DE69821009T2

DE69821009T2 - 6,9-verbrückte erythromycin-derivate

Info

Publication number: DE69821009T2
Application number: DE1998621009
Authority: DE
Inventors: Sun Yat OR; F. Richard CLARK; T. Daniel CHU; J. Jacob PLATTNER
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-09-08
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2004-11-18
Anticipated expiration: 2018-09-02
Also published as: CA2301643A1; HUP0003571A2; SK3032000A3; BG104288A; AU9216298A; IL134220A0; EP1015467B1; JP2001515915A; PT1015467E; DK1015467T3; US5780605A; ES2213915T3; CO4970722A1; BR9812148A; TR200000620T2; AR015434A1; CN1269803A; KR20010023756A; EP1015467A1; WO1999012947A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft semisynthetische Makrolide, die antibakterielle Wirksamkeit haben und nützlich sind in der Behandlung und Verhinderung von bakteriellen Infektionen. Genauer betrifft die Erfindung 6,9-verbrückte Erythromycin-Derivate, Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, und Verfahren für die Verwendung derselben, ebenso wie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Erythromycine A bis D, dargestellt durch Formel (E),
sind wohlbekannte und wirksame antibakterielle Wirkstoffe, die weit verbreitet verwendet werden, um eine bakterielle Infektion zu behandeln und zu verhindern. Wie auch bei anderen bakteriellen Wirkstoffen wurden jedoch bakterielle Stämme identifiziert, die eine Resistenz oder ungenügende Empfindlichkeit gegenüber Erythromycin haben. Auch hat Erythromycin A nur eine schache Wirksamkeit gegen Gram-negative Bakterien. Deshalb besteht ein andauerndes Bedürfnis neue Erythromycinderivat-Verbindungen zu identifizieren, die eine verbesserte antibakterielle Wirksamkeit besitzen, die ein geringeres Potential zur Entwicklung einer Resistenz haben, die die gewünschte Gram-negative Wirksamkeit besitzen, oder die eine unerwartete Selektivität gegen Ziel-Mikroorganismen besitzen. Folglich haben zahlreiche Forscher chemische Derivate von Erythromycin hergestellt, in dem Versuch Analoga zu erhalten, die modifizierte oder verbesserte Profile antibiotischer Aktivität haben.
Morimoto et al. beschrieben die Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A in J. Antibiotics 37: 187 (1984). Morimoto et al. offenbarten außerdem eine Serie von O-Alkylerythromycin A Derivaten in J. Antibiotics 43: 286 (1990). In deren Erfahrung erfolgte "die O-Alkylierung, anders als die Methylierung, ausschließlich an der C-11 Hydroxylgruppe".
Jedoch offenbaren Morimoto et al. in der Europäischen Patentanmeldung 272,110, veröffentlicht am 22. Juni 1988, 6-O-C₁-C₃-Alkyl-Erythromycin A Verbindungen.
In der Europäischen Patentanmeldung 215,355, veröffentlicht am 28. März 1987, offenbaren Omura und Itoh 6-O-Niederalkyl-Erythrmoycine als Stimulantien der zusammenziehbaren Bewegung des Gastrointestinaltrakts.
WO 93/13780 offenbart 4''-Desoxyerythromycin-Derivate.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Klasse von 6,9-verbrückten Erythromycin-Verbindungen bereit, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen.
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung sind dort Verbindungen, oder pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester davon, die eine Formel haben, welche gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
ebenso wie die pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester und Prodrugs davon,
worin
R^P Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist;
eins von Y und Z ist H und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, geschützem Hydroxy und -O-Cladinose,
oder
Y und Z werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, um eine Oxo-Gruppe zu bilden.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung bakterieller Infektionen offenbart, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Geeignete Träger und Verfahren zur Formulierung werden ebenfalls offenbart.
Wiederum ein anderer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung bakterieller Infektionen, das das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, umfaßt.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verfahren für die Herstellung von 6,9-verbrückten Makrolidverbindungen der Formeln (I)–(III) oben bereitgestellt.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung gibt es eine Verbindung, die Formel (I) hat, wie oben beschrieben.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung gibt es eine Verbindung, die Formel (II) hat, wie oben beschrieben.
In einer dritten Ausführungsform der Erfindung gibt es eine Verbindung, die Formel (III) hat, wie oben beschrieben.
Repräsentative Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, die gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
Verbindung von Formel (I) R_P ist H;
Verbindung von Formel (II) R^P ist H, Y ist H, Z ist Cladinose;
Verbindung von Formel (II), R^P ist H, Y und Z bilden zusammengenommmen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, eine Oxo-Gruppe,
Verbindung von Formel (III), R^P ist H, Y ist H und Z ist Hydroxy;
Verbindung von Formel (III), R^P ist H, Y und Z sind H; und
Verbindung von Formel (III), R^P ist H, Y und Z bilden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, eine Oxo-Gruppe.
Ein Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung mit der Formel (I)
worin R^P Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; wobei das Verfahren folgendes umfaßt:

(a) Reagieren einer Verbindung mit der Formel
worin R^P' eine Hydroxyschutzgruppe ist; und V ist =N-O-R¹ oder =N-O-C(R²) (R³)-O-R¹, worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(c-1) C₁-C₆-Alkyl,
(c-2) C₁-C₆-Alkyl substituiert mit einer oder mehreren Gruppen gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(c-2-a) Aryl,
(c-2-b) substituiertem Aryl,
(c-d-c) Heteroaryl,
(c-2-d) substituiertem Heteroaryl,
(c-2-e) Heterocycloalkyl,
(c-2-f) C₁-C₆-Alkoxy, R² und R³ sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl,
(c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, und
(d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R² und R³ zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring; mit Bromfluormethan in der Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben
(b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) hydrolytisch mit Säure, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben
(c) wahlweise Behandeln der Verbindung aus Schritt (b) mit einem Hydroxyschutzreagens, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, worin R^P' eine Hydroxyschutzgruppe ist.

Ein anderer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die die Formel (II) hat
worin
R^P Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist;
eines von Y und Z ist H und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, geschütztem Hydroxy und -O-Cladinose,
oder Y und Z werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, um eine Oxo-Gruppe zu bilden,
wobei das Verfahren folgendes umfaßt:

(a) Reagieren einer Verbindung mit der Formel
worin R^P' eine Hydroxyschutzgruppe ist; und V ist =N-O-R¹ oder =N-O-C(R²) (R³)-O-R¹, worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(c-1) C₁-C₆-Alkyl,
(c-2) C₁-C₆-Alkyl substituiert mit einer oder mehreren Gruppen gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(c-2-a) Aryl,
(c-2-b) substituiertem Aryl,
(c-d-c) Heteroaryl,
(c-2-d) substituiertem Heteroaryl,
(c-2-e) Heterocycloalkyl,
(c-2-f) C₁-C₆-Alkoxy, R² und R³ sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl,
(c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, und
(d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R² und R³ zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring; mit Bromfluormethan in der Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben
(b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) hydrolytisch mit Säure, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben
(c) Behandeln der Verbindung aus Schritt (b) mit einem Hydroxyschutzreagens, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, worin R^P' eine Hydroxyschutzgruppe ist
(d) Behandeln einer Verbindung aus Schritt (c), mit einem Reagens gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(i) Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazin, und
(ii) einem Alkalimetallhydrid und einem Carbonylierungsreagens unter wasserfreien Bedingungen, um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Cladinose und R^P ist eine Hydroxyschutzgruppe;
(e) wahlweise hydrolytisches Behandeln einer Verbindung von Formel (II) mit Säure, worin Y H ist, Z ist Cladinose und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (d)), um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^P ist eine Hydroxyschutzgruppe.
