DE1595870B2

DE1595870B2 - Verfahren zur herstellung von 3(o-methoxyphenoxy)-1,2-propandiolnicotinaten und deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: DE1595870B2
Application number: DE19661595870
Authority: DE
Inventors: Hajime Kyoto Okamoto Kihachiro Koga Tetsuo Mataichi Ka meoka Abe Takeshi Mukomachi Fujimura, (Japan)
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd , Kyoto (Japan)
Priority date: 1965-11-10
Filing date: 1966-11-10
Publication date: 1973-05-24
Also published as: DE1595870A1; GB1097664A; BR6684423D0; DE1595870C3; FR6715M; FR1498234A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung io mit Nicotinsäure oder einem ihrer funktionellen von 3-(o-Methoxyphenoxy)-l,2-propandiohiicotinaten, Derivate und gegebenenfalls Umwandlung der so und zwar sowohl von 3-(o-Methoxyphenoxy)-l,2-pro- erhaltenen Nicotinate in deren Säureadditionssalze, pandiolmononicotinat (II) als auch von 3-(o-Methoxy- Diese Umsetzung kann durch folgendes Schema phenoxy)-l,2-propandioldinicotinat (III) durch Um- veranschaulicht werden:
setzung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-l,2-propandiol (I) 15

OCH₃

Nicotinsäure oder deren funktionell Derivate

CH₂OH

(I)

Dabei bedeutet R₁ einen Nicotinsäurerest und R₂ entweder eine Hydroxylgruppe (II) oder ebenfalls einen Nicotinsäurerest (III).

Die Verfahrensprodukte besitzen charakteristische pharmakologische Wirkungen. Neben der die Knochenmuskulatur entspännenden und der analgetischen Wirkung, die 3-(o-Methoxyphenoxy)-l,2-propandiol ursprünglich aufweist, werden nämlich auch solche Wirkungen, wie periphere Gefäßausdehnung und Herabsetzung des Cholesterinspiegels durch die Nicotinsäure, die im Körper durch teilweisen Abbau des Reaktionsproduktes gebildet wird, synergistisch erzielt, so daß die erhaltenen Nicotinate bei zahlreichen Krankheiten wie Angina pectoris, Migräne, inflammatorischen Krankheiten von Muskulatur und Bindegewebe, steifen Schultern infolge von Muskelstarre, Lumbago u. dgl. wirksam eingesetzt werden können. Insbesondere eignen sie sich sowohl zur Vorbeugung als auch zur Behandlung von Arteriosklerose und Hypertension. Außerdem ist die Toxizität der Verfahrensprodukte so niedrig, daß sie selbst in großen Gaben nahezu keine für den menschlichen Organismus schädlichen Nebenwirkungen zeigen.

Die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen an Tieren, die die charakteristischen pharmakologischen Eigenschaften von Verbindung II und III aufzeigen, sind nachstehend zusammengestellt:

A. Wirkung von Verbindung II und III auf die Cerebralzirkulation und auf periphere Blutgefäße

1. Die Wirkung von Verbindung II und III auf den cerebralen Blutstrom von Katzen und Kaninchen wurde mit dem Rotationsmanometer gemessen. Dabei zeigte sich, daß, wenn Verbindung III per os in einer Menge von 500 mg/kg gegeben wurde, der Blutdruck milde gesenkt und der Blutstrom in nahezu paralleler Beziehung vermindert wurde. Der Widerstand der cerebralen Blutgefäße wurde jedoch nur gering oder

CH₂-: _

(II) bzw. (III)

gar nicht verändert. Bei den vorstehenden Versuchen zeigten Vergleiche zwischen Nicotinsäure, Verbindung I und einem äquimolekularen Gemisch aus Nicotinsäure und Verbindung I, daß sowohl Nicotinsäure als auch Verbindung I einen leichten Abfall des Blutdruckes und eine Verminderung des Blutstromes, begleitet von erhöhter Widerstandskraft, bewirkten, während das äquimolekulare Gemisch aus beiden eine zusätzliche Wirkung von Nicotinsäure und Verbindung I zeigte, was sich grundlegend von Verbindung II unterscheidet. Wenn Verbindung III gegeben wurde, so wurde der Blutstrom proportional zur Blutdrucksenkung vermindert, und innerhalb von 2 Stunden zeigte sich nahezu keine Veränderung des Widerstandes in den cerebralen Blutgefäßen. Aus diesen Ergebnissen wird die vorteilhafte Wirkung von Verbindung II und Verbindung III bei der Behandlung von Arteriosklerose deutlich.

2. An nicht anästhesierten Kaninchen wurden die Ohren in der Weise abgetrennt, daß sie nur noch mit dem Körper des Kaninchens durch den Nervus auricularis magnus verbunden waren. Anschließend wurde die Perfusion der Ohrgefäße durchgeführt und gleichzeitig der Blutdruck im Körper der Kaninchen gemessen; den Kaninchen wurden hierbei orale Gaben der Verbindungen in einer Menge von 500 ing/kg verabreicht und deren Wirkung beobachtet. Hierbei wurde festgestellt, daß sowohl die Verbindung II als auch III den Blutdruck allmählich senkten. Etwa 30 bis 60 Minuten nach Verabreichung der Verbindungen erhöhte sich der Blutdruck wieder.

