DE2462592C2 - 3-(0-Äthyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin, dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

3-(0-Äthyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin, dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

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DE2462592C2
DE2462592C2 DE2462592A DE2462592A DE2462592C2 DE 2462592 C2 DE2462592 C2 DE 2462592C2 DE 2462592 A DE2462592 A DE 2462592A DE 2462592 A DE2462592 A DE 2462592A DE 2462592 C2 DE2462592 C2 DE 2462592C2
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Sándor Berényi
Rezsö Dr. Bognár
Sándor ELEK
István Gyökér
Géza Kiss
József Dr. Budapest Knoll
László Tiszavasvári Litkei
Sándor Dr. Makleit
Teréz Debrecen Mile
György TÓTH
Attila Zoltai
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    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
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Description

Die Erfindung betrifft 3-(O-Äthyl)-6-ücsoxy-7,8-dihydro-isomorphin und dessen Salze.
Das 3-(0-Äthyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin der Erfindung weist eine starke analgctische Wirkung auf und kann sowohl allein als auch zusammen mit weiteren Morphinderivaten oder sonstigen Verbindungen in der Humanmedizin angewendet werden. Außerdem zeichnet es sich durch eine sehr ausgeprägte hustenstillende Wirkung aus.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung des 3-(O-Äthyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphins, wonach in an sich bekannter Weise in 3-(O-Äthyl)-7,8-dihydromorphin die Hydroxylgruppe in 6-Stellung mit einer Arylsulfonsäure- oder Alkylsulfonsäuregruppe verestert, das erhaltene 7,8-Dihydromorphinderivat mit einem Metallazid umgesetzt und das erhaltene Produkt als Base oder Salz isoliert wird.
Bei der Veresterung der Hydroxylgruppe in 6-Stellung mit der Aryl- oder Alkylsulfonsäure oder deren Derivaten wird zweckmäßig das entsprechende Tosyl-, Brosyl-, Nosyl-, Mesyl- oder Mesisylderivat verwendet.
Die Umsetzung mit dem Metallazid, die Azidolyse, wird zweckmäßig mit Natrium-, Kalium- oder Lithiumazid oder mit einer Verbindung durchgeführt, die während der Reaktion unter Zersetzung Azidogruppen abgibt.
Die bei der Reaktion erhaltenen Salze können in physiologisch besser verträgliche oder über bessere physikalisch-chemische Eigenschaften verfügende Salze übergeführt werden. Beispiele hierfür sind die Tartrate, Acetate, Salicylate, Benzoate, Hydrochloride und Formiate.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die 3-(O-Äthyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin als Wirkstoff zu bekannten Zusatz- und Hilfsstoffen enthalten und sich zur parenteralen, oralen oder rektalen Anwendung eignen.
ίο Das 3-(O-Äthyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin der Erfindung (nachfolgend kurz Azidoäthylisomorphin genannt) zeichnet sich durch eine besonders starke hustenstillende Wirkung gegenüber experimentell erzeugtem Husten bei sehr güter Langzeitverträglichkeit aus, wie die nachfolgenden Tabellen mit den Werten von Vergleichsversuchen zeigen. In antitussiv-wirkenden Dosen angewandt ruft es keine Atmungsdepression hervor. Es ist aber auch ein starkes Analgeticum, dessen analgetische Wirkung bei i. v. Applikation an Ratten 7,8 mal so stark wie die von Codein ist.
Die mit der Verbindung der Erfindung im Vergleich mit Codein und dem aus Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 58 (1968) 203 bis 205 bekannten 3-(O-Methyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin (Azidocodein)
