DE68926728T2

DE68926728T2 - Makrolidzusammensetzungen zur Behandlung von Störungen des Bewegungsvermögens des Magendarmtraktes

Info

Publication number: DE68926728T2
Application number: DE68926728T
Authority: DE
Inventors: Jaswant Singh Gidda; Herbert Andrew Kirst; David Wayne Robertson
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1988-04-18
Filing date: 1989-04-18
Publication date: 1996-11-28
Anticipated expiration: 2009-04-19
Also published as: ATE139782T1; EP0349100A2; US4920102A; CN1037517A; ZA892801B; DK183589A; PT90293A; PH26391A; ES2088388T3; PT90293B; EP0349100A3; IE72969B1; EP0349100B1; RU2086560C1; HU206365B; AR244699A1; CA1328257C; KR970009580B1; KR900016220A; NZ228768A

Description

Die Erfindung liefert neue pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine zwölfgliedrige Macrolidverbindung enthalten. Diese Zusammensetzungen sind besonders zur Behandlung von gastrointestinalen Motilitätsstörungen bei Lebewesen brauchbar. Neue Verbindungen und Verfahren zum Testen von gastrointestinalen Motilitätsstörungen werden ebenfalls beschrieben.
Der Gastrointestinaltrakt transportiert auf eine gut koordinierte Art und Weise aufgenommenes Nahrungsmaterial in Richtung oral nach aboral. Der Transport wird durch peristaltische Kontraktionen der zirkulären Muskelschichten hervorgerufen. Die Koordination des Transports wird durch integrierte zentrale und periphere Nervenreize erreicht.
Defekte im normalen Motilitätsmuster können zur Entwicklung von Aperistaltik, erhöhtem Transport, gastrointestinaler Stase (wie der, die bei diabetischer Gastroparese auftritt) oder zu einem adynamischen Ileus führen. Ein häufiger Defekt verursacht, wenn der untere ösophageale Sphinkterdruck zu niedrig ist, eine retrograde Propulsion der Mageninhalte in den Ösophagus. Dieses Problem kann zur Entwicklung von Ösophagitis führen.
Die exakte Pathophysiologie der Motilitätsstörungen ist nicht vollkommen verstanden. Daher ist eine rationale Therapie zur Behandlung dieser Störungen ebenfalls nicht verfügbar. Pharmakologische Mittel, die die Motilität im paralytischen Darm erhöhen, können eine Brauchbarkeit bei der Behandlung von Krankheiten aufweisen, wie Dyspepsie, Gastroparese, gastroösophageale Refluxkrankheit und operativ hervorgerufener adynamischer Ileus. Zusätzlich können motilitätssteigernde Mittel (auch gastroprokinetische Mittel genannt) die Plazierung von diagnostischen Geräten im Gastrointestinaltrakt erleichtern.
Derzeit ist Metoclopramid, ein Benzamid mit Dopamin D2-Rezeptorantagonistaktivität, das einzige Arzneimittel, das in den Vereinigten Staaten zur Behandlung von Motilitätsstörungen zugelassen ist. Unglücklicherweise weist Metoclopramid einige Nebenwirkungen auf, die von der Prolactinzunahme bis zur Entwicklung von Dyskinesien usw. reichen. Daher ist der Bedarf für ein starkes, selektives, wirksames und sicheres Arzneimittel zur Behandlung von gastrointestinalen Motilitätsstörungen groß.
Seit der klinischen Einführung von Macrolidantibiotika ist bekannt, daß sie abdominale Krämpfe und Durchfall verursachen können. Ob diese Nebenwirkungen gegenüber der antibiotischen Wirkung sekundär sind oder auf ihrer Wirkung auf die gastrointestinale Motilität und die Sekretion beruhen, ist nicht bekannt. Kürzlich modifizierten Omura et al., chemisch Erythromycin bei einem Versuch, Verbindungen mit verbesserten gastroprokinetischen Eigenschaften aber mit vernachlässigbarer antibakterieller Aktivität zu finden (Siehe J. Med. Chem. 30(11): 1941-1943, 1987, J. Antibiotics 38 (11): 1631-1632, 1987, Ther. in 21. Cent. Jap. US Cong. Pharm. Sci. Zusammenfassung Nr. 14, 1987, Interscience Conf. Antimicrob. Agents & Chemotherapy, Zusammenfassung Nr. 1149, 1985). Omura's Gruppe berichtete, daß mehrere von ihr hergestellte Verbindungen eine größere gastroprokinetische Wirkung als Erythromycin aufwiesen. Die in vitro Aktivität der wirksamsten Verbindungen hiervon wurde jedoch nicht durch nervenblockierende Mittel (Tetrodotoxin, TTX) oder durch einen cholinergen muskarinergen Antagonisten (Atropin) gehemmt.
