum
ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung
bakterieller Infektionen, das das Verabreichen einer pharmazeutischen
Zusammensetzung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer
Verbindung der Erfindung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung
benötigt,
umfaßt.
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In
einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verfahren für die Herstellung
von 6,9-verbrückten
Makrolidverbindungen der Formeln (I)–(III) oben bereitgestellt.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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In
einer ersten Ausführungsform
der Erfindung gibt es eine Verbindung, die Formel (I) hat, wie oben beschrieben.
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In
einer zweiten Ausführungsform
der Erfindung gibt es eine Verbindung, die Formel (II) hat, wie
oben beschrieben.
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In
einer dritten Ausführungsform
der Erfindung gibt es eine Verbindung, die Formel (III) hat, wie
oben beschrieben.
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Repräsentative
Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, die gewählt sind
aus der Gruppe bestehend aus:
Verbindung von Formel (I) RP ist H;
Verbindung von Formel (II)
RP ist H, Y ist H, Z ist Cladinose;
Verbindung
von Formel (II), RP ist H, Y und Z bilden
zusammengenommmen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, eine
Oxo-Gruppe,
Verbindung von Formel (III), RP ist
H, Y ist H und Z ist Hydroxy;
Verbindung von Formel (III),
RP ist H, Y und Z sind H; und
Verbindung
von Formel (III), RP ist H, Y und Z bilden
zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, eine
Oxo-Gruppe.
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Ein
Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung
mit der Formel (I)
worin R
P Wasserstoff
oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; wobei das Verfahren folgendes
umfaßt:
- (a) Reagieren einer Verbindung mit der Formel worin RP' eine Hydroxyschutzgruppe
ist; und
V ist =N-O-R1 oder =N-O-C(R2) (R3)-O-R1,
worin
R1 gewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus:
- (c-1) C1-C6-Alkyl,
- (c-2) C1-C6-Alkyl
substituiert mit einer oder mehreren Gruppen gewählt aus der Gruppe bestehend
aus
- (c-2-a) Aryl,
- (c-2-b) substituiertem Aryl,
- (c-d-c) Heteroaryl,
- (c-2-d) substituiertem Heteroaryl,
- (c-2-e) Heterocycloalkyl,
- (c-2-f) C1-C6-Alkoxy,
R2 und R3 sind jeweils
unabhängig
gewählt
aus der Gruppe bestehend aus
- (a) Wasserstoff,
- (b) unsubstituiertem C1-C12-Alkyl,
- (c) C1-C12-Alkyl
substituiert mit Aryl, und
- (d) C1-C12-Alkyl
substituiert mit substituiertem Aryl,
oder
R2 und
R3 zusammengenommen mit dem Kohlenstoff,
an den sie gebunden sind, bilden einen C3-C12-Cycloalkylring;
mit Bromfluormethan
in der Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung mit folgender
Formel zu ergeben
- (b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) hydrolytisch mit
Säure,
um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben
- (c) wahlweise Behandeln der Verbindung aus Schritt (b) mit einem
Hydroxyschutzreagens, um die gewünschte
Verbindung zu ergeben, worin RP' eine Hydroxyschutzgruppe
ist.
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Ein
anderer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung, die die Formel (II) hat
worin
R
P Wasserstoff
oder eine Hydroxyschutzgruppe ist;
eines von Y und Z ist H
und das andere ist gewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, geschütztem Hydroxy
und -O-Cladinose,
oder Y und Z werden zusammengenommen mit
dem Atom, an welches sie gebunden sind, um eine Oxo-Gruppe zu bilden,
wobei
das Verfahren folgendes umfaßt:
- (a) Reagieren einer Verbindung mit der Formel worin RP' eine Hydroxyschutzgruppe
ist; und
V ist =N-O-R1 oder =N-O-C(R2) (R3)-O-R1,
worin
R1 gewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus:
- (c-1) C1-C6-Alkyl,
- (c-2) C1-C6-Alkyl
substituiert mit einer oder mehreren Gruppen gewählt aus der Gruppe bestehend
aus
- (c-2-a) Aryl,
- (c-2-b) substituiertem Aryl,
- (c-d-c) Heteroaryl,
- (c-2-d) substituiertem Heteroaryl,
- (c-2-e) Heterocycloalkyl,
- (c-2-f) C1-C6-Alkoxy,
R2 und R3 sind jeweils
unabhängig
gewählt
aus der Gruppe bestehend aus
- (a) Wasserstoff,
- (b) unsubstituiertem C1-C12-Alkyl,
- (c) C1-C12-Alkyl
substituiert mit Aryl, und
- (d) C1-C12-Alkyl
substituiert mit substituiertem Aryl,
oder
R2 und
R3 zusammengenommen mit dem Kohlenstoff,
an den sie gebunden sind, bilden einen C3-C12-Cycloalkylring;
mit Bromfluormethan
in der Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung mit folgender
Formel zu ergeben
- (b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) hydrolytisch mit
Säure,
um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben
- (c) Behandeln der Verbindung aus Schritt (b) mit einem Hydroxyschutzreagens,
um die gewünschte
Verbindung zu ergeben, worin RP' eine Hydroxyschutzgruppe
ist
- (d) Behandeln einer Verbindung aus Schritt (c), mit einem Reagens
gewählt
aus der Gruppe bestehend aus
- (i) Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazin, und
- (ii) einem Alkalimetallhydrid und einem Carbonylierungsreagens
unter wasserfreien Bedingungen, um eine Verbindung von Formel (II)
zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Cladinose und RP ist
eine Hydroxyschutzgruppe;
- (e) wahlweise hydrolytisches Behandeln einer Verbindung von
Formel (II) mit Säure,
worin Y H ist, Z ist Cladinose und RP' ist eine Hydroxyschutzgruppe
(die Verbindung aus Schritt (d)), um eine Verbindung von Formel
(II) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Hydroxy und RP ist
eine Hydroxyschutzgruppe.
- (f) wahlweise Behandeln einer Verbindung von Formel (II), worin
Y H ist, Z ist Hydroxy und RP' ist eine Hydroxyschutzgruppe
(die Verbindung aus Schritt (e)) mit einem Hydroxyschutzreagens,
um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, Y ist H, Z ist geschütztes Hydroxy
und RP' ist
eine Hydroxyschutzgruppe;
- (g) wahlweise Oxidieren einer Verbindung von Formel (II), worin
Y H ist, Z ist Hydroxy und RP' ist eine Hydroxyschutzgruppe
(die Verbindung aus Schritt (e)), um eine Verbindung von Formel
(II) zu ergeben, worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom,
an welches sie gebunden sind, um eine Oxo-Gruppe zu bilden, und
RP' ist
eine Hydroxyschutzgruppe;
- (h) wahlweise Behandeln einer Verbindung von Formel (II), worin
Y H ist, Z ist Hydroxy und RP' ist eine Hydroxyschutzgruppe
(die Verbindung aus Schritt (e)) mit einem Überschuß an NaH in einem aprotischen
Lösungsmittel,
gefolgt durch die Reaktion des Intermediatanions mit CS2 und
CH3I, um ein Xanthatintermediat zu bilden,
das dann mit Bu3SnH unter einer inerten
Atmosphäre
in der Anwesenheit einer katalytischen Menge eines geeigneten Radikalinitiators
behandelt wurde, um die gewünschte
Verbindung von Formel (II) zu liefern, worin Y und Z H sind und
RP' ist
eine Hydroxyschutzgruppe;
- (i) wahlweise Deprotektieren, um eine Verbindung von Formel
(II) zu ergeben, worin RP H ist; und Isolieren der
gewünschten
Verbindung.
