AT259574B

AT259574B - Verfahren zur Herstellung der neuen 7-(Picolylamino-alkyl)-theophylline und deren Säureadditionssalzen

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Publication number: AT259574B
Application number: AT1006765A
Authority: AT
Original assignee: Eprova Ag
Priority date: 1965-01-12
Filing date: 1965-11-08
Publication date: 1968-01-25

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung der neuen   7- (Picolylamino-alkyl)-theophylline   und deren Säureadditionssalzen 
Gegenstand der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der neuen 7- (Picolylamino-alkyl)theophylline der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin B ein Alkylenradikal mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, in welchem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, insbesondere deren nikotinsauren Salzen. 



   Die bevorzugten Verbindungen sind die 3'-Picolylamin-Derivate. 



   Unter diesen zeigen die günstigsten Wirkungen die Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin Alkylen ein niedriges Alkylenradikal mit 2 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. 



   Besonders bevorzugte Verbindungen sind   7- [ss- (3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin und dessen Ni-   kotinat. 



   Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, dass man eine Teophyllinverbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 

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 mit einer Picolinverbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 umsetzt, worin B die oben definierte Bedeutung hat und eines der Symbole X und Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe und das andere eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellt. 



   Man kann also eine 7-Alkyl-oder ein   7-Hydroxyalkylderivatdes   Theophyllins, welches eine reaktive Halogen- oder Sulfonyloxyfunktion im Alkylrest aufweist, mit einem Picolylamin umsetzen und so eine Verbindung der Formel I gewinnen. 



   ZumgleichenZiel gelangtman aber auch durch Umsatz eines   7- (Aminoalkyl)- oder eines 7- (Ami-     no-hydroxy-alkyl)-theophyllins   mit einem reaktiven Picolylhalogenid oder einem Sulfonyloxypicolin. 



   Zu den bevorzugten Verbindungen gelangt man, wenn als Theophyllinverbindung ein 7- (ss-Halogen-   äthyl) -theophyllin   eingesetzt wird. 



   Die Verbindungen, welche im Alkylenrest B eine Hydroxylgruppe enthalten, erhält man, wenn als Theophyllinverbindung   7- (0-Hydroxy-y-chlor-propyl)-theophyllin   oder   7- (Epoxy-propyl)-theophyllin   eingesetzt wird. 



   Als Picolinverbindung wird vorzugsweise 3-Picolalamin eingesetzt. 



   Die Verbindungen, bei denen in der aliphatischen   Kohlenwasserstoffbrücke Bein   Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist. können ausserdem auch hergestellt werden durch Umsatz eines   7- (Epoxy-alkyl)-theophyllins   mit einem Picolylamin. 



   Diese Methode stellt bloss eine Modifikation des Hauptverfahrens dar. An Stelle einer reaktiven Esterfunktion im   Alkylrest eines 7-Hydroxy-alkyl-theophyllins wird direkt das daraus herstellbare 7- (Ep-     oxy-alkyl)-theophyllin   mit einem Picolylamin umgesetzt. 



   Es ist übrigens wahrscheinlich, dass auch die Umsetzung eines 7-Hydroxyalkyl-theophyllins, welches eine reaktive Esterfunktion im Alkylrest aufweist, mindestens teilweise über das entsprechende Epoxyd   verläuft.   z. B. gemäss : 
 EMI2.2 
 
Die Umsätze werden normalerweise in Lösungsmitteln vorgenommen. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Picolylaminderivate sind   gut wasserlösliche Basen, die sich   mit anorganischen oder organischen Säuren zu ebenfalls in Wasser sehr gut löslichen Salzen vereinigen. Es können neutral reagierende Salzlösungen bereitet werden. Als Säuren für die Salzbildung kommen 
 EMI2.3 
 



   Die bevorzugte Säure für die Bildung der Säureadditionssalze ist die Nikotinsäure. 



   Die salzbildende Säurekomponente kann die physiologische Wirkung des Produktes beeinflussen. Durch geeignete Wahl der Säure hat man daher die Möglichkeit, die Wirkung des Produktes dem Verwendungszweck anzupassen. 

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   Die Nikotinate beispielsweise zeigen eine verstärkte rasch einsetzende vasodilatorische Aktivität. 



  Die Sulfamidobenzoate erhöhen die diuretische Wirkung, während die Campher-10-sulfonate die Ge-   fäss- und   Kreislaufwirkung der zugrundeliegenden Base verstärken. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Picolylaminderivate, insbesondere die 3 Picolylaminderivate der Formel II zeichnen sich durch ihre ausserordentlich starke durchblutungsfördernde Wirkung aus. 



