DK143851B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-desoxy-6-azido-14-hydroxy-7,8-dihydroisomorphin eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

143851 o

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 6-desoxy-6-azido-14-hydroxy-7,8-dihydroisomorphin med formlen 5 K-0- ^ IIss 0 f 12 10 (I) \ Ii3æ9i eller farmaceutisk acceptable salte deraf, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man på i og for sig kendt måde be-15 skytter 3-hydroxygruppen i 14-hydroxy-7,8-dihydromorphin og derefter beskytter 6-hydroxygruppen med en arylsulfonyl- eller alkylsulfonylgruppe, hvorefter den opnåede forbindelse omsættes med et metalazid eller en forbindelse, der under reaktionsbetingelserne afgiver en azidogruppe, til dannelse af den tilsva-20 rende 6-desoxy-6-azido-14-hydroxy-7,8-dihydroisomorphin, som, efter fjernelse af beskyttelsesgruppen i 3-stillingen,frigøres fra et eventuelt dannet salt og isoleres som base eller overføres til et farmaceutisk acceptabelt salt.

Forbindelsen med formlen I eller dens salte kan alene 25 eller sammen med andre morphinderivater eller andre forbindelser anvendes i humanmedicinen, først og fremmest på grund af deres smertestillende virkning.

Den til fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangsforbindelse 14-hydroxy-7,8-dihydromorphin, er en kendt 30 forbindelse.

Den i 3-stillingen værende hydroxygruppe beskyttes ifølge opfindelsen fortrinsvis med en tetrahydropyranyl- eller en methylenmethoxygruppe, idet disse grupper er lette at fjerne igen under eller efter azidolysen.

35 143851 2

O

Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskyttes den i 3-stillingen værende hy-droxygruppe i udgangsforbindelsen ved partiel acylering, fortrinsvis ved acetylering, formylering eller benzoylering, i-5 det der til esterificeringen hensigtsmæssigt anvendes anhy-driderne.

Den i 6-stillingen værende hydroxygruppe esterificeres med arylsulfonsyre- eller alkylsulfonsyregrupper, og hensigtsmæssigt anvendes der dertil tosyl-, brosyl-, nosyl-, mesyl-10 eller mesisyl-gruppen.

Azidolysen kan f.eks. gennemføres med udmærket udbytte ved, at man først esterificerer 3-hydroxygruppen partielt ved omsætning med eddikesyreanhydrid og derefter esterificerer 6-hydroxygruppen med p-toluensulfonsyre.

15 Under azidolysen bliver den i 6-stillingen værende, sub stituerede hydroxygruppe ombyttet med azidogruppen, og dette sker ved omsætning med et metalazid, fortrinsvis natrium-, lithium- eller kaliumazid, eller med en forbindelse, der under reaktionen afgiver azidogrupper under sønderdeling.

20 Ved azidolysen bliver den labile beskyttelsesgruppe i 3-stillingen let fraspaltet, således at der samtidig med indføringen af azidogruppen sker en frigørelse af hydroxygrup-pen i 3-stillingen. På denne måde kan f.eks. et 3-0-acetylde-rivat let omdannes til det tilsvarende 3-hydroxyderivat.

25 Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse kan isoleres fra reaktionsblandingen i form af dens salte eller i form af den frie base.

De ved reaktionen dannede salte kan omdannes til fysiologisk bedre acceptable salte eller salte med bedre fysisk-20 -kemiske egenskaber. Eksempler herpå er tartraterne, acetaterne, salicylaterne, benzoaterne, hydrochloriderne og formi-aterne.

O

3 143851

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnåede forbindelse eller dens salte kan under anvendelse af kendte tilsætnings- og hjælpestoffer på i og for sig kendt måde opbe-redes til direkte parenteralt, peroralt eller rektalt anvende-5 lige lægemiddelpræparater.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse 6-desoxy-6-azido-14-hydroxy-7,8-dihydroisomorphin og dens salte udmærker sig ved særlig fordelagtige terapeutiske egenskaber. Ved sammenligning med de vigtigste, kend-10 te, narkotiske og analgetiske forbindelser er det konstateret, at det terapeutiske indeks for 6-desoxy-6-azido-14-hy-droxy-7,8-dihydroisomorphin er mere fordelagtigt end for alle hidtil kendte forbindelser med lignende virkningsretning og således også f.eks. mere fordelagtigt end det til lignende 15 formål tidligere foreslåede 6-desoxy-6-azido-7,8-dihydroiso morphin (Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 58, 203, 1968,

Orvostudomany, 22, 265, 1971). En yderligere fordel ved denne hidtil ukendte forbindelse er, at risikoen for tilvænning er væsentlig mindre, hvad der i betragtning af, at der er tale 20 om morphinderivater, er en betydningsfuld fordel.