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Ein
anderer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung, die die Formel (III) hat
worin
R
P Wasserstoff
oder eine Hydroxyschutzgruppe ist;
eines von Y und Z ist H
und das andere ist gewählt
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, geschütztem Hydroxy
und -O-Cladinose,
oder Y und Z werden zusammengenommen mit
dem Atom, an welches sie gebunden sind, um eine Oxo-Gruppe zu bilden,
wobei
das Verfahren folgendes umfaßt:
- (a) Reagieren einer Verbindung, die die Formel
hat worin RP' eine Hydroxyschutzgruppe
ist; und
V ist =N-O-R1 oder =N-O-C(R2) (R3)-O-R1,
worin
R1 gewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus:
- (c-1) C1-C6-Alkyl,
- (c-2) C1-C6-Alkyl
substituiert mit einer oder mehreren Gruppen gewählt aus der Gruppe bestehend
aus
- (c-2-a) Aryl,
- (c-2-b) substituiertem Aryl,
- (c-2-c) Heteroaryl,
- (c-2-d) substituiertem Heteroaryl,
- (c-2-e) Heterocycloalkyl,
- (c-2-f) C1-C6-Alkoxy,
und
R2 und R3 sind jeweils
unabhängig
gewählt
aus der Gruppe bestehend aus
- (a) Wasserstoff,
- (b) unsubstituiertem C1-C12-Alkyl,
- (c) C1-C12-Alkyl
substituiert mit Aryl, und
- (d) C1-C12-Alkyl
substituiert mit substituiertem Aryl,
oder
R2 und
R3 zusammengenommen mit dem Kohlenstoff,
an den sie gebunden sind, bilden einen C3-C12-Cycloalkylring;
mit Bromfluormethan
in der Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung mit folgender
Formel zu ergeben
- (b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) hydrolytisch mit
Säure,
um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben
- (c) Behandeln der Verbindung aus Schritt (b) mit einem Hydroxyschutzreagens,
um die gewünschte
Verbindung zu ergeben, worin RP' eine
Hydroxyschutzgruppe ist;
- (d) Behandeln der Verbindung aus Schritt (c) mit einem Reagens
gewählt
aus der Gruppe bestehend aus
- (i) Formaldehyd in der Anwesenheit einer Säure, und
- (ii) Chlorjodmethan in der Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung
von Formel (III) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Cladinose und
RP' ist
eine Hydroxyschutzgruppe;
- (e) wahlweise hydrolytisches Behandeln der Verbindung von Formel
(III) mit Säure,
worin Y H ist, Z ist Cladinose und RP' ist eine Hydroxyschutzgruppe
(die Verbindung aus Schritt (d)), um eine Verbindung von Formel
(III) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Hydroxy und RP' ist eine Hydroxyschutzgruppe.
- (f) wahlweise Behandeln der Verbindung von Formel (III), worin
Y H ist, Z ist Hydroxy und RP' ist eine Hydroxyschutzgruppe
(die Verbindung aus Schritt (e)) mit einem Hydroxyschutzreagens,
um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y H ist, Z
ist geschütztes
Hydroxy und RP' ist eine Hydroxyschutzgruppe;
- (g) wahlweise Oxidieren der Verbindung von Formel (III), worin
Y H ist, Z ist Hydroxy und RP' ist eine Hydroxyschutzgruppe
(die Verbindung aus Schritt (b)), um eine Verbindung von Formel
(III) zu ergeben, worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem
Atom, an welches sie gebunden sind, um eine Oxo-Gruppe zu bilden,
und RP' ist
eine Hydroxyschutzgruppe;
- (h) wahlweise Behandeln der Verbindung von Formel (III), worin
Y H ist, Z ist Hydroxy und RP' ist eine Hydroxyschutzgruppe
(die Verbindung aus Schritt (g)) mit einem Überschuß von NaH in einem aprotischen Lösungsmittel,
gefolgt von der Reaktion des Intermediatanions mit CS2 und
CH3I, um ein Xanthatintermediat zu bilden,
das dann mit Bu3SnH unter einer inerten
Atmosphäre
in der Anwesenheit einer katalytischen Menge eines geeigneten Radikalinitiators
behandelt wird, um die gewünschte
Verbindung von Formel (III) zu liefern, worin Y und Z H sind und
RP' ist
eine Hydroxy-geschützte
Gruppe; und
- (i) wahlweise Deprotektieren der Verbindung von Formel (III),
worin Y und Z H sind und RP' ist eine Hydroxy-geschützte Gruppe,
um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y und Z H
sind und RP ist H; und Isolieren der gewünschten
Verbindung.
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Definitionen
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Die
Ausdrücke "C1-C3-Alkyl", "C1-C5-Alkyl", "C1-C6-Alkyl" oder "C1-C12-Alkyl",
wie hierin verwendet, beziehen sich auf ein gesättigte, gerade- oder verzweigtkettige
Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen ein und drei, ein und fünf, ein
und sechs beziehungsweise ein und zwölf Kohlenstoffatome enthalten.
Beispiele von C1-C3-Alkylradikalen
schließen
Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ein, Beispiele von C1-C5-Alkylradikalen schließen ein,
sind aber nicht begrenzt auf, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
n-Butyl, tert-Butyl und Neopentyl, Beispiele von C1-C6-Alkylradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt
auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl.
Beispiele von C1-C12-Alkylradikalen schließen alle
der vorhergehenden Beispiele ein und n-Heptyl, Octyl, n-Decyl, n-Undecyl
und N-Dodecyl, zum Beispiel.
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Der
Ausdruck "C1-C6-Acyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf ein Wasserstoffatom oder eine C1-C5-Alkylgruppe, wie vorher definiert, gebunden
an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe. Beispiele
von C1-C6-Acyl schließen ein,
sind aber nicht begrenzt auf, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Pentanoyl,
Hexanoyl.
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Der
Ausdruck "C1-C6-Alkoxy" wie hierin verwendet,
bezieht sich auf eine C1-C6-Alkylgruppe,
wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch
ein Sauerstoffatom. Beispiele von C1-C6-Alkoxy, aber nicht begrenzt auf Methoxy,
Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, Neopentoxy und
n-Hexoxy.
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Der
Ausdruck "C1-C3-Alkyl-Amino", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf eine oder zwei C1-C3-Alkylgruppen, wie vorher definiert, gebunden
an den molekularen Stammanteil durch ein Stickstoffatom. Beispiele von
C1-C3-Alkylamino
schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino
und Propylamino.
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Der
Ausdruck "aprotisches
Lösungsmittel" wie hierin verwendet,
bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das
relativ inert ist gegenüber
Protonaktivität,
d. h. es wirkt nicht als ein Proton-Donator. Beispiele schließen ein,
sind aber nicht begrenzt auf Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise
Hexan und Toluen, zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie beispielsweise, zum Beispiel Dichlormethan, Ethylenchlorid,
Chloroform, heterozyklische Verbindungen wie beispielsweise, zum
Beispiel, Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon, und Ether, wie
beispielsweise Diethylether, bis-Methoxymethylether. Solche Verbindungen
sind denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt
und es wird denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich
sein, dass einzelne Lösungsmittel
oder Mischungen davon für
spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt sein
können,
abhängig
von solchen Faktoren wie der Löslichkeit
der Reagenzien, der Reaktivität
der Reagenzien und den bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere
Diskussionen über aprotische
Lösungsmittel
können
gefunden werden in Lehrbüchern
der organischen Chemie oder in spezialisierten Monographien, zum
Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification,
4te Ausgabe, herausgegeben durch John A. Riddick et al., Band II
in der Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
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Der
Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf unsubstituierte carbozyklische aromatische Gruppen,
einschließlich,
aber nicht begrenzt auf Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl.
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Der
Ausdruck "C3-C5-Cycloalkyl-
und C3-C7-Cycloalkyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf eine carbozyklische Gruppe von 3 bis 5 beziehungsweise
3 bis 7 Kohlenstoffen, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl und Cycloheptyl.
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Der
Ausdruck "C1-C3-Alkyl-C3-C5-cycloalkyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf ein C3-C5-Cycloalkylradikal,
wie oben definiert, gebunden an ein C1-C3-Alkylradikal durch Ersetzen eines Wasserstoffatoms
auf dem letzteren.
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Die
Ausdrücke "Halo" und "Halogen", wie hierin verwendet
beziehen sich auf ein Atom, das gewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom
und Jod.
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Der
Ausdruck "Halo-C1-C3-alkyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf eine C1-C3-Alkylgruppe,
wie oben definiert, worin 1, 2 oder 3 Wasserstoffatome darauf unabhängig ersetzt
sind durch ein Halogenatom.