J. Org. Chem. 1987, 52, 4359-4362 beschreibt die Synthese von einigen ringverengenden Derivaten von Erythromycin, während die EP-A 0 180 347 Erythromycinderivate beschreibt, die zur Induzierung der kontraktilen Motilität des Gastrointestinaltrakts fähig sind.
Durch diese Erfindung werden neue pharmazeutische Zusammensetzungen geliefert, die als Wirkstoff ein ringverengtes Macrolid der Formel (I) enthalten:
worin
R&sub1; für -N(CH&sub3;)&sub2; oder -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht,
R für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Benzyl oder Benzyl steht, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Nitro, C&sub1;- C&sub4;--Alkoxycarbonyl, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2; oder Cyano ausgewählt sind,
R&sub2; und R&sub3; jeweils für H stehen oder zusammen eine Bindung bilden,
R&sub4; und R&sub5; unabhängig für H oder C&sub1;-C&sub4;-Acyl stehen, oder zusammen mit einer Carbonylgruppe ein fünfgliedriges cyclisches Carbonat bilden,
R&sub6; für H oder C&sub1;-C&sub4;-Acyl steht, und X&supmin; für Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, C&sub1;-C&sub3;-Alkylsulfonat oder -Arylsulfonat (wie p-Toluolsulfonat oder Benzolsulfonat) steht,
oder wenn R&sub1; für -N(CH&sub3;)&sub2; steht, ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon,
zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Motilitätsstörungen.
Die Verbindungen der Formel (I) unterscheiden sich sowohl chemisch als auch biologisch von denen, die von Omura et al. beschrieben wurden. Die Verbindungen der Formel (I) erhöhen die gastrointestinale Motilität durch die cholinergen Mechanismen, die primär vom normalen Darm verwendet werden. Dieser Wirkmechanismus wird durch die Tatsache gezeigt, daß die durch die Verbindungen der Formel (I) erhöhte gastrointestinale Motilität durch Atropin (30 µg/kg) blockiert wird. Zusätzlich weisen diese starken gastroprokinetischen Macrolide die wünschenswerte Eigenschaft auf, minimale antibiotische Aktivität zu haben.
Daher liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Motilitätsstörungen.
In einem weiteren Aspekt liefert diese Erfindung eine neue Verbindungsgruppe, nämlich Verbindungen der Formel (I), worin R&sub1; für -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht.
Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Herstellung eines Macrolids der Formel (I), worin R&sub1; für -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht, das gekennzeichnet ist durch
(A) (i) Umsetzung eines Macrolids der Formel (II)
mit einem Alkylierungmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; für -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht und wahlweise
(ii) Reduktion der Verbindung von Schritt (A) (i) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; für -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht und R&sub2; und R&sub3; jeweils für H stehen, oder
(B) (i) Reduktion eines Macrolids der Formel (II) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; für -N(CH&sub3;)&sub2; steht und R&sub2; und R&sub3; jeweils für II stehen,
und/oder wahlweise Salzbildung der Verbindung, falls sie nicht in Salzform vorliegt, und wahlweise
(ii) Umsetzung der Verbindung von Schritt (B) (i) mit einem Alkylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; für -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht und R&sub2; und R&sub3; jeweils für H stehen.
Wie er hierin verwendet wird, beinhaltet der Ausdruck "Alkyl" gerade, verzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffreste und Kombinationen hiervon, die die angegebene Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweisen.
Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Alkinyl" beziehen sich auf die Alkylgruppen, die 1 bis 2 Doppel und/oder Dreifachbindungen aufweisen. Die Doppelbindungen können entweder in cis oder trans Konfiguration vorliegen.
Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Acyl" bezieht sich auf einen Acylrest, der von einer Carbonsäure stammt, welche ein bis vier Kohlenstoffatome enthält.
Der Ausdruck "Halogenid" meint Chlorid, Bromid oder Iodid.
Der Ausdruck "Carboxylat" bezieht sich auf ein Anion einer organischen Carbonsäure wie Essig-, Bernstein-, Citronen-, Milch-, Malein-, Fumar-, Palmitin-, Chol-, Pamoin-, Mucin-, D-Glutamin-, D-Campher-, Glutar-, Glycol-, Phthal-, Wein-, Ameisen-, Laurin-, Stearin-, Salicyl-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Sorbin-, Pikrin-, Benzoe-, Zimtsäure und ähnliche Säuren.
Bestimmte Derivate der Erfindung bilden Salze, insbesondere Säureadditionssalze. Diese Säureadditionssalze sind auch als gastroprokinetische Mittel brauchbar und ein Teil der Erfindung. In einem weiteren Aspekt sind solche Salze als Zwischenprodukte brauchbar, beispielsweise zur Trennung und Reinigung der Derivate. Zusätzlich weisen die Salze eine verbesserte Löslichkeit in Wasser auf.
Repräsentativ geeignete Salze sind unter anderem die Salze, die durch Standardreaktionen sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren gebildet werden, wie beispielsweise Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Phosphorsäure und die oben angegebenen organischen Säuren.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind eine besonders bevorzugte Gruppe von Salzen dieser Erfindung. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind die Salze, die bei der Chemotherapie eines Warmblüters brauchbar sind.
Typische Verbindungen der Formel (I) sind in der Tabelle I gezeigt. Tabelle I: Beispielsgemäße Verbindungen der Formel (I) Compound Number aR&sub2; und R&sub3; bilden zusammen eine Bindung bR&sub4; und R&sub5; bilden zusammen mit einer Carbonylgruppe ein fünfgliedriges cyclisches Carbonat cTs = Tosylat, Ms = Mesylat und Ac = Acetat
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger hierfür enthalten sind ebenfalls Teil der Erfindung. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können zur oralen oder parenteralen Verabreichung zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von gastrointestinalen Motilitätsstörungen formuliert werden.
Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I) mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern und Hilfsstoffen gemischt und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Obladen und dergleichen verwendet werden. Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Zusammensetzungen enthalten etwa 0,1 bis etwa 90 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, und allgemeiner etwa 10 bis etwa 30 %.
Die Zusammensetzungen können gewöhnliche Träger und Hilfsstoffe enthalten, wie Maisstärke oder Gelatine, Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Kaolin, Mannit, Dicalciumphosphat, Natriumchlorid und Alginsäure.
Desintegratoren, die gewöhnlich in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendet werden, sind unter anderem Croscarmellose-Natrium, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Natriumstärkeglykolat und Alginsäure.
Tablettenbindemittel, die eingearbeitet werden können, sind unter anderem Akaziengummi, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose, Stärke und Ethylcellulose. Gleitmittel, die verwendet werden können, sind unter anderem Magnesiumstearat oder andere Metallstearate, Stearinsäure, Siliconflüssigkeit, Talkum, Wachse, Öle und kolloidales Siliciumdioxid.
Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, Waldmeister, Kirscharoma oder dergleichen können ebenfalls verwendet werden.
Es kann wünschenswert sein, einen Farbstoff zuzugeben, um die Dosierungsform ästhetischer im Aussehen zu machen oder die Produktidentifizierung zu erleichtern.
Zur intravenösen (iv) Verwendung kann eine wasserlösliche Form der Verbindung in einer der herkömnlich verwendeten intravenösen Flüssigkeiten gelöst und durch Infusion verabreicht werden. Es können Flüssigkeiten verwendet werden, wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösung, Ringerlösung oder 5 %ige Glucoselösung.
Für intramuskuläre Präparationen kann eine sterile Formulierung einer geeigneten löslichen Salzform der Verbindung, beispielsweise das Hydrochloridsalz gelöst und in einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel, wie Wasser für Injektionszwecke, physiologische Kochsalzlösung oder 5 % Glucose gelöst und verabreicht werden. Eine geeignete unlösliche Form der Verbindung kann als Suspension in einer wäßrigen Grundlage oder einer pharmazeutisch annehmbaren Ölgrundlage, beispielsweise einem Ester einer langkettigen Fettsäure, wie Ethyloleat, hergestellt und verabreicht werden.
Zur oralen Verwendung sind feste Formulierungen, wie Tabletten und Kapseln besonders brauchbar. Verzögert freisetzende oder enteral beschichtete Präparationen sind ebenfalls denkbar. Für pädiatrische oder geriatrische Anwendungen sind Suspensionen, Sirupe und Kautabletten besonders geeignet.
Alternativ dazu kann die Einheitsdosierungsform der Verbindung eine Lösung der Verbindung in einem geeigneten Verdünnungsmittel in sterilen, hermetisch verschlossenen Ampullen sein. Die Konzentration der Verbindung in der Einheitsdosierungsform kann in Abhängigkeit der verwendeten Verbindung, deren Löslichkeit und der vom Arzt gewünschten Dosierung variieren, beispielsweise von etwa 1 Prozent bis etwa 50 Prozent.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von gastrointestinalen Motilitätsstörungen bei Lebewesen. Der Ausdruck "behandeln" wird verwendet, um sowohl die Prävention der Störung als auch die Kontrolle der Störung zu bezeichnen, nachdem der Wirtsorganismus befallen wurde. Das Verfahren ist durch die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung gekennzeichnet. Eine wirksame Dosis liegt im allgemeinen zwischen etwa 0,02 und etwa 100 mg/kg der Verbindung oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Eine bevorzugte Dosis beträgt etwa 0,05 bis etwa 50 mg/kg der Verbindung. Eine typische Tagesdosis für einen erwachsenen Menschen beträgt etwa 50 mg bis etwa 0,5 g.
Bei der Durchführung dieses Verfahrens kann die Verbindung als einzelne Tagesdosis oder in mehreren Dosen pro Tag verabreicht werden. Der Behandlungsplan kann die Verabreichung über ausgedehnte Zeiträume erforderlich machen, beispielsweise für einige Tage oder einige Wochen. Die Menge pro verabreichter Dosis oder die insgesamt verabreichte Menge hängt von Faktoren ab, wie der Art und der Schwere des Problems und dem Alter und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten. Ein bequemes Verfahren zur Durchführung der Behandlungsmethode ist die orale Verabreichung der Verbindung mittels Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Sirupen und dergleichen. Die Verbindung kann auch durch andere Verfahren verabreicht werden, wie beispielsweise als Zäpfchen oder parenteral als i.v. Infusion.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
Die Produktreinigung durch Chromatographie wird mit Silicagel entweder mittels Blitzchromatographietechniken (E. Merck grade 60 Silicagel, 230-400 Mesh) oder eines Waters Model 500 Prep LC Systems durchgeführt.
Die Verbindungen werden gemäß dünnschichtchromatographischer (DC) und Protonen- NMR Analysen zur Homogenität gereinigt.

