DE69317877T2

DE69317877T2 - 4''-deoxyerythromycinderivate

Info

Publication number: DE69317877T2
Application number: DE69317877T
Authority: DE
Inventors: Ramin Faghih; Larry L Klein; Paul A Lartey; Hugh N Nellans
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1992-01-21
Filing date: 1993-01-19
Publication date: 1998-10-29
Anticipated expiration: 2013-01-20
Also published as: EP0623021B1; IL104437A0; AU656462B2; US5834438A; KR0179379B1; CA2125478A1; HK1010054A1; DE69317877D1; ES2115760T3; US5578579A; EP0623021A1; US5654411A; IL104437A; JP2662094B2; DK0623021T3; ATE164848T1; WO1993013780A1; JPH06511257A; EP0623021A4; HU211337A9

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung handelt von neuartigen 4"- Deoxyerythromycinderivaten der Erythromycine A und B und von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie von der Verwendung dieser Zusammensetzungen in der Behandlung von gastromtestinalen Störungen und der Vereinfachung der Plazierung von diagnostischen und therapeutischen Instrumenten in den gewundenen Dünndarm. Diese Erfindung handelt auch von synthetischen Zwischenprodukten, die dabei eingesetzt werden.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Primärfunktion des Magen-Darm- oder Gastrointestinal (GI)-Trakts besteht darin, für den Körper eine ausgeglichene Versorgung mit Wasser, Elektrolyten und Nährstoffen bereitzustellen. Um dies zu erreichen, muß sich die Nahrung mit einer geeigneten Geschwindigkeit entlang des GI-Trakts bewegen, damit Verdauung, Absorption und Sekretion stattfinden können. Die Nahrung wird normalerweise durch den GI-Trakt in einer gut koordinierten Weise durch treibende Bewegungen, die durch Kontraktionen von unwillkürlichen Muskelgruppen hervorgerufen werden, die als myoelektrische Wanderkomplexe bekannt sind, in einem Vorgang transportiert, der allgemein als Peristaltik bezeichnet wird.
Störungen in dem normalen Bewegungsmuster können zu der Entwicklung von chronischen, schmerzhaften und schwächenden Krankheiten führen. Zum Beispiel kann ein unzulänglicher oder schwacher Ösophagussphinkter zu einem häufigen Rückfluß von aufgenommener Nahrung vom Magen in die Speiseröhre führen, was moglicherweise zu Ösophagitis führt. Prokinetische Agenzien (die auch motilitätssteigernde Mittel genannt werden) sind in der Behandlung von Reflux-Ösophagitis nützlich, da sie (a) den Druck im unteren Ösophagussphinkter erhöhen, wodurch der Rückfluß verhindert wird, (b) die Stärke der Ösophagusperistaltik erhöhen, um die Beförderung der Nahrung von der Speiseröhre in den Magen zu erleichtern, und (c) die Magenentleerung steigern, wodurch die für einen Rückfluß verfügbare Masse weiterhin verkleinert wird.
Es besteht jedoch ein Bedarf an verbesserten prokinetischen Agenzien in der Behandlung dieser Krankheit. Derzeit verwendete cholinerge Arzneimittel wie Bethanechol und Dopamin-Rezeptorenblockeragenzien wie Metoclopramid können schwerwiegende Nachteile mit sich bringen. Bethanechol zum Beispiel sollte von älteren Patienten gemieden werden, während Metoclopramid eine geringe therapeutische Breite besitzt, ausgesprochene Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) ausübt und bekannt dafür ist, die Prolactin-Freisetzung zu stimulieren.
Patienten, die an anderen motilitätssbedingten GI- Störungen wie verzögerter Magenentleerung, diabetischer Gastroparese, Anorexie, Gallenblasenstauung, chirurgisch induziertem adynamischem Ileus und chronischer Verstopfung (Darmträgheit) leiden, können ebenfalls von der Behandlung mit prokinetischen Agenzien profitieren. Desweiteren können prokinetische Agenzien bei der Plazierung von diagnostischen und therapeutischen Instrumenten behilflich sein, z.B. während der Einführung von enteralen Ernährungsschläuchen in den gewundenen Dünndarm.
Eine weitere, weniger häufige, aber sehr schmerzhafte und störende GI-Motilitätsstörung ist der chronische Pseudodarmverschluß. Patienten, die ernsthaft von diesem Problem geplagt werden, vertragen keine orale Nahrungsaufnahme und benötigen eine vollständige Parenteralernährung. Metoclopramid und Bethanechol werden auch für die Behandlung dieser Krankheit eingesetzt, jedoch oftmals mit enttäuschenden Ergebnissen.
Prokinetische Agenzien können nicht nur bei der Abschwächung der mit diesen Krankheiten verbundenen Leiden nützlich sein, sondern können in schwierigen Fällen auch eingesetzt werden, um die Behandlung von Dekompression des oberen GI-Trakts durch transnasale Aspiration über Magensonde zu erleichtern. Es zeigte sich, daß eine erhöhte Magenmotilität, verursacht durch die Verwendung eines prokinetischen Agenz, die Plazierung der notwendigen Schläuche in den Darm erleichtert.
Prokinetische makrocyclische Lacton (Makrolid)-Agenzien sind bekannt. Zum Beispiel geben J.S Gidda et al. in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0349100, veröffentlicht am 3. Januar 1990, 12-gliedrige Makrolide bekannt für die Verwendung als Gastrointestinalmotilitätsverstärker. S. Omura und Z. Itoh geben im U.S. Patent No. 4 677 097, erteilt am 30. Juni 1987, Europäische Patentanmeldung Nr. 215 355, veröffentlicht am 25. März 1987 und Euopäische Patentanmeldung Nr. 213 617, veröffentlicht am 11. März 1987, Derivate der Erythromycine A, B, C und D bekannt, die als Anregungsmittel der Kontraktionsbewegung im Verdauungstrakt nützlich sind. Desweiteren geben T. Sunazuka, et al., Chem. Pharin. Bull. 37 (10): 2701-2709 (1989) quaternäre Derivate von 8,9- Anhydroerythromycin-A-6,9-hemiketal und 9,9-Dihydroerythromycin- A-6,9-Epoxid mit motorischer gastromtestinaler Stimulationswirkung bekannt. Jedoch offenbart keine dieser Literaturstellen 4"-Deoxyerythromycinderivate. Daher unterscheiden sich die Verbindungen aus diesen Literaturstellen von jenen der vorliegenden Erfindung, in der neuartige N- substituierte Derivate von 4"- Deoxyerythromycin offenbart werden, die über einen unerwarteten prokinetischen Wirkungsgrad verfügen.
4"-Deoxyderivate von Erythromycin werden als antibakterielle Agenzien beschrieben von S. Morimoto et al., in US 4 833 236, erteilt am 23. Mai 1989, H. Faubl et al., in US 4 640 910, erteilt am 3. Februar 1987, und L.A. Freiberg et al., in US 4 681 872, erteilt am 21. Juli 1987. Diese Literaturstellen unterstellen nicht, daß 4"- Deoxyerythromycinderivate eine prokinetische Wirksamkeit besitzen. Es wurde jetzt herausgefunden, daß N-substituierte Derivate von 4"-Deoxyerythromycin einen hohen prokinetischen Wirkungsgrad haben. Dieses Ergebnis ermöglichte, ein therapeutisch nützliches Mittel mit verringerten potentiellen Nebenwirkungen herzustellen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Unter einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden makrocyclische prokinetische Agenzien bereitgestellt mit der Formel (I)
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wobei die gepunktete Linie eine mögliche zweite C8-zu-C9-Bindung ist.
In Formel (I) ist einer von R¹ und R¹¹ gleich Wasserstoff und der andere gleich Methyl. Alternativ ist R¹¹ gleich Methyl und R¹ gleich Hydroxy, oder zusammengenommen mit R&sup5; und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bildet R¹ ein cyclisches Carbonat aus.
R² und R³ in Formel (I) sind unabhängig aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederem Alkyl, halogensubstituiertem niederen Alkyl, cyanosubstituiertem niederen Alkyl, hydroxysubstituiertem niederen Alkyl, aminosubstituiertem niederen Alkyl, niederem Alkenyl, niederem Alkinyl, niederem Cycloalkyl, niederem Cycloalkylmethyl und Benzyl gewählt; oder zusammengenommen sind R² und R³ gleich -(CH&sub2;)n-, wobei n gleich zwei bis sechs ist, so daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen Heterocyclus ausbilden.
R&sup4; in Formel (I) ist abwesend oder aus der Gruppe bestehend aus niederem Alkyl, niederem Alkenyl, niederem Alkinyl und Benzyl gewählt; und, wenn vorhanden, wird R&sup4; von einem pharmazeutisch verträglichen Gegenion begleitet, so daß ein quaternäres Ammoniumsalz gebildet wird.
R&sup5; in Formel (I) ist aus der Gruppe gewählt, die aus Hydroxy und -OR&sup9; besteht, wobei R&sup9; aus niederem Alkyl, niederem Alkanoyl und -S(O)&sub2;CH&sub3; gewählt ist, oder zusammengenommen mit R¹ und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, bildet R&sup5; ein cyclisches Carbonat aus.
R&sup6; in Formel (I) ist aus der Gruppe gewählt, die aus Wasserstoff und niederem Alkyl besteht.
R&sup7; in Formel (I) ist aus der Gruppe gewählt, die aus Wasserstoff und Methyl besteht.
Unter einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen für die Stimulierung der Kontraktionsbewegung des gastromtestinalen Trakts geliefert, die aus einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung und einem pharmazeutisch verträglichen Träger bestehen.
Unter einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Methode zur Behandlung von Krankheiten geliefert, die durch beeinträchtigte gastrointenstinale Motilität gekennzeichnet sind, z.B. Ösophagus-Reflux, diabetische Gastroparese, pediatrische Gastroparese, postoperativer palarytischer Ileus, Pseudodarmverschluß, Gallenblasenstauung, Anorexie, Gastritis, Erbrechen und chronische Verstopfung, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an Menschen oder Säugetiere, die einer solchen Behandlung bedürfen, umfaßt. Unter einem verwandten Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Methode zur Erleichterung der Plazierung von diagnostischen und therapeutischen Instrumenten wie enteralen Ernährungsschläuchen in den gewundenen Dünndarm, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an Menschen oder Säugetiere, die einer solchen Behandlung bedürfen, umfaßt.