(f) wahlweise Behandeln einer Verbindung von Formel (II), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (e)) mit einem Hydroxyschutzreagens, um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, Y ist H, Z ist geschütztes Hydroxy und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe;
(g) wahlweise Oxidieren einer Verbindung von Formel (II), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (e)), um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, um eine Oxo-Gruppe zu bilden, und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe;
(h) wahlweise Behandeln einer Verbindung von Formel (II), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (e)) mit einem Überschuß an NaH in einem aprotischen Lösungsmittel, gefolgt durch die Reaktion des Intermediatanions mit CS₂ und CH₃I, um ein Xanthatintermediat zu bilden, das dann mit Bu₃SnH unter einer inerten Atmosphäre in der Anwesenheit einer katalytischen Menge eines geeigneten Radikalinitiators behandelt wurde, um die gewünschte Verbindung von Formel (II) zu liefern, worin Y und Z H sind und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe;
(i) wahlweise Deprotektieren, um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, worin R^P H ist; und Isolieren der gewünschten Verbindung.

Ein anderer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die die Formel (III) hat
worin
R^P Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist;
eines von Y und Z ist H und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, geschütztem Hydroxy und -O-Cladinose,
oder Y und Z werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, um eine Oxo-Gruppe zu bilden,
wobei das Verfahren folgendes umfaßt:

(a) Reagieren einer Verbindung, die die Formel hat
worin R^P' eine Hydroxyschutzgruppe ist; und V ist =N-O-R¹ oder =N-O-C(R²) (R³)-O-R¹, worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
(c-1) C₁-C₆-Alkyl,
(c-2) C₁-C₆-Alkyl substituiert mit einer oder mehreren Gruppen gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(c-2-a) Aryl,
(c-2-b) substituiertem Aryl,
(c-2-c) Heteroaryl,
(c-2-d) substituiertem Heteroaryl,
(c-2-e) Heterocycloalkyl,
(c-2-f) C₁-C₆-Alkoxy, und R² und R³ sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(a) Wasserstoff,
(b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl,
(c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, und
(d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R² und R³ zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring; mit Bromfluormethan in der Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben
(b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) hydrolytisch mit Säure, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben
(c) Behandeln der Verbindung aus Schritt (b) mit einem Hydroxyschutzreagens, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, worin RP' eine Hydroxyschutzgruppe ist;
(d) Behandeln der Verbindung aus Schritt (c) mit einem Reagens gewählt aus der Gruppe bestehend aus
(i) Formaldehyd in der Anwesenheit einer Säure, und
(ii) Chlorjodmethan in der Anwesenheit einer Base, um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Cladinose und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe;
(e) wahlweise hydrolytisches Behandeln der Verbindung von Formel (III) mit Säure, worin Y H ist, Z ist Cladinose und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (d)), um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe.
(f) wahlweise Behandeln der Verbindung von Formel (III), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (e)) mit einem Hydroxyschutzreagens, um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist geschütztes Hydroxy und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe;
(g) wahlweise Oxidieren der Verbindung von Formel (III), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (b)), um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, um eine Oxo-Gruppe zu bilden, und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe;
(h) wahlweise Behandeln der Verbindung von Formel (III), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^P' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (g)) mit einem Überschuß von NaH in einem aprotischen Lösungsmittel, gefolgt von der Reaktion des Intermediatanions mit CS₂ und CH₃I, um ein Xanthatintermediat zu bilden, das dann mit Bu₃SnH unter einer inerten Atmosphäre in der Anwesenheit einer katalytischen Menge eines geeigneten Radikalinitiators behandelt wird, um die gewünschte Verbindung von Formel (III) zu liefern, worin Y und Z H sind und R^P' ist eine Hydroxy-geschützte Gruppe; und
(i) wahlweise Deprotektieren der Verbindung von Formel (III), worin Y und Z H sind und R^P' ist eine Hydroxy-geschützte Gruppe, um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y und Z H sind und R^P ist H; und Isolieren der gewünschten Verbindung.

Definitionen
Die Ausdrücke "C₁-C₃-Alkyl", "C₁-C₅-Alkyl", "C₁-C₆-Alkyl" oder "C₁-C₁₂-Alkyl", wie hierin verwendet, beziehen sich auf ein gesättigte, gerade- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffradikale, die zwischen ein und drei, ein und fünf, ein und sechs beziehungsweise ein und zwölf Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele von C₁-C₃-Alkylradikalen schließen Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl ein, Beispiele von C₁-C₅-Alkylradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl und Neopentyl, Beispiele von C₁-C₆-Alkylradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl und n-Hexyl. Beispiele von C₁-C₁₂-Alkylradikalen schließen alle der vorhergehenden Beispiele ein und n-Heptyl, Octyl, n-Decyl, n-Undecyl und N-Dodecyl, zum Beispiel.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Acyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₅-Alkylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe. Beispiele von C₁-C₆-Acyl schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkoxy" wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine C₁-C₆-Alkylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sauerstoffatom. Beispiele von C₁-C₆-Alkoxy, aber nicht begrenzt auf Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert-Butoxy, Neopentoxy und n-Hexoxy.
Der Ausdruck "C₁-C₃-Alkyl-Amino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine oder zwei C₁-C₃-Alkylgruppen, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Stickstoffatom. Beispiele von C₁-C₃-Alkylamino schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und Propylamino.
Der Ausdruck "aprotisches Lösungsmittel" wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das relativ inert ist gegenüber Protonaktivität, d. h. es wirkt nicht als ein Proton-Donator. Beispiele schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan und Toluen, zum Beispiel halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise, zum Beispiel Dichlormethan, Ethylenchlorid, Chloroform, heterozyklische Verbindungen wie beispielsweise, zum Beispiel, Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon, und Ether, wie beispielsweise Diethylether, bis-Methoxymethylether. Solche Verbindungen sind denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt und es wird denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich sein, dass einzelne Lösungsmittel oder Mischungen davon für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen bevorzugt sein können, abhängig von solchen Faktoren wie der Löslichkeit der Reagenzien, der Reaktivität der Reagenzien und den bevorzugten Temperaturbereichen. Weitere Diskussionen über aprotische Lösungsmittel können gefunden werden in Lehrbüchern der organischen Chemie oder in spezialisierten Monographien, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4te Ausgabe, herausgegeben durch John A. Riddick et al., Band II in der Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf unsubstituierte carbozyklische aromatische Gruppen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl.
Der Ausdruck "C₃-C₅-Cycloalkyl- und C₃-C₇-Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine carbozyklische Gruppe von 3 bis 5 beziehungsweise 3 bis 7 Kohlenstoffen, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Der Ausdruck "C₁-C₃-Alkyl-C₃-C₅-cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein C₃-C₅-Cycloalkylradikal, wie oben definiert, gebunden an ein C₁-C₃-Alkylradikal durch Ersetzen eines Wasserstoffatoms auf dem letzteren.
Die Ausdrücke "Halo" und "Halogen", wie hierin verwendet beziehen sich auf ein Atom, das gewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Der Ausdruck "Halo-C₁-C₃-alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine C₁-C₃-Alkylgruppe, wie oben definiert, worin 1, 2 oder 3 Wasserstoffatome darauf unabhängig ersetzt sind durch ein Halogenatom.