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Der
Ausdruck "Heteroaryl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf ein cyclisches aromatisches Radikal, das von fünf bis zehn
Ringatome hat, von denen ein Ringatom gewählt ist aus S, O und N; Null,
eins oder zwei Ringatome sind zusätzlich Heteroatome, unabhängig gewählt aus
S, O und N; und die restlichen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei
das Radikal an den Rest des Moleküls über irgendeines der Ringatome
verbunden ist, wie beispielsweise, zum Beispiel Pyridinyl, Pyrazinyl,
Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl,
Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl.
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Der
Ausdruck "Heterocycloalkyl", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf einen nicht aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring oder
eine bi- oder tri-zyklische Gruppe umfassend ankondensierte sechs-gliedrige Ringe,
die zwischen einem und drei Heteroatomen haben, unabhängig gewählt aus
Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, worin (i) jeder 5-gliedrige
Ring 0 bis 1 Doppelbindungen hat und jeder 6-gliedrige Ring 0 bis
2 Doppelbindungen hat, (ii) die Stickstoff- und Schwefelheteroatome
wahlweise oxidiert sein können,
(iii) das Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann
und (iv) jeder der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring
ankondensiert sein können.
Repräsentative
Heterocyclen schließen
ein, sind aber nicht begrenzt auf Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl,
Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl,
Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und
Tetrahydrofuryl.
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"Hydroxyschutzgruppe", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf eine leicht entfernbare Gruppe, die im Fachgebiet
gut bekannt ist, um eine Hydroxylgruppe gegen unerwünschte Reaktion
während
synthetischer Verfahren zu schützen
und die selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Hydroxyschutzgruppen
ist im Fachgebiet wohl bekannt für
den Schutz von Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines
synthetischen Verfahrens, und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt,
vergleiche zum Beispiel, T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York
(1991). Beispiele von Hydroxy-Schutzgruppen schließen ein,
sind aber nicht begrenzt auf Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl,
tert-Butyldiphenylsilyl, Acyl substituiert mit einer aromatischen
Gruppe.
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Der
Ausdruck "geschütztes Hydroxy" bezieht sich auf
eine Hydroxygruppe, die mit einer Hydroxyschutzgruppe geschützt ist,
wie oben definiert, einschließlich
Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Methoxymethylgruppen,
zum Beispiel.
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Der
Ausdruck "protogenes
organisches Lösungsmittel" wie hiern verwendet,
bezieht sich auf ein Lösungsmittel,
das dazu tendiert Protonen zu liefern, wie beispielsweise ein Alkohol,
zum Beispiel, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol,
t-Butanol. Solche Lösungsmittel
sind denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt,
und es wird denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich
sein, dass bestimmte Lösungsmittel
oder Mischungen davon bevorzugt sein können für spezifische Verbindungen und
Reaktionsbedingungen, abhängig
von solchen Faktoren wie zum Beispiel der Löslichkeit der Reagenzien, der
Reaktivität
der Reagenzien und der bevorzugten Temperaturbereiche. Weitere Diskussionen über protogene
Lösungsmittel
können
in Lehrbüchern
der organischen Chemie oder in spezialisierten Monographen gefunden
werden, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods
of Purification, 4te Ausgabe, herausgegeben durch John A. Riddick
et al., Band II in der Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
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Der
Ausdruck "substituiertes
Aryl", wie hierin
verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert,
substituiert durch unabhängiges
Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf mit Cl,
Br, F, I, OH, Cyano, Mercapto, Nitro, C1-C3-Alkyl, Halo-C1-C3-alkyl, C1-C6-Alkoxy, Thio-C1-C6-alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkyl-amino,
di(C1-C3-Alkyl)amino, Formyl,
Carboxy, Alkoxycarbonyl, C1-C3-Alkyl-CO-O-,
C1-C3-Alkyl-CO-NH-
oder Carboxamid; außer
dass Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ebenfalls in der Definition
von "sustituiertem
Aryl" eingeschlossen
sind.
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Der
Ausdruck "substituiertes
Heteroaryl", wie
hierin verwendet, bezieht sich auf eine Heteroarylgruppe wie hierin
definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem,
zwei oder drei Wasserstoffatomen darauf mit Cl, Br, F, I, OH, C1-C3-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino oder C1-C3-Alkylamino oder
kann sich auch auf eine mono-oxo substituierte Heteroarylverbindung
beziehen, wie beispielsweise 4-oxo-1H-Chinolin, zum Beispiel.
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Der
Ausdruck "substituiertes
Heterocycloalkyl",
wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Heterocycloalkylgruppe,
wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem,
zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf mit Cl, Br, F, I, OH,
Cyano, Mercapto, Nitro, C1-C3-Alkyl,
Halo-C1-C3-alkyl,
C1-C6-Alkoxy, Thio-C1-C6-alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C1-C3-Alkylamino, di(C1-C3-Alkyl)amino,
Carboxaldehydo, Carboxy, Alkoxycarbonyl, C1-C3-Alkyl-CO-O-, C1-C3-Alkyl-CO-NH- oder Carboxamid.
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Zahlreiche
asymmetrische Zentren können
in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Außer wo es
anderweitig angegeben ist, zieht die vorliegende Erfindung die verschiedenen
Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung. Dementsprechend ist es
beabsichtigt, immer wenn eine Bindung durch eine wellige Linie dargestellt
ist, daß eine
Mischung von Stereo-Orientierungen
oder ein individuelles Isomer von angegebener oder nicht angegebener
Orientierung anwesend sein kann.
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Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" auf diejenigen Salze,
welche innerhalb des Umfanges von gesunder medizinischer Bewertung geeignet
sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und
niederen Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Irritation,
allergische Reaktion, und welche in Übereinstimmung sind mit einem
vernünftigen
Nutzen/Risikoverhältnis.
Pharmazeutisch verträgliche
Salze sind im Fachgebiet wohl bekannt. Zum Beispiel beschreiben
S. M. Berge et al. Pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J.
Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19
(1977), was hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Die
Salze können
in situ während
der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt
werden, oder separat durch Reagieren der freien Basenfunktion mit einer
geeigneten organischen Säure.
Beispiele für
pharmazeutisch verträgliche,
nicht toxische Säureadditionssalze
sind Salze einer Aminogruppe, die mit anorganischen Säuren gebildet
wurden, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und
Perchlorsäure,
oder mit organischen Säuren,
wie beispielsweise Essigsäure,
Oxalsäure,
Maleinsäure,
Weinsäure,
Zitronensäure,
Bernsteinsäure
oder Malonsäure
oder durch die Verwendung von anderen Verfahren, die im Fachgebiet
verwendet werden, wie zum Beispiel dem Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch
verträgliche
Salze schließen
folgende ein: Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat,
Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat,
Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat,
Format, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat,
Heptanoat, Hexanoat, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactobionat,
Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat,
2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat,
Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat,
Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat,
p-Toluensulfonat,
Undecanoat, Valeratsalze. Repräsentative
Alkali- oder Erdalkalimetallsalze
schließen
Natrium, Lithium, Kalium, Calzium, Magnesium ein. Weitere pharmazeutisch
verträgliche
Salze schließen
ein, wenn geeignet: nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium
und Aminkationen, die unter Verwendung von Gegenionen wie beispielsweise
Halid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat
und Arylsulfonat gebildet wurden.
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Wie
hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester" auf Ester, die in vivo
hydrolysieren und schließt
solche ein, die im menschlichen Körper schnell zerlegt werden,
um die Stammverbindung oder ein Salz davon freizusetzen. Geeignete
Estergruppen schließen
beispielsweise diejenigen ein, die abgeleitet sind von pharmazeutisch
verträglichen
aliphatischen Carbonsäuren,
insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, in
welchen jeder Alkyl- oder Alkenylanteil vorzugsweise nicht mehr
als 6 Kohlenstoffatome hat. Beispiele von besonderen Estern schließen Formate,
Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
-
Der
Ausdruck "pharmazeutisch
verträgliche
Prodrugs", wie hierin
verwendet, bezieht sich auf solche Prodrugs der Verbindungen der
vorliegenden Erfindung, die, innerhalb des Umfanges von gesunder
medizinischer Bewertung, geeignet sind zur Verwendung in Kontakt
mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation,
allergische Reaktion, in Übereinstimmung
mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, und
die wirksam sind für
ihre beabsichtigte Verwendung, ebenso wie die zwitterionischen Formen,
wo möglich,
von den Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen,
die schnell in vivo umgewandelt werden können, um die Stammverbindung
der obigen Formel zu ergeben, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut.
