NO144212B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive arylalkylaminer - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive arylalkylaminer Download PDF

Info

Publication number
NO144212B
NO144212B NO760766A NO760766A NO144212B NO 144212 B NO144212 B NO 144212B NO 760766 A NO760766 A NO 760766A NO 760766 A NO760766 A NO 760766A NO 144212 B NO144212 B NO 144212B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
dimethoxy
group
indicated above
phthalimidine
Prior art date
Application number
NO760766A
Other languages
English (en)
Other versions
NO144212C (no
NO760766L (no
Inventor
Wolfgang Eberlein
Eberhard Kutter
Joachim Heider
Volkhard Austel
Rudolf Kadatz
Willi Diederen
Juergen Daemmgen
Walter Kobinger
Christian Lillie
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2509797A external-priority patent/DE2509797C2/de
Priority claimed from DE19752558274 external-priority patent/DE2558274A1/de
Priority claimed from DE19752558273 external-priority patent/DE2558273A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO760766L publication Critical patent/NO760766L/no
Publication of NO144212B publication Critical patent/NO144212B/no
Publication of NO144212C publication Critical patent/NO144212C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte arylalkylaminer med den generelle formel I
hvo r
R^ betyr et.hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en fenyl-
gruppe,
1*2 betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe,
R 3 betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe eller sammen
med R2 en metylendioksy- eller etylendioksygruppe,
R^ og R,., som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen-
atomer eller 1-3 C alkylgrupper,
Rg betyr et hydrogenatom eller en 1-3 c alkoksygruppe,
R^ betyr en 1-3 C alkoksygruppe eller sammen med Rg en metylen-
dioksy- eller etylendioksygruppe,
X betyr en karbonyl- eller sulfonylgruppe, og
n betyr tallet 2 eller 3,
og deres fysilogisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorgan-
iske eller organiske syrer.
Alkylrestene som er nevnt som betydninger ved definisjonen
av R4 og R,. , er særlig en metyl-, etyl-, propyl- eller isopro-pylgruppe, og alk"oksyrestene som er nevnt som betydning for restene
Rg og R^, er særlig en metoksy-, etoksy-, propoksy- eller iso-propoksygruppe.
Forbindelsene med den ovenfor angitte generelle formel I og syreaddisjonssaltene derav er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en hjertefrekvenssenkende virkning.
De nye forbindelser med den generelle formel I fremstilles
i henhold til oppfinnelsen som følger:
a) omsetning av en forbindelse med den generelle formel II
hvor
R^, R2, R^, X og n er som ovenfor angitt, og
Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, med et fenyletylamin med den generelle formel III
hvor
R^ , R,. , Rg og R^ er som ovenfor angitt.
Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i metanol, eter, tetrahydrofuran, metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller benzen, og hensiktsmessig alt efter reaktiviteten av resten Z ved temperaturer mellom -50 og 250°C. Det er fordelaktig med nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat, et alkali-hydroksyd eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, eller en reaksjonsakselrator så som kaliumjodid. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom og X en karbonylgruppe:
Reduksjon av en forbindelse med den generelle formel IV
hvor
R^, Rg» R4, Rg, Rg, R^ og n er som ovenfor angitt.
Reduksjonen foretaes fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel
så som iseddik, vann eller etanol, hensiktsmessig med nacerendé hydrogen, f.eks. med sink-iseddik, tinn-saltsyre eller tinn(II}-klorid-saltsyre eller med katalytisk aktivert hydrogen ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis mellom 50 og 100°C.
c) Omsetning av et ftalimidin med den generelle formel V
hvor
R^, Rj, R^, R^, X og n er som ovenfor angitt, med en aralkyl-forbindelse med den generelle formel VI
hvor
, Rg og R^ er som ovenfor angitt, og
Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe.
Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, klorbenzen eller metylenklorid, og hensiktsmessig alt efter reaktiviteten av resten Z ved temperaturer mellom 0 og 150°C. Det er fordelaktig med et nærvær av et syrebindende middel så som et alkoholat, et alkalihydroksyd, et alkalikarbonat eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, eller en reaksjonsakselrator så som kaliumjodid.
d) Omsetning av et lH-ftalimidin med den generelle formel VII
hvor
R^, R^, R 3 og X er som ovenfor angitt, med et alkylamin med den generelle formel VIII
hvor
R4, Rg, Rg, R7 og n er som ovenfor angitt, og
Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe.
Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller metanol, og hensiktsmessig alt efter reaktiviteten av resten Z ved temperaturer mellom 0 og 150°C. Det er fordelaktig med nærvær av et syrebindende middel som f.eks. et alkoholat, et alkali-hydroksyd, et alkaliamid eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, eller en reaksjonsakselrator så som kaliumjodid. e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en karbonylgruppe: Omsetning av et benzylhalogenid med den generelle formel IX
hvor
R til R^ er som ovenfor angitt, og
Hal betyr et klor-, brom- eller jod atom, med et amin med den generelle formel X
hvor
R^ til R^ og n er som ovenfor angitt, og påfølende hydrolyse
av det erholdte 1-imino-ftalimidin.
Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i aceton, etanol, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller
metylenklorid, og hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 50 og 150°C. Det er fordelaktig med nærvær av et syrebindende middel, som f.eks. et alkoholat, et alkali-hydroksyd, et alkalikarbonat eller en tertiær organiske base så som trietylamin eller pyridin, eller en reaksjonsakselerator så som kaliumjodid.
Den påfølgende hydrolyse utføres hensiktsmessig i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller i nærvær av en syre så som saltsyre i et vandig medium så som etanol/vann eller dioksan/ vann, og ved temperaturer mellom 50°C og det anvendte oppløs-ningsmiddels koketemperatur. f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en karbonylgruppe: Omsetning av et benzylhalogenid med den generelle formel XI
hvor
R-^ til R^ er som ovenfor angitt.
Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, og
Y betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom eller jodatom, en metoksy- eller fenoksygruppe, med et amin med den generelle formel X
hvor
R^ til R^ og n er som ovenfor angitt.
Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller metylenklorid, og hensiktsmessig ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom 50 og 150°C. Det er fordelaktig med nærvær av et syrebindende middel så som et alkoholat, et alkali-hydroksyd, et alkalikarbonat eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, eller en reaksjonsakselerator så som kaliumjodid.
Herunder kan det in situ dannede benzamidderivat med den generelle formel XII
hvor
til R^ er som ovenfor angitt,
en av restene A eller B har en av de ovenfor for Hal eller Y nevnte betydninger, og den annen av restene A eller B betyr en gruppe med formelen
hvor
R 4 til R^ og n er som ovenfor angitt, eventuelt isoleres og derefter omsettes videre.
g) Omsetning av et ftalimidin-aldehyd med den generelle formel
XIII
hvor
R^, R2, R^ X og n er som ovenfor angitt, eller et acetal derav, med et amind med den generelle formel III
hvor
R. til R^ er som ovenfor angitt, i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen.
Den reduktive aminering foretaes med hydrogen i nærvær en hydrogeneringskatalysator, f.eks. med hydrogen i nærvær av palladium/kull ved hydrogentrykk på 5 atmosfærer, i et oppløs-ningsmiddel så som metanol, etanol eller dioksan og ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
h) Omsetning av en karbonylforbindelse med den generelle formel XIV
hvor
Rg til R^ er som ovenfor angitt, eller et acetal eller ketal derav, med et ftalimidin med den generelle formelV
d H R_
hvor
R^ til R^, X og n er som ovenfor angitt, i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen.
Den reduktive aminering med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. med hydrogen i nærvær av pal-ladium/kull ved et hydrogentrykk på 5 atmosfærer, i et oppløs-, ningsmiddel så som metanol, etanol eller dioksan og ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
Hvis man ved fremgangsmåtene a) til h) får en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, kan denne alkyleres ved alkylering, f.eks. ved omsetning med et tilsvarende alkylhalogenid eller dialkylsulfat, eller metyleres ved omsetning med formaldehyd/maursyre.
De erholdte forbindelser med den generelle formel I kan omdannes til de fysiologisk forlikelige salter derav med uorgan-iske eller organiske syrer. Som syrer anvendes hensiktsmessig saltsyre, fosforsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, melkesyre, vinsyre eller maleinsyre.