Der Ausdruck "Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein cyclisches aromatisches Radikal, das von fünf bis zehn Ringatome hat, von denen ein Ringatom gewählt ist aus S, O und N; Null, eins oder zwei Ringatome sind zusätzlich Heteroatome, unabhängig gewählt aus S, O und N; und die restlichen Ringatome sind Kohlenstoff, wobei das Radikal an den Rest des Moleküls über irgendeines der Ringatome verbunden ist, wie beispielsweise, zum Beispiel Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Thienyl, Furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Der Ausdruck "Heterocycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einen nicht aromatischen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring oder eine bi- oder tri-zyklische Gruppe umfassend ankondensierte sechs-gliedrige Ringe, die zwischen einem und drei Heteroatomen haben, unabhängig gewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, worin (i) jeder 5-gliedrige Ring 0 bis 1 Doppelbindungen hat und jeder 6-gliedrige Ring 0 bis 2 Doppelbindungen hat, (ii) die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können, (iii) das Stickstoffheteroatom wahlweise quaternisiert sein kann und (iv) jeder der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzolring ankondensiert sein können. Repräsentative Heterocyclen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl und Tetrahydrofuryl.
"Hydroxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine leicht entfernbare Gruppe, die im Fachgebiet gut bekannt ist, um eine Hydroxylgruppe gegen unerwünschte Reaktion während synthetischer Verfahren zu schützen und die selektiv entfernbar ist. Die Verwendung von Hydroxyschutzgruppen ist im Fachgebiet wohl bekannt für den Schutz von Gruppen gegen unerwünschte Reaktionen während eines synthetischen Verfahrens, und viele solcher Schutzgruppen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel, T. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Sons, New York (1991). Beispiele von Hydroxy-Schutzgruppen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methylthiomethyl, tert-Dimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl, Acyl substituiert mit einer aromatischen Gruppe.
Der Ausdruck "geschütztes Hydroxy" bezieht sich auf eine Hydroxygruppe, die mit einer Hydroxyschutzgruppe geschützt ist, wie oben definiert, einschließlich Benzoyl, Acetyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Methoxymethylgruppen, zum Beispiel.
Der Ausdruck "protogenes organisches Lösungsmittel" wie hiern verwendet, bezieht sich auf ein Lösungsmittel, das dazu tendiert Protonen zu liefern, wie beispielsweise ein Alkohol, zum Beispiel, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, t-Butanol. Solche Lösungsmittel sind denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt, und es wird denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, offensichtlich sein, dass bestimmte Lösungsmittel oder Mischungen davon bevorzugt sein können für spezifische Verbindungen und Reaktionsbedingungen, abhängig von solchen Faktoren wie zum Beispiel der Löslichkeit der Reagenzien, der Reaktivität der Reagenzien und der bevorzugten Temperaturbereiche. Weitere Diskussionen über protogene Lösungsmittel können in Lehrbüchern der organischen Chemie oder in spezialisierten Monographen gefunden werden, zum Beispiel: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4te Ausgabe, herausgegeben durch John A. Riddick et al., Band II in der Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Der Ausdruck "substituiertes Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Arylgruppe, wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, Mercapto, Nitro, C₁-C₃-Alkyl, Halo-C₁-C₃-alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Thio-C₁-C₆-alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C₁-C₃-Alkyl-amino, di(C₁-C₃-Alkyl)amino, Formyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl, C₁-C₃-Alkyl-CO-O-, C₁-C₃-Alkyl-CO-NH- oder Carboxamid; außer dass Tetrafluorphenyl und Pentafluorphenyl ebenfalls in der Definition von "sustituiertem Aryl" eingeschlossen sind.
Der Ausdruck "substituiertes Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Heteroarylgruppe wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei Wasserstoffatomen darauf mit Cl, Br, F, I, OH, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Methoxymethoxy, Amino oder C₁-C₃-Alkylamino oder kann sich auch auf eine mono-oxo substituierte Heteroarylverbindung beziehen, wie beispielsweise 4-oxo-1H-Chinolin, zum Beispiel.
Der Ausdruck "substituiertes Heterocycloalkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Heterocycloalkylgruppe, wie hierin definiert, substituiert durch unabhängiges Ersetzen von einem, zwei oder drei der Wasserstoffatome darauf mit Cl, Br, F, I, OH, Cyano, Mercapto, Nitro, C₁-C₃-Alkyl, Halo-C₁-C₃-alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, Thio-C₁-C₆-alkoxy, Methoxymethoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino, di(C₁-C₃-Alkyl)amino, Carboxaldehydo, Carboxy, Alkoxycarbonyl, C₁-C₃-Alkyl-CO-O-, C₁-C₃-Alkyl-CO-NH- oder Carboxamid.
Zahlreiche asymmetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Außer wo es anderweitig angegeben ist, zieht die vorliegende Erfindung die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung. Dementsprechend ist es beabsichtigt, immer wenn eine Bindung durch eine wellige Linie dargestellt ist, daß eine Mischung von Stereo-Orientierungen oder ein individuelles Isomer von angegebener oder nicht angegebener Orientierung anwesend sein kann.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Salz" auf diejenigen Salze, welche innerhalb des Umfanges von gesunder medizinischer Bewertung geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion, und welche in Übereinstimmung sind mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet wohl bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. Pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1–19 (1977), was hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen ist. Die Salze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, oder separat durch Reagieren der freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, die mit anorganischen Säuren gebildet wurden, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure oder Malonsäure oder durch die Verwendung von anderen Verfahren, die im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel dem Ionenaustausch. Andere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen folgende ein: Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzensulfonat, Benzoat, Bisulfat, Borat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Format, Fumarat, Glucoheptonat, Glycerophosphat, Gluconat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactobionat, Lactat, Laurat, Laurylsulfat, Malat, Maleat, Malonat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Picrat, Pivalat, Propionat, Stearat, Succinat, Sulfat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat, Undecanoat, Valeratsalze. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalimetallsalze schließen Natrium, Lithium, Kalium, Calzium, Magnesium ein. Weitere pharmazeutisch verträgliche Salze schließen ein, wenn geeignet: nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium und Aminkationen, die unter Verwendung von Gegenionen wie beispielsweise Halid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Niederalkylsulfonat und Arylsulfonat gebildet wurden.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester" auf Ester, die in vivo hydrolysieren und schließt solche ein, die im menschlichen Körper schnell zerlegt werden, um die Stammverbindung oder ein Salz davon freizusetzen. Geeignete Estergruppen schließen beispielsweise diejenigen ein, die abgeleitet sind von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, in welchen jeder Alkyl- oder Alkenylanteil vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome hat. Beispiele von besonderen Estern schließen Formate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Prodrugs", wie hierin verwendet, bezieht sich auf solche Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die, innerhalb des Umfanges von gesunder medizinischer Bewertung, geeignet sind zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion, in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, und die wirksam sind für ihre beabsichtigte Verwendung, ebenso wie die zwitterionischen Formen, wo möglich, von den Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die schnell in vivo umgewandelt werden können, um die Stammverbindung der obigen Formel zu ergeben, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine genaue Diskussion wurde in T. Higuchi und V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Band 14 of the A. C. S. Symposium Series und in Edward Beispiel. Roche, Ausgabe, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmacuetical Association and Pergamon Press, 1987, geliefert, die beide hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen sind.
Antibakterielle Wirksamkeit
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro einem Assay unterzogen für die antibakterielle Wirksamkeit, wie folgt: Zwölf Petrischalen, die aufeinander folgende wässerige Verdünnungen der Testverbindung gemischt mit 10 ml sterilisierter Hirn-Herz-Infusion (BHI), Agar (Difco 0418-01-5) enthielten, wurden hergestellt. Jede Platte wurde mit 1 : 100 (oder 1 : 10 für langsam wachsende Stämme, wie zum Beispiel Micrococcus und Streptococcus) Verdünnungen von bis zu 32 unterschiedlichen Mikroorganismen inokuliert, unter Verwendung eines Steers-Replikator-Blocks. Die inokulierten Platten wurden bei 35–37°C für 20 bis 24 Stunden inkubiert. Zusätzlich wurde eine Kontrollplatte unter Verwendung von BHI Agar, der keine Testverbindung enthielt, hergestellt und am Anfang und am Ende von jedem Test inkubiert.