Präparation 1

8,9-Anhydroerythromycin-6,9-hemiketal

Eine Lösung aus Erythromycin (20,0 g, 27,3 mmol) in Eisessig (100 ml) wird bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt. Es wird langsam portionsweise Natriumhydroxid (5 N) zugegeben. Nach jeder Zugabe kann das Gemisch wieder Umgebungstemperatur annehmen. Nachdem die Fällung vollständig ist, wird das Gemisch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt (18,9 g) wird durch präparative HPLC (linearer Gradient von Dichlormethan bis 7 % Methanol + 0,5 % Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) unter Bildung der Titelverbindung (13,2 g, 68 %) als weißer Feststoff gereinigt.

Beispiel 1

Herstellung der Verbindung 1

8,9-Anhydroerythromycin-6,9-hemiketal (10,0 g, 14 mmol) in Methanol (200 ml) wird mit Kaliumcarbonat (1,9 g, 14 mmol) behandelt und das Gemisch wird für 90 Minuten am Rückfluß gekocht. Das Lösemittel wird unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wird zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die organische Phase wird unter Bildung von 9,6 g eines weißen Schaums eingedampft. Dieser Schaum wird durch präparative HPLC (linearer Gradient von Dichlormethan zu 7,5 % Methanol + 0,5 % Ammoniumhydroxid in Dichlormethan) unter Bildung der Verbindung 1 (5,4 g, 54 %) als weißer Feststoff gereinigt. FDMS m/e 715 (M + H)

Beispiel 2

Aktivität der Verbindungen der Formel (I)

Die Motilität im Magen und Zwölffingerdarm wird mittels Standardtechniken erfaßt (P. Bass und J.N. Wiley, Am. J. Physiol. 208: 908-913, 1965). Kurz gesagt werden Frettchen beider Geschlechts, die 1,0-1,5 kg wiegen, durch Pentobarbital (30 mg/kg, i.p.) betäubt. Die Betäubung wird durch Injektion von Pentobarbital als Bolusdosis (5 mg/kg, i.v.) erforderlichenfalls aufrechterhalten. Alle Tiere können spontan durch einen Lungentubus atmen. Die Jugulararterie und Jugularvene werden mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck zu erfassen und um Testsubstanzen zu injizieren. Die Körpertemperatur wird mittels einer geheizten Wassermantel aufrechterhalten. Es wird eine abdominale Incision vorgenommen, um den Magen und den proximalen Zwölffingerdarm zu exponieren. Dehnungsmesser (R.B. Products, Wisconsin) werden auf der Serosaoberfläche des Magens und des Zwölffingerdarms jeweils 2 cm proximal und 2 cm distal zum pylorischen Sphincter angebracht. Die Dehnungsmesser sind so orientiert, daß sie die Karftentwicklung nur in der zirkulären Muskelschicht erfassen, da die kontraktile Aktivität dieser Muskelschicht zur Propulsion des aufgenommenen Nahrungsmaterials führt. Der Abdominalraum wird mit einer Tuchklemme verschlossen und die Signale der Dehnungsmesser werden auf einem Dynographschreiber aufgezeichnet.
Die Arzneimittel werden in 50 % DMSO gelöst und werden jeden Tag frisch hergestellt. Die Bolusinjektion wird schnell verabreicht und der i.v. Zugang wird nach der Arzneimittelverabreichung mit 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung gespült. Es wird eine minimale Zeitspanne von 5 Minuten zwischen den Dosierungen zugelassen. Falls jedoch die Motilität nicht bis zum Wert vor der Behandlung zurückgekehrt ist, läßt man mehr Zeit vergehen, aber die Zeit überschreitet nicht 10 Minuten. Am Ende des Experiments werden die Tiere mit einer Bolusdosis T-61 (1 ml) euthanasiert.
Die Anzahl und die Amplitude der Kontraktionen im Zeitraum von einer Minute nach der Bolusinjektion werden manuell errechnet. Die Amplitude aller Reaktionen wird gemittelt und wird als entwickelte Gramm Spannung/Minute ausgedrückt. Es wird eine statistische Analyse durchgeführt. Die meisten Verbindungen werden in einer Screeningdosis von 10 µg/kg getestet. Es wird jedoch eine Dosis-Antwort-Kurve für die beste Verbindung bestimmt.
Die Tabelle II zeigt die Wirkung der beispielsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auf die in den zirkulären Muskelschichten des Magens entwickelte Spannung: Tabelle II: Wirkung der Verbindungen der Formel (I) auf die gastrointestinale Motilität Verbindunga Dosis (i.v., µg/kg) entwickelte Spannung (g/min) Erythromycin aVerbindungsnummern von Tabelle I