B. Analgetische Wirkungen
von Verbindung II und Verbindung III

1. Die nach der modifizierten Haffner-Methode festgestellten ED₅₀-Werte der Verbindung II und Verbindung III betrugen, intraperitoneal zusammen mit der Schwellenwertmenge (5 mg/kg, s. c.) an Morphinhydrochlorid an Mäuse verabfolgt, 83 (63 bis 110)

mg/kg bzw. 92 (79 bis 107) mg/kg. Der ED₅₀-Wert oder die 50°/₀ige Verhinderung der Verdrehung (Streckung), die durch intraperitoneale Injektion von 0,1 ml 0,5°/₀iger Essigsäure bei Mäusen verursacht wird, betrug 70 (59 bis 83) mg/kg bzw. 40 (33 bis 46) mg/kg.

Diese ED₅₀-Werte sind sämtlich sehr viel niedriger als die LD₅₀-Werte oder die Toxizitäten.

Analgetische Wirkung (Mäuse, s.^.)

Probe

Analgetische Wirkung
nach Haffner-Methode;

ED₅₀ = mg/kg
(+ Morphin 5 mg/kg)

Gemisch*)

Verdrehungsunterdrückung;
ED₅₀ = mg/kg

Verbindung II

Verbindung III

Nicotinsäure

Mesoinositolhexanicotinat
Verbindung I

83 (63 bis 110)

92 (78,6 bis 107) 250

135 (118 bis 154)

120 (102 bis 141)

153 (135 bis 173)
204 (194 bis 214)

*) Äquimolekulares Gemisch aus Verbindung I und Nicotinsäure.

70 (59,3 bis 82,5)
46 (33 bis 64)
148 (123 bis 178)
64 (49,2 bis 80,7)
80 (66,5 bis 96)

35

2. Wirkung auf den Hypothalamus

a) die Beobachtung des zentralen Effekts mittels einer elektrischen Rotationsvorrichtung (Mäuse, p. os) ergab, daß Verbindung II im Vergleich zu Meprobamat und Mephenesin eine etwas bessere analgetische Wirkung zeigte.

b) Elektroschockversuche am Kaninchen-Hypothalamus ergaben, daß Verbindung II bei oraler Gabe (300 bis 500 mg/kg) relativ mild und leicht wirkte. Im Gegensatz dazu ist von Nitrazepam (10 mg/kg) und Diazepam (10 mg/kg) bekannt, daß sie in starkem Maße wirken.

C. Einfluß von Verbindung I,

Nicotinsäure und Verbindung II aus Cholesterin

1. Wirkung von Verbindung I

Zusätzlich zu den bereits bekannten Wirkungen von Verbindung I, die ein Bestandteil der Verbindungen II und III ist, wurden neuerdings die folgenden Wirkungen beobachtet: Der Blutcholesterinspiegel von mit einer Lanolindiät gefütterten Kaninchen erhöhte sich bei Gabe von Verbindung I, und der Cholesterinspiegel von Kaninchen, bei denen Hypercholesterinämie ausgelöst und dann Verbindung I verabreicht wurde, wurde mit dem Cholesterinspiegel von Vergleichskaninchen, die nur mit der Lanolindiät gefüttert worden waren, verglichen.

In beiden Fällen stieg die Absorption von Cholesterin im Blut an, und der Serumcholesteringehalt wurde erhöht.

Wenn andererseits bei der Kaninchenfütterung der Lanolindiät Verbindung I zugefügt wurde, so wurde die Menge an im Urin ausgeschiedenen cholesterinartigen Stoffen im Vergleich zu der bei Vergleichstieren, die nur mit Lanolindiät gefüttert sind, erheblich erhöht. Bei den Fällen, in denen Hypercholesteririämie ausgelöst worden war, erhöhte die Verabreichung von Verbindung I die Ausscheidung von Cholesterin.

Ein Vergleich der Organe der nur mit Lanolindiät gefütterten Kaninchen mit den Organen von Tieren, denen durch Verbindung I ergänzte Lanolindiät verabreicht wurde, ergab eine beträchtliche Unterdrückung der Cholesterinabscheidung.

Diese Beziehung kann in gewissem Maße durch die folgenden Versuche erklärt werden: Das von Hypercholesterinämie-Patienten und das von gesunden Menschen erhaltene Serum wurde jeweils mit einer bekannten Menge Cholesterin versetzt, und den Mischungen wurde Verbindung I zugegeben, bevor sie bei 37⁰C 2 Stunden inkubiert wurden. Nachdem sie der Säulenchromatographie unterworfen wurden, zeigte sich, daß der Cholesteringehalt in der Proteinfraktion des Eluats vermindert war, während der freie Cholesteringehalt erheblich erhöht war. Diese Ergebnisse legen nahe, daß Verbindung I das Cholesterin im Blutplasma freisetzt und die Löslichkeit des aus Blutgefäßen oder Organen freigewordenen Cholesterins erhöht.