Eine zusätzliche Platte, die eine Verbindung enthielt mit bekanntem Empfindlichkeitsmuster für die Organismen, die getestet wurden, und die zu derselben antibiotischen Klasse wie die Testverbindung gehört, wurde ebenfalls hergestellt und als eine weitere Kontrolle inkubiert, ebenso um einen Test-zu Test Vergleich bereitzustellen. Erythromycin A wurde für diesen Zweck verwendet.
Nach der Inkubation wurde jede Platte visuell untersucht. Die minimale Hemmkonzentration (minimum inhibitory concentration, MIC) wurde definiert als die niedrigste Konzentration an Arzneistoff, die zu keinem Wachstum, einem leichten Schleier oder spärlich isolierten Kolonien auf den Inokulumspot führte, verglichen mit der Wachstumskontrolle. Die Resultate dieses Assays, gezeigt in der Tabelle 2 unten, zeigen die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung.
Tabelle 1 Antibakterielle Wirksamkeit (MIC's) von ausgewählten Verbindungen
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen formuliert mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nicht toxischen, inerten Feststoff, Halbfeststoff oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmateriel oder Formulierungshilfstoff jeden Typs. Einige Beispiele von Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken, wie beispielsweise Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisierter Tragacanth; Malz, Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie beispielsweise Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie beispielsweise Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Safloröl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskaimöl und Sojabohnenöl; Glycole, wie beispielsweise Propylenglycol; Ester, wie beispielsweise Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringerlösung; Ethylalkohol und Phophatpufferlösungen, ebenso wie andere nicht toxische kompatible Schmiermittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magensiumstearat, ebenso wie Farbstoffe, Freisetzungsmittel, Überzugsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können ebenso in der Zusammensetzung anwesend sein, entsprechend der Beurteilung der formulierenden Person. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und andern Tieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden.
Flüssige Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel, die im Fachgebiet üblicherweise verwendet werden, enthalten, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöle), Gylcerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Sorbitanfettsäurester und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe einschließen.
Injizierbare Zubereitungen, beispielsweise sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können gemäß dem bekannten Stand der Technik formuliert werden unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Befeuchtungsmitteln und Suspensionsmitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion sein, in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringrelösung, USP und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise verwendet, als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium. Für diesen Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure in der Zubereitung von Injektionen verwendet.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einschließen von sterilisierenden Stoffen in Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder anderem sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
Um die Wirkung eines Arzneistoffes zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneistoffes von subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneistoffes hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird die verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneiform erreicht durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffes in einem Ölvihikel. Injizierbare Deportformen werden hergestellt durch Bilden von Mikroverkapselungsmatrizen des Arzneistoffes in bio-abbaubaren Polymeren, wie beispielsweise Polylactid-Polyglycolid. Abhängig vom Verhältnis des Arzneistoffes zum Polymer und der Natur des speziell verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoftfreisetzung kontrolliert werden. Beispiele von anderen bio-abbaubaren Polymeren schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden ebenfalls hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffes in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit den Körpergeweben kompatibel sind.
Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht irritierenden Bindemitteln oder Trägern, wie beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, welches bei Raumtemperatur fest ist, aber flüssig bei Körpertemperatur und daher im Rektum oder der Vaginalhöhle schmilzt und die aktive Verbindung freisetzt.
Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung gemischt mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dicalziumphosphat, und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie beispielsweise Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Manitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie beispielsweise Carboxymethylzelluslose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi, c) Befeuchtungsmitteln, wie beispielsweise Glycerol, d) Zerfallsmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie beispielsweise Paraffin, f) Absorptionsbeschleiunigern, wie beispielsweise quaternären Amoniumverbindungen, g) Befeuchtungsmitteln, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorbenzien, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton, und i) Schmiermitteln, wie beispielsweise Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können ebenfalls verwendet werden als Füllstoffe in weichen und hart gefüllten Gelatinekapseln, unter Verwendung von solchen Bindemitteln wie beispielsweise Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hoch molekulargewichtige Polyethylenglycole.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Überzügen und Hüllen, wie beispielsweise magensaftresistenten Überzügen und anderen Überzügen, die im Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Stoffe enthalten und können auch so zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von Einbettungs-Zusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch verwendet werden als Füllstoffe in weichen und hart gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von solchen Bindemitteln wie beispielsweise Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hoch molekulargewichtige Polyethylenglykole.
Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form vorliegen mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie oben erwähnt. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können hergestellt werden mit Überzügen und Hüllen, wie beispielsweise magensaftresistenten Überzügen, freisetzungskontrollierenden Überzügen und anderen Überzügen, die im Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Streckmittel, wie beispielsweise Saccharose, Laktose oder Stärke beigemischt werden. Solche Dosierformen können ebenfalls, wie es übliche Praxis ist, zusätzliche Substanzen umfassen, die anders sind als inerte Streckmittel, zum Beispiel Schmiermittel für die Tablettierung und andere Tablettierungshilfen, wie beispielsweise Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise trübende Stoffe enthalten und können auch so zusammengesetzt sein, dass sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele von einbettenden Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Dosierformen zur topischen oder transdermalen Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichem benötigten Konservierungsstoff oder Puffersubstanzen, wie es erforderlich sein kann, vermischt. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Puder und Lösungen sollen ebenfalls innerhalb des Schutzumfanges dieser Erfindung liegen.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel, wie beispielsweise tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Mischungen davon enthalten.
Puder und Sprays können zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel, wie beispielsweise Laktose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen dieser Substanzen enthalten. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel, wie beispielsweise Fluorchlorkohlenwasserstoffe enthalten.
Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie eine kontrollierte Verabreichung einer Verbindung an den Körper bereitstellen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Dispergieren der Verbindung in dem geeigneten Medium. Absorptions-Beschleuniger können auch verwendet werden, um den Fluss der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann kontrolliert werden entweder durch Bereitstellen einer Geschwindigkeits-kontrollierenden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymer-Matrix oder einem Gel.
Gemäß den Verfahren zur Behandlung der vorliegenden Erfindung werden bakterielle Infektionen in einem Patienten behandelt oder verhindert, wie zum Beispiel einem Menschen oder einem niedrigen Säugetier, durch Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung, in solchen Mengen und für einen solchen Zeitraum, wie es nötig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint, um bakterielle Infektionen zu behandeln, in einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, das anwendbar ist auf jede medizinische Behandlung. Es wird jedoch verstanden werden, dass die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung entschieden werden wird durch den behandelnden Arzt innerhalb des Umfanges von gesunder medizinischer Bewertung. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosierspiegel für jeden speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Krankheit, die behandelt wird und der Schwere der Krankheit; der Wirksamkeit der spezifischen Verbindung, die verwendet wird; der spezifischen Zusammensetzung, die verwendet wird; dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Exkretionsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; den Arzneistoffen, welche in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifisch verwendeten Verbindung verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die im Fachgebiet der Medizin wohl bekannt sind.
Die tägliche Dosierung der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Menschen oder anderen Säugetier in einer einzelnen oder in geteilten Dosierungen verabreicht werden, kann in Mengen vorliegen, wie beispielsweise von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht oder noch üblicher von 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Einzeldosis-Zusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen. Im Allgemeinen umfassen die Behandlungsweisen gemäß der vorliegenden Erfindung die Verabreichung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, von ungefähr 10 mg bis ungefähr 1000 mg der Verbindung (Verbindungen) dieser Erfindung pro Tag in einer einzelnen oder mehreren Dosierungen.