   Diese Wirkung beschränkt sich nicht auf die peripheren Gefässe, wie dies bei den meisten Nikotin-   säure- oder   Pyridinalkoholpräparaten der Fall ist, sondern erstreckt sich vielmehr und ganz besonders auch auf das Hauptgefässsystem. Dies hat eine markante Förderung der Organdurchblutung, besonders der Muskel- und Gehirndurchblutung zur Folge und führt zu einer Stütze des Kreislaufes. 



   Sehr schön lassen sich   diegefässdilatierenden und herzstimulierenden Wirkungen dieser   Verbindungen an den   Coronargefässen zeigen,   wo eine Durchblutungssteigerung von mehr als   100go   erzielt wird. 



   Beachtlich ist auch die diuretische Aktivität der Präparate, welche ebenfalls zur Stärkung des Kreislaufes beiträgt. 



   Die sehr gute Verträglichkeit der Präparate ergibt günstige therapeutische Indizes. 



   Diese Präparate eignen sich daher zur Anwendung als Therapeutika. 



   In der folgenden Tabelle sind einige typische Eigenschaften dieser Verbindungen im Vergleich mit denjenigen ähnlich verwendeter vorbekannter Verbindungen aufgeführt. 



   Erläuterung zur Tabelle auf S. 4 :
Toxizität : Diese wurde an weissen Mäusen bestimmt. 



   Diuretische   Aktivität :   Der Wert für   die"Diurese"ist   die Integrationsdifferenz der Urinausscheidungskurven von je 3 per os behandelten und 3 unbehandelten Ratten, wobei die im Laufe von 7 h ausgeschiedenen Urinmengen gewertet wurden. 



   Coronardilatierende Aktivität : Diese wurde am isolierten Kaninchenherzen nach der Methode von Langendorff bestimmt. Angegeben wurden die höchsten, ohne Herztoxizitätsanzeichen, erreichbaren Werte. 

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 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Toxizität <SEP> Diuretische <SEP> Aktivität <SEP> Coronardilat. <SEP> Aktivität
<tb> LD <SEP> Dosis <SEP> Diurese <SEP> therap. <SEP> Konzentra-Durchblutungs- <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Index <SEP> tion <SEP> steigerung
<tb> CH@-N-C=O <SEP> CH@-CH@-NH-CH
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> 0 <SEP> =C <SEP> C-N. <SEP> 't <SEP> 1800 <SEP> 70 <SEP> 59, <SEP> 8 <SEP> 1537 <SEP> 1, <SEP> 10 <SEP> 120%
<tb> # <SEP> #
<tb> Beispiel <SEP> 1
<tb> # <SEP> # <SEP> 2500 <SEP> 300 <SEP> 76. <SEP> 6 <SEP> 621 <SEP> 3,10-4 <SEP> 150%
<tb> Beispiel <SEP> 2
<tb> #
<tb> O <SEP> = <SEP> # <SEP> # <SEP> oh <SEP> # <SEP> 5000 <SEP> 500 <SEP> 44,6 <SEP> 450 <SEP> 1, <SEP> 10-4 <SEP> 60%
<tb> # <SEP> #
<tb> Beispiel <SEP> 4
<tb> 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Toxizität <SEP> Diuretische <SEP> Aktivität <SEP> Coronardilat.

   <SEP> Aktivität
<tb> LD50 <SEP> Dosis <SEP> Diurese <SEP> therap. <SEP> Konzentra- <SEP> DurchblutungsVerbindung <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Index <SEP> tion <SEP> steigerung
<tb> # <SEP> = <SEP> 0 <SEP> H
<tb> O <SEP> = <SEP> C <SEP> C-N <SEP> Theophyllin <SEP> 285 <SEP> 50 <SEP> 67, <SEP> 4 <SEP> 384 <SEP> 1, <SEP> 10 <SEP> 49% <SEP> 
<tb> #
<tb> # <SEP> 920 <SEP> 250 <SEP> 61. <SEP> 6 <SEP> 226 <SEP> 2,5.10-4 <SEP> 61%
<tb> 7-N- <SEP> [ss-Hydroxypropyl]-theophyilin
<tb> 
 

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Entsprechend ihren charakteristischen pharmakodynamischen Eigenschaften können die Verbindungen der Erfindung vorwiegend als Arzneimittel verwendet werden. 