2. Wirkung von Verbindung II

a) Kaninchen wurden 3 Monate lang mit einer sehr fetten und stark cholesterinhaltigen Nahrung gefüttert, wonach weitere 3 Monate lang eine gewöhnliche, die Verbindung II enthaltende Diät gefüttert wurde, um deren Einfluß zu prüfen. Die Verbindung beeinträchtigte kaum das Körpergewicht, verursachte keine nennenswerten Veränderungen der Serumspiegel an GOT, GPT und alkalischer Phosphatase und änderte den Serumgehalt an Na und K überhaupt nicht. Im Gegensatz zu der Vergleichsgruppe zeigte sich jedoch bei der Gruppe, die Verbindung II erhalten hatte, eine Neigung zu Blutdrucksenkung und eine bemerkenswerte Verminderung an Serumprotein; die Summe von Serumlipiden und Serumcholesterin war im Vergleich zu der Vergleichsgruppe erheblich herabgesetzt.

Diese Wirkung war viel besser als bei der Nicotinsäure oder der Verbindung I allein, und sie zeigte, daß die Verbindung II beachtliche cholesterin- und lipidsenkende Wirkung hat.

b) An der Gruppe Kaninchen, die die Lanolindiät und gleichzeitig die Verbindung II durch orale Gabe (als Schutzeffekt) erhielt, und an der Gruppe, bei der Hypercholesterinämie ausgelöst und dann die Verbindung II verabreicht wurde (als Therapieeffekt), wurde einen Monat lang die Veränderung des Cholesterinspiegels beobachtet. Die senkende Wirkung der Verbindung II auf den Gesamtblutcholesterinspiegel wurde bei beiden Gruppen festgestellt, und auch Nicotinsäure zeigte denselben Effekt.

Die gesamte Ausscheidung von cholesterinartigen Stoffen durch den Urin war bei der Schutzeffekt-

Gruppe stärker erhöht, was durch Nicotinsäure ebenfalls, bewirkt wurde. Die Cholesterinspiegel der Kaninchenorgane sowohl in der Schutzeffekt-Gruppe als auch in der Therapieeffekt-Gruppe waren jedoch bei Verabreichung von Verbindung II wesentlich niedriger als bei der Gruppe, der dieselbe Menge an Verbindung I oder Nicotinsäure verabreicht worden war.

c) Daneben wurde die Wirkung der Verbindung auf Hypercholesterinämie geprüft, die bei Kaninchen durch intravenöse Injektion ausgelöst worden war.

IQ

Wie die folgende Tabelle zeigt, wurde eHn beträchtlicher Unterschied an Serumgesamtcholesterin bei der Gruppe, die 0,66 mMol/kg an Verbindung II, und der Gruppe, die ein Gemisch von jeweils 0,66 mMol/kg an Verbindung I und Nicotinsäure erhalten hatte. Weiter wurde gefunden, daß unter den Metaboliten von Verbindung II die der Verbindung I verwandten Verbindunger© und die nicotinsäureverwandten Verbindungen eine cholesterinsenkende Wirkung hatten, die der Wirkung von Verbindung II vergleichbar war.

Tabelle

Einfluß von Verbindung I, II und verwandten Verbindungen auf durch ein oberflächenaktives oxyäthyliertes tert.-Octylphenol-Formaldehyd-Polymerisat bei Ratten ausgelöste Hypercholesterinämie

Gruppe*)	Dosis	mMol/kg	Serum gesamt cholesterin (mg °/e)
Normal Vergleich Verbindung II Verbindung I ...... ■ Nicotinsäure , Normal Vergleich Verbindung I Normal Vergleich Nicotinsäure	0,66 0,66 0,66 0,66 0,66	200 mg	84± 2**) 404± 7 350±21 412±10 67± 3 363 ±17 372±12 59± 4 370±18 347± 8

*) Jede Gruppe bestand aus 5 Tieren, die durch intravenöse Injektion 400 mg/kg Trinitrotoluol erhielten. Die Blutabnahme erfolgte nach 18 Stunden. Mit Ausnahme bei der Vergleichsgruppe wurde jede Verbindung unmittelbar nach der Trinitrotoluolinjektion intraperitoneal injiziert.

**) Standardabweichung.

d) zur Sicherstellung dieser Ergebnisse wurden auch pathologische Untersuchungen durchgeführt.

So wurden die Schutzeffekte und die Therapieeffekte von identischen Mengen der Verbindung I, Nicotinsäure und Verbindung II gegen Hypercholesterinämie pathologisch beobachtet, indem die Tiergruppen A bis H am dritten Tag nach Ablauf des Fütterungsschemas der folgenden Tabelle getötet wurden. Jede ( Gruppe zeigte infolge der Individualität einige Unterschiede, jedoch sind die Gesamtergebnisse der Beobachtung tabellarisch zusammengefaßt. Diese Ergebnisse zeigen, daß Verbindung I gut wirkte, Verbindung II jedoch noch besser war.
50

Fütterungsschema für Kaninchen (Gewicht etwa 2,0 kg)

Gruppe*)	Cholesterin 0,6 g + Verbindung I Cholesterin 0,6 g + Nicotinsäure Cholesterin 0,6 g + Verbindung II Cholesterin 0,6 g (Kapsel)	1 bis 20 Tage, oral	Sojabohnenabfall, Sojabohnenabfall, Sojabohnenabfall, Soj abohnenabf all,	200 g 200 g 200 g 200 g
A B C D	21 Tage lang Fütterung (**) mit 0,6 Verabreichung der Verbindung			^Cholesterin -\- 200 g Sojabohnenabfall und dann 7 Tage lang
	Verbindung I Nicotinsäure Verbindung II Ohne Behandlung	0,99-mMol/Tag (Kapsel) 0,99 mMol/Tag (Kapsel) 0,99 mMol/Tag (Kapsel) 0,99 mMol/Tag (Kapsel)
E F G H		0,99 mMol/Tag 0,99 mMol/Tag 0,99 mMol/Tag 0,99 mMol/Tag

*) Jede Gruppe bestand aus 3 Tieren.
**) Der Blutcholestermspiegel lag nach 21-tägiger Fütterung bei allen bei 1000 mg/dl.