Abkürzungen
Abkürzungen, die in den Beschreibungen der Schemata und der Beispiele, die folgen, verwendet wurden, sind die folgenden: AIBN für Azobisisobutyronitril; Bu₃SnH für Tributylzinnhydrid; CDI für Carbonyldiimidazol; THF für Tetrahydrofuran.
Herstellung der Verbindungen der Erfindung
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt gemäß den repräsentativen Verfahren, die in Schemata 1–4 unten beschrieben sind, der folgende Text beschreibt die Schemata.
Schema 1 zeigt die Herstellung von Verbindungen von Formel (I), d. h., Verbindungen (6). Diese Verbindungen sind auch nützlich als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Verbindungen der Formeln (II) und (III).
Erythromycin A (1), verfügbar von Abbott Laboratories, wird erst an der C-9 Carbonylposition geschützt, um eine Verbindung (2) zu ergeben. Die Herstellung des geschützten Erythromycins A ist in den folgenden U.S. Patenten beschrieben, US 4,990,602 ; US 4,331,803 , US 4,680,368 und US 4,670,549 , die hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen sind. Ebenfalls durch die Bezugnahme eingeschlossen ist die Europäische Patentanmeldung EP 260,938 . Im allgemeinen wird die C-9-Carbonylgruppe von Verbindung (1) als ein Oxim geschützt, (V ist =N-O-R¹ oder =N-O-C(R²) (R³)-O-R¹, worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (c-1) C₁-C₆-Alkyl, (c-2) C₁-C₆-Alkyl substituiert mit ein oder mehreren Gruppen gewählt aus der Gruppe bestehend aus (c-2-a) Aryl, (c-2-b) substituiertem Aryl, (c-d-c) Heteroaryl, (c-2-d) substituiertem Heteroaryl, (c-2-e) Heterocycloalkyl und (c-2-f) C₁-C₆-Alkoxy. R² und R³ sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, und (d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R² und R³ zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring. Eine besonders bevorzugte Carbonylschutzgruppe V ist O-(1-Isopropoxycyclohexyl)oxim.
Das 2'-Hydroxy und wahlweise die 4''-Hydroxygruppe von (2) werden dann geschützt durch die Reaktion mit einem geeigneten Hydroxyschutzreagens, wie beispielsweise solchen wie beschrieben von T. W. Greene und P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organci Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Son, Inc., 1991, was durch die Bezugnahme eingeschlossen ist, zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformat, Hexamethyldisilazan oder ein Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel. Beispiele von aprotischen Lösungsmitteln sind Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethyiphosphorsäuretriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton. Aprotische Lösungsmittel beeinträchtigen die Reaktion nicht und sind vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon. Der Schutz von 2'- und 4''-Hydroxygruppen von (2) kann nacheinander oder gleichzeitig ausgeführt werden, um Verbindung (3) zu liefern, worin R^P' eine Hydroxyschutzgruppe ist. Eine bevorzugte Schutzgruppe R^P' ist Trimethylsilyl.
Die 6-Hydroxygruppe von Verbindung (3) wird dann fluormethyliert durch die Reaktion mit Bromfluormethan in der Anwesenheit einer Base, um Verbindung (4) zu ergeben. Beispiele der nützlichen Lösungsmittel für die Reaktion sind aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Diethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon, Hexamethylphosphortriamid, eine Mischung davon oder eine Mischung von einem dieser Lösungsmittel mit Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, Acetonitril, Ethylacetat, Aceton. Beispiele der Base, die verwendet werden kann, schließen ein: Kaliumhydroxid, Caesiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumisopropoxid, Kalium tert-Butoxid, Kaliumisobutoxid.
Verbindung (4) wird dann umgewandelt in eine ungeschütze Oximverbindung (5) durch Behandlung mit einer organischen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Wasser/Lösungsmittelmischung. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln sind Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Acetonitril oder eine wässerige Mischung von einem oder mehreren der erwähnten Lösungsmittel.
Die Intermediatverbindung (5) durchläuft schnell einen Ringverschluß unter den sauren Bedingungen des Desoximierungsschritts, der oben beschrieben ist, um die 6,9-verbrückte Verbindung (6) zu bilden, die eine Verbindung von Formel (I) der Erfindung ist. Jedoch kann zusätzliche Säure hinzugefügt werden, um die Vollständigkeit der Reaktion sicher zu stellen. Die Umgebungstemperatur ist ausreichend für diese Reaktion. Säuren, die verwendet werden können, schließen Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, und Chloressigsäure ein.
In Schema 2 ist das Verfahren beschrieben, wodurch Verbindung (6) umgewandelt wird in Verbindungen (II) und (III) der Erfindung. Die 2'-Hydroxy und wahlweise die 4''-Hydroxygruppe von (6) werden zuerst geschützt durch die Reaktion mit einem geeigneten Hydroxyschutzreagenz, wie vorher beschrieben, um die Verbindung (7) zu ergeben. Verbindung (7) wird dann umgewandelt zu dem cyclischen Carbonat (8), das eine Verbindung von Formel (II) der Erfindung ist, worin RP' eine Hydroxyschutzgruppe ist, durch Reaktion mit Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazin. Cyclische Carbonate von Formel (II) können auch hergestellt werden aus (7) durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, und einem Carbonylierungsreagens, wie beispielsweise Phosgen, Diphosgen oder Triphosgen, unter wasserfreien Bedingungen, gefolgt von einer wässerigen Aufarbeitung. Verbindung (9), eine Verbindung von Formel (II) der Erfindung, worin R^P H ist, kann hergestellt werden aus Verbindung (8) durch Deprotektion der 2'-Hydroxygruppe gemäß den Verfahren beschrieben in Greene und Wuts (a. a. O.).
Auch gemäß Schema 2 wird Verbindung (7) zu der cyclischen Verbindung (10) umgewandelt durch Reaktion mit Formaldehyd in der Anwesenheit einer Säure oder mit Chlorjodmethan in der Anwesenheit einer Base (gemäß dem Verfahren von Hunt et al., J. Antibiotics, (1988), 41: 1644). Verbindung (10) ist eine Verbindung von Formel (II) der Erfindung, worin R^P' eine Hydroxyschutzgruppe ist. Verbindung (11), eine Verbindung von Formel (II) der Erfindung, worin R^P H ist, kann hergestellt werden aus Verbindung (10) durch Deprotektion der 2'-Hydroxygruppe gemäß den Verfahren beschrieben in Greene und Wuts (a. a. O.).
In Schema 3 sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Formeln (II) beschrieben, worin Z nicht Cladinose ist. Der Cladinoseanteil kann entfernt werden aus Verbindungen von Formel (II) (Verbindung (8)), entweder durch milde wässerige Säurehydrolyse oder durch enzymatische Hydrolyse, um die Descladinoseverbindung (19) zu ergeben, die eine Verbindung von Formel (II) ist, worin Z Hydroxy ist. Repräsentative Säuren schließen verdünnte Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure oder Trifluoressigsäure ein. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion schließen Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol ein. Die Reaktionszeiten sind typischerweise von 0,5 bis 24 Stunden. Die Raumtemperatur ist vorzugsweise –10 bis 35°C.
Die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung von Formel (II), worin Z Hydroxy (19) ist, kann dann geschützt werden, um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, worin Z eine geschützte Hydroxylgruppe (nicht gezeigt)) ist, unter Verwendung eines geeigneten Hydroxyschutzreagens, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid, Benzylchlorformat oder Trialkylsilylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie oben definiert, vorzugsweise Dichlormethan, Chlorform, DMF, Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder eine Mischung davon. Eine besonders bevorzugte Schutzgruppe RP ist Benzoat.