Unter noch einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung der oben genannten Verbindungen bereitgestellt, das einen oder mehrere Schritte der (i) Umsetzung eines 4"- Thiocarbonylimidazolylderivates eines Erythromycins mit Tris(trimethylsilyl)silan unter Bedingungen, die für die Ausbildung des entsprechenden 4"-Deoxyerythromycinderivates geeignet sind, und der (ii) Umsetzung eines 3'-N- Desmethylhemiketalderivates eines Erythromycins mit einem Alkyihalogenid, z.B. Ethyliodid, und einer gehinderten Base, z.B. Diisopropylethylamin, unter Bedingungen umfaßt, die für die Ausbildung des entsprechenden 3'-N-Desmethyl.-3'-N-ethylhemiketalerythromycinderivats geeignet sind.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung umfaßt neuartige Verbindungen nach Formel (I) und die pharmazeutisch verträglichen Salze hiervon, die gastromtestinale prokinetische Agenzien sind. Für diese Verbindungen wurde in in vitro-Screening-Assays gezeigt, daß sie überraschend wirksame Motilitätsverbesserer sind, dabei jedoch nur minimale antibakterielle Wirksamkeit besitzen. Des weiteren wurden Verbindungen der Erfindung in vivo getestet, und es wurde herausgefunden, daß sie einen unerwarteten Grad an Bioverfügbarkeit besitzen.
Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Erfindung sind jene nach Formel (I), in denen R¹¹ Methyl ist, und insbesondere jene, in denen R¹ gleich Wasserstoff ist, d.h.
solche Verbindungen, die Derivate des Erythromycins B sind. Ebenfalls bevorzugt sind die Verbindungen nach Formel (I), in denen R&sup4; abwesend ist und/oder in denen einer von R² und R³ gleich Wasserstoff oder ein niederes Alkyl (jedoch nicht Methyl) ist. Weitere Substituenten für Formel (I), die zu der Ausbildung von bevorzugten Verbindungen der Erfindung führen, sind jene, in denen (i) R&sup5; gleich Hydroxy ist, (ii) R&sup6; gleich Wasserstoff ist, und/oder (iii) R&sup7; gleich Methyl ist.
Zu den Erythromycinderivaten, die für die Verbindungen der Erfindung repräsentativ sind, gehören die folgenden:
8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin A-6,9-Hemiketal
8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin A-6,9-Hemiketal
8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-desmethylerythromycin A-6,9-Hemiketal
8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-desmethyl-3'-N-ethylerythromycin A- 6,9-Hemiketal
8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-propargylerythromycin A-6,9- Hemiketalbromid
8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-desmethylerythromycin B-6,9-Hemiketal
8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-desmethyl-3'-N-ethylerythromycin B- 6,9-Hemiketal
8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-propargylerythromycin B-6,9- Hemiketalbromid
9-Deoxo-4",6-dideoxy-8-epi-6,9-epoxyerythromycin A
9-Deoxo-3'-N-desmethyl-4",6-dideoxy-8-epi-6,9-epoxyerythromycin A
9-Deoxo-3'-N-desmethyl-4",6-dideoxy-8-epi-3'-N-ethyl-6,9- epoxyerythromycin A
9-Deoxo-4",6-dideoxy-8-epi-6,9-epoxy-3'-N-propargylerythromycin A-Bromid
9-Deoxo-4",6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A
9-Deoxo-3'-N-desmethyl-4",6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A
9-Deoxo-3-N-desmethyl-4",6-dideoxy-6,9-epoxy-3'-N- ethylerythromycin A
und
9-Deoxo-4",6-dideoxy-6,9-epoxy-3'-N-propargylerythromycin A- Bromid.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die besonders bevorzugt sind, sind 8,9-Anhydro-4"-deoxy-3-N- desmethylerythromycin B-6,9-Hemiketal und 8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-desmethyl-3'-N-ethylerythromycin B-6,9-Hemiketal.
Der Ausdruck "aminosubstituiertes niederes Alkyl" wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein niederes Alkylradikal wie weiter unten definiert, das mit einer oder zwei Aminogruppen substituiert ist.
Der Ausdruck cyanosubstituiertes niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein niederes Alkylradikal wie weiter unten definiert, das mit ein er Cyanogruppe substituiert ist.
Der Ausdruck "halogensubstituiertes niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein niederes Alkylradikal wie weiter unten definiert, das mit einem oder zwei Halogenatomen substituiert ist, die unabhängig aus Fluor, Chlor, Brom und Iod gewählt sind.
Der Ausdruck "hydroxysubstituiertes niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein niederes Alkylradikal wie weiter unten beschrieben, das mit einer oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist.
Der Ausdruck "niederes Alkanoyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein Radikal mit der Formel -C(O)R¹&sup0;, wobei R¹&sup0; gleich Methyl oder Ethyl ist.
Der Ausdruck "niederes Alkenyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein gerades oder verzweigtes C&sub3;-bis-C&sub8; -Kohlenwasserstoffkettenradikal mit einer Doppelbindung oder, bei C&sub6;-bis-C&sub8;, einer zweiten optionalen Doppelbindung, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Allyl, Propenyl und dergleichen.
Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein gerades oder verzweigtes gesättigtes C&sub1;-bis- C&sub8;-Kohlenwasserstoffkettenradikal einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n -Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und dergleichen.
Der Ausdruck "niederes Alkinyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein gerades oder verzweigtes C&sub3;-bis-C&sub8; -Kohlenwasserstoffkettenradikal mit einer Dreifachbindung einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Propinyl und dergleichen.
Der Ausdruck "niederes Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein gesättigtes cyclisches C&sub3;-bis-C&sub7; -Kohlenwasserstoffkettenradikal, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl und dergleichen.
Der Ausdruck "niederes Cycloalkylmethyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein niederes Cycloalkylradikal wie oben definiert, das über eine Methylengruppe gebunden ist, einschließlich, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl und dergleichen.
Der Ausdruck "verzögerte Magenentleerung", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine langsame Räumung des Mageninhaltes in den Dünndarm, die nicht durch mechanischen Verschluß des Magenausgangs verursacht wird. Patienten mit schweren motorischen Magenfunktionsstörungen sind möglicherweise durch unbehandelbaren Brechreiz, Erbrechen und Magenstauungen behindert. Dies kann zu Wachstumsstörungen bei jungen Patienten oder zu signifikantem Gewichtsverlust und Unterernährung bei Erwachsenen führen. (Cf., "Medicine for the Practicing Physician Second Editon", J. Willis Hurst, ed., Butterworth Publishers, Boston (1988), pp. 1364-6.)
Der Ausdruck "Gastroparese", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Paralyse des Magens.
Der Ausdruck "Pseudodarmverschluß", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet einen Zustand, der durch Verstopfung, Kolikschmerz und Erbrechen gekennzeichnet ist, jedoch ohne Anzeichen von offensichtlichem organischen Verschluß bei einer Laparotomie (Bauchoperation).
Der Ausdruck "paralytischer oder adynamischer Ileus", wie er hier verwendet wird, bezeichnet den Darmverschluß infolge Hemmung der Eingeweidemotilität.
Der Ausdruck "Reflux-Ösophagitis", wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Entzündung des Ösophagus als Ergebnis von häufigem oder chronischem Rückfluß des Mageninhalts in den Ösophagus.
Mit "pharmazeutisch verträglichen Salzen" sind jene Säureadditionssalze der Verbindungen nach Formel (I) gemeint, die im Rahmen sondenmedizinischer Urteilsfähigkeit geeignet sind für die yerwendung in Kontakt mit Gewebe von Mensch und Säugetieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dergleichen entsprechend einem vernüftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, und die für die beabsichtigte Verwendung wirksam sind.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind auf diesem Gebiet bestens bekannt. Zum Beispiel hat S.M. Berge, et al., pharmazeutische Salze detailliert in J. Pharmaceutical Sciences (1977), 66: 1-19 beschrieben. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Säureadditionssalze sind Salze einer Aminogruppe, die mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bemsteinsäure und Malonsäure, oder unter Verwendung von anderen Methoden ausgebildet werden, die auf diesem Gebiet angewendet werden, z.B. durch Ionenaustausch. Zu weiteren pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Nitrat-, Bisulfat-, Borat-, Format- Butyrat-, Valerat-, 3-Phenylpropionat-, Camphorat-; Adipat-, Benzoat-, Oleat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Lactat-, Fumarat-, Ascorbat-, Aspartat-, Nicotinat-, p-Toluolsulfonat-, Camphersulfonat-, Methansulfonat-, 2-Hydroxyethansulfonat-, Gluconat-, Glucoheptonat-, Lactobionat-, Glycerophosphat-, Pectinat-, Laurylsulfat, Alginat-, Cyclopentanpropionat-, Digluconat-, Dodecylsulfat-, Ethansulfonat-, Hemisulfat-, Heptonat-, Hexanoat-, 2-Naphthalinsulfonat-, Pamoat-, Persulfat- Pivalat-, Propionat-, Undecanoatsalze und dergleichen, und sie können nach konventionellen Methoden hergestellt werden. Zu den repräsentativen Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen gehören Natrium-, Calcium-, Kalium-, Magnesiumsalze und dergleichen. Pharmazeutisch verträgliche Gegenionen für die quarternären Ammoniumsalzverbindungen, die gebildet werden, wenn R&sup4; vorhanden ist, sind Halogenide (insbesondere Bromid und Iodid), Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, niederes Alkylsulfonat und Arylsulfonat.
Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" einen nicht toxischen, inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, Verdünner, ein Kapselmaterial oder Formulierungshilfsstoff jeder Art. Einige Beispiele für Materialien, die als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker wie Lactose, Glucose und Saccharose, Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke, Cellulose und deren Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat, pulverförmiges Tragacanth, Malz, Gelatine, Talk, Bindemittel wie Kakaobutter und Suppositoriumswachse, Öle wie Erdnußöl, Baumwollsaatenöl, Distelöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojaöl, Glycole wie Propylenglycol, Polyole wie Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol, Ester wie Ethyloleat und Ethyllaurat, Agar, Puffermittel wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid, Alginsäure, pyrogenfreies Wasser, isotonische Salzlösung, Ringer-Lösung, Ethylalkohol und Phophatpufferlösungen sowie andere nicht-toxische kompatible Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden können. Benetzungsmittel, Emulgatoren und Gleitmittel wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat sowie Farbstoffe, Trennmittel, Überzugsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidationsmittel können ebenfalls in der Zusammensetzung enthalten sein, je nach Einschätzung des Herstellers.
Unter einer "therapeutisch wirksamen Menge" der Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung zur Behandlung einer gastrointestinalen Erkrankung zu verstehen, mit einem vernünftigen Verhältnis von Nutzen zu Risiko, wie es bei allen medizinischen Behandlungen angewendet werden kann. Es versteht sich jedoch von selbst, daß die Tagesdosis der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vom behandelnden Arzt im Rahmen der sondenmedizinischen Urteilsfähigkeit festgelegt werden muß. Die spezifische therapeutisch wirksame Dosis für einen einzelnen Patienten hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, z.B der zu behandelnden Krankheit und der Schwere der Krankheit, der Wirksamkeit der eingesetzten spezifischen Verbindung, der spezifischen eingesetzten Zusammensetzung, Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht und Diät des Patienten, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Ausscheidungsrate der spezifischen eingesetzten Verbindung, der Dauer der Behandlung, den zusammen mit der spezifischen eingesetzten Verbindung gezielt oder zufällig eingenommenen Medikamenten und ähnlichen Faktoren, die im Bereich der Medizin bekannt sind.
Die Tagesdosis der Verbindungen dieser Erfindung, die einem Mensch oder Säugetier in einer Einzeldosis oder mehreren Teildosen verabreicht wird, kann im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 25 mg/kg pro Körpergewicht liegen. Lieber sollte die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,0005 bis etwa 10 mg/kg, oder am besten im Bereich von 0,005 bis etwa 2 mg/kg Körpergejicht liegen. Einzeldosiszusammensetzungen können diese Mengen oder entsprechende Teilmengen enthalten, aus denen sich die Tagesdosis ergibt. Im allgemeinen bestehen die Behandlungen entsprechend der vorliegenden Erfindung aus der Verabreichung von etwa 1 mg bis etwa 100 mg der Verbindung(en) dieser Erfindung pro Tag in mehreren Dosen oder in einer einzigen Dosis an einen Menschen oder ein Säugetier, die einer solchen Behandlung bedürfen.
Flüssige Darreichungsformen für die orale Verabreichung können pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere mit für gewöhnlich verwendeten inerten Verdünnungsmitteln wie Wasser enthalten. Solche Zusammensetzungen können Zusatzstoffe wie Benetzungsmittel, Emulgatoren oder Suspensionsmittel sowie Süß-, Geschmacks- und Duftstoffe enthalten.
Injizierbare Präparationen, zum Beispiel sterile injizierbare wäßrige oder ölige Suspensionen, können nach den bekannten Techniken unter Verwendung geeigneter Dispersionsoder Benetzungsmittel sowie Suspensionsmittel formuliert werden. Die sterile injizierbare Präparation kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nichttoxischen verträglichen Verdünner oder Lösungsmittel sein, z.B. eine Lösung in 1,3-Butandiol. Zu den verträglichen Bindemitteln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, gehören Wasser, Ringer-Lösung, U.S.P. und isotonische Natriumchloridlösung. Desweiteren werden sterile nichtflüchtige Öle herkömmlich als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Für diesen Zweck eignen sich alle milden nichtflüchtigen Öle einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden. Desweiteren können Fettsäuren wie Ölsäure in der Präparation von injizierbaren Zusammensetzungen verwendet werden.
Die injizierbare Formulierung kann sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch ein bakterienzurückhaltendes Filter, oder durch Einlagerung von Sterilisierungsmitteln in Form von sterilen Feststoffzusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder anderen sterilen injizierbaren Medien kurz vor der Verwendung wieder gelöst oder dispergiert werden können.
Um die Wirkung eines Medikaments zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Medikaments aus der subkutanen oder intramuskulären Injektion zu verlangsamen. Die gängigste Art dies zu erreichen besteht darin, eine Suspension von kristallinem oder amorphem Mäterial mit einer geringen Wasserlöslichkeit zu injizieren. Die Absorptionsgeschwindigkkeit des Medikaments wird abhängig von dessen Lösungsgeschwindigkeit, die wiederum vom physikalischen Zustand des Medikaments abhängig ist, zum Beispiel seiner Kristallgröße und -form. Ein anderer Ansatz für die Verzögerung der Absorption eines Medikaments ist die Verabreichung des Wirkstoffs als eine Lösung oder Suspension in Öl. Injizierbare Depotformen können auch durch Ausbildung mikrogekapselter Matrizen von Medikament und biologisch abbaubaren Polymeren wie Polylactid-Polyglycolid hergestellt werden. Abhängig vom Verhältnis von Medikament zu Polymer und der Zusammensetzung des Polymers kann die Medikamentfreisetzung gesteuert werden. Beispiele für weitere biologisch abbaubare Polymere sind Poly-Orthoester und Polyanhydride. Die injizierbaren Depotformen können auch durch Einschluß des Medikaments in Liposomen oder Mikroemulsionen, die mit Körpergewebe verträglich sind, hergestellt werden.
Feste Arzneiformen für die orale Verabreichung können Kapseln, Tabletten, Pillen, Puder, Prills und Granalien sein. In solchen festen Arzneiformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Stärke gemischt werden Solche Arzneiformen können auch, wie normalerweise praktiziert, außer inerten Verdünnungsmitteln zusätzliche Substanzen enthalten, z.B. Tablettiergleitmittel und andere Tablettierhilfsstoffe wie Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Arzneiformen auch Puffersubstanzen enthalten. Tabletten und Pillen können weiterhin mit enterischen Überzügen und anderen die Freisetzung steuerden Überzügen präpariert werden.
Feste Zusammensetzungen von einem ähnlichen Typ können auch als Füllstoff in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Bindemitteln wie Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekularen Polyethylenglykolen und dergleichen eingesetzt werden.
Die wirksamen Verbindungen können auch in mikrogekapselter Form mit einem oder mehreren Bindemitteln wie oben genannt kombiniert werden. Die festen Arzneiformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Überzügen und Umhüllungen wie enterischen Überzügen oder anderen Überzügen, die in der pharmazeutischen Formulierungstechnik bekannt sind, hergestellt werden. Sie können optional Trübstoffe enthalten und auch von einer Zusammensetzung sein, daß sie die wirksamen Ingredienz(ien) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Verdauungstrakts freisetzen, evtl. auf verzögerte Weise. Beispiele für Einlagerungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind Polymersubstanzen und Wachse.
Weitere Verbesserungen in der Zufuhr der Verbindungen dieser Erfindung können durch die Ausbildung von biolabilen Derivaten oder Arzneivorformen (prodrugs) erhalten werden, die nach der Verabreichung an den Patienten in vive zur Grundverbindung umgesetzt werden. Arzneivorformen sind auf diesem Gebiet bestens bekannt und können durch Anlagerung einer pharmazeutisch verträglichen und biologisch abspaltbaren Gruppe, z.B. durch Veresterung oder andere Derivatisierungen an der 21 Position der vorliegenden Verbindungen, präpariert werden. (Eine ausführliche Besprechung von Arzneivorformen ist in T. Higuchi und V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 der A.C.S Symposiumserie und in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, zu finden, die beide durch Bezugnahme in diese Anmeldung aufgenommen werden.) Es ist zu erwarten, daß solche Arzneivorformen für den fachkundigen Leser unmittelbar offensichtlich sind und als funktionale Äquivalente der Verbindungen der Erfindung betrachtet werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die weiter unten dargestellten Reaktionsschemata I bis VI synthetisiert werden, in denen R¹-R³ mit den Gruppen übereinstimmen, die unter Bezug auf Formel (I) definiert wurden.