Eine genaue Diskussion wurde in T. Higuchi und V. Stella, Prodrugs
as Novel Delivery Systems, Band 14 of the A. C. S. Symposium Series
und in Edward Beispiel. Roche, Ausgabe, Bioreversible Carriers in
Drug Design, American Pharmacuetical Association and Pergamon Press,
1987, geliefert, die beide hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen
sind.
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Antibakterielle Wirksamkeit
-
Repräsentative
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro einem Assay
unterzogen für die
antibakterielle Wirksamkeit, wie folgt: Zwölf Petrischalen, die aufeinander
folgende wässerige
Verdünnungen
der Testverbindung gemischt mit 10 ml sterilisierter Hirn-Herz-Infusion
(BHI), Agar (Difco 0418-01-5)
enthielten, wurden hergestellt. Jede Platte wurde mit 1 : 100 (oder
1 : 10 für
langsam wachsende Stämme,
wie zum Beispiel Micrococcus und Streptococcus) Verdünnungen
von bis zu 32 unterschiedlichen Mikroorganismen inokuliert, unter
Verwendung eines Steers-Replikator-Blocks. Die inokulierten Platten
wurden bei 35–37°C für 20 bis
24 Stunden inkubiert. Zusätzlich
wurde eine Kontrollplatte unter Verwendung von BHI Agar, der keine Testverbindung
enthielt, hergestellt und am Anfang und am Ende von jedem Test inkubiert.
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Eine
zusätzliche
Platte, die eine Verbindung enthielt mit bekanntem Empfindlichkeitsmuster
für die
Organismen, die getestet wurden, und die zu derselben antibiotischen
Klasse wie die Testverbindung gehört, wurde ebenfalls hergestellt
und als eine weitere Kontrolle inkubiert, ebenso um einen Test-zu
Test Vergleich bereitzustellen. Erythromycin A wurde für diesen
Zweck verwendet.
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Nach
der Inkubation wurde jede Platte visuell untersucht. Die minimale
Hemmkonzentration (minimum inhibitory concentration, MIC) wurde
definiert als die niedrigste Konzentration an Arzneistoff, die zu
keinem Wachstum, einem leichten Schleier oder spärlich isolierten Kolonien auf
den Inokulumspot führte,
verglichen mit der Wachstumskontrolle. Die Resultate dieses Assays,
gezeigt in der Tabelle 2 unten, zeigen die antibakterielle Wirksamkeit
der Verbindungen der Erfindung.
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Tabelle
1
Antibakterielle Wirksamkeit (MIC's) von ausgewählten Verbindungen
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Pharmazeutische Zusammensetzungen
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen
eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden
Erfindung zusammen formuliert mit einem oder mehreren pharmazeutisch
verträglichen
Trägern.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nicht toxischen, inerten Feststoff,
Halbfeststoff oder flüssigen
Füllstoff,
Verdünnungsmittel,
Verkapselungsmateriel oder Formulierungshilfstoff jeden Typs. Einige
Beispiele von Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen
können,
sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken, wie
beispielsweise Maisstärke
und Kartoffelstärke;
Zellulose und ihre Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose,
Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisierter Tragacanth; Malz,
Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie beispielsweise Kakaobutter und
Suppositorienwachse; Öle, wie
beispielsweise Erdnussöl,
Baumwollsamenöl,
Safloröl,
Sesamöl,
Olivenöl,
Maiskaimöl
und Sojabohnenöl; Glycole,
wie beispielsweise Propylenglycol; Ester, wie beispielsweise Ethyloleat
und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid
und Aluminiumhydroxid; Alginsäure;
pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringerlösung; Ethylalkohol
und Phophatpufferlösungen,
ebenso wie andere nicht toxische kompatible Schmiermittel, wie beispielsweise
Natriumlaurylsulfat und Magensiumstearat, ebenso wie Farbstoffe,
Freisetzungsmittel, Überzugsmittel,
Süßungs-,
Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien
können
ebenso in der Zusammensetzung anwesend sein, entsprechend der Beurteilung der
formulierenden Person. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser
Erfindung können
Menschen und andern Tieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal,
intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben
oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht
werden.
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Flüssige Dosierformen
zur oralen Verabreichung schließen
pharmazeutisch verträgliche
Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die
flüssigen
Dosierformen inerte Verdünnungsmittel,
die im Fachgebiet üblicherweise
verwendet werden, enthalten, wie beispielsweise Wasser oder andere
Lösungsmittel,
Lösungsvermittler
und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol,
Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol,
1,3-Butylenglycol,
Dimethylformamid, Öle
(insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-,
Rizinus- und Sesamöle), Gylcerol,
Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Sorbitanfettsäurester
und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die
oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Befeuchtungsmittel,
Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe
einschließen.
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Injizierbare
Zubereitungen, beispielsweise sterile injizierbare wässerige
oder ölige
Suspensionen können
gemäß dem bekannten
Stand der Technik formuliert werden unter Verwendung von geeigneten
Dispersions- oder Befeuchtungsmitteln und Suspensionsmitteln. Die
sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare
Lösung,
Suspension oder Emulsion sein, in einem nicht toxischen parenteral
verträglichen Verdünnungsmittel
oder Lösungsmittel,
zum Beispiel als eine Lösung
in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln,
die verwendet werden können,
sind Wasser, Ringrelösung,
USP und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise
verwendet, als ein Lösungsmittel
oder Suspensionsmedium. Für
diesen Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischen
Mono- oder Diglyceriden. Zusätzlich
werden Fettsäuren,
wie beispielsweise Ölsäure in der
Zubereitung von Injektionen verwendet.
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Die
injizierbaren Formulierungen können
sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden
Filter oder durch Einschließen
von sterilisierenden Stoffen in Form von sterilen festen Zusammensetzungen,
welche in sterilem Wasser oder anderem sterilen injizierbaren Medium
unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden
können.
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Um
die Wirkung eines Arzneistoffes zu verlängern, ist es oft wünschenswert,
die Absorption des Arzneistoffes von subkutaner oder intramuskulärer Injektion
zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung
einer flüssigen
Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer
Wasserlöslichkeit.
Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneistoffes hängt dann
von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab,
welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form
abhängen
kann. Alternativ wird die verzögerte
Absorption einer parenteral verabreichten Arzneiform erreicht durch
Auflösen
oder Suspendieren des Arzneistoffes in einem Ölvihikel. Injizierbare Deportformen
werden hergestellt durch Bilden von Mikroverkapselungsmatrizen des
Arzneistoffes in bio-abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactid-Polyglycolid. Abhängig vom
Verhältnis
des Arzneistoffes zum Polymer und der Natur des speziell verwendeten
Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoftfreisetzung kontrolliert
werden. Beispiele von anderen bio-abbaubaren Polymeren schließen Poly(orthoester)
und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden ebenfalls
hergestellt durch Einschließen
des Arzneistoffes in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit den Körpergeweben
kompatibel sind.
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Zusammensetzungen
für die
rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche
hergestellt werden können
durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht
irritierenden Bindemitteln oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter,
Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, welches bei Raumtemperatur
fest ist, aber flüssig
bei Körpertemperatur
und daher im Rektum oder der Vaginalhöhle schmilzt und die aktive
Verbindung freisetzt.