Alternativ kann die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung von Formel (II), worin Z Hydroxy (19) ist, oxidiert werden zu dem Keton einer Verbindung von Formel (II), worin Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, eine Oxogruppe bilden (Verbindung 20) unter Verwendung eines modifizierten Swern-Oxidations-Verfahrens. Geeignete Oxidierungsmittel sind N-Chlorsuccinimid-dimethylsulfid oder Carbodiimid-dimethylsulfoxid. In einem typischen Beispiel wird (19) in einen vorgeformten N-Chlorsuccinimid- und Diemthylsulfid-Komplex in einem chlorierten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, bei –10 bis 25°C hinzugefügt. Nachdem für etwa 0,5 bis etwa 4 Stunden gerührt wurde, wird ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Triethylamin oder Hunig's Base hinzugefügt, um die gewünschte Verbindung (20) herzustellen.
Um die Verbindungen von Formel (II) herzustellen, worin Y und Z beide H sind, wird Verbindung (19) in einem aprotischen Lösungsmittel aufgelöst, wie beispielsweise THF, dann mit einem Überschuß von NaH bei 0 bis –30°C unter einer inerten Atmosphäre reagiert, gefolgt von der Reaktion des Intermediatanions mit CS₂ und CH₃I bei –5 bis 10°C, um eine 3-O-Xanthylverbindung (21) zu bilden. Dieses Xanthatintermediat wird dann reagiert mit 1.1–1.3 Äquivalenten von Bu₃SnH unter einer inerten Atmosphäre in der Anwesenheit einer katalytischen Menge von AIBN oder einem anderen geeigneten Radikalinitiator, in einem Lösungsmittel, das geeignet ist für eine freie Radikalreaktion, wie beispielsweise Benzen oder Toluen, zum Beispiel bei Rückflußbedingungen, um die gewünschte Verbindung (22) von Formel (II) zu liefern, worin Y und Z beide H sind.
In Schema 4 sind die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Formel (III) beschrieben, worin Z nicht Cladinose ist. Die gezeigten Verfahren sind analog zu den Verfahren, die in Schema 3 zur Herstellung von Verbindungen von Formel (II) beschrieben sind. Folglich kann der Cladinoseanteil aus Verbindungen von Formel (III) (Verbindung (10)) entweder durch milde wässerige Säurehydrolyse oder durch enzymatische Hydrolyse entfernt werden, um die Descladinoseverbindung (23) zu ergeben, die eine Verbindung von Formel (III) ist, worin Z Hydroxy ist.
Die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung von Formel (III), worin Z Hydroxy (23) ist, kann dann geschützt werden, um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Z eine geschützte Hydroxylgruppe (nicht gezeigt)) ist.
Alternativ kann die 3-Hydroxygruppe einer Verbindung von Formel (III), worin Z Hydroxy (23) ist, zu dem Keton einer Verbindung von Formel (III) oxidiert werden, worin Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, eine Oxogruppe (Verbindung 24) bilden.
Um die Verbindungen von Formel (III) herzustellen, worin Y und Z beide H sind, wird Verbindung (23) zu der 3-O-Xanthyl-Verbindung (25) umgewandelt und dieses Xanthatintermediat wird dann mit Bu₃SnH reduziert, um die gewünschte Verbindung (26) zu liefern. Die Verfahren sind wie die, die für Schema 3 beschrieben wurden.
Schema 1
Schema 2
Schema 3
Schema 4
Die vorhergehenden Schemata, können besser verstanden werden durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die zur Veranschaulichung gezeigt werden und nicht, um den Schutzumfang des erfinderischen Konzepts einzuschränken.
Beispiele
Die Verfahren, die oben beschrieben sind, zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können besser verstanden werden in Zusammenhang mit den folgenden Beispielen, die eine Veranschaulichung und nicht eine Einschränkung für den Schutzumfang der Erfindung sein sollen. Verschiedene Abänderungen und Modifikationen an den offenbarten Ausführungsformen werden denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, ersichtlich sein. Solche Abänderungen und Modifikationen, einschließlich ohne Einschränkung derer, die sich auf chemische Strukturen, Substituenten, Derivate, Intermediate, Synthesen, Formulierungen und/oder Verfahren zur Verwendung der Erfindung beziehen, können gemacht werden ohne vom Schutzumfang davon, wie er durch die angehängten Ansprüche definiert ist, abzuweichen.
Beispiel 1
Verbindung von Formel (I), Rp ist H, Y ist H, Z ist Cladinose
Schritt 1a: Verbindung (4) aus Schema 1; V ist N-O-(1-Isopropoxycyclohexyl), R ist Fluormethyl; R^P ist Trimethylsilyl.
Zu einer 0°C Lösung von 2',4''-bis-O-Trimethylsilylerythromycin A 9-[O-(1-Isopropoxycyclohexyl)oxim (Verbindung (3) von Schema 1, 15 g, 14,5 mmol, hergestellt gemäß dem Verfahren von U.S. Patent Nr. 4,990,602) in 150 ml 1 : 1 THF/DMSO unter Stickstoff, wurde Bromfluormethan (2,4 ml, 34,9 mmol) hinzugefügt. Eine zweite Lösung von Kalium tert-Butoxid (1 M in 1 : 1 THF/DMSO, 25,4 ml) wurde tropfenweise über 5 Stunden bei 0°C unter Stickstoff hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht in einem Gefrierfach gehalten, dann mit Allylamin bei 0°C für 5 Minuten abgelöscht. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vakuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung (16,25 g) zu ergeben. MS APCI m/e 731 (M + H)⁺.
Schritt 1b: Verbindung von Formel (I), R^P ist H, Y ist H, Z ist Cladinose
Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 1a (16 g) in Acetonitril (60 ml) und Wasser (30 ml) wurde Essigsäure (45 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 30 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung bei 0°C für 16 Stunden gehalten und unter Vakuum bei 40°C konzentriert. Der Rückstand wurde zweimal mit Toluen vertrieben und auf ein konstantes Gewicht (13,7 g) getrocknet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 98 : 1 Methanol/Dichlormethan/Ammoniumhydroxid, um die Titelverbindung (510 mg) zu ergeben, die aus Acetonitril kristallisiert wurde. ¹³C NMR (CDCl₃) δ 175.3(C-1), 44.7(C-2), 16.4(C-2Me), 79.9(C-3), 38.9(C-4), 9.2(C-4Me), 82.0(C-5), 80.7(C-6), 19.7(C-6Me), 38.2(c-7), 28.6(C-8), 16.7(C-8Me), 188.3(C-9), 33.6(C-10), 12.7(C-10Me), 72.5(C-11), 74.7(C-12), 16.3(C-12Me), 77.6(C-13), 20.7(C-14), 10.6(C-15), 102.3(C-1'), 70.9(C-2'), 65.5(C-3'), 40.1(C-3'NMe), 28.5(C-4'), 68.6(C-5'), 21.4(C-6'), 96.2(C-1''), 35.1(,C-2''), 72.7(C-3''), 49.4(C-3''OMe), 21.4(C-3''Me), 77.9(C-4''), 65.4(C-5''), 18.6(C-6''), 89.5 (dioxymethylen). MS FAB Hochauflösung (M + H)⁺: berechnet für C₃₈HN₆₉N₂O₁₃: 761.4800; beobachtet: 761.4797.
Beispiel 2
Verbindung von Formel (II), R^P ist H, Y ist H, Z ist Cladinose
Schema 2a: Verbindung (7) von Schema 2, R^P ist Trimethylsilyl
Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 1b (280 mg) in trockenem Dichlormethan (7 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von Trimethylsilylchlorid (0,070 ml) und Trimethylsilylimidazol (0,081 ml) in trockenem Dichlormethan (1,3 ml) hinzugefügt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung abgelöscht und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vakuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung (318 mg) zu ergeben. MS ESI m/e: 905 (M + H)
Schritt 2b: Verbindung (8) von Schema 2, R^P ist Trimethylsilyl
Zu einer –40°C Lösung der Verbindung aus Schritt 2a (300 mg) in trockenem THF (7,5 ml) wurde 1 M Natriumtrimethylsilylamid (0,386 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt und eine separate Lösung von Carbonyldiimidazol (212 mg) in THF (3,5 ml) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde dann für 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und für 15 Minuten bei 22°C. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt, mit 1 M Natriumdihydrogenphosphatlösung abgelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vakuo konzentriert, um die gewünschte Verbindung (335 mg) zu ergeben. MS ESI m/e: 931 (M + H)⁺.