Beispiel 3

Eine beispielsgemäße pharmazeutische Tablettenzusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, wird folgendermaßen hergestellt: Bestandteil Gewichtsanteile Verbindung 1 Polyvinylpyrrolidon mikrokristalline Cellulose Natriumhydroxid U.S.P. Kaliumphosphat
Die Bestandteile werden gemischt und mit 0,1 Teilen Wasser granuliert. Die trockenen Granula werden durch ein 12-Mesh Sieb geschickt und mit folgendem kombiniert: Bestandteil Gewichtsanteile Granula der Verbindung 1 Natriumcitratdihydrat Magnesiumstearat
Das Ganze wird dann gemischt und tablettiert.

Beispiel 4

Eine beispielsgemäße intravenöse Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) enthält, wird durch Lösen der Verbindung 6 in verdünntem (50 %) Dimethylsulfoxid hergestellt.

Beispiel 5

Herstellung der Verbindung 2

Eine Lösung eines Erythromycinenolethers (500 mg, 0,7 mmol) und Ethylencarbonat (1,0 g, 11,4 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (25 ml) wird mit K&sub2;CO&sub3; (500 mg, 3,6 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird unter Ausschluß von Feuchtigkeit am Rückfluß gekocht. Nach 19 Stunden wird ein zusätzlicher Teil Ethylencarbonat (500 mg, 5,7 mmol) zur Reaktion gegeben und das Erhitzen wird für 7 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) verdünnt und mit H&sub2;O (3 x 100 ml) extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2; Losung wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silicagelblitzsäule unter Verwendung eines 1 l Gradienten aus CH&sub2;Cl&sub2; bis zu CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH(NH&sub4;OH (92,5:7,5:0,5), gefolgt von 1 l des letzteren Lösemittels unter Bildung von zwei Produkten gereinigt. Das Produkt mit dem höheren Rf Wert, 92 mg, ist mit dem Carbonat des Erythromycinenolethers identisch.
Das zweite Produkt ist die Verbindung 2, Ausbeute: 215 mg
IR (CHCl&sub3;): 1796, 1727 cm&supmin;¹
¹H NMR(CDCL&sub3;): δ 5,19 (d, H-11), 4,16 (dd, H-13 überlappend mit H-3), 1,58 und 1,56 (2s, 8- Me und 12-Me)
FDMS: m/e = 741 (M+)

Beispiel 6

Herstellung der Verbindung 6

Zur Verbindung 1 (1,0 g, 1,4 mmol) in Chloroform (20 ml) werden 12,6 ml 80 % Propargylbromid (in Toluol) gegeben. Das Gemisch wird bei 25ºC für 3 Stunden gerührt und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Chloroform (5 ml) gelöst. Es wird Diethylether zugegeben, bis die Fällung vollständig zu sein scheint. Der Feststoff wird durch Filtration entfernt und zweimal umkristallisiert (Chloroform/Ether). Das Produkt wird bei 25ºC für 18 Stunden unter Bildung von 827 mg (70,8 %) der Verbindung 6 als nicht ganz weißes Pulver getrocknet.
Elementaranalyse [experimentell (theoretisch)]: C: 56,79 (57,55), H: 8,02 (8,21), N: 1,72 (1,68), Br: 9,39 (9,57).
FDMS: m/z&spplus; 754 (M-Br), 715 (M-Propargylbromid).
¹H NMR (300 MHz): N(CH&sub3;)&sub2; verschiebt sich von δ 2,26 zu δ 3,49 (6 Protonen).