Schema I

Erythromycin A oder B wird mit einem zur Acetylierung der 2'-Hydroxylgruppe geeigneten Reagenz wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid behandelt. Die 2'-O-Acetylverbindung nach Formel 2 wird zu einer Verbindung nach Formel 3 durch Behandlung mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, Benzol, Toluol und dergleichen, bei Raumtemperatur umgesetzt und ergibt das 4"- Thiocarbonylimidazolylderivat 3. Danach wird die 4"- Thiocarbonylimidazolylgruppe durch Reaktion von 3 mit Tributylzinnhydrid und α,α-Azobis(isobutyronitril) (AIBN) in einem für die Reaktion inerten Lösungsmittel wie Toluol, Benzol und dergleichen bei 110ºC über 4 bis 5 Stunden eliminiert und erhalten wird die 4"-Deoxy-Verbindung 4. Die Verbindung nach Formel 4 wird einer Solvolyse an der 2'-O-acetylierten Position unterworfen und liefert eine Verbindung nach Formel 5, die in das Hemiketal nach Formel 6 mit einer entsprechenden nichtwäßrigen Säure wie Eisessig umgewandelt wird.
In einer bevorzugten und neuartigen Modifikation der oben genannten Synthese wird die obige Eliminierungsreaktion von 3 mit Tributylzinnhydrid ersatzweise mit Tris(trimethylsilyl)silan, (Me&sub3;Si)&sub3;SiH durchgeführt. Diese Verbesserung liefert ein 4"-Deoxy-Zwischenprodukt 4, das bereitwilliger in den nachfolgenden Reaktionsschritten gereinigt werden kann.

Schema 2

Die Dimethylaminogruppe in der Desosaminkomponente des Hemiketals nach Formel 6, präpariert wie in Schema 1 oben beschrieben, kann modifiziert werden zum 3'-N- Desmethylhemiketalderivat durch Behandlung mit bd in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. Natriumacetat, und die anschließende Zugabe von Natriumthiosulfat führt zu der Verbindung nach Formel 7. Hydrierung von 7 in Gegenwart von Acetaldehyd ergibt das 3'- N-Desmethyl-3'-N-ethylhemiketalderivat 8. Umsetzung von 8 mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie Propargylbromid in Acetonitril ergibt das 3'-N-Propargylerythromycinhemiketalderivat 9.
Weitere Alkylierungsmittel, die für die Herstellung der Verbindungen nach Formel 9 verwendet werden können, sind niedere Alkylhalogenide wie Ethylbromid, Halogen-substituierte niedere Alkylhalogenide, Cyano-substituierte niedere Alkylhalogenide, Hydroxy-substituierte niedere Alkyhalogenide, weitere niedere Alkylhalogenide wie Methylallylchlorid, niedere Alkinylhalogenide wie Propargylbromid, niedere Cycloalkylhalogenide, niedere Cycloalkylmethylhalogenide wie niedere Cyclopropylmethyl- und Benzylhalogenide.
Als eine bevorzugte Alternative zu dem oben genannten Hydrierungs-/Alkylierungsschritt (unter Einbeziehung eines Acetaldehyds) kann das Zwischenprodukt 7 mit einem Alkylhalogenid, z.B. Ethyliodid, und einer gehinderten Base, z.B. Diisopropylethylamin, umgesetzt werden und bildet das 3'-N- Desmethyl-3'-N-ethyl-Hemiketalderivat 8. Diese neuartige Reaktion verläuft schneller bis zur vollständigen Umsetzung und liefert daher bessere Ergebnisse als die zuvor beschriebene Hydrierung. Schema 1 Schema 2

Schema 3

Das 8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin-Hemiketalderivat nach Formel 6 kann auch durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Platin in das Epoxyerythromycinderivat nach Formel 10 umgewandelt werden. Modifikatiönen der 3'-N-Dimethylaminogruppe in der Desosaminkomponente des Epoxyerythromycinderivats erfolgen wie in Schema 2 beschrieben und ergeben die N-Desmethyl-, N- Desmethyl-N-ethyl- und N-Propargyl-epoxyerythromycinderivate (jeweils 11, 12 und 13). Schema 3

Schema 4

Das 2'-O-Acetyl-4"-deoxyerythromycin nach Formel 4, präpariert wie in Schema 1 oben beschrieben, kann in das 11,12- Carbonat durch Behandlung mit einem geeigneten Carbonsäurederivat wie Ethylencarbonat, Carbonyldiimidazol oder Thiocarbonyldiimidazol umgewandelt werden und liefert ein Carbonatderivat nach Formel 14. In Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Isopropanol wird 14 mit Natriumborhydrid bei Raumtemperatur mehrere Stunden umgesetzt und ergibt 15. Die Verbindung nach Formel 15 wird in das Epoxyderivat 16 durch Reaktion mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Pyridin umgewandelt. Zwischenprodukt 16 kann in Gegenwart eines alkoholischen Lösungsmittels (z.B. Ethanol, Methanol und dergleichen), bei Raumtemperatur für mehrere Stunden, deacetyliert werden, um Verbindung 17 zu erhalten. Verbindung 17 wiederum kann mit einer geeigneten Base wie Kaliumcarbonat behandelt werden und liefert die Verbindung nach Formel 18.

Schema 5

Modifikationen der 3'-N-Dimethylaminogruppe in der Desosaminkomponente des Epoxyerythromycinderivates nach Formel 18 (präpariert wie in Schema 4 oben beschrieben) erfolgen wie in Schema 2 beschrieben und ergeben N-Desmethyl-, N-Desmethyl-N- ethyl- und N-Propargyl-epoxyerythromycinderivate (bzw. 19, 20 und 21).