   Sie sind allein oder in Kombination mit andern Pharmaka insbesondere geeignet zur Behandlung von Durchblutungsstörungen der Muskeln, des Herzens, des Gehirns, der Leber, der Niere und anderer Organe, sowie zur Durchblutungssteigerung der Haut respektive der peripheren Gefässe. 



   Die Indikationen erstrecken sich demgemäss von Versorgungsstörungen durch die   Coronar- und   Zerebralgefässe, der Apoplexie von peripheren Zirkulationsstörungen wie   Claudicatio intermittens, drohen-   den und bestehenden Thrombosen und Embolien, von Varicosis, von   Herz- und Coronarinsuffizienz,   Angina pectoris, Asthma cardiale, Herzinfarkt, cardialer Dekompensation, der postoperativen Kreislaufstabilisierung bis zur Behandlung von psychischen Defekten, welche auf ungenügender Hirndurchblutung beruhen, der Hypercholesterinaemie wie auch von gestörten Lipoidspiegeln. 
 EMI6.1 
 :

   7-[8 - (3' -Picolylamino) -äthyl] -theophyllin.77, 5 g 7-(ss-Bromäthyl)-theophyllin (Chemical abstracts 50.12071 f) und 57,8 g 3-Picolylamin werden in 750 cm3 Toluol während 16 h unter kräftigem Rühren am Rückflusskühler gekocht. 



     3-Picolylamin-hydrobromid scheidet sich aus und wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum   auf etwa den dritten Teil seines ursprünglichen Volumens eingedampft, hierauf mit zirka 300 - 400 cm3 Diisopropyläther versetzt und mit einer Spur von reinem kristallisiertem Produkt aus einem früheren Ansatz geimpft. 



   Das gebildete   7- [ss- (3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin   kristallisiert aus.   Es wird nach mehrstün-   digem Stehenlassen abgenutscht, mit wenig Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an rohem Produkt beträgt 69,3 g, d. s. zirka   82%   der Theorie. 



   Das so erhaltene, bei   103 - 1060   C schmelzende Produkt kann durch Umkristallisieren aus Isopropylacetat oder Äthylacetat gereinigt werden, wodurch der Schmelzpunkt auf   111-112    C steigt. 



   Mikroanalyse : berechnet für Cls   His N602   (314,34) berechnet : C 57,   31go;   H 5,   77% ;   N 26,   74%.   gefunden : C 57, 55% ; H 5, 99% ; N 26,   74%.   



   7-[ss-(3'-Picolylaimino)-äthyl]-theophyllin ist sehr leicht löslich in Wasser. Die wässerige Lösung reagiert alkalisch (PH   8 - 9).   Durch Zusatz von einem Äquivalent einer anorganischen oder organischen Säure kann die Lösung neutralisiert werden. 



   7-[ss-(3'-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin lässt bereits als Base ausgesprochene periphere vasodilatorische Wirkungen erkennen. 



   Toxizität (DL 50) an weissen Mäusen bestimmt : oral 1800 mg/kg ; intravenös 402 mg/kg. 
 EMI6.2 
 gelöst. Nun werden 15,4g Nikotinsäure zugefügt. Diese löst sich auf und nach kurzer Zeit kristallisiert das gebildete Nikotinat aus. Es wird abgenutscht und getrocknet. 



   Die Ausbeute beträgt 52,3 g, d. s. 95, 5% der Theorie. 



   Der Schmelzpunkt liegt zwischen 159 und 1600 C. Er wird durch Umkristallisieren aus Äthanol kaum verändert. 



   Mikroanalyse : berechnet für   C21     H   N704 (437,45) berechnet : C 57,   65% ;   H 5,   3lo ;   N 22,   42%   gefunden : C 57,   39go;   H   5.     02% ; N 22. 45%.   



   Dieses Salz ist sehr leicht löslich in Wasser. Es   können   bis zu   40% igue   wässerige Lösungen davon hergestellt werden. Dieses Präparat ist sowohl für die orale als auch für die parenterale, insbesondere intravenöse Verabreichungen geeignet. Besonders geeignet ist es auch zur Dauertropfinfusion,   z. B.   zur postoperativen   Kreislaufstabilisierung   oder bei Thrombosen und Embolien. Das Präparat leistet überall dort hervorragende Dienste, wo eine Erhöhung der Durchblutung von Gefässen und Organen erforderlich ist. 



   Toxizität bei weissen Mäusen   (DL 50) :   oral 2530   mg/kg ; intravenös   595 mg/kg. 