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Feste
Dosierformen für
die orale Verabreichung schließen
Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen
festen Dosierformen wird die aktive Verbindung gemischt mit mindestens
einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger, wie
beispielsweise Natriumcitrat oder Dicalziumphosphat, und/oder a)
Füllstoffen
oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärken, Laktose, Saccharose,
Glukose, Manitol und Kieselsäure,
b) Bindemitteln, wie beispielsweise Carboxymethylzelluslose, Alginate,
Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, c) Befeuchtungsmitteln,
wie beispielsweise Glycerol, d) Zerfallsmitteln, wie beispielsweise
Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte
Silikate und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie beispielsweise
Paraffin, f) Absorptionsbeschleiunigern, wie beispielsweise quaternären Amoniumverbindungen,
g) Befeuchtungsmitteln, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat,
h) Absorbenzien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton, und
i) Schmiermitteln, wie beispielsweise Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat,
feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon.
Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch
Puffersubstanzen umfassen.
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Feste
Zusammensetzungen eines ähnlichen
Typs können
ebenfalls verwendet werden als Füllstoffe in
weichen und hart gefüllten
Gelatinekapseln, unter Verwendung von solchen Bindemitteln wie beispielsweise Laktose
oder Milchzucker, ebenso wie hoch molekulargewichtige Polyethylenglycole.
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Die
festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und
Granulaten können
hergestellt werden mit Überzügen und
Hüllen,
wie beispielsweise magensaftresistenten Überzügen und anderen Überzügen, die
im Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie
können
wahlweise trübende Stoffe
enthalten und können
auch so zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Inhaltsstoff
(die aktiven Inhaltsstoffe) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten
Teil des Intestinaltraktes freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art
und Weise. Beispiele von Einbettungs-Zusammensetzungen, die verwendet
werden können, schließen polymere
Substanzen und Wachse ein.
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Feste
Zusammensetzungen eines ähnlichen
Typs können
auch verwendet werden als Füllstoffe
in weichen und hart gefüllten
Gelatinekapseln unter Verwendung von solchen Bindemitteln wie beispielsweise Laktose
oder Milchzucker, ebenso wie hoch molekulargewichtige Polyethylenglykole.
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Die
aktiven Verbindungen können
auch in mikroverkapselter Form vorliegen mit einem oder mehreren Bindemitteln,
wie oben erwähnt.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen
und Granulaten können
hergestellt werden mit Überzügen und
Hüllen,
wie beispielsweise magensaftresistenten Überzügen, freisetzungskontrollierenden Überzügen und
anderen Überzügen, die
im Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. In
solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem
inerten Streckmittel, wie beispielsweise Saccharose, Laktose oder
Stärke
beigemischt werden. Solche Dosierformen können ebenfalls, wie es übliche Praxis
ist, zusätzliche
Substanzen umfassen, die anders sind als inerte Streckmittel, zum
Beispiel Schmiermittel für
die Tablettierung und andere Tablettierungshilfen, wie beispielsweise
Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. Im Fall von Kapseln,
Tabletten und Pillen können
die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise
trübende
Stoffe enthalten und können
auch so zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Inhaltsstoff
(die aktiven Inhaltsstoffe) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten
Teil des Intestinaltraktes freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art
und Weise. Beispiele von einbettenden Zusammensetzungen, welche
verwendet werden können,
schließen
polymere Substanzen und Wachse ein.
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Dosierformen
zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung
dieser Erfindung schließen
Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen,
Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird
unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger
und jeglichem benötigten
Konservierungsstoff oder Puffersubstanzen, wie es erforderlich sein
kann, vermischt. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen,
Augensalben, Puder und Lösungen
sollen ebenfalls innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung liegen.
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Die
Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung
dieser Erfindung Bindemittel, wie beispielsweise tierische und pflanzliche
Fette, Öle,
Wachse, Paraffine, Stärke,
Traganth, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite,
Kieselsäure,
Talkum und Zinkoxid oder Mischungen davon enthalten.
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Puder
und Sprays können
zusätzlich
zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel, wie beispielsweise
Laktose, Talkum, Kieselsäure,
Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen
dieser Substanzen enthalten. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel, wie beispielsweise
Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Transdermale
Pflaster haben den zusätzlichen
Vorteil, dass sie eine kontrollierte Verabreichung einer Verbindung
an den Körper
bereitstellen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch
Auflösen
oder Dispergieren der Verbindung in dem geeigneten Medium. Absorptions-Beschleuniger
können
auch verwendet werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut
zu erhöhen.
Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden entweder durch Bereitstellen
einer Geschwindigkeits-kontrollierenden Membran oder durch Dispergieren der
Verbindung in einer Polymer-Matrix
oder einem Gel.
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Gemäß den Verfahren
zur Behandlung der vorliegenden Erfindung werden bakterielle Infektionen
in einem Patienten behandelt oder verhindert, wie zum Beispiel einem
Menschen oder einem niedrigen Säugetier,
durch Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen
Menge einer Verbindung der Erfindung, in solchen Mengen und für einen
solchen Zeitraum, wie es nötig
ist, um das gewünschte
Ergebnis zu erreichen. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung
der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint,
um bakterielle Infektionen zu behandeln, in einem vernünftigen
Nutzen/Risikoverhältnis,
das anwendbar ist auf jede medizinische Behandlung. Es wird jedoch
verstanden werden, dass die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen
und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung entschieden werden
wird durch den behandelnden Arzt innerhalb des Umfanges von gesunder
medizinischer Bewertung. Der spezifische therapeutisch wirksame
Dosierspiegel für
jeden speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren
abhängen,
einschließlich
der Krankheit, die behandelt wird und der Schwere der Krankheit;
der Wirksamkeit der spezifischen Verbindung, die verwendet wird;
der spezifischen Zusammensetzung, die verwendet wird; dem Alter,
dem Körpergewicht,
dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des
Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der
Exkretionsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung;
der Dauer der Behandlung; den Arzneistoffen, welche in Kombination
oder gleichzeitig mit der spezifisch verwendeten Verbindung verwendet
werden; und ähnlichen
Faktoren, die im Fachgebiet der Medizin wohl bekannt sind.
-
Die
tägliche
Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Menschen
oder anderen Säugetier
in einer einzelnen oder in geteilten Dosierungen verabreicht werden,
kann in Mengen vorliegen, wie beispielsweise von 0,01 bis 50 mg/kg
Körpergewicht
oder noch üblicher
von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht.
Einzeldosis-Zusammensetzungen können
solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung
auszumachen. Im Allgemeinen umfassen die Behandlungsweisen gemäß der vorliegenden
Erfindung die Verabreichung an einen Patienten, der einer solchen
Behandlung bedarf, von ungefähr
10 mg bis ungefähr
1000 mg der Verbindung (Verbindungen) dieser Erfindung pro Tag in
einer einzelnen oder mehreren Dosierungen.
-
Abkürzungen
-
Abkürzungen,
die in den Beschreibungen der Schemata und der Beispiele, die folgen,
verwendet wurden, sind die folgenden: AIBN für Azobisisobutyronitril; Bu3SnH für
Tributylzinnhydrid; CDI für
Carbonyldiimidazol; THF für
Tetrahydrofuran.
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Herstellung der Verbindungen
der Erfindung
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt gemäß den repräsentativen
Verfahren, die in Schemata 1–4
unten beschrieben sind, der folgende Text beschreibt die Schemata.
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Schema
1 zeigt die Herstellung von Verbindungen von Formel (I), d. h.,
Verbindungen (6). Diese Verbindungen sind auch nützlich als Ausgangsmaterialien
für die
Herstellung von Verbindungen der Formeln (II) und (III).
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Erythromycin
A (1), verfügbar
von Abbott Laboratories, wird erst an der C-9 Carbonylposition geschützt, um
eine Verbindung (2) zu ergeben. Die Herstellung des geschützten Erythromycins
A ist in den folgenden U.S. Patenten beschrieben,
US 4,990,602 ;
US 4,331,803 ,
US 4,680,368 und
US 4,670,549 , die hiermit durch die
Bezugnahme eingeschlossen sind. Ebenfalls durch die Bezugnahme eingeschlossen
ist die Europäische
Patentanmeldung
EP 260,938 .