Schema 6

Verbindungen nach Formel (I), in denen R¹ gleich Methyl und R¹¹ gleich Wasserstoff ist (d.h. Derivate - von 12- Epierythromycin B) können beginnend mit der folgenden Umlagerung an der C-12-Position präpariert werden. Die Verbindung nach Formel 2 wird durch Behandlung mit Benzyloxycarbonylchlorid für 24 Stunden bei etwa 20ºC, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, unter Verwendung einer geeigneten Base wie 4- N,N-Dimethylaminopyridin, in Verbindung 22 umgewandelt.
Zwischenprodukt 22 wird anschließend mit Thiophosgen in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart einer Base wie Natriumhexamethyldisilazid bei etwa -78ºC 1 bis 2 Stunden behandelt und ergibt die Thiocarbonatverbindung 23.
Verbindung 23 wird als nächstes mit Tributylzinnhydrid und α,α-AIBN in einem Lösungsmittel wie Toluel behandelt und liefert die Verbindung nach Formel 24, von der die 2'-O- Acetylgruppe durch Kochen in Methanol am Rückflußkühler und nachfolgender chromatographischer Reinigung entfernt wird. Die resultierende Verbindung nach Formel 25 wird dann in einem Lösungsmittel wie Methanol gelöst und die Carbobenzyloxycarbonylgruppe dürch Hydrogenolyse bei Raumtemperatur und über 10% Pd/C für etwa 1 Stunde entfernt, um das Hemiketal nach Formel 26 zu erhalten. Nachfolgende Eliminierung der 4"-Hydroxygruppe unter Verwendung einer Chemie, die an anderer Stelle in diesem Dokument beschrieben ist, führt zu den 12-Epi-Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Schema 4 Schema 5 Schema 6
Die vorherigen Schemata sind besser verständlich unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, die nur aus Gründen der Veranschaulichung bereitgestellt werden und nicht als Einschränkung der Erfindung zu verstehen sind.

Beispiel 1

8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin A-6,9-Hemiketal

Schritt 1: 2'-O-Acetylerythromycin A (1-1)

Essigsäureanhydrid (3,5 ml, 1,2 eq.) wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Erythromycin A (23 g, kommerziell erhältlich von Abbott Laboratories) in 350 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchloridlösung wurde zweimal mit 100 ml 1% Natriumbicarbonatlösung, einmal mit ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und zurück blieb ein weißer Feststoff, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde, unter Erhalt des Produkts mit einer Ausbeute von 71%.

Schritt 2: 2'-O-Acetyl-4"-O-imidazolylthionocarbonylerythromycin A (1-2)

Zu einer Lösung von 2'-O-Acetylerythromycin A (9,75 g, 12,565 mmol, präpariert wie in Schritt 1 oben beschrieben) in ml Methylenchlorid wurde Dimethylaminopyridin (3,07 g, 0,0253 mol) hinzugefügt, gefolgt von 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (3,36 g, 18,85 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur für 16 Stunden, dann; wurden weitere 0,5 eq von 1,1'- Thiocarbonyldiimidazol zugesetzt und die Reaktion weitere 12 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit 150 ml Natriumbicarbonat, Wasser (dreimal mit 100 ml) und 200 ml Salzlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wurde filtriert und über Natriumsulfat in vacuo getrocknet und ergab 2'-O- Acetyl-4"-O-imidazolylthionocarbonylerythromycin A.

Schritt 3: 2'-O-Acetyl-4"-deoxyerythromycin A (1-3)

Stickstoff wurde durch eine Lösung von 2'-O-Acetyl-4"-O- imidazolylthionocarbonylerythromycin A (1,0 g, 1,1 mmol, präpariert wie in Schritt 2 oben) in 50 ml trockenem Toluol bei Erhitzung auf 110ºC hindurchgeleitet. Zu dieser Lösung wurden Tributylzinnhydrid (0,4 ml, 1,2 eq), α,α-AIBN (18 mg) und 5 ml Toluol über einen Zeitraum von 5 Stunden bei 110ºC zugesetzt. Am Ende der Zugabe wurde das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Rohprodukt über Silicagell (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:NH&sub4;OH; 95:5:0,5) gereinigt und ergab die im Titel genannte Verbindung in 65% Ausbeute.

Schritt 4: 4"-Deoxyerythromycin A

2'-O-Acetyl-4"-deoxyerythromycin A (1,48 g, 2,0 mmol, präpariert wie in Schritt 3 oben beschrieben) wurde in 50 ml Methanol gelöst, am Rückflußkühler 4 Stunden lang erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das Rohprodukt über Silicagel (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:NH&sub4;OH; 95:5:0,5) chromatographiert und ergab die im Titel genannte Verbindung in 70% Ausbeute.

Schritt 5: 8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin A-6,9-Hemiketal

4"-Deoxyerythromycin A (160 mg, 2,0 mmol, präpariert wie in Schritt 4 oben beschrieben) wurde in Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Essigsäure wurde in vacuo aus dem Gemisch bei 40ºC verdampft. Das Rohprodukt wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und nacheinander mit 30 ml kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat, 30 ml Wasser und 30 ml Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und über Silicagel (CHCl&sub3; :CH&sub3;OH:NH&sub4;OH; 100:10:1) chromatographiert und ergab die im Titel genannte Verbindung in 59% Ausbeute.

Beispiel 2

8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin B-6,9-Hemiketal

Schritt 1: 2'-O-Acetylerythromycin B (2-1)

Die im Titel genannte Verbindung (44 g, 62,9 mmol, 86% Ausbeute) wurde nach dem Verfahren nach Beispiel 1, Schritt 1 präpariert, mit der Ausnahme, daß Erythromycin B anstelle von Erythromycin A verwendet wurde. Schritt 2: 2'-O-Acetyl-4"-O-imidazolylthionocarbonylerythromycin B (2-2)
Die im Titel genannte Verbindung (57% Ausbeute) wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 1, Schritt 2, präpariert, mit der Ausnahme, daß 2'-O-Acetylerythromycin B (2,97 g, 4,0 mmol) anstelle von 2'-O-Acetylerythromycin A verwendet wurde.

Schritt 3: 2'-O-Acetyl-4"-deoxyerythromycin B (2-3)

Die im Titel genannte Verbindung (44% Ausbeute) wurde nach dem Verfahren nach Beispiel 1, Schritt 3 präpariert, mit der Ausnahme, daß 2'-O-Acetyl-4"-O- imidazolylthionocarbonylerythromycin B (1,93 g, 0,0022 mol) anstelle von 2'-O-Acetyl-4"-O- imidazolylthionocarbonylerythromycin A verwendet wurde.

Schritt 4: 4"-Deoxyerythromycin B (2-4)

Die im Titel genannte Verbindung (73% Ausbeute) wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 1, Schritt 4 präpariert, mit der Ausnahme, daß 2'-O-Acetyl-4"-deoxyerythromycin B (100 mg, 1, mmol) anstelle von 2'-O-Acetyl-4"-deoxyerythromycin A verwendet wurde.

Schritt 5: 8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin B-6,9-Hemiketal

Die im Titel genannte Verbindung (85% Ausbeute) wurde nach dem Verfahren nach Beispiel 1, Schritt 5 präpariert, mit der Ausnahme, daß 4"-Deoxyerythromycin B (60 mg, 0,08 mmol) anstelle von 4"-Deoxyerythromycin A verwendet wurde.

Beispiel 3

8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-desmethylerythromycin A-6,9-Hemiketal

8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin A-6,9-Hemiketal (170 mg, 0,24 mmol, präpariert wie in Beispiel 1 oben beschrieben) wurde in 10 ml Methanol gelöst. Natriumacetat (189 mg, 5,73 eq.) und Iod (70 mg, 1,13 eq.) wurden hinzugefügt und das Gemisch unter Lichtaussetzung 2 Stunden lang gerührt. 10% Natriumthiosulfat wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt, um das Gemisch zu entfärben. Methylenchlorid (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit 20 ml 10% Natriumbicarbonat, 20 ml Wasser, gewaschen, gefolgt von Filtration und Eindampfen des Filtrats in vacuo. Das Rohprodukt wurde über Silicagel (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:NH&sub4;OH; 90:10:1,0) chromatographiert und ergab die im Titel genannte Verbindung in 91% Ausbeute.

Beispiel 4

8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-desmethyl-3'-N-ethylerythromycin A- 6,9-Hemiketal

8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-desmethylerythromycin A-6,9- Hemiketal (69 mg, 0,1 mmol, präpariert wie in Beispiel 3 oben beschrieben) wurde in 20 ml Methanol gelöst und bei 4 Atmosphären 12 Stunden in Gegenwart von 0,1 ml Acetaldehyd und über 100 mg 10% Pd/C hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Das Rohprodukt wurde über Silicagel (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:NH&sub4;OH; 95:5:0,5) chromatographiert und ergab die im Titel genannte Verbindung in 65% Ausbeute.