De følgende eksempler skal tjene til nærmere illustrering af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 25 (a) I 1 liter vand suspenderes 10 g 14-hydroxy-7,8-dihydro- morphin, og til suspensionen sættes 100 g natriumcarbonat.

Under kraftig omrøring tilsættes derpå i tre portioner, i alt 50 ml eddikesyreanhydrid, og efter afslutning af bobledannelsen omrøres reaktionsblandingen endnu lidt, hvorefter den 3Q ekstraheres med 5 x 200 ml chloroform. De samlede chloroform-faser vaskes først med 2 x 50 ml natriumhydroxid og derefter med 200 ml vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til sidst til tørhed. Der fås herved i næsten kvantitativt udbytte 3-(0-acetyl)-14-hydroxy-7,8-dihydromorphin.

35

O

143851 4 (b) I 40 ml vandfri pyridin opløses 10 g af dette 3-(0--acetyl)-14-hydroxy-7,8-dihydromorphin, og til opløsningen tildryppes under omrøring ved en temperatur mellem 0 og -5°C 7 g p-toluensulfonsyrechlorid i 40 ml vandfri pyridin.

5 Reaktionsblandingen omrøres i endnu kort tid og får lov at henstå natten over, hvorefter den hældes ud i 1 liter mættet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning. Blandingen ekstra-heres med 3 x 200 ml chloroform, og de samlede chloroform--opløsninger vaskes med 2 x 100 ml vand, tørres over magne-10 siumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen krystalliseres fra vandfri ether, og der fås 3-(0-acetyl)-14-hydroxy-6-(0-to-syl)-7,8-dihydromorphin med smp. 193-194°C.

(c) I 310 ml dimethylformamid opløses 10 g af dette 15 3-(0-acetyl)-14-hydroxy-6-(0-tosyl)-7,8-dihydromorphin, og til opløsningen sættes 20 g natriumazid i 46 ml vand. Reaktionsblandingen holdes i 24 timer på 100°C, hvorefter den hældes ud i 1 liter vand og ekstraheres med 3 x 250 ml chloroform. De samlede chloroform-opløsninger vaskes med 2 x 100 ml 20 mættet vandig natriumchlorid-opløsning, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed ved en temperatur på under 60°C. Remanensen krystalliseres fra acetone, og der fås herved i godt udbytte 6-desoxy-6-azido-14-hydroxy-7,8-dihydro-isomorphin med smp. 222-223°C.

25

Eksempel 2 (a) På den i eksempel 1(b). beskrevne måde, men ved erstatning af p-toluensulfonsyrechlorid med methansulfonsyrechlorid i det samme molforhold fås der krystallinsk 3-(0-acetyl)-14-hy-30 droxy-6-0-mesyl-7,8-dihydromorphin, som smelter ved 179-181°C.

(b) I 300 ml N-methylpyrrolidon opløses 10 g af dette 6-0-mesylderivat, som underkastes azidolyse på den i eksempel 1(c) beskrevne måde. Der fås herved i godt udbytte 6-des- 35 oxy-6-azido-14-hydroxy-7,8-dihydro-isomorphin, som smelter ved 222—223°C. Den beskrevne reaktion kan også udføres i hexa-methylphosphortriamid.

5

O

143861

Eksempel 3 På samme måde som beskrevet i eksempel 2(b), men under anvendelse af 6-(O-tosyl)derivatet fås der også 6-desoxy-6--azido-14-hydroxy-7,8-dihydroisomorphin med smp. 222-223°C, 5 og også denne omsætning kan lige så vel udføres i hexamethyl-phosphortriamid.

I det følgende er aktiviteten af det i eksempel 1 fremstillede 6-desoxy-6-azido-14-hydroxy-7,8-dihydroisomorphin 10 (forbindelse I) sammenlignet med aktiviteten af azidomorphin og nogle andre kendte analgetika (det område, inden for hvilket 95% af de konstaterede værdier ligger, er angivet i parenteser) .

De kendte sammenligningsforbindelser var foruden morphin 15 følgende:

O

143851 6 η

V

Metadon H^C-CH^-C-C-CHn-CH-N<

•j ^ Η I ^ ^CH

C21H27H0 °Jns 3

5 O

6-diitiethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon 10 petidin CH0 I ^ C15H21H02 l^i-COO-CH2-CH3

13 U

1- methyl-3-phenyl-3-piperidincarboxylsyre-ethylester 20

Pentazocin HO

C19H27NO "Ti H3C__i^!_-H ^CH3 25 jCj^y_^ ^cH3 2- (3,3-dimethylallyl)-2'-hydroxy-5,9-dimeth.yl- 6,7-benzomorphan 30 Azidomorfin HO.