Im allgemeinen wird die C-9-Carbonylgruppe von Verbindung (1) als
ein Oxim geschützt,
(V ist =N-O-R
1 oder =N-O-C(R
2)
(R
3)-O-R
1, worin
R
1 gewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus (c-1) C
1-C
6-Alkyl,
(c-2) C
1-C
6-Alkyl
substituiert mit ein oder mehreren Gruppen gewählt aus der Gruppe bestehend
aus (c-2-a) Aryl, (c-2-b)
substituiertem Aryl, (c-d-c) Heteroaryl, (c-2-d) substituiertem
Heteroaryl, (c-2-e) Heterocycloalkyl und (c-2-f) C
1-C
6-Alkoxy. R
2 und
R
3 sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend
aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C
1-C
12-Alkyl,
(c) C
1-C
12-Alkyl
substituiert mit Aryl, und (d) C
1-C
12-Alkyl substituiert mit substituiertem
Aryl, oder R
2 und R
3 zusammengenommen
mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, bilden einen
C
3-C
12-Cycloalkylring.
Eine besonders bevorzugte Carbonylschutzgruppe V ist O-(1-Isopropoxycyclohexyl)oxim.
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Das
2'-Hydroxy und wahlweise
die 4''-Hydroxygruppe von
(2) werden dann geschützt
durch die Reaktion mit einem geeigneten Hydroxyschutzreagens, wie
beispielsweise solchen wie beschrieben von T. W. Greene und P. G.
M. Wuts in Protective Groups in Organci Synthesis, 2te Ausgabe,
John Wiley & Son,
Inc., 1991, was durch die Bezugnahme eingeschlossen ist, zum Beispiel
Essigsäureanhydrid,
Benzoesäureanhydrid,
Benzylchlorformat, Hexamethyldisilazan oder ein Trialkylsilylchlorid
in einem aprotischen Lösungsmittel. Beispiele
von aprotischen Lösungsmitteln
sind Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon,
Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
Hexamethyiphosphorsäuretriamid,
eine Mischung davon oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel
mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat,
Aceton. Aprotische Lösungsmittel
beeinträchtigen
die Reaktion nicht und sind vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform,
DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung
davon. Der Schutz von 2'-
und 4''-Hydroxygruppen von
(2) kann nacheinander oder gleichzeitig ausgeführt werden, um Verbindung (3)
zu liefern, worin RP' eine Hydroxyschutzgruppe ist. Eine
bevorzugte Schutzgruppe RP' ist Trimethylsilyl.
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Die
6-Hydroxygruppe von Verbindung (3) wird dann fluormethyliert durch
die Reaktion mit Bromfluormethan in der Anwesenheit einer Base,
um Verbindung (4) zu ergeben. Beispiele der nützlichen Lösungsmittel für die Reaktion
sind aprotische Lösungsmittel,
wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon,
Hexamethylphosphortriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung
von einem dieser Lösungsmittel
mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat,
Aceton. Beispiele der Base, die verwendet werden kann, schließen ein:
Kaliumhydroxid, Caesiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid,
Kaliumhydrid, Kaliumisopropoxid, Kalium tert-Butoxid, Kaliumisobutoxid.
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Verbindung
(4) wird dann umgewandelt in eine ungeschütze Oximverbindung (5) durch
Behandlung mit einer organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel
oder einer Wasser/Lösungsmittelmischung. Beispiele
von geeigneten Lösungsmitteln
sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Acetonitril oder
eine wässerige
Mischung von einem oder mehreren der erwähnten Lösungsmittel.
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Die
Intermediatverbindung (5) durchläuft
schnell einen Ringverschluß unter
den sauren Bedingungen des Desoximierungsschritts, der oben beschrieben
ist, um die 6,9-verbrückte Verbindung
(6) zu bilden, die eine Verbindung von Formel (I) der Erfindung
ist. Jedoch kann zusätzliche
Säure hinzugefügt werden,
um die Vollständigkeit
der Reaktion sicher zu stellen. Die Umgebungstemperatur ist ausreichend
für diese
Reaktion. Säuren,
die verwendet werden können,
schließen
Chlorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Ameisensäure,
Essigsäure,
und Chloressigsäure
ein.
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In
Schema 2 ist das Verfahren beschrieben, wodurch Verbindung (6) umgewandelt
wird in Verbindungen (II) und (III) der Erfindung. Die 2'-Hydroxy und wahlweise
die 4''-Hydroxygruppe von
(6) werden zuerst geschützt
durch die Reaktion mit einem geeigneten Hydroxyschutzreagenz, wie
vorher beschrieben, um die Verbindung (7) zu ergeben. Verbindung
(7) wird dann umgewandelt zu dem cyclischen Carbonat (8), das eine
Verbindung von Formel (II) der Erfindung ist, worin RP' eine Hydroxyschutzgruppe
ist, durch Reaktion mit Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazin.
Cyclische Carbonate von Formel (II) können auch hergestellt werden
aus (7) durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise
Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, und einem Carbonylierungsreagens,
wie beispielsweise Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen, unter wasserfreien
Bedingungen, gefolgt von einer wässerigen
Aufarbeitung. Verbindung (9), eine Verbindung von Formel (II) der
Erfindung, worin RP H ist, kann hergestellt
werden aus Verbindung (8) durch Deprotektion der 2'-Hydroxygruppe gemäß den Verfahren
beschrieben in Greene und Wuts (a. a. O.).
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Auch
gemäß Schema
2 wird Verbindung (7) zu der cyclischen Verbindung (10) umgewandelt
durch Reaktion mit Formaldehyd in der Anwesenheit einer Säure oder
mit Chlorjodmethan in der Anwesenheit einer Base (gemäß dem Verfahren
von Hunt et al., J. Antibiotics, (1988), 41: 1644). Verbindung (10)
ist eine Verbindung von Formel (II) der Erfindung, worin RP' eine
Hydroxyschutzgruppe ist. Verbindung (11), eine Verbindung von Formel
(II) der Erfindung, worin RP H ist, kann
hergestellt werden aus Verbindung (10) durch Deprotektion der 2'-Hydroxygruppe gemäß den Verfahren
beschrieben in Greene und Wuts (a. a. O.).
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In
Schema 3 sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Formeln
(II) beschrieben, worin Z nicht Cladinose ist. Der Cladinoseanteil
kann entfernt werden aus Verbindungen von Formel (II) (Verbindung (8)),
entweder durch milde wässerige
Säurehydrolyse
oder durch enzymatische Hydrolyse, um die Descladinoseverbindung
(19) zu ergeben, die eine Verbindung von Formel (II) ist, worin
Z Hydroxy ist. Repräsentative Säuren schließen verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder
Trifluoressigsäure
ein. Geeignete Lösungsmittel
für die
Reaktion schließen
Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol ein. Die Reaktionszeiten
sind typischerweise von 0,5 bis 24 Stunden. Die Raumtemperatur ist
vorzugsweise –10
bis 35°C.
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Die
3-Hydroxygruppe einer Verbindung von Formel (II), worin Z Hydroxy
(19) ist, kann dann geschützt werden,
um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, worin Z eine geschützte Hydroxylgruppe
(nicht gezeigt)) ist, unter Verwendung eines geeigneten Hydroxyschutzreagens,
wie beispielsweise Essigsäureanhydrid,
Benzoesäureanhydrid,
Benzylchlorformat oder Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen
Lösungsmittel,
wie oben definiert, vorzugsweise Dichlormethan, Chlorform, DMF,
Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon.
Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe RP ist Benzoat.
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Alternativ
kann die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung von Formel (II), worin
Z Hydroxy (19) ist, oxidiert werden zu dem Keton einer Verbindung
von Formel (II), worin Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an
welches sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden (Verbindung 20)
unter Verwendung eines modifizierten Swern-Oxidations-Verfahrens.
Geeignete Oxidierungsmittel sind N-Chlorsuccinimid-dimethylsulfid oder
Carbodiimid-dimethylsulfoxid. In einem typischen Beispiel wird (19)
in einen vorgeformten N-Chlorsuccinimid- und Diemthylsulfid-Komplex
in einem chlorierten Lösungsmittel,
wie beispielsweise Methylenchlorid, bei –10 bis 25°C hinzugefügt. Nachdem für etwa 0,5
bis etwa 4 Stunden gerührt
wurde, wird ein tertiäres
Amin, wie beispielsweise Triethylamin oder Hunig's Base hinzugefügt, um die gewünschte Verbindung
(20) herzustellen.