Pathologische Beobachtung der Cholesterinabscheidung in Kaninchenorganen

Gruppen	Oberer Tei:	der Arterie	Mittlerer Teil der Arterie	Milz	Leber	+
	Innere Membran	Äußere Membran	Innere Membran			+ +
A	+ +			+ +	+ +
B			+	+ + ■	+ +
C	+		+	+ +	+
D	+ + +		+ + +	+ + +	+ + +
E	+ *)	+ +		+ +	+
F	+ *)	Ο ι	+ +	+++ + ++
G	normal *)	normal *)		+
H	+ +*)	+ +*)		+ +

Alle Proben waren mit Hämatoxylin-eosin angefärbt.
*) Desgleichen mit Sudan III angefärbt.
⁺ leichter Grad.
⁺⁺ mäßiger Grad.
+++ starker Grad.

3. Zusammenfassung

a) Bei der Gruppe, der Verbindung II sowohl zum Schutz als auch zur Therapie verabreicht wurde, war der Cholesterinspiegel in den Kaninchenorganen erheblich niedriger als bei der Gruppe, der Verbindung I oder Nicotinsäure verabreicht wurde.

b) Es wurden beträchtliche Unterschiede am Serumgesamtcholesterinspiegel festgestellt zwischen der Gruppe, die 0,66 mMol/kg an Verbindung II und der Gruppe, die jev/eils 0,66 mMol/kg an Verbindung I und Nicotinsäure erhalten hatte, in bezug auf die Wirkung gegen durch Trinitrotoluol ausgelöste Hypercholestermämie (Ratten).

c) Bei den patho-histologischen Untersuchungen ergab Verbindung I gute, Verbindung II jedoch bessere Resultate.

Diese drei Ergebnisse lassen den Schluß zu, daß Verbindung II im Organismus bei adäquater Geschwindigkeit hydrolysiert wird, um die jeweilige Wirkung von Verbindung I und Nicotinsäure aufzuzeigen, oder daß die Ergebnisse in erster Linie darauf zurückzuführen sind, daß Verbindung II selbst hervorragend anspricht. Folglich ist die Wirkung von Verbindung II nicht nur die Summe der günstigen Wirkungen von Verbindung I und Nicotinsäure. Die Verbindung II hat vielmehr eine spezifische Wirkung hinsichtlich der Entfernung des Cholesterins, die von einem Gemisch aus Verbindung I und Nicotinsäure nicht zu erwarten war.

D. Toxizität von Verbindung II und III

Die LD₅₀-Werte dieser Verbindungen bei Mäusen, 72 Stunden nach oraler (p. o.) oder intraperitonealer (i. p.) Gabe, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Es geht klar hervor, daß die Toxizitäten niedriger sind als die von Nicotinsäure und von Verbindung I, die unter den gleichen Bedingungen zum Vergleich herangezogen wurden. Was die Toxizitätswerte von Mesoinositolhexanicotinat angeht, so sind diese nur scheinbar niedriger als die von Verbindung II und III, weil diese Verbindung in vivo nur sehr schwach absorbiert wird, so daß nur ein geringer Anteij der verabreichten Dosis zur Einwirkung gelangt

LD₅₀ bei Mäusen (95% CL.*) in mg/kg)

Verbindung II
Verbindung III
Verbindung I
Nicotinsäure
Mesoinositol-hexanicotinat

9800 (8800 bis 11000) 8600 (7300 bis 10100) 3360 (3060 bis 3700) 3720 (3480 bis 3980) mehr als 30000

3300 (2970 bis 3660)

3580 (3320 bis 3860)

1250 (1200 bis 1290)

510 (470 bis 560)

6400 (5300 bis 7680)

2,96
2,40
2,69
7,3

*) Berechnet nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode

Das Verhältnis von LD₅₀ bei intraperitonealer Gabe zu dem bei oraler Gabe (p. o. LD₅₀/i. p. LD₅₀) betrug bei Nicotinsäure 7,3, während dieses Verhältnis für Verbindung II und III 2,96 bzw. 2,40 betrug?"Daraus ist zu entnehmen, daß die niedrigen Toxizitäten von Verbindung II und III nicht von Schwierigkeiten bei ihrer Absorption durch digestive Trakte herrühren.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung der Ausgangsverbindung I mit Nicotinsäure oder deren funktionellen Derivaten in an sich bekannter Weise. Der Ausdruck »funktionell Derivate« umfaßt beispielsweise Nicotinsäureanhydrid, Nicotinsäurehalogenide (sowie deren Hydrohalogenidsalze) oder Nicotinate. Bei der Umsetzung ist es vorteilhaft, solche funktionellen Derivate, insbesondere die beiden erstgenannten — Anhydrid und Halogenide — zu verwenden. Es ist wünschenswert, die Reaktion in einem Lösungsmittel unter Erwärmen und erforderlichenfalls unter Verwendung eines Katalysators durchzuführen. Weitere Einzelheiten werden nachstehend erläutert.