Beispiel 5

8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-propargylerythromycin A-6,9-Hemiketalbromid

Zu einer Lösung von 8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin A-6,9- Hemiketal (25 mg, 0,035 mmol, präpariert wie in Beispiel 1 oben beschrieben) in Acetonitril wurde Propargylbromid (80 Gewichts-% in Toluol, 3,1 eq., 0,010 ml) zugesetzt und das Gemisch 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das Gemisch mit mehreren 10 ml-Portionen von Ethylacetat zerrieben. Die im Titel genannte Verbindung wurde als weißer Rückstand erhalten, der in vacuo getrocknet wurde und eine Ausbeute von 92% ergab.

Beispiel 6

8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-desmethvlerythromycin B-6,9-Hemiketal

8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin B-6,9-Hemiketal (112 mg, 0,17 mmol, präpariert wie in Beispiel 2 oben beschrieben) wurde wie in Beispiel 3 oben beschrieben umgesetzt und lieferte die im Titel genannte Verbindung als weißen Feststoff (83% Ausbeute).

Beispiel 7

8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-desmethvl-3'-N-ethylerythromycin B- 6,9-Hemiketal

8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-desmethylerythromycin B-6,9- Hemiketal (62 mg, 0,01 mmol, präpariert wie in Beispiel 6 oben beschrieben) wurde wie in Beispiel 4 oben beschrieben umgesetzt und lieferte die im Titel genannte Verbindung (65% Ausbeute).

Beispiel 8

8,9-Anhydro-4"-deoxy-3'-N-propargylerythromycin B-6.9- Hemiketalbromid

8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin B-6,9-Hemiketal (22 mg, 0,03 mmol, präpariert wie in Beispiel 2 oben beschrieben) wurde in 3 ml trockenem Acetonitril gelöst. Propargylbromid (3,1 eq.) wurde hinzugefügt und das Gemisch dea Bedingungen aus Beispiel 5 unterworfen, und man erhielt die im Titel genannte Verbindung (92% Ausbeute).

Beispiel 9

9-Deoxo-4",6-dideoxy-8-epi-6,9-eroxyerythromycin A

Eine Lösung von 8,9-Anhydro-4"-deoxyerythromycin A-6,9- Hemiketal (212 mg, 0,03 mmol, präpariert wie in Beispiel 1 oben beschrieben) in 20 ml Eisessig mit Difluoressigsäure (2,0 eq.) wurde über Platinoxid (200 mg) 12 Stunden hydriert. Ammoniumacetat (100 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel in vacuo bei 40ºC entfernt. Der Rückstand wurde in ml Chloroform wieder suspendiert, zweimal mit 25 ml Natriumbicarbonat und einmal mit 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel in vacuo entfernt und zurück blieb ein Rückstand, der durch Chromatographie an Silicagel (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:NH&sub4;OH; 95:5:0,5) gereinigt wurde und die im Titel genannte Verbindung in 42% Ausbeute lieferte.

Beispiel 10

9-Deoxo-3'-N-desmethyl-4",6-dideoxy-8-epi-6,9-epoxyerythromycin A

9-Deoxo-4",6-dideoxy-8-epi-6,9-epoxyerythromycin A (171 mg, 0,24 mmol, präpariert wie in Beispiel 9 oben beschrieben) wurde wie in Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und lieferte die im Titel genannte Verbindung in 63% Ausbeute.

Beispiel 11

9-Deoxo-3'-N-desmethyl-4",6-dideoxy-8-epi-3'-N-ethyl-6,9- epoxyerythromycin A

9-Deoxo-3'-N-desmethyl-4",6-dideoxy-8-epi-6,9- epoxyerythromycin A (90 mg, 0,13 mmol, präpariert wie in Beispiel 10 oben beschrieben) wurde wie in Beispiel 4 beschrieben umgesetzt und lieferte die im Titel genannte Verbindung in 53% Ausbeute.

Beispiel 12

9-Deoxo-4",6-dideoxy-8-epi-6,9-epoxy-3'-N-propargylerythromycin A-Bromid

Zu 9-Deoxo-4",6-dideoxy-8-epi-6,9-epoxyerythromycin A (21,5 mg, 0,031 mmol, präpariert wie in Beispiel 9 oben beschrieben) in Acetonitril wurde Propargylbromid (80 Gewichts-% in Toluol, 3,1 eq., 0,010 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt und das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat wie in Beispiel 5 beschrieben zerrieben und lieferte die im Titel genannte Verbindung in 93 % Ausbeute.

Beispiel 13

9-Deoxo-4",6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A

Schritt 1: 2'-O-Acetyl-11,12-O-carbonyl-4"-erythromycin A (13-1)

2'-O-Acetyl-4"-deoxyerythromycin A (340 mg, 0,45 mmol, präpariert wie in Beispiel 1, Schritt 3, oben beschrieben) wurde in 5 ml Toluol gelöst. Carbonyldiimidazol (290 mg, 1,79 mmol) und Dimethylaminopyridin (112 mg, 0,9 mmol) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde bei 80ºC 2,5 Stunden gerührt. Methylenchlorid (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde nacheinander mit 50 ml Salzlösung und 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und zurück blieb ein Rückstand, der zur Reinigung an Silicagel (CH&sub3;CN:NH&sub4;OH; 100:2) chromatografiert wurde, um 2'-O- Acetyl-11,12-O-carbonyl-4"-erythromycin A zu liefern (Ausbeute

Schritt 2: 2'-O-Acetyl-11,12-O-carbonyl-4"-deoxy-9,9- dihydroerythromycin A (13-2)

2'-O-Acetyl-11,12-O-carbonyl-4"-deoxyerythromycin A (250 mg, 0,32 mmol, präpariert wie im Schritt 1 oben beschrieben) wurde in 5 ml Isopropanol gelöst. Natriumborhydrid (72 mg, 1,9 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt und danach bei 0ºC weitere 12 Stunden stehen gelassen. Phosphatpuffer wurde zugesetzt, um den pH des Gemisches auf 7 einzustellen, gefolgt von einer Zugabe von 50 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde dreimal mit 50 ml Phsophatpuffer und einmal mit 50 ml Wasser extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft und lieferte einen Rückstand, der über Silicagel (CH&sub3;CN:NH&sub4;OH; 98:2) chromatographisch gereinigt wurde und 2'-O-Acetyl-11,12-O- carbonyl-4"-deoxy-9,9-dihydroerythromycin A ergab.

Schritt 3: 2'-O-Acetyl-11,12-O-carbonyl-9-deoxo-4",6-dideoxy- 6,9-epoxyerythromycin A (13-3)

2'-O-Acetyl-11,12-O-carbonyl-4"-deoxy-9,9-dihydroerythromycin A (100 mg, 0,126 mmol, präpariert wie in Schritt 2 oben beschrieben) wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung wurde auf -10ºC gekühlt. Pyridin (0,05 ml) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,05 ml, 0,63 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei -10ºC für 3 Stunden gerührt. Gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat (10 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 10 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde geschüttelt und die organische Phase wurde nacheinander mit 10 ml Salzlösung und 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel (CHCl&sub3;:MeOH:NH&sub4;OH; 95:5:0,5) gereinigt und lieferte 2'-O-Acetyl-11,12-O-carbonyl-9-deoxo-4',6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A (75% Ausbeute).

Schritt 4: 11,12-O-Carbonyl-9-deoxo-4",6-dideoxy-6,9- epoxyerythromycin A (13-4)

2'-O-Acetyl-11,12-O-carbonyl-9-deoxo-4',6-dideoxy-6,9 epoxyerythromycin A (70 mg, 0,09 mmol, präpariert wie in Schritt 3 oben beschrieben) wurde in Methanol gelöst und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand über Silicagel (CHCl&sub3; :MeOH:NH&sub4;QH; 95:5:0,5) chromatographisch gereinigt und lieferte 11,12-O-Carbonyl-9-deoxo-4",6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A (94% Ausbeute).

Schritt 5: 9-Deoxo-4",6-dideoxy-6,9-edoxyerythromycin A

11, 12-O-Carbonyl-9-deoxo-4",6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A (51 mg, 0,07 mmol, präpariert wie in Schritt 4 oben beschrieben) wurde in 3 ml Methanol gelöst. Kaliumcarbonat (13,5 mg, 0,09 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur zwei Tage lang gerührt. Methylenchlorid (25 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde zweimal zwischen 15 ml Phosphatpuffer und danach zwischen 25 ml Salzlösung und 20 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in vacuo eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel (EtOAc:MeOH:NH&sub4;OH; 10:0,5:0,5) chromatographiert und lieferte 9- Deoxo-4",6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A (in 45%iger Ausbeute).