   Tägliche Dosen von 500 mg/kg oral während 4 Wochen wurden von Ratten ohne Veränderung der Wachstumsgeschwindigkeit (Gewichtszunahme), der Motilität und des Blutbildes vertragen. 



   Bei der Autopsie der nach 4 Wochen getöteten Tiere wurden keine pathologischen Befunde der Organe festgestellt ; das Gewicht von Leber und Niere war wie dasjenige der Kontrolltiere. 



   Beispiel 3 : 7-[ss-(N-3'-Picolyl-N-methyl-amino)-äthyl]-theophyllin. 



   25,8 g 7-(ss-Bromäthyl)-theophyllin und 22 g 3-N-Picolyl-N-mnethyl-amin werden in zirka 600 cm 

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 Toluol während   3 - 4   h unter Rühren am Rückflusskühler gekocht. 



   Nach dem Abkühlen wird die braune Suspension genutscht. Der   Nutschenrückstand besteht vorwie-   gend aus 3-Picolyl-methylamin-hydrobromid. 



   Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Eindampfungsrückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei ein unlöslicher Anteil zurückbleibt. 



   Aus dem Äthylacetat kristallisiert beim Abkühlen das Produkt aus. Es wird abgenutscht und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 24,   5 g, d. s. 831o   der Theorie. Der Schmelzpunkt liegt zwischen 134 und 1370 C. 



   Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat oder aus Isopropylacetat schmilzt das 7- [ss-   (N-3'-Picolyl-N-methylamino) äthyl]-theophyllin   bei   136-137 C.   



   Mikroanalyse : berechnet für   C16     H NgO   (328,37) berechnet : C 58, 52%; H   6, 14% ;   N 25,   60%.   gefunden : C 58, 53% ; H 5,   53% ;   N 25,   92go.   



   Diese Verbindung ist sehr gut löslich in Wasser. Wässerige Lösungen reagieren alkalisch. Sie können durch Neutralisieren mit einer Säure in die Lösungen ihrer Säureadditionssalze übergeführt werden. 



   Beispiel 4   : 7- [y- (3*-Picolylamino)-y-hydroxy-propyl]-theophyllin  
50,9 g   7- (ss-Hydroxy-y-chlor-propyl)-theophyllin   (deutsche Patentschrift Nr. 224159) und 402 g 3-Picolylamin werden in   600 ems   Toluol unter gutem Rühren während zirka 20 h am Rückflusskühler ge- 
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 Die Herstellung eines reinen Produktes gelingt durch Umkristallisieren aus Äthylacetat, Methylacetat oder Isopropylacetat, wonach der Schmelzpunkt auf   110 - 1120 C   steigt. 



   Mikroanalyse : berechnet für   C16   H20N6O3 (344. 37) berechnet : C 55, 80%; H 5, 85% ; N 24,   41%.   gefunden : C 56, 07% ;   H 6. 10% :   N 24, 51%. 



     7- [y- (3'-Picolylamino)-ss-hydroxy-propyl]-theophyllin   ist löslich in Wasser. 



   Die peripher hyperämisierende Wirkung dieser Substanz wurde bereits bei der Herstellung beobachtet. 



   Toxizität an weissen Mäusen   bestimmg : DLso   (per oral) = 5000 mg/kg. 



   Die vorgenannten Verbindungen bewirken sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Verabreichung eine Erhöhung der Durchblutung der zentralen und peripheren Gefässe ; Sie wirken ausserdem diuretisch. Demgemäss können diese Präparate bei Erkrankungen und zur Vorbeugung von Erkrankungen eingesetzt werden, welche auf mangelnde Durchblutung und Gefässverengungen zurückgehen. 



   Die Präparate können oral verabreicht werden zusammen mit einem pharmazeutischen Träger und gegebenenfalls in Kombination mit andern Pharmaka in Form von Tabletten, Pillen, Dragées, Kapseln, Sirupen usw. 



   Auf Grund der guten Löslichkeit dieser Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze können sie beispielsweise zur Beförderung eines raschen Wirkungseintrittes auch parenteral verabreicht werden, insbesondere in Form von Injektionslösungen zur intravenösen Anwendung oder als Suppositorien. 



   Die folgenden Beispiele illustrieren die Zusammensetzung einiger therapeutischer Verabreichungsformen, ohne Beschränkung auf diese bestimmten Zusammensetzungen :
Formungsbeispiele :
A) Tabletten. 