Beispielsweise kann die Ausgangsverbindung in einem inerten oder in einem säurebindenden Lösungsmittel, wie Pyridin, in Gegenwart eines säurebindenden Stoffes mit Nicotinsäureanhydrid umgesetzt werden. An Stelle des Säureanhydrids kann auch ein Nicotin-

309 521 /540

säurehalogenid oder ein Hydrohalogenidsalz davon Äthanol aus- und umkristallisiert, wobei die Ververwendet werden. Wird ein Hydrohalogenidsalz ver- bindung II in Form weißer Kristalle erhalten wird, wendet, so kann die Umsetzung wie folgt vollzogen Fp. 98 bis 101⁰C, Ausbeute 6,5 g (21,4 %)■
werden: Nicotinsäure wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, behandelt, und nachdem 5 ^Analy^{se iur} Wi₁₇O₅N:

das überschüssige Halogenierungsmittel entfernt wor- Berechnet C 63,36%, H 5,65 %, N 4,62 %;

den ist, wird das so erhaltene saure Hydrohalogenidsalz gefunden .... C 63,65%, H 5,80%, N 4,65%.

direkt, d. h. ohne Isolierung aus dem Reaktionsge- ©

misch, mit der Ausgangsverbindung umgesetzt. Beispiel2

Desgleichen können Nicotinsäure oder einer ihrer io

Ester in einem Lösungsmittel in Gegenwart oder In 50 ml wasserfreiem Pyridin werden 19,8 g

Abwesenheit eines Katalysators umgesetzt werden. (0,1 Mol) der Ausgangsverbindung I gelöst, wonach

Die Verwendung eines inerten Lösungsmittels mit 12,2 g (0,1 Mol) Nicotinsäurechlorid unter Kühlen mit einem über 150⁰C liegenden Siedepunkt, wie beispiels- Wasser zugesetzt werden. Dann wird das Ganze weise Alkylbenzol, Chlorbenzol oder Diphenyläther 15 1 Stunde bei 100° C gerührt. Das Pyridin wird entfernt, führt zu guten Ergebnissen. Als Katalysator können der Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Ganze Mineralsäuren, wie konzentrierte Schwefelsäure, kon- mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit zentrierte Salzsäure, Borverbindungen, wie bororga- Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser nische Verbindungen, Borsäure, Borsäureanhydrid, gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, organische Säuren, wie Toluolsulfonsäure oder Benzol- 20 dann eingedampft, die so erhaltene ölige Substanz wird sulfonsäure, Säurechloride oder wasserfreie Metall- aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert, salze verwendet werden. wobei die Verbindung II in Form weißer Kristalle

Die Verwendung von je einem Mol (oder einer erhalten wird. Fp. 98 bis 101⁰C, Ausbeute 9,5 g äquimolaren Menge) der Ausgangsverbindung und (31,3%)· Der Mischschmelzpunkt der so erhaltenen Nicotinsäure ergibt das Mononicotinat (Verbindung II) 25 Verbindung mit der Verbindung II des Beispiels 1 und die Verwendung von einem Mol der ersteren und zeigte keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren zwei oder mehr Mol der letzteren ein Gemisch aus waren völlig identisch.
Mononicotinat und Dinicotinat (Verbindung III). Die

Trennung des so erhaltenen Gemisches aus Verbindung B e i s ρ i e 1 3

II und III ist recht einfach. Wird ein geeigneter 30

Katalysator verwendet, so kann bei einer äquimolaren Ein Gemisch aus 297,3 g (1,5 Mol) der Ausgangs-

Umsetzung leichter das Mononicotinat erhalten wer- verbindung I, 267,0 g (1,5 Mol) Nicotinsäurechloridden, während bei Verwendung von zwei oder mehr hydrochlorid und 800 ml wasserfreiem Pyridin werden Mol Nicotinsäure nur das Dinicotinat erhalten wird. in einen Dreihalskolben eingebracht und 5 Stunden

Die so hergestellten Verbindungen können erf order- 35 bei 100 bis 110⁰C gerührt. Das Pyridin wird verdampft, lichenfalls mit einer anorganischen oder organischen der Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Ganze Säure umgesetzt werden, um die entsprechenden mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit CHCl₃ Säureadditionssalze zu erhalten. Beispielsweise ergeben extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, sie Hydrochloride mit einem Schmelz-(Zersetzungs-)- mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und von punkt von 150 bis 151⁰C bzw. 137 bis 144° C. Der- 40 CHCl₃ befreit. Der so erhaltene ölige Rückstand artige Salze von Verbindung III mit organischen kristallisiert aus verdünntem Äthanol. Durch UmSäuren, wie das Fumarat, Flavianat und Meconat mit kristallisieren erhält man weiße Kristalle. Fp. 98 bis einemSchmelz-(Zersetzungs-)-punktvon 121 bis 143⁰C 101⁰C, Ausbeute 149g (32,8%). Der Mischschmelzbzw. 203 bis 206⁰C bzw. 157 bis 158° C, können eben- punkt mit der Verbindung II des Beispiels 1 zeigt falls gebildet werden. Es ist auch möglich, die Reini- 45 keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren waren gung der gewünschten Verbindung über solche Salze vollkommen identisch,
durchzuführen.