Beispiel 14

9-Deoxo-4",6-dideoxy-31-N-desmethyl-6,9-edoxyerythromycin A

9-Deoxo-4",6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A (151 mg, 0,21 mmol, präpariert wie in Beispiel 13 oben beschrieben) wurde in 10 ml Methanol gelöst und wie in Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und lieferte die oben genannte Verbindung, die durch Chromatographie an Silicagel (EtOAc:MeOH:NH&sub4;OH; 10:0,5:0,3) gereinigt wurde mit 91% Ausbeute.

Beispiel 15

9-Deoxo-3'-N-desmethvl-4",6-dideoxy-6,9-epoxy-3'-N- ethylerythromycin A

9-Deoxo-3'-N-desmethyl-4",6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A (91 mg, 0,013 mmol, präpariert wie in Beispiel 14 oben beschrieben) wurde wie in Beispiel 4 beschrieben umgesetzt und lieferte die oben genannte Verbindung (74% Ausbeute).

Beispiel 16

9-Deoxo-4",6-dideoxy-6,9-epoxy-3'-N-proparagylerythromycin A- Bromid

9-Deoxo-4",6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A (26 mg, 0,037 mmol, präpariert wie in Beispiel 13 oben beschrieben) wurde wie in Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und lieferte die oben genannte Verbindung (100% Ausbeute).

Beispiel 17

8,9-Anhydro-12-erierythromycin B-6,9-Hemiketal

Schritt 1: 2"-O-Acetyl-11-O-benzvloxycarbonylerythromycin A (17- 1)

2"-O-Acetylerythromycin A (9,75 g, 13 mmol) (präpariert wie in Beispiel 1, Schritt 1, beschrieben)( wurde in 60 ml Methylenchlorid gelöst. Dimethylaminopyridin (7,67 g, 63 mmol) und Benzyloxycarbonylchlorid (7,17 ml, 50 mmol) wurden bei -30ºC unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wurde sich auf -20ºC erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit 100 ml Methylenchlorid verdünnt und dreimal nacheinander mit 100 ml eines 1:1-Gemischs aus wäßrigem 5% KH&sub2;PO&sub4; und wäßrigem 1% K&sub2;HPO&sub4; gewaschen. Die organische Schicht wurde einmal mit 150 ml Salzlösung gewaschen&sub1; über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und das Filtrat in vacuo eingedampft. Die Chromatographie an Silicagel (CH&sub3;CN:NH&sub4;OH; 100:0,5) lieferte die oben genannte Verbindung in 79% Ausbeute.

Schritt 2: 2'-O-Acetyl-4"-O-benzyloxycarbonyl-11,12-O- thionocarbonyl-erythromycin-6,9-Hemiketal (17-2)

2"-O-Acetyl-11-O-benzyloxycarbonylerythromycin A (250 mg, 0,3 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. 1 M Natriumhexamethyldisilazid (0,6 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Thiophosgen (0,025 ml) bei -78ºC. Ein Gemisch aus wäßrigem 5% KH&sub2;PO&sub4; und wäßrigem 1% K&sub2;HPO&sub4; (100 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde einmal mit 100 ml Puffer, danach mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde in vacuo eingedampft. Die Chromatographie an Silicagel (CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH:NH&sub4;OH; 95:5:0,5) lieferte die oben genannte Verbindung in 57% Ausbeute.

Schritt 3: 2'-O-Acetyl-8,9-anhydro-4"-O-benzyloxycarbonyl-12- epierythromycin B-6,9-Hemiketal (17-3)

2'-O-Acetyl-4"-O-benzyloxycarbonyl-11,12-O- thionocarbonylerythromycin-6,9-Hemiketal (75 mg, 0,08 mmol) wurde in 25 ml trockenem Toluol gelöst und mit Tributylzinnhydrid wie in Beispiel 1, Schritt 3, oben beschrieben behandelt. Die Chromatographie des resultierenden Produktes an Silicagel (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:NH&sub4;OH; 95:5:0,5) lieferte die oben genannte Verbindung in 50% Ausbeute.

Schritt 4: 8,9-Anhydro-4"-O-benzyloxycarbonyl-12-edierythromycin B-6,9-Hemiketal (17-4)

Die oben genannte Verbindung (93% Ausbeute) wurde ausgehend von 15 mg (0,017 mmol) 2'-O-Acetyl-4"-O-benzyloxycarbonyl-11,12-O- thionocarbonylerythromycin-6,9-Hemiketal unter Ausführung der Prozedur, wie sie in Beispiel 1, Schritt 4, beschrieben ist, präpariert.

Schritt 5: 8,9-Anhydro-12-epierythromycin B-6,9-Hemiketal

8,9-Anhydro-4"-O-benzyloxycarbonyl-12-epierythromycin B-6,9- Hemiketal (14 mg, 0,016 mmol), präpariert wie oben beschrieben, wurde in 5 ml Methanol gelöst. Das Gemisch wurde 1 Stunde über 10% Pd-C (25 mg) hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Filterhilfsmittel laufen lassen, in vacuo eingedampft und an Silicagel (CHCl&sub3;:CH&sub3;OH:NH&sub4;OH; 90:10:1) chromatographiert und lieferte die oben genannte Verbindung in 100% Ausbeute. Die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen der oben beschriebenen Beispiele sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Physikalische Charakteristika der Verbindungen aus den Beispielen 1-16 Tabelle 1 (Fortsetzung) Physikalische Charakteristika der Verbindungen aus den Beispielen 1-16

Beispiel 18

In Vitro prokinetische und antibakterielle Wirksamkeit

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden in vitro auf ihre Fähigkeit zum Anregen der Kontraktion von glatten Muskelstreifen, die von Kaninchendünndarm isoliert worden waren, unter Verwendung des folgenden Verfahrens getestet:
Die Kaninchen wurden getötet, und 15 cm Zwölffingerdarm wurden schnell entfernt und in eiskalte modifizierte Ringer-Lösung (120 mM Natriumchlorid, 25 mM Nätriumbicarbonat, 4,7 mM Kaliumchlorid, 1,25 mM Calciumchlorid, 1,20 mM Magnesiumsulfat und 5,6 mM Glucose) gebracht. Die Längsmuskelschicht wurde vom zirkulären Muskel durch stumpfe Sektion abgetrennt und in Streifen von 10 x 20 mm zerteilt. Doppeltgefaltete Streifen wurden vertikal zwischen zwei Haken in 10 ml Gewebebädern mit einer mechanischen Vorspannung von 1 g aufgehängt. Der obere Haken wurde mit einem isotonischen Kraftumwandler verbunden und seine Verschiebung wurde mit einem Grass-Polygraphen aufgezeichnet. Die Gewebebäder enthielten modifizierte Ringer- Lösung bei 37ºC und wurden kontinuierlich mit 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid begast, um den pH-Wert auf 7,5 zu halten.
Nach einer Stabilisierungszeit von mindestens 60 Minuten wurde eine Kontraktilitäts-Dosis-Antwortserie durch Zugabe einer zunehmenden Endkonzentration Methacholin (10&supmin;&sup7; M 10&supmin;&sup6; M, 10&supmin;&sup5; M) in Volumen von 100 ul durchgeführt. Die Badlösungen wurden mindestens dreimal zwischen den Dosierungen ausgetauscht.
Nachdem die Methacholin-Dosis-Antwortserie abgeschlossen war, wurde eine Testverbindungs-Dosis-Antwortkurve nach dem gleichen Verfahren initiiert, das für die Methancholin-Dosis- Antwortserie verwendet wurde, mit mindestens fünf Konzentrationen der Testverbindung in einem Bereich von 10&supmin;¹&sup0; M und bis 10&supmin;&sup4; M. Die Gewebe wurden wiederholt zwischen den einzelnen Dosen gewaschen, und die Untersuchungen wurden durch Aufzeichnung der kontraktilen Antwort auf 10&supmin;&sup5; M Methacholin abgeschlossen, um die Integrität der Muskelpräparation festzustellen. Die kontraktilen Antworten wurden als prozentualer Anteil der maximalen Kontraktion ausgedrückt. Die Konzentration an Testverbindung, die die Hälfte der maximalen Kontraktion (ED&sub5;&sub0;-Wert) erzeugt, und der negative Logarithmus des ED&sub5;&sub0;-Wertes (pED&sub5;&sub0;) wurden aus der Dosis-Antwortkurve bestimmt. Die PED&sub5;&sub0;-Werte sind in Tabelle 2 im Vergleich zu Erythromycin A dargestellt, das ein bekanntes gastromtestinales prokinetisches Agens ist. Aus diesen Daten wird ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksame prokinetische Agenzien sind. Tabelle 2 Induktion der in vitro Glatte Muskelkontraktion von Kaninchenzwölffingerdarm
(a = Endpunkte für die Verbindungen aus den Beispielen 6 und 7 konnten wegen der extrem hohen Wirksamkeit nicht erhalten werden.)
Die Verbindungen der Erfindung wurden als nächstes auf ihre antibakterielle Wirksamkeit getestet, welche als unerwünschte Nebenwirkung bei der prokintetischen Therapie angesehen wird. Assays wurden unter Verwendung einer bestens auf diesem Gebiet bekannten Methodologie (der Agar- Verdünnungsmethode) durchgeführt. Wie aus den Daten in Tabelle 3 unten ersichtlich ist, wurde für die Verbindungen festgestellt, daß sie über eine sehr niedrige antibakterielle Wirksamkeit verfügen. Tabelle 3 Antibakterielle Wirksamkeit (MIC's) der 4"-Deoxyerythromycine