   Zusammensetzung einer Tablette : 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> 1) <SEP> 7- <SEP> [ss- <SEP> (3*-Picolylamino)-äthyl]-theophyllin- <SEP> 
<tb> nikotinat <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> nikotinat <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> 2) <SEP> Milchzucker <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> 3) <SEP> Stärke <SEP> 59 <SEP> mg
<tb> 4) <SEP> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> 5) <SEP> Talk <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> 6) <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> 
 
1), 2) und etwa die Hälfte von 3) wird gemischt und hierauf mit einer Lösung von 4) granuliert. Das Granulat wird getrocknet, danach wird die restliche Stärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugesetzt, die Masse gut gemischt und zu Tabletten gepresst. 



   B) Dragées. 



   Der Kern ist wie ein Tablette zusammengesetzt. Die Umhüllung, pro Einzeldosis berechnet, hat beispielsweise folgende Zusammensetzung : 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> 1) <SEP> Schellack <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> 2) <SEP> Mischung <SEP> von <SEP> Calciumcarbonat, <SEP> Talk, <SEP> Zucker
<tb> und <SEP> feinste <SEP> Kieselsäure <SEP> (Aerosil) <SEP> 3 <SEP> mg
<tb> 3) <SEP> Gummi <SEP> arabicum <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> 4) <SEP> Talk <SEP> 40 <SEP> mg
<tb> 5) <SEP> Mehl <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> 6) <SEP> Zucker <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> 7) <SEP> Magnesiumcarbonat <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> 
 
In der Dragiermaschine werden die   Drageekerne   in üblicher Weise mit 3 Decken einer Schellacklösung und Talk überzogen.

   Dann folgen eine Decke aus Zuckersirup und der Mischung 2), zwei Decken mit Schellack und Talk, eine Decke aus Zuckersirup und Gummiarabicum, Decken aus Zuckersirup, Magnesiumcarbonat, Talk und Mehl und wieder Talk. Der letzte Überzug besteht aus Sirup-simplex. 



   C) Suppositorien. 
 EMI8.3 
 nikotinat 
2) 2000 mg Suppositoriengrundmasse beispielsweise aus synthetischen Polyäthylenoxyden 
3) 1 mg Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 
2) und 3) werden geschmolzen, 1) wird in Portionen unter Rühren zugesetzt, die Masse wird unter Mischen abkühlen gelassen und danach zu Suppositorien geformt. 



   D) Injektionslösung. 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> 



  3
<tb> Zusammensetzung <SEP> von <SEP> 100 <SEP> cm <SEP> Lösung <SEP> 1* <SEP> 2 <SEP> b <SEP> 5% <SEP> 
<tb> 1) <SEP> 7- <SEP> [ss- <SEP> (3'-Picolylamino)-äthyl]- <SEP> 
<tb> theophyllin-nikotinat <SEP> 1 <SEP> g <SEP> 2g <SEP> 5g <SEP> 
<tb> 2) <SEP> Mischung <SEP> von <SEP> Dinatriumphosphat <SEP> und
<tb> Monokaliumphosphat <SEP> (Puffer) <SEP> bis <SEP> zum <SEP> PH <SEP> von <SEP> 7.
<tb> 



  Destilliertes <SEP> Wasser <SEP> bis <SEP> zum <SEP> Volumen <SEP> von
<tb> 100 <SEP> cm3
<tb> 
 Ausführung : Lösen von   1)   in bidestilliertem Wasser, Zusatz von 2) bis zum PH von 7. 



   Filtrieren, abfüllen in Ampullen von 1, 2, 5 und 10   cm3   und sterilisieren der zuge- schmolzenen Ampullen. 



  Dosierung : Die Verbindungen der Erfindung werden zweckmässig in Dosen von etwa 200 bis 2000 mg
Wirkstoff pro Tag verabreicht. Diese Dosierung kann über längere Zeit aufrecht erhal- ten werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung der neuen 7- (Picolylamino-alkyl)-theophylline der allgemeinen Formel EMI9.1 worin B ein Alkylenradikal mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, in welchem ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, insbesondere de- EMI9.2 allgemeinen Formel EMI9.3 mit einer Picolinverbindung der allgemeinen Formel EMI9.4 umsetzt, worin B die oben definierte Bedeutung hat und eines der Symbole X und Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe und das andere eine primäre oder sekundäre Aminogruppe darstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Theophyllinverbindung ein 7- (ss-Halogenäthyl)-theophyllin einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Theophyllinver- biundung 7-(ss-Hydroxy-γ-chlor-propyl)-theophyllin oder 7-(Epoxy-propyl)-theophyllin einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassmanals Picolinverbindung 3-Picolylamin einsetzt.