2S erzielte hustenstillende Wirkung wurde sowohl an Ratten [Methode von Gösswald, Arzneimittel· .-'orschung 8, 550 (1958)] als auch an Katzen [Methode von Domenjoz, Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. 125, 19-24 (1952)] bestimmt.
jo Bei der Methode von Gösswald wurde bei 100—150 g
> schweren Ratten durch eine 3 Min.-Behandlung mit Citronensäure-Aerosol ein Husten ausgelöst und die Dosis Testverbindung bestimmt, mit der bei oraler oder subcutaner Applikation der Husten für eine
J5 vorbestimmte Dauer vollständig gestillt werden konnte (AtDioo, AtD = Antitussive Dosis). Aus den ermittelten AtDioo-Werten wurde der AtD50-Wert nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
Bei der Methode von Domenjoz wurde bei 2,5—4,0 kg schweren Katzen durch elektrischen Reiz bestimmter Stäike des oberen Laryngealnervs ein Hustenreiz ausgelöst und die cumulative Dosis Testverbindung bestimmt, mit der bei i. v. Applikation der Husten vollständig unterdrückt wurde Diese Dosis stellt die effektive antitussive Dosis (AtD|On) dar.
Die bei diesen Versuchen erhaltenen Werte sind in Tabelle I zusammengestellt.
*) In ilen Klammern sind die 95"iiigcn /.iivorlässiRkeitsgren/werle, d. h. der Benich, in dem 95% der angegebenen Werte liegen, angegeben.
Tabelle I AiDioo Relative AtD5n Relative AtDs0 Relative 1
Verbindung Katze, i. V Wirkung Ratte, s. c. Wirkung Ratte, oral Wirkung I
mg/kg bezogen mg/kg bezogen mg/kg bezogen
auf Codein auf Codein auf Codein
(= D (= D (= D I
5,07 1,00 19,0 1,00 100,0 1,00
Codein (15,0-23.9)*) (66,6-150,0) I
1,08 4,69 1,57 12,10 2,5 40,00 I
Azidocodein ( 1,1- 2,4) ( 1,6- 3.7) 1
0,84 6,03 3,50 5,42 1,67 59,88 I
Azidoäthyliso- ( 2,3- 5,1) ( 1,1- 2,4)
morphin
'Erfindung) 1
Tabelle I ist zu entnehmen, daß das Azidoäthylisomorphin der Erfindung sowohl nach der Domenjoz-Methode (i. v. Applikation bei Katzen) als auch nach der Gösswald-Methode (s. c. und orale Applikation bei Ratten) in der Wirksamkeit dem Codein und dem Azidocodein überlegen ist und daß seine Wirksamkeit oei oraler Applikation bei Ratten 60mal größer als die von Codein ist.
Um die Wirkung der Testsubstanzen aufdie Atmung zu bestimmen, wurden Katzen die AtDioo-Dosis der jeweiligen Testsubstanz entweder in einer Einzeldosis oder in mehreren ansteigenden Einzeldosen i. v. verabreicht und das Verhältnis der Atmungsfrequenz bzw. des Minutenvolumens vor und nach der Verabreichung der AtDioo-Dosis nach der Methode von Krogh bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Verbindung AtDioo Respirationsfrequenz AtDino
mg/kg i. v. Respirationsfrequenz/Kontrolle cumulativ EinzeldosU
Codein
Azidocodein
Azidoäthylisomorphin
Respirationsvol. pro Minute
Respirationsvol. pro Minute/Kontrolle cumultativ Einzeldosis
5,07
1,08
0,84
0,82 ± 0,03 0,82 ± 0,09 0,95 ± 0,10 0,91 ±0,05
0,63 ± 0,08
0,92 ±0,11
0,70 ± 0,04
0,81 ±0,14
0,88 ±0,13
0,77 ± 0,07 0,60 ± 0,08 0,84 ± 0,07
Tabelle II zeigt, daß bei Verabreichung in einer einzigen Injektion Codein und Azidocodein die Respirationsparameter herabsetzen, daß dagegen daj Azidoäthylisomorphin der Erfindung unabhängig davon, ob es cumulativ oder in einer einzigen Dosis verabreicht wird, weder auf die Atmungsfrequenz noch auf das Minutenvolumen eine nennenswerte Depressionswir- j kung ausübt.
In Tabelle III sind die beim Langzeittest erzielten "> Ergebnisse zusammengestellt.
Die Untersuchung wurde an Gruppen von je 20 Ratten durchgeführt, die täglich lmal die AtDmn-Dosis der jeweiligen Tesverbindung erhielten. Ziel der Untersuchung war, die Verträglichkeit der Testverbindi'ngen n bei Applikation über einen langen Zeitraum zu prüfen. Bestimmt wurde die Überlebensrate.
Tabelle III
Verbindung
Überlebensrate bei AtDi«o-Dosis (Ratten)