Schritt 2c: Verbindung von Formel (II), R^P ist H, Y ist H, Z ist Cladinose
Eine Probe der Verbindung von Schritt 2b (330 mg) wurde in einer Lösung von Wasser (0,5 ml) und Essigsäure (0,25 ml) in Acetonitril (2 ml) für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde erneut mit dem gleichen Verfahren (4 Stunden) behandelt, um restliche Schutzgruppen zu hydrolysieren. Das Produkt wurde erneut isoliert wie beschrieben, dann durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 98 : 1 Methanol/Dichlormethan/Ammoniumhydroxid, um die Titelverbindung (78 mg) zu ergeben. ¹³C NMR (CDCl₃) δ 182.6(C-9), 175.4(C-1), 153.4(Carbonat carbonyl kohlenstoff), 102.9, 96.2, 88.6, 86.8, 84.0, 82.8, 80.3, 79.7, 77.9, 76.8, 72.6, 70.9, 68.9. 65.6. 65.4, 49.4, 44.9, 40.2, 39.6, 39.2, 34.9, 34.4, 28.6, 28.5, 21.8, 21.5,21.4, 19.8, 18.6. 17.8, 16.5, 15.9, 15.5, 9.9, 9.2.
MS FAB Hochauflösung (M + H)⁺: berechnet: 787.4592; beobachtet: 787.4606.
Beispiel 3
Verbindung von Formel (II), RP ist H, Y ist und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Oxogruppe
Schritt 3a: Verbindung (19) von Schema 3, R^P ist H
Zu einer 0°C Lösung der Verbindung aus Beispiel 2 (Verbindung (9) von Schema 2, 1,36 g) in 1 : 2 Ethanol/Wasser (27,8 ml) wurde 1 M HCl (3,1 ml) über mehrere Minuten hinzugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 9 Stunden gerührt, über Nacht gekühlt, dann bei Raumtemperatur für weitere 6 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 98 : 1 Methanol/Dichlormethan/Ammoniumhydroxid, um die Titelverbindung (620 mg) zu ergeben. ¹³C NMR (CDCl₃) δ 183.1(C-9), 175.0(C-1) 153.6(Carbonat carbonyl kohlenstoff), 106.1, 92.0, 89.3, 88.9, 85.2, 84.0, 80.2, 78.2, 76.0. 70.6, 70.2, 65.5. 44.3. 40.2, 37.9, 37.7, 34.0. 28.4, 28.1, 21.8, 21.2, 18.6, 17.2. 15.2, 14.4, 14.0, 9.9, 8.2. MS ESI m/e: 629 (M + H)⁺.
Schritt 3b: Verbindung (19) von Schema 3, R^P ist Benzoyl
Zu einer Lösung der Verbindung aus Schritt 3a (615 mg) in Dichlormethan (5 ml) wurde Benzoesäureanhydrid (354 mg) hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde Triethylamin (0,218 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde für 40 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung abgelöscht und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 25% Aceton/Hexanen, um die Titelverbindung (550 mg) zu ergeben. MS ESI m/e: 733 (M + H)⁺.
Schritt 3c: Verbindung (20) von Schema 3, R^P ist Benzoyl
Zu einer –10°C Lösung von N-Chlorsuccinimid (168 mg) in Dichlormethan (4,5 ml) unter Stickstoff wurde Dimethylsulfid (0,108 ml) über 10 Minuten hinzugefügt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung der Verbindung aus Schritt 3b (530 mg) in Dichlormethan (6 ml) über 25 Minuten hinzugefügt und dei Mischung wurde bei –10°C bis –5°C für 30 Minuten gerührt. Triethylamin (0,117 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter Stickstoff bei –10 bis –5°C für 40 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gekühlt und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung (490 mg) zu ergeben. ¹³C NMR (CDCl₃) δ 204.98(C-3), 180.82(C-9), 168.61(C-1), 155.26, 152.79 (Carbonat carbonyl kohlenstoff) 132.86, 130.45, 129.66, 128.33, 101.87, 88.05, 87.16, 84.0, 81.92, 79.1, 78.10, 76.58. 71.97, 69.35. 63.80, 50.90. 46.06. 40.74, 40.58, 35.74, 31.12, 28.66, 22.16, 20.96, 20.54, 19.60, 18.91, 17.76. 14.36, 12.73, 9.49. MS APCI m/e: 731 (M + H)⁺.
Schritt 3d: Verbindung von Formel (II), R^P ist H, Y und Z bilden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, eine Oxogruppe
Eine Lösung der Verbindung von Schritt 3c (490 mg) in Methanol (12 ml) wurde unter Stickstoff bei Rückflußtemperatur für 3 Stunden und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt, unter Elution mit 1 : 1 Aceton/Hexanen, um die Titelverbindung (375 mg) zu ergeben.
¹³C NMR (CDCl₃) δ 204.7(C-3), 180.81(C-9), 168.63(C-1), 152.80 (Carbonat carbonyl kohlenstoff) 104.04, 88.01, 87.15. 84.22. 82.67, 79.01 76.58. 70.36, 69.70, 65.93. 50.98, 46.76, 41.14, 40.19, 35.41, 28.76. 28.19, 22.22, 21.10. 20.61, 19.67, 19.04. 17.88, 14.36, 13.12, 9.51.
MS FAB Hochauflösung (M + H)⁺: berechnet: 627.3493; beobachtet: 627.3478.