Beispiel 7

Herstellung der Verbindung 5

Die Verbindung 5 wird auf analoge Weise zur Herstellung der Verbindung 6 ausgehend von Verbindung 1 (200 mg) und Methyliodid (80 µl) in Chloroform (2 ml) hergestellt. Zwei Umkristallisierungen ergeben 85 mg (35,4 %) des Produkts als gelbbrauner Feststoff
FDMS: m/z&spplus; 730 (M-1), 715 (M-CH&sub3;I)
¹H NMR (300 Mhz): N(CH&sub3;)&sub3; δ 3,50 (9 Protonen).

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

worin

R&sub1; für -N(CH&sub3;)&sub2; oder -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht,

R für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl, Benzyl oder Benzyl steht, das mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, Nitro, C&sub1;- C&sub4;--Alkoxycarbonyl, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2; oder Cyano ausgewählt sind,

R&sub2; und R&sub3; jeweils für H stehen oder zusammen eine Bindung bilden,

R&sub4; und R&sub5; unabhängig für H oder C&sub1;-C&sub4;-Acyl stehen, oder zusammen mit einer Carbonylgruppe ein fünfgliedriges cyclisches Carbonat bilden,

R&sub6; für H oder C&sub1;-C&sub4;-Acyl steht, und X&supmin; für Halogenid, Hydroxid, Carboxylat, Sulfat, Phosphat, Nitrat, C&sub1;-C&sub3;-Alkylsulfonat oder -Arylsulfonat steht,

oder wenn R&sub1; für -N(CH&sub3;)&sub2; steht, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon,

zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung eine ist, in der R&sub1; für -N(CH&sub3;)&sub2; steht, R&sub2; und R&sub3; zusammen eine Bindung bilden und R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; für H stehen.

3. Verbindung der Formel (I)

worin

R&sub1; für -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht,

R&sub2; und R&sub3; jeweils für H stehen oder zusammen eine Bindung bilden,

oder wenn R&sub1; für -N(CH&sub3;)&sub2; steht, ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.

4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 3 zur Verwendung bei der Behandlung von gastrointestinalen Motilitätsstörungen.

5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 3, worin R für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, R&sub2; und R&sub3; zusammen eine Bindung bilden und R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; für H stehen.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthält

worin

R&sub1; für -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht,

R&sub2; und R&sub3; jeweils für H stehen oder zusammen eine Bindung bilden,

oder wenn R&sub1; für -N(CH&sub3;)&sub2; steht, ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger hierfür.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 3 oder 5, gekennzeichnet durch:

(A) (i) Umsetzung eines Macrolids der Formel (II)

mit einem Alkylierungsmittel zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; für -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht und wahlweise

(ii) Reduktion der Verbindung von Schritt (A) (i) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; für -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht und R&sub2; und R&sub3; jeweils für H stehen, oder

(B) (i) Reduktion eines Macrolids der Formel (II) unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; für -N(CH&sub3;)&sub2; steht und R&sub2; und R&sub3; jeweils für H stehen,

und/oder wahlweise Salzbildung der Verbindung, falls sie nicht in Salzform vorliegt, und wahlweise

(ii) Umsetzung der Verbindung von Schritt (B) (i) mit einem Alkylierungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R&sub1; für -[N(CH&sub3;)&sub2;R]&spplus;X&supmin; steht und R&sub2; und R&sub3; jeweils für H stehen.

8. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung eine ist, in der R&sub1; für -N(CH&sub3;)&sub2; steht, R&sub2; und R&sub3; zusammen eine Bindung bilden, R&sub4; und R&sub5; zusammen mit einer Carbonylgruppe ein fünfgliedriges cyclisches Carbonat bilden und R&sub6; für H steht.

9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; für -N(CH&sub3;)&sub2; steht, R&sub2; und R&sub3; zusammen eine Bindung bilden, R&sub4; und R&sub5; zusammen mit einer Carbonylgruppe ein fünfgliedriges cyclisches Carbonat bilden und R&sub6; für H steht.

10. Verbindung nach Anspruch 9 zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von gastrointestinalen Motilitätsstörungen.