C17H18N4°2 N3-l^J \^-ch3 4,5-epoxy-17-methylmorphin-7-én-6-azido-3-ol 35 U3851 7

Tabel I

Varmepladeforsøg Terap. Index LD5q mg/kg s.c. ED5Q mg/kg s.c. LD5o/ED50 Forbindelse (på rotter) (på rotter) (på rotter) 5 Morphin 310 4,7 66 (267,2-349,6) (2,9-7,8)

Metadon 28 1,9 14,7 (24,5-31,9) (1,4-2,5)

Petidin 280 4,9 57,1 10 (194,4-403,2) (4,1-5,5)

Petazocin 280 9,1 30,8 (241,3-328,8) (4,78-17,29)

Azidomorphin 13 0,016 812,5 (11,7-19,0) (0,0067-0,088) 15 Forbindelse I 200 0,012 16666,6 _(161,2-248,6) (0,0071-0,020) x Woolfe G., og McDonald, A.P. J. Pharm. exp. Ther., 80, 300 (1944)

Tabel II

20 uu

Therap. Index "Tail flick test" ED50 mg/kg s.c.

Forbindelse (på rotter) (på rotter)_ 25 Morphin 172,2 1,8 (1,08-3,15)

Metadon 17,5 1,6 (1,1-2,3)

Petidin 65,1 4,3 30 (2,7-6,6)

Pentazocin 23,0 12,2 (8,1-18,3)

Azidomorphin 1083,3 0,012 (0,0089-0,016) 35 Forbindelse I 6896,5 0,029 __(0,022-0,037) ww D'Amour D.E. og Smith, D.L.J., Pharmac. exp. Ther. 72, 74 (1941) 143851 δ

Tabel III

Præp. muskel-

Therap. Index "Writhing-Test" fibre (LD50/ED50) ED50 mg/kg s.c. (marsvin) 5 Forbindelse (på rotter) _(på mus) (LP50 mg/ml)

Morphin 449,28 0,69 46,0 (0,65-0,76)

Metadon 39,44 0,71 (0,48-1,05) 10 Petidin 84,85 3,3 (1,59-6,93)

Pentazocin 34,57 8,1 (5,46-12,3).

Azidomorphin 100,0 0,013 0,63 15 (0,009-0,018)

Forbindelse I 3921,57 0,051 0,7 _ (0,036^0,070).

»»» C. Van der Wende og S. Margolin, Fed. Proc. 15, 494 (1956).

xxxx 20 W.D.M. Paton og E.S. Vizi, Br. J. Pharmac. 35, 10 (1969).

I tabel IV er forbindelsen I sammenlignet med morphin og azidomorphin ved måling af den fysiske afhængighedstilbøjelighed (2 dages springprøve med mus).

9 143851 ft •

•H G

cd 60

ϋ P

o, > £ δω E s.

ed d Λ H

d ti M £) .

ω tsl cm h CM Mffi pj jh ^ o ω ocd-Ηθ m m in in ιλ in in in m in - ca

G f_, ft CM CM CM CM CMCUCMCM CMCM O H

G \\\\ \\\\ \ \ „ © a a . o m in in oocjncm κλ ·=ϊ· ιι ti

C ti CM CM CM CM "i—I i—I iH <H P

•Η H G H -G

Sh rrt P

d p Μ © ω fi fi 2 “ ^ <S -πω d ti ' ti © g1 H 60

<?. Ρ H

ni ti P

g O CQ

o ω fc r §' I - ^

\ 04"H-t (TiCO LO

* C CT\ VQ CM 00 O H O C- Om o ω * -H -=1- ^ H * © >1 g ti ° o ti

Hl O Q d (rt I X ω H ^ 5

ΗI o -ti H

ωι h isj ti S ·§ p i ό h -a .

cd i 2 S ti ti E-l! P1 © 2

Li Μ S

ω o ih o G s Sti + § OH Ό ω Jsi-·—· ’d ,

Η Η li! H -P -C

M-P O O O O O O O O O O O N H H

o u n cm -3· co o -3-0 0 0 oo < cd d d 60P CM -3-OCOCOmO ω ti HHW H CM in -'ti o

Cd cd LO o c

PC PI

° < 11 -r* κ R ti Λ ^ o ω o m ti* ti P cd d M ti >i m P *ti rn *H *rn ^ O ρΓ{ i_i d o o o o hooo oo gp i hOOOO H-3-C— H C— ti ω r

CdrHCM-3-Ο

pH S Η H

O 60 H

R .id ^ ω > i > ω 2

G Η I

tid H

H G

C ω ti il ω η ω d Φ · ω Λ μ © © ti ti m G h h o ω o tu ti ω ft d E * d c o d ω h h o

ti Η E c ScdPH

h -C o η ti p id o g d P cd ono 2 c ti h ti > ^ cm fe S < fe SK + **