Das Verfahren wird im einzelnen an Hand der Beispiel 4

nachfolgenden Beispiele erläutert.

Die Beispiele 1 bis 6 beziehen sich auf die Dar- 50 Zu 12,3 g (0,1 Mol) Nicotinsäure werden 50 g reines stellung von Verbindung II, während sich die Bei- SOCl₂ zugesetzt und das Ganze 30 Minuten unter spiele 7 bis 14 auf die Darstellung von Verbindung III Rückfluß gehalten. Bei Raumtemperatur wird der beziehen. Die Beispiele 15 und 16 beziehen sich auf Hauptanteil des nicht umgesetzten SOCl₂ entfernt, Darstellung und Trennung von Verbindung II und III. und noch zurückgebliebenes SOCl₂ wird durch

55 Erwärmen auf einem unter 70⁰C gehaltenen Bad im

Beispiel 1 Vakuum vollständig entfernt. Der Rückstand wird mit

einer Lösung von 19,8 g (0,1 Mol) der Ausgangs-

In einen Dreihalskolben werden 19,8 g (0,1 Mol) verbindung I in 50 ml wasserfreiem Pyridin versetzt der Ausgangsverbindung I, 22,8 g (0,1 Mol) Nicotin- und das Ganze 1 Stunde auf 100⁰C erwärmt. Das säureanhydrid und 60 ml wasserfreies Pyridin einge- 60 Pyridin wird entfernt, der Rückstand mit Wasser bracht, und die Mischung wird 6 Stunden bei 95 bis aufgenommen, mit Na₂CO₃ alkalisch gemacht und 100⁰C gerührt. Dann wird das Pyridin durch Destilla- mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser tion entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das Ganze mit Na₂CO₃ alkalisch gemacht und mit das CHCl₃ verdampft und die so erhaltene ölige SubChloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser 65 stanz aus verdünntem Äthanol auskristallisiert. Durch gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert Umkristallisieren werden weiße Kristalle erhalten, und dann von Chloroform befreit, wobei eine ölige Fp. 98 bis 101° C, Ausbeute 9,0 g (29,7%). Der Misch-Substanz erhalten wird. Diese wird aus verdünntem schmelzpunkt mit der Verbindung II des Beispiels 1

zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Sprektren waren völlig identisch.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 19,8 g (0,1 Mol) von Verbindung T, 12,3 g (0,1 Mol) Nicotinsäure und 130 ml Trichlorbenzol werden in einen mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben eingebracht. Das Gemisch wird unter Rühren auf 214 bis 22O⁰C erwärmt. Das dabei gebildete Wasser wird daraus als azeotropes Gemisch entfernt. Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird (sie dauert von Beginn der Erwärmung an etwa 12 Stunden), wird die restliche Lösung abgekühlt und abfiltriert, und das Filtrat wird mit einer wäßrigen Na₂CO₃-Lösung und mit Wasser gewaschen. Die basische organische Substanz wird mit 17%iger HCl extrahiert, der Extrakt mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert und das CHCl₃ verdampft. Die so erhaltene ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol auskristallisiert. Nach Umkristallisieren werden weiße Kristalle erhalten. Fp. 98 bis 101⁰C, Ausbeute 1,8 g (5,9 %)· Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung II des Beispiels 1 zeigte keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren waren völlig identisch.

Beispielo

In einen mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben werden 19,8 g (0,1 Mol) von Verbindung I, 2,3 g (0,1 Mol) Nicotinsäure, 0,5 g Borsäure und 130 ml Trichlorbenzol eingebracht, und das Ganze wird unter Rühren auf 211 bis 217° C erwärmt. Das gebildete Wasser wird als azeotropes Gemisch abdestilliert. Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird (sie dauert etwa 4 Stunden), wird die restliche Lösung abgekühlt und abfiltriert, und das Filtrat wird mit einer wäßrigen Na₂CO₃-Lösung sowie mit Wasser gewaschen. Dann wird die basische organische Substanz mit 17%iger HCl extrahiert, der Extrakt mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl₃ wird verdampft und die restliche ölige Substanz mit verdünntem Äthanol auskristallisiert. Umkristallisieren ergibt weiße Kristalle. Fp. 98 bis 101⁰C, Ausbeute 2,5 g (8,2%)· Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung II des Beispiels 1 zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren waren völlig identisch.

Beispiel 7

In einen Dreihalskolben werden 9,9 g (0,05 Mol) der Verbindung I, 34,2 g (0,15 Mol) Nicotinsäureanhydrid und 50 ml wasserfreies Pyridin eingebracht, und das Ganze wird 4 Stunden unter Rühren auf 95 bis 100⁰C erwärmt. Das Pyridin wird entfernt und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Das Gänze wird mit Na₂CO₃ alkalisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser ge'waschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl₃ wird verdampft und die restliche ölige Substanz aus verdünntem Äthanol auskristallisiert. Umkristallisieren ergibt Verbindung III in Form weißer Kristalle. Fp. 66 bis 68⁰C, Ausbeute 6,5 g (31,8%).