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Um
die Verbindungen von Formel (II) herzustellen, worin Y und Z beide
H sind, wird Verbindung (19) in einem aprotischen Lösungsmittel
aufgelöst,
wie beispielsweise THF, dann mit einem Überschuß von NaH bei 0 bis –30°C unter einer
inerten Atmosphäre
reagiert, gefolgt von der Reaktion des Intermediatanions mit CS2 und CH3I bei –5 bis 10°C, um eine
3-O-Xanthylverbindung (21) zu bilden. Dieses Xanthatintermediat
wird dann reagiert mit 1.1–1.3 Äquivalenten
von Bu3SnH unter einer inerten Atmosphäre in der
Anwesenheit einer katalytischen Menge von AIBN oder einem anderen
geeigneten Radikalinitiator, in einem Lösungsmittel, das geeignet ist
für eine
freie Radikalreaktion, wie beispielsweise Benzen oder Toluen, zum
Beispiel bei Rückflußbedingungen,
um die gewünschte
Verbindung (22) von Formel (II) zu liefern, worin Y und Z beide
H sind.
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In
Schema 4 sind die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von
Formel (III) beschrieben, worin Z nicht Cladinose ist. Die gezeigten
Verfahren sind analog zu den Verfahren, die in Schema 3 zur Herstellung von
Verbindungen von Formel (II) beschrieben sind. Folglich kann der
Cladinoseanteil aus Verbindungen von Formel (III) (Verbindung (10))
entweder durch milde wässerige
Säurehydrolyse
oder durch enzymatische Hydrolyse entfernt werden, um die Descladinoseverbindung
(23) zu ergeben, die eine Verbindung von Formel (III) ist, worin
Z Hydroxy ist.
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Die
3-Hydroxygruppe einer Verbindung von Formel (III), worin Z Hydroxy
(23) ist, kann dann geschützt werden,
um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Z eine geschützte Hydroxylgruppe
(nicht gezeigt)) ist.
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Alternativ
kann die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung von Formel (III), worin
Z Hydroxy (23) ist, zu dem Keton einer Verbindung von Formel (III)
oxidiert werden, worin Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an
welches sie gebunden sind, eine Oxogruppe (Verbindung 24) bilden.
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Um
die Verbindungen von Formel (III) herzustellen, worin Y und Z beide
H sind, wird Verbindung (23) zu der 3-O-Xanthyl-Verbindung (25) umgewandelt und dieses
Xanthatintermediat wird dann mit Bu3SnH
reduziert, um die gewünschte
Verbindung (26) zu liefern. Die Verfahren sind wie die, die für Schema
3 beschrieben wurden.
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Die
vorhergehenden Schemata, können
besser verstanden werden durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele,
die zur Veranschaulichung gezeigt werden und nicht, um den Schutzumfang
des erfinderischen Konzepts einzuschränken.
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Beispiele
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Die
Verfahren, die oben beschrieben sind, zur Herstellung der Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können
besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Beispielen,
die eine Veranschaulichung und nicht eine Einschränkung für den Schutzumfang
der Erfindung sein sollen. Verschiedene Abänderungen und Modifikationen an den offenbarten
Ausführungsformen
werden denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, ersichtlich
sein. Solche Abänderungen
und Modifikationen, einschließlich
ohne Einschränkung
derer, die sich auf chemische Strukturen, Substituenten, Derivate,
Intermediate, Synthesen, Formulierungen und/oder Verfahren zur Verwendung
der Erfindung beziehen, können
gemacht werden ohne vom Schutzumfang davon, wie er durch die angehängten Ansprüche definiert
ist, abzuweichen.
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Beispiel 1
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Verbindung von Formel
(I), Rp ist H, Y ist H, Z ist Cladinose
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Schritt 1a: Verbindung
(4) aus Schema 1; V ist N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl),
R ist Fluormethyl; RP ist Trimethylsilyl.
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Zu
einer 0°C
Lösung
von 2',4''-bis-O-Trimethylsilylerythromycin A 9-[O-(1-Isopropoxycyclohexyl)oxim (Verbindung
(3) von Schema 1, 15 g, 14,5 mmol, hergestellt gemäß dem Verfahren
von U.S. Patent Nr. 4,990,602) in 150 ml 1 : 1 THF/DMSO unter Stickstoff,
wurde Bromfluormethan (2,4 ml, 34,9 mmol) hinzugefügt. Eine
zweite Lösung
von Kalium tert-Butoxid (1 M in 1 : 1 THF/DMSO, 25,4 ml) wurde tropfenweise über 5 Stunden
bei 0°C
unter Stickstoff hinzugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde über
Nacht in einem Gefrierfach gehalten, dann mit Allylamin bei 0°C für 5 Minuten
abgelöscht.
Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert, um
die gewünschte
Verbindung (16,25 g) zu ergeben. MS APCI m/e 731 (M + H)+.
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Schritt 1b: Verbindung
von Formel (I), RP ist H, Y ist H, Z ist
Cladinose
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Zu
einer Lösung
der Verbindung aus Schritt 1a (16 g) in Acetonitril (60 ml) und
Wasser (30 ml) wurde Essigsäure
(45 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 30 Stunden bei Raumtemperatur
wurde die Reaktionsmischung bei 0°C
für 16
Stunden gehalten und unter Vakuum bei 40°C konzentriert. Der Rückstand
wurde zweimal mit Toluen vertrieben und auf ein konstantes Gewicht
(13,7 g) getrocknet. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution
mit 1 : 98 : 1 Methanol/Dichlormethan/Ammoniumhydroxid, um die Titelverbindung
(510 mg) zu ergeben, die aus Acetonitril kristallisiert wurde. 13C NMR (CDCl3) δ 175.3(C-1),
44.7(C-2), 16.4(C-2Me),
79.9(C-3), 38.9(C-4), 9.2(C-4Me), 82.0(C-5), 80.7(C-6), 19.7(C-6Me), 38.2(c-7),
28.6(C-8), 16.7(C-8Me), 188.3(C-9), 33.6(C-10), 12.7(C-10Me), 72.5(C-11),
74.7(C-12), 16.3(C-12Me),
77.6(C-13), 20.7(C-14), 10.6(C-15), 102.3(C-1'), 70.9(C-2'), 65.5(C-3'), 40.1(C-3'NMe), 28.5(C-4'), 68.6(C-5'), 21.4(C-6'), 96.2(C-1''),
35.1(,C-2''), 72.7(C-3''),
49.4(C-3''OMe), 21.4(C-3''Me), 77.9(C-4''),
65.4(C-5''), 18.6(C-6''), 89.5 (dioxymethylen). MS FAB Hochauflösung (M
+ H)+: berechnet für C38HN69N2O13:
761.4800; beobachtet: 761.4797.
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Beispiel 2
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Verbindung von Formel
(II), RP ist H, Y ist H, Z ist Cladinose
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Schema 2a: Verbindung
(7) von Schema 2, RP ist Trimethylsilyl
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Zu
einer Lösung
der Verbindung aus Schritt 1b (280 mg) in trockenem Dichlormethan
(7 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von
Trimethylsilylchlorid (0,070 ml) und Trimethylsilylimidazol (0,081
ml) in trockenem Dichlormethan (1,3 ml) hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde die
Reaktion mit gesättigter
wässeriger
Natriumbicarbonatlösung
abgelöscht
und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert,
um die gewünschte
Verbindung (318 mg) zu ergeben. MS ESI m/e: 905 (M + H)
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Schritt 2b: Verbindung
(8) von Schema 2, RP ist Trimethylsilyl
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Zu
einer –40°C Lösung der
Verbindung aus Schritt 2a (300 mg) in trockenem THF (7,5 ml) wurde
1 M Natriumtrimethylsilylamid (0,386 ml) hinzugefügt. Die
Mischung wurde für
10 Minuten gerührt
und eine separate Lösung
von Carbonyldiimidazol (212 mg) in THF (3,5 ml) wurde hinzugefügt. Die
Mischung wurde dann für
5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
und für
15 Minuten bei 22°C.
Die Mischung wurde auf 0°C
gekühlt, mit
1 M Natriumdihydrogenphosphatlösung
abgelöscht
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser
und Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert,
um die gewünschte
Verbindung (335 mg) zu ergeben. MS ESI m/e: 931 (M + H)+.