Beispiel 4
Verbindung von Formel (III), R^P ist H, Y ist H und Z ist Hydroxy
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 2, Schritt 2a, wird mit Chlorjodmethan in der Anwesenheit einer Base behandelt, gemäß dem Verfahren von Hunt et al., J. Antibiotics, (1988), 41: 1644, mit HCl in Ethanol hydrolysiert, dann wird die hydrolysierte Verbindung mit Methanol erhitzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 5
Verbindung von Formel (III), R^P ist H, Y und Z sind H
Schritt 5a: Verbindung von Formel (III), R^P ist H, Y ist H und Z ist O-Xanthyl
Eine Probe der Verbindung aus Beispiel 4 wird mit einem Überschuß an NaH bei von 0 bis –30°C unter einer inerten Atmosphäre behandelt, gefolgt von der Reaktion des Intermediatanions mit CS₂ und CH₃I bei –5 bis 10°C, um das Xanthatintermediat zu bilden. Das Xanthatintermediat wird mit 1.1–1.3 Äquivalenten von Bu₃SnH unter einer inerten Atmosphäre in der Anwesenheit einer katalytischen Menge von AIBN in rückfließendem Toluen reagiert, um eine Verbindung zu liefern, in der R^P Trimethylsilyl ist. Diese Verbindung wird dann mit Methanol erhitzt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel 6
Verbindung von Formel (III), R^P ist H, Y und Z bilden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, eine Oxogruppe
Eine Probe der Verbindung von Beispiel 4 wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Claims

Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
ebenso wie die pharmazeutisch verträglichen Salze, Ester und Prodrugs davon, worin R^p Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; eines von Y und Z ist H und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, geschütztem Hydroxy und -O-Cladinose, oder Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Oxogruppe.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Verbindung von Formel (I), R^p ist H; Verbindung von Formel (II), R^p ist H, Y ist H, Z ist Cladinose; Verbindung von Formel (II), R^p ist H, Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Oxogruppe, Verbindung von Formel (III), R^p ist H, Y ist H und Z ist Hydroxy; und Verbindung von Formel (III), R^p ist H, Y und Z sind H; und Verbindung von Formel (III), R^p ist H, Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Oxogruppe.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung bakterieller Infektionen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung von Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Esters davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bakterieller Infektionen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel (I) hat.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die die Formel (I) hat
worin R^p Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Reagieren einer Verbindung mit der Formel:
worin R^p' eine Hydroxyschutzgruppe ist; und V ist =N-O-R¹ oder =N-O-C(R²) (R³)-O-R¹, worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (c-1) C₁-C₆-Alkyl, (c-2) C₁-C₆-Alkyl substituiert mit einer oder mehreren Gruppen gewählt aus der Gruppe bestehend aus (c-2-a) Aryl, (c-2-b) substituiertem Aryl, (c-2-c) Heteroaryl, (c-2-d) substituiertem Heteroaryl, (c-2-e) Heterocycloalkyl, (c-2-f) C₁-C₆-Alkoxy, R² und R³ sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, und (d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R² und R³ zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an welches sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring; mit Bromfluormethan in der Anwesenheit von Base, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben:
(b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) hydrolytisch mit Säure, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben:
(c) wahlweise Behandeln der Verbindung aus Schritt (b) mit einem Hydroxyschutzreagenz, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, worin R^p' eine Hydroxyschutzgruppe ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel (II) hat
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die die Formel (II) hat
worin R^p Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; eines von Y und Z ist H und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, geschütztem Hydroxy und -O-Cladinose, oder Y und Z zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, bilden eine Oxogruppe, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Reagieren einer Verbindung mit der Formel
worin R^p' eine Hydroxyschutzgruppe ist; und V ist =N-O-R¹ oder =N-O-C(R²) (R³)-O-R¹, worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (c-1) C₁-C₆-Alkyl, (c-2) C₁-C₆-Alkyl substituiert mit einer oder meh.re.ren Gruppen, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (c-2-a) Aryl, (c-2-b) substituiertem Aryl, (c-2-c) Heteroaryl, (c-2-d) substituiertem Heteroaryl, (c-2-e) Heterocycloalkyl, (c-2-f) C₁-C₆-Alkoxy, R² und R³ sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, und (d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R² und R³ zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring; mit Bromfluormethan in der Anwesenheit von Base, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben:
(b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) hydrolytisch mit Säure, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben
(c) Behandeln der Verbindung aus Schritt (b) mit einem Hydroxyschutzreagenz, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, worin R^p' eine Hydroxyschutzgruppe ist (d) Behandeln einer Verbindung aus Schritt (c) mit einem Reagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Carbonyldiimidazol und Natriumhexamethyldisilazin und (ii) einem Alkalimetallhydrid und einem Carbonylierungsreagenz unter wasserfreien Bedingungen, um eine Verbindung von Formel (ii) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Cladinose und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe; (e) wahlweise hydrolytisches Behandeln einer Verbindung von Formel (II) mit Säure, worin Y H ist, Z ist Cladinose und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (d)), um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^p ist eine Hydroxyschutzgruppe (f) wahlweise Behandeln einer Verbindung von Formel (II), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (e)) mit einem Hydroxyschutzreagenz, um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, Y ist H, Z ist geschütztes Hydroxy und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe; (g) wahlweise Oxidieren einer Verbindung von Formel (II), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (e)), um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, um eine Oxogruppe zu bilden, und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe; (h) wahlweise Behandeln einer Verbindung von Formel (II), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (e)) mit einem Überschuß von NaH in einem aprotischen Lösungsmittel, gefolgt von der Reaktion des Intermediatanions mit CS₂ und CH₃I, um ein Xanthatintermediat zu bilden, das dann mit Bu₃SnH unter einer inerten Atmosphäre in der Anwesenheit einer katalytischen Menge eines geeigneten Radikalinitiators behandelt wird, um die gewünschte Verbindung von Formel (II) zu liefern, worin Y und Z H sind und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe; (i) wahlweise Deprotektieren, um eine Verbindung von Formel (II) zu ergeben, worin R^p H ist; und Isolieren der gewünschten Verbindung.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, die die Formel (III) hat
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel (III)
worin R^p Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe ist; eines von Y und Z ist H und das andere ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, geschütztem Hydroxy und -O-Cladinose, oder Y und Z werden zusammengenommen mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, um eine Oxogruppe zu bilden, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Reagieren einer Verbindung mit folgender Formel:
worin R^p' eine Hydroxyschutzgruppe ist; und V ist =N-O-R¹ oder =N-O-C(R²) (R³)-O-R¹, worin R¹ gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: (c-1) C₁-C₆-Alkyl, (c-2) C₁-C₆-Alkyl substituiert mit einer oder mehreren Gruppen gewählt aus der Gruppe bestehend aus (c-2-a) Aryl, (c-2-b) substituiertem Aryl, (c-2-c) Heteroaryl, (c-2-d) substituiertem Heteroaryl, (c-2-e) Heterocycloalkyl, (c-2-f) C₁-C₆-Alkoxy, und R² und R³ sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) unsubstituiertem C₁-C₁₂-Alkyl, (c) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit Aryl, und (d) C₁-C₁₂-Alkyl substituiert mit substituiertem Aryl, oder R² und R³ zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an welchen sie gebunden sind, bilden einen C₃-C₁₂-Cycloalkylring; mit Bromfluormethan in der Anwesenheit von Base, um eine Verbindung mit der Formel zu ergeben
(b) Behandeln der Verbindung aus Schritt (a) hydrolytisch mit Säure, um eine Verbindung mit folgender Formel zu ergeben:
(c) Behandeln der Verbindung aus Schritt (b) mit einem Hydroxyschutzreagenz, um die gewünschte Verbindung zu ergeben, worin R^p' eine Hydroxyschutzgruppe ist; (d) Behandeln der Verbindung aus Schritt (c) mit einem Reagenz gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) Formaldehyd in der Anwesenheit einer Säure, und (ii) Chlorjodmethan in der Anwesenheit von Base, um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Cladinose und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe; (e) wahlweise hydrolytische Behandlung der Verbindung von Formel (III) mit Säure, worin Y H ist, Z ist Cladinose und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (d)), um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe; (f) wahlweise Behandeln der Verbindung von Formel (III), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (e)) mit einem Hydroxyschutzreagenz, um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y H ist, Z ist geschütztes Hydroxy und R^p ist eine Hydroxyschutzgruppe. (g) wahlweise Oxidieren der Verbindung von Formel (III), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (f)), um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y und Z zusammengenommen werden mit dem Atom, an welches sie gebunden sind, um eine Oxogruppe zu bilden, und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe; (h) wahlweise Behandeln der Verbindung von Formel (III), worin Y H ist, Z ist Hydroxy und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe (die Verbindung aus Schritt (g)) mit einem Überschuß von NaH in einem aprotischen Lösungsmittel, gefolgt von der Reaktion des Intermediatanions mit CS₂ und CH₃I, um ein Xanthatintermediat zu bilden, das dann mit Bu₃SnH unter einer inerten Atmosphäre in der Anwesenheit einer katalytischen Menge eines geeigneten Radikalinitiators behandelt wird, um die gewünschte Verbindung von Formel (III) zu liefern, worin Y und Z H sind und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe; und (i) wahlweise Deprotektieren der Verbindung von Formel (III), worin Y und Z H sind und R^p' ist eine Hydroxyschutzgruppe, um eine Verbindung von Formel (III) zu ergeben, worin Y und Z H sind und R^p ist H; und Isolieren der gewünschten Verbindung.