Analyse für C₂₂H₂₀O₆N₂:

Berechnet .... C 64,70%, H 4,94%, N 6,90%; gefunden .... C 64,50%, H 5,01%, N 6,72%. 12 ^e

Beispiel 8

In 50 ml wasserfreiem Pyridin werden 19,8 (0,1 Mol) von Verbindung I gelöst, worauf unter Kühlen mit Wasser 28,3 g (0,2 Mol) Nicotinsäurechlorid zugesetzt werden. D#s Ganze wird 1 Stunde bei 100⁰C gerührt. Dann wird das Pyridin entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Ganze mit Na₂CO₃ alkalisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Der

ίο Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl₃ verdampft, und die so erhaltene ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol auskristallisiert. Umkristallisieren ergibt weiße Kristalle. Fp. 66 bis 68⁰C, Ausbeute 17,6 g (43,1%).

Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung III des Beispiels 7 zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren sind völlig identisch.

Beispiel 9

ao In einen Dreihalskolben werden 148,7 g (0,75 Mol) von Verbindung I, 267,0 g (1,5 Mol) Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid und 1100 ml wasserfreies Pyridin eingebracht, und das Ganze wird 1 Stunde bei 100⁰C gerührt. Das Pyridin wird entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Ganze mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl₃ wird entfernt, und die restliche ölige Substanz wird aus verdünntem

Äthanol aus- und umkristallisiert. Es wurden so weiße Kristalle erhalten. Fp. 66 bis 68⁰C, Ausbeute 137 g (44,7%)· Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung III des Beispiels 7 zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Sprektren sind völlig identisch.

Beispiel 10

Zu 24,6 g (0,2 Mol) Nicotinsäure werden 50 g reines SOCl₂ zugesetzt und das Ganze 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Nichtumgesetztes SOCl₂ wird entfernt, und zwar zunächst grob unter Normaldruck und dann vollständig im Vakuum über einem auf unter 7O⁰C gehaltenen Bad. Dazu wird eine Lösung von 19,8 g (0,1 Mol) von Verbindung I in 50 ml wasserfreiem Pyridin gegeben, und das Ganze wird in einem mit einem Rückflußkühler versehenen Gefäß 1 Stunde bei 100⁰C gehalten. Das Pyridin wird dann entfernt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, das Ganze mit Na₂CO₃ alkalisch gemacht, mit CHCl₃ extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl₃ verdampft und die erhaltene ölige Substanz aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert, wobei weiße Kristalle erhalten werden. Fp. 66 bis 68⁰C, Ausbeute 17,0 g (41,6%). Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung III des Beispiels 7 zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren sind vollkommen identisch.

Beispiel 11

In einem mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben werden 19,8 g (0,1 Mol) von Verbindung I, 24,6 g (0,2 Mol) Nicotinsäure eingebracht, und 130 ml Trichlorbenzol und 0,5 g konzentrierte H₂SO₄ werden unter Rühren dazugegeben. Das Ganze wird auf 214 bis 220⁰C erwärmt, und das gebildete Wasser wird als azeotropes Gemisch entfernt. Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird (sie dauert etwa 3,5 Stunden), wird das Ganze gekühlt

und abfiltriert, und das Filtrat wird mit einer wäßrigen Na₂CO₃-Lösung und mit Wasser gewaschen. Dann wird die basische organische Substanz mit 17%ig^er HCl entfernt, der Extrakt wird mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl₃ wird entfernt, und die so erhaltene ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert. Es werden weiße Kristalle erhalten. Fp. 66 bis 68°C, Ausbeute 1,2 g (2,9%). Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung III des Beispiels 7 zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren sind völlig identisch.

Beispiel 12

In einem mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben werden 19,8 g (0,1 Mol) von Verbindung I, 24,6 g (0,2 Mol) Nicotinsäure, 0,5 g Borsäure und 130 ml Trichlorbenzol eingebracht, und das Ganze wird unter Rühren auf 214 bis 220⁰C erwärmt. Das gebildete Wasser wird als azeotropes Gemisch entfernt. Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird (sie dauert etwa 7 Stunden), wird die Lösung abgekühlt und abfiltriert, und das Filtrat wird mit einer wäßrigen Na₂CO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Dann wird die basische organische Substanz mit 17%iger HCl ausgezogen, der Extrakt mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl₃ wird entfernt, und die so erhaltene ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert. Es wurden weiße Kristalle erhalten. Fp. 66 bis 68° C, Ausbeute 1,9 g (4,7%)· Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung III des Beispiels 7 zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren sind völlig identisch.

Beispiel 13

In einen mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben werden 19,8 g (0,1 Mol) von Verbindung I, 24,6 g (0,2 Mol) Nicotinsäure, 0,5 g Benzolsulfonsäuremonohydrat und 130 ml Trichlorbenzol eingegeben. Das Ganze wird unter Rühren auf 214 bis 22O⁰C erwärmt. Das gebildete Wasser wird daraus als azeotropes Gemisch entfernt. Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird (sie dauert etwa 4 Stunden), wird die restliche Lösung abgekühlt, abfiltriert, und das Filtrat wird mit einer wäßrigen Na₂CO_s-Lösung sowie mit Wasser gewaschen. Dann wird die basische organische Substanz mit 17%iger HCl extrahiert, der Extrakt mit NaHCO₃ alkalisch gemacht, mit CHCl₃ extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, und die restliche ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert. Es werden so weiße Kristalle erhalten. Fp. 66 bis 68 ⁰C, Ausbeute 11,5 g (28,2%). Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung III des Beispiels 7 zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren sind völlig identisch.