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Schritt 2c: Verbindung
von Formel (II), RP ist H, Y ist H, Z ist
Cladinose
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Eine
Probe der Verbindung von Schritt 2b (330 mg) wurde in einer Lösung von
Wasser (0,5 ml) und Essigsäure
(0,25 ml) in Acetonitril (2 ml) für 2 Stunden gerührt. Die
Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter
wässeriger
Natriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der
Rückstand
wurde erneut mit dem gleichen Verfahren (4 Stunden) behandelt, um
restliche Schutzgruppen zu hydrolysieren. Das Produkt wurde erneut
isoliert wie beschrieben, dann durch Chromatographie auf Silikagel
gereinigt, unter Elution mit 1 : 98 : 1 Methanol/Dichlormethan/Ammoniumhydroxid,
um die Titelverbindung (78 mg) zu ergeben. 13C
NMR (CDCl3) δ 182.6(C-9), 175.4(C-1), 153.4(Carbonat
carbonyl kohlenstoff), 102.9, 96.2, 88.6, 86.8, 84.0, 82.8, 80.3,
79.7, 77.9, 76.8, 72.6, 70.9, 68.9. 65.6. 65.4, 49.4, 44.9, 40.2,
39.6, 39.2, 34.9, 34.4, 28.6, 28.5, 21.8, 21.5,21.4, 19.8, 18.6.
17.8, 16.5, 15.9, 15.5, 9.9, 9.2.
MS FAB Hochauflösung (M
+ H)+: berechnet: 787.4592; beobachtet:
787.4606.
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Beispiel 3
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Verbindung von Formel
(II), RP ist H, Y ist und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches
sie gebunden sind, bilden eine Oxogruppe
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Schritt 3a: Verbindung
(19) von Schema 3, RP ist H
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Zu
einer 0°C
Lösung
der Verbindung aus Beispiel 2 (Verbindung (9) von Schema 2, 1,36
g) in 1 : 2 Ethanol/Wasser (27,8 ml) wurde 1 M HCl (3,1 ml) über mehrere
Minuten hinzugefügt.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 9 Stunden gerührt, über Nacht
gekühlt,
dann bei Raumtemperatur für
weitere 6 Stunden gerührt.
Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde
abgetrennt, mit gesättigter wässeriger
Natriumbicarbonatlösung
und Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution
mit 1 : 98 : 1 Methanol/Dichlormethan/Ammoniumhydroxid, um die Titelverbindung
(620 mg) zu ergeben. 13C NMR (CDCl3) δ 183.1(C-9),
175.0(C-1) 153.6(Carbonat carbonyl kohlenstoff), 106.1, 92.0, 89.3,
88.9, 85.2, 84.0, 80.2, 78.2, 76.0. 70.6, 70.2, 65.5. 44.3. 40.2,
37.9, 37.7, 34.0. 28.4, 28.1, 21.8, 21.2, 18.6, 17.2. 15.2, 14.4,
14.0, 9.9, 8.2. MS ESI m/e: 629 (M + H)+.
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Schritt 3b: Verbindung
(19) von Schema 3, RP ist Benzoyl
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Zu
einer Lösung
der Verbindung aus Schritt 3a (615 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde
Benzoesäureanhydrid
(354 mg) hinzugefügt.
Nach 10 Minuten wurde Triethylamin (0,218 ml) hinzugefügt und die
Mischung wurde für
40 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktion wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung abgelöscht und
die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde
mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution
mit 25% Aceton/Hexanen, um die Titelverbindung (550 mg) zu ergeben.
MS ESI m/e: 733 (M + H)+.
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Schritt 3c: Verbindung
(20) von Schema 3, RP ist Benzoyl
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Zu
einer –10°C Lösung von
N-Chlorsuccinimid (168 mg) in Dichlormethan (4,5 ml) unter Stickstoff
wurde Dimethylsulfid (0,108 ml) über
10 Minuten hinzugefügt.
Zu dieser Lösung
wurde eine Lösung
der Verbindung aus Schritt 3b (530 mg) in Dichlormethan (6 ml) über 25 Minuten
hinzugefügt
und dei Mischung wurde bei –10°C bis –5°C für 30 Minuten
gerührt.
Triethylamin (0,117 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter
Stickstoff bei –10
bis –5°C für 40 Minuten
gerührt.
Die Reaktion wurde mit wässeriger
Natriumbicarbonatlösung
gekühlt
und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Phase wurde mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und konzentriert, um die
Titelverbindung (490 mg) zu ergeben. 13C
NMR (CDCl3) δ 204.98(C-3), 180.82(C-9), 168.61(C-1),
155.26, 152.79 (Carbonat carbonyl kohlenstoff) 132.86, 130.45, 129.66,
128.33, 101.87, 88.05, 87.16, 84.0, 81.92, 79.1, 78.10, 76.58. 71.97,
69.35. 63.80, 50.90. 46.06. 40.74, 40.58, 35.74, 31.12, 28.66, 22.16,
20.96, 20.54, 19.60, 18.91, 17.76. 14.36, 12.73, 9.49. MS APCI m/e:
731 (M + H)+.
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Schritt 3d: Verbindung
von Formel (II), RP ist H, Y und Z bilden
zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, eine
Oxogruppe
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Eine
Lösung
der Verbindung von Schritt 3c (490 mg) in Methanol (12 ml) wurde
unter Stickstoff bei Rückflußtemperatur
für 3 Stunden
und bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde entfernt und der Rückstand
wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution
mit 1 : 1 Aceton/Hexanen, um die Titelverbindung (375 mg) zu ergeben.
13C NMR (CDCl3) δ 204.7(C-3),
180.81(C-9), 168.63(C-1), 152.80 (Carbonat carbonyl kohlenstoff)
104.04, 88.01, 87.15. 84.22. 82.67, 79.01 76.58. 70.36, 69.70, 65.93.
50.98, 46.76, 41.14, 40.19, 35.41, 28.76. 28.19, 22.22, 21.10. 20.61,
19.67, 19.04. 17.88, 14.36, 13.12, 9.51.
MS FAB Hochauflösung (M
+ H)+: berechnet: 627.3493; beobachtet:
627.3478.
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Beispiel 4
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Verbindung von Formel
(III), RP ist H, Y ist H und Z ist Hydroxy
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Eine
Probe der Verbindung aus Beispiel 2, Schritt 2a, wird mit Chlorjodmethan
in der Anwesenheit einer Base behandelt, gemäß dem Verfahren von Hunt et
al., J. Antibiotics, (1988), 41: 1644, mit HCl in Ethanol hydrolysiert,
dann wird die hydrolysierte Verbindung mit Methanol erhitzt, um
die Titelverbindung zu ergeben.
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Beispiel 5
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Verbindung von Formel
(III), RP ist H, Y und Z sind H
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Schritt 5a: Verbindung
von Formel (III), RP ist H, Y ist H und
Z ist O-Xanthyl
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Eine
Probe der Verbindung aus Beispiel 4 wird mit einem Überschuß an NaH
bei von 0 bis –30°C unter einer
inerten Atmosphäre
behandelt, gefolgt von der Reaktion des Intermediatanions mit CS2 und CH3I bei –5 bis 10°C, um das
Xanthatintermediat zu bilden. Das Xanthatintermediat wird mit 1.1–1.3 Äquivalenten
von Bu3SnH unter einer inerten Atmosphäre in der
Anwesenheit einer katalytischen Menge von AIBN in rückfließendem Toluen
reagiert, um eine Verbindung zu liefern, in der RP Trimethylsilyl
ist. Diese Verbindung wird dann mit Methanol erhitzt, um die Titelverbindung
zu ergeben.
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Beispiel 6
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Verbindung von Formel
(III), RP ist H, Y und Z bilden zusammengenommen
mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, eine Oxogruppe
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Eine
Probe der Verbindung von Beispiel 4 wird gemäß dem Verfahren von Beispiel
3 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.