8 12 16 20 24
Wochen Wochen Wochen Wochen Wochen Wochen
Codein 100 100 80 50 40 20
Azidocodein 100 80 60 60 60 40
Azidoäthylisomorphin 100 100 100 100 90
Tabelle III zeigt, daß bei der Applikation über einen langen Zeitraum das Azidoäthylisomorphin der Erfindung sehr viel besser vertragen wird als das Codein und das Azidocodein. Während der Prozentsatz an überlebenden Ratten bei der Codeinverabreichung nach 24 Wochen auf etwa 20%, bei der Azidocodeinverabreichung auf etwa 40% abgesunken war, betrug der Anteil an überlebenden Ratten beim Azidoäthylisomorphin der Erfindung nach 20 Wochen etwa 90%.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
a) 14,85 g 3-(0-Äthyl)-7,8-dihydromorphin werden in 60 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, auf 0 bis 5° C gekühlt, tropfenweise unter Rühren innerhalb von etwa 20 Minuten mit einer Lösung von 6,014 g (4,06 ml) Methansulfonsäurechlorid in 60 ml wasserfreiem Pyridin versetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch noch 2 Stunden nachgerührt, sodann bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehengelassen und dann in 1,5 1 gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Die wässrige Lösung wird 3 x mit je 200 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformphasen werden 2 X mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zurTrokkene eingedampft. Die erhaltene harzhartige Masse wird in warmem, absolutem Äther aufgenommen. Die Kristallisation kommt bald in.Gang. Man erhält 11,86 g (64%) 3-(0-Äthyl)-6-(0-mesyl)-7,8-dihydromorphin, das bei 135 bis 136° schmilzt.
[ab = - 96,1°, [c = 0,52, CHCl.,]
b)ll,0 β 3-(0-Äthyl)-6-(0-mesyl)-7,8-dihydromorphin werden in 330 ml Dimethylformamid gelöst, sodann mit 18,19 g Natriumazid i.i 5'.2 ml Wasser vermischt, das erhaltene homogene Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 100° C gehalten, abgekühlt, in 1,65 I Wasser gegossen und die so erhaltene wäßrige Lösung 4 x mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden 2 x mit je 110 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur unterhalb von 50° C zur Trockene eingedampft. Der harzhartige Rückstand wird in absolutem Äther aufgenommen und der ausfallende, !lockige Nieder-
schlag abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man 6,8 g gereinigte harzartige Masse als Rückstand erhält, den man in 102 ml wasserfreiem Äthylalkohol löst und mit der heißen Lösung von 3 g D-Weinsäure in 30 ml Äthylalkohol vermischt. Das Tartrat scheidet sich in Form gelber, plättchenl irmiger Kristalle ab. Es wird aus Wasser zweimal umkristallisiert.
Das erhaltene 3-(O-Äthyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin-biiartrat schmilzt bei 55 bis 56° C.
[ab = - 192°, [c == 0,5 Chloroform]
Aus der wäßrigen Lösung des Bitartras kann durch Behandeln mit Natriumcarbonat die freie Base erhalten werden.

Claims (3)

&-.^wt Λ .... -ujiw Patentansprüche:
1.3-(O-Äthyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin und dessen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung des Isomorphinderivates gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die 6-Hydroxylgruppc des 3-(O-Älhyl)-7,8-dihydromorphins durch eine Arylsulfonsäure- oder durch eine Alkylsulfonsäuregruppe verestert, die erhaltene Verbindung mit Metallaziden und das erhaltene Produkt als Base oder als Salz isoliert.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthalten.
DE2462592A 1973-09-04 1974-08-30 3-(0-Äthyl)-6-desoxy-6-azido-7,8-dihydro-isomorphin, dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel Expired DE2462592C2 (de)

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