Beispiel 14

In einen mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben werden 19,8 g (0,1 Mol) von Verbindung I, 24,6 g (0,2MoI) Nicotinsäure, 1,0 g Benzolsulfonsäuremonohydrat und 130 ml Diphenyläther eingebracht, und das Ganze wird unter Rühren auf 230 bis 240° C erwärmt. Das gebildete Wasser wird daraus als azeotropes Gemisch entfernt. Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird (sie dauert etwa 4,5 Stunden), wird die restliche Lösung gekühlt und abfiltriert, und das Filtrat wird mit einer wäßrigen Na₂CO₃-Lösung und dann mit Wasser gewaschen. Die basische organische Substanz wird mit 17%iger HCl extrahiert, der Extrakt mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl₃ wird verdampft, und

ίο die restliche ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert, wobei weiße Kristalle erhalten werden. Fp. 66 bis 68° C, Ausbeute 0,4 g (1,0 %)· Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung III des Beispiels 7 zeigt keine Erniedrigung.

Auch die IR-Spektren sind völlig identisch.

Beispiel 15

In einen mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben werden 19,8 g (0,1 Mol) von Verbindung I, 24,6 g (0,2 Mol) Nicotinsäure und 400 ml p-Cymol eingebracht, und das Ganze wird unter Rühren auf 180 bis 19O⁰C erwärmt. Das gebildete Wasser wird als azeotropes Gemisch verdampft. Wenn keine Wasserdestillation mehr beobachtet wird (sie dauert etwa 5 Stunden), wird die restliche Lösung gekühlt und getrennt. Die obere p-Cymolschicht wird mit einer wäßrigen Na₂CO₃-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, die basische organische Substanz wird mit 17%iger HCl extrahiert, der Extrakt wird mit NaHCO₃ alkalisch gemacht, mit CHCl₃ extrahiert, der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, und das CHCl₃ wird verdampft. Dje so erhaltene ölige Substanz wird

aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert, wobei weiße Kristalle erhalten werden. Fp. 66 bis 68° C, Ausbeute 0,1g (0,2%)· Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung III aus Beispiel 7 zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren sind völlig identisch.

Dann wird die untere ölige Schicht mit CHCl₃ extrahiert, und der Extrakt wird mit einer wäßrigen Na₂CO₃-Lösung sowie mit Wasser gewaschen. Die basische organische Substanz wird mit 17%iger HCl extrahiert, der Extrakt wird mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, das CHCl₃ wird verdampft, und die restliche ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert. Es werden so weiße Kristalle

5« erhalten. Fp. 98 bis 101° C, Ausbeute 5,3 g (17,5%). Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung II aus Beispiel 1 zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren sind völlig identisch.

B e i s ρ i e 1 16

In einen mit einem Wasserentferner versehenen Dreihalskolben werden 19,8 g (0,1 Mol) von Verbindung I, 24,6 g (0,2 Mol) Nicotinsäure und 130 ml Trichlorbenzol eingegeben, und das Ganze wird unter

£0 Rühren auf 213 bis 217°C erwärmt. Das gebildete Wasser wird als azeotropes Gemisch entfernt. Wenn keine Wasserdestillation mehr, beobachtet wird (sie dauert etwa 3,5 Stunden), wird die restliche Lösung abgekühlt und abfiltriert, und das Filtrat wird mit einer wäßrigen Na₂CO₃-Lösung sowie mit Wasser gewaschen. Dann wird die basische organische Substanz mit 17%iger HCl extrahiert, der Extrakt mit NaHCO₃ alkalisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert. Das CHCl₃ wird entfernt, und die restliche ölige Substanz wird aus verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert, wobei weiße Kristalle erhalten werden. Fp. 98 bis 101⁰C, Ausbeute 1,4 g (4,6%)· Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung II des Beispiels 1 zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren sind völlig identisch.

Das nach Abtrennung dieser Kristalle erhaltene Filtrat wird dann eingeengt, wonach das Wasser daraus vollständig entfernt wird. Die erhaltene ölige Substanz wird in wasserfreiem Äthanol gelöst, die Lösung mit trockenem HCl-Gas gesättigt, mit Äther versetzt, und das Ganze wird mit Eis gekühlt, wöbe; das Hydrochlorid erhalten wird. Dies wird aus verdünntem Äthanol umkristallisiert, wobei blaßgelbe Kristalle erhalten werden. Fp. 137 bis 144°C (Zers.).

Diese werden in Wasser gelöst, die Lösung mit NaHCO^lkalisch gemacht und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässert, und das CHCl₃ wird verdampft. Die so erhaltene ölige Substanz wird aus

ίο verdünntem Äthanol aus- und umkristallisiert, wobei weiße Kristalle erhalten werden. Fp. 66 bis 68 ⁰C, Ausbeute 2 g (4,9 %). Der Mischschmelzpunkt mit der Verbindung III des Beispiels 7 zeigt keine Erniedrigung. Auch die IR-Spektren sind völlig identisch.

309 521/540

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-(o-Methoxyphenoxy)-l,2-propandiolmononicotinat und/oder 3 - (o - Methoxyphenoxy) -1,2 - propandioldinicotinat sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3-(o-Methoxyphenoxy)-l,2-propandiol mit Nicotinsäure oder deren funktioneilen Derivaten umsetzt und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.