Claims

1. Verbindung nach folgender Formel:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die gepunktete Linie eine mögliche zweite C8-zu-C9 Bindung ist;

wobei (i) einer von R¹ und R¹¹ gleich Wasserstoff ist, und der andere gleich Methyl ist, oder wobei (ii) R¹¹ gleich Methyl ist und R¹ gleich Hydroxy ist, oder wobei sie zusammengenommen mit R&sup5; und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein cyclisches Carbonat ausbilden;

wobei R² und R³ unabhängig aus der Gruppe gewählt sind, die aus folgendem besteht:

Wasserstoff,

C&sub1; bis C&sub8; Alkyl,

C&sub1; bis C&sub8; Alkyl, mit ein oder zwei Halogenatomen substituiert,

die aus Fluor, Chlor, Brom und Jod gewählt sind,

Cyano-substituiertem C&sub1; bis C&sub8; Alkyl,

C&sub1; bis C&sub8; Alkyl, das mit ein oder zwei Hydroxygruppen substituiert ist,

C&sub1; bis C&sub8; Alkyl, das mit ein oder zwei Aminogruppen substituiert ist,

C&sub3; bis C&sub8; Alkenyl, das eine Doppelbindung aufweist, oder, im Falle von C&sub6; bis C&sub8;, das wahlweise eine zweite Doppelbindung aufweist,

C&sub3; bis C&sub8; Alkinyl mit einer Dreifachbindung,

C&sub3; bis C&sub7; Cycloalkyl,

(C&sub3; bis C&sub7; Cycloalkyl)methyl, und Benzyl;

oder wobei R² und R³ zusammengenommen gleich -(CH&sub2;)n- sind, wobei n gleich zwei bis sechs ist, so daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 7- gliedrigen Heterocyclus ausbilden;

wobei R&sup4; abwesend ist, oder aus der Gruppe gewählt, die aus folgendem besteht:

C&sub1; bis C&sub8; Alkyl,

C&sub3; bis C&sub8; Alkenyl, das eine Doppelbindung aufweist, oder im Falle von C&sub6; bis C&sub8;, das wahlweise eine zweite Doppelbindung aufweist,

C&sub3; bis C&sub8; Alkinyl mit einer Dreifachbindung, und Benzyl,

und, wobei er, wenn vorhanden, von einem pharmazeutisch verträglichen Gegenion begleitet wird, so daß ein quaternäres Ammoniumsalz ausgebildet wird;

wobei R&sup5; aus der Gruppe gewählt ist, die aus Hydroxy und -OR&sup9; besteht, wobei R&sup9; aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:

C&sub1; bis C&sub8; Alkyl,

-C(O)R¹&sup0;, wobei R¹&sup0; gleich Methyl oder Ethyl ist, und -S(O)&sub2;CH&sub3;;

oder wobei er zusammengenommen mit R¹ und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein cyclisches Carbonat ausbildet;

wobei R&sup6; aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoff und C&sub1; bis C&sub8; Alkyl besteht; und

wobei R&sup7; aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasserstoff und Methyl besteht.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ gleich Wasserstoff ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin wenigstens einer von R² und R³ aus der Gruppe gewählt ist, die aus (i) Wasserstoff und (ii) C&sub2; bis C&sub8; Alkyl besteht.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup4; abwesend ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup5; gleich Hydroxy ist.

6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup6; gleich Wasserstoff ist.

7. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup7; gleich Methyl ist.

8. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sup5; gleich Hydroxy ist, R&sup5; gleich Wasserstoff, und R&sup7; gleich Methyl ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:

8,9-Anhydro-4''-deoxyerythromycin A-6,9-Hemiketal;

8,9-Anhydro-4''-deoxyerythromycin B-6,9-Hemiketal;

8,9-Anhydro-4''-deoxy-3'-N-desmethylerythromycin A-6,9- Hemiketal;

8,9-Anhydro-4''-deoxy-3'-N-desmethyl-3'-N-ethylerythromycin A-6, 9-Hemiketal;

8,9-Anhydro-4''-deoxy-3'-N-propargylerythromycin A-6,9- Hemiketalbromid;

8,9-Anhydro-4''-deoxy-3'-N-desmethylerythromycin B-6,9- Hemiketal;

8,9-Anhydro-4''-deoxy-3'-N-desmethyl-3'-N-ethylerythromycin B-6,9-Hemiketal;

8,9-Anhydro-4''-deoxy-3'-N-propargylerythromycin B-6,9- Hemiket albromid;

9-Deoxg-4'',6-dideoxy-8-epi-6,9-epoxyerythromycin A;

9-Deoxo-3'-N-desmethyl-4'',6-dideoxy-8-epi-6,9- epoxyerythromycin A;

9-Deoxo-3'-N-desmethyl-4'',6-dideoxy-8-epi-3'-N-ethyl-6,9- epoxyerythromycin A;

9-Deoxo-4'',6-dideoxy-8-epi-6,9-epoxy-3'-N- propargylerythromycin A-Bromid;

9-Deoxo-4'',6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A;

9-Deoxo-3'-N-desmethyl-4'',6-dideoxy-6,9-epoxyerythromycin A;

9-Deoxo-3'-N-desmethyl-4'',6-dideoxy-6,9-epoxy-3'-N- ethylerythromycin A;

und

9-Deoxo-4'',6-dideoxy-6,9-epoxy-3'-N-propargylerythromycin A- Bromid.

10. Verbindung, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus folgendem besteht:

8,9-Anhydro-4''-deoxy-3'-N-desmethylerythromycin B-6,9- Hemiketal, und

8,9-Anhydro-4''-deoxy-3'-N-desmethyl-3'-N-ethylerythromycin B-6,9-Hemiketal.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 umfaßt und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 2 umfaßt und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 10 umfaßt und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Erhöhung der gastrointestinalen Motilität beim Menschen und anderen Säugern, die einer solchen Behandlung bedürfen.

15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Erhöhung der gastrointestinalen Motilität beim Menschen und anderen Säugern, die einer solchen Behandlung bedürfen.

16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikamentes zur Erhöhung der gastrointestinalen Motilität beim Menschen und anderen Säugern, die einer solchen Behandlung bedürfen.

17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Erleichterung des Setzens diagnostischer und therapeutischer Instrumente in den proximalen Dünndarm eines Menschen oder anderen Säugers.

18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Erleichterung des Setzens diagnostischer und therapeutischer Instrumente in den proximalen Dünndarm eines Menschen oder anderen Säugers.

19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, das den Schritt der Umsetzung eines 4''- Thiocarbonylimidazolylderivates eines Erythromycins mit tris(Trimethylsilyl)silan unter Bedingungen umfaßt, die für die Ausbildung des entsprechenden 4''-Deoxyerythromycinderivates geeignet sind.

20. Verfahren für die Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 2, das den Schritt der Umsetzung eines 3'-N- Desmethylhemiketalderivates eines Erythromycins mit einem Alkylhalogenid und einer gehinderten Base unter Bedingungen umfaßt, die zur Ausbildung des entsprechenden 3'-N-Desmethyl-3'- N-ethyl- Hemiketalerythromycinderivates geeignet sind.

21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei das Alkylhalogenid gleich Ethyljodid ist und die gehinderte Base gleich Diisopropylethylamin.