Forbindelsene med de generelle formler II til XIV, som anvendes som utgangsmaterialer, kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter. Således får man f.eks. et ftalimidin med den generelle formel V eller et lH-ftalimidin med den generelle formel VII ved reduksjon av et tilsvarende ftalimid med sinkstøv i iseddik og eventuelt påfølgende alkylering.
Et benzylhalogenid med den generelle formel IX resp. XI
får man fortrinnsvis ved halogenering av et tilsvarende toluen, f.eks. med N-bromsuccinimid i karbontetraklorid, eventuelt under tilsetning av en radikalstarter så som dibenzoylperOksyd og/eller under UV-bestråling.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser
med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter verdi-
fulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en mild blodtrykks-senkende virkning særlig en selektiv hjertefrekvenssenkende virkning.
Som eksempler ble de følgende forbindelser undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper: A = 5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-pro pyl)-ftalimidin-hydroklorid,
B = 5,6-dimetoksy-2-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-1,2-benzisotiazolin-l,1-dioksyd-hydroklorid,
C = 5,6-metylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylaminoj-propyl)-ftalimidin-hydroklorid,
D = 5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylamino] -propyl)-ftalimidin-hydroklorid, og
E = 5,6-etylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid.
1. Virkning på hjertefrekvensen hos narkotiserte marsvinunger: På marsvinunger i uretan-narkose ble hjertefrekvensen registrert med elektrokardiogram. Prøyeforbindelsene ble til-ført i stigende doser mellom 0,5 og 20 mg/kg i.v.
Den følgende tabell inneholder forandringene i hjertefrekvensen .
2. Virkning på hjertefrekvensen hos forkammere fra marsvinunger: Isolerte, spontant slående forkammere fra marsvinunger av begge kjønn med en kroppsvekt på 300 - 400 g, ble undersøkt i et organisk bad i tyrode-oppløsning. Næringsoppløsningen ble til- ført karbogen (95% 02 + 5% C02) og holdt konstant ved 30°C. Kon-traksjonen ble. registrert isometrisk ved hjelp av et streknings-målebånd på en Grass-polygraf. Prøveforbindelsene ble satt til det organiske bad slik at man fikk sluttfortynninger på 10 5 g/ml.
5 forkammere pr. forbindelse.
I den følgende tabell er angitt den prosentvise reduksjon av hjertefrekvensen som middelverdi av 5 forkammere ved en for-bindelseskonsentrasjon på 10 ^ g/ml.
3. Akutt toksisitet:
Den akutte toksisitet av prøveforbindelsene ble bestemt på mus (observasjonstid: 14 dager) efter oral resp. intravenøs administrering. LD5ø ble beregnet på grunnlag av den prosentvise mengde dyr som døde efter de forskjellige doser i løpet av observas jonstiden (se J. Pharmacol. exp. Therap. 9ji, 99 (1949)):
For farmasøytisk anvendelse kan forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer, innarbeides i de vanlige galeniske tilberedelsesformer så som tabelétter, dragéer, pulver, suspensjoner, oppløsninger eller stikkpiller. Enkeltdosen utgjør 20 - 300 mg, fortrinnsvis 25 - 200 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: EKSEMPEL 1 2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]propyl)-ftalimidin-hydroklorid a) 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletyl- metylamino] propyl)- ftalimid 5,04 g (0,02 mol) 1-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-metyl amino]-3-amino-propan og 2,06 g (0,02 mol) ftalsyreanhydrid oppløses i 100 ml iseddik og oppvarmes i 4 timer under tilbake-løpskjøling. Derefter inndamper man i vakuum, opptar residuet i kloroform og utvasker kloroformoppløsningert sukssesivt med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann. Efter tørring over natriumsulfat avdestillerer man oppløsningsmidlet og får den ønskede forbindelse som amorft produkt.
Utbytte: 6,1 g (79,8% av det teoretiske),
R^-verdi (benzen/aceton = 1/1) : 0,4..
b) 2N- (' 3- 2 - ( 3 , 4- dimetoksy) - fenyletyl- metylamino] propyl) - f tal-imidin- hydroklorid
6,1 g (159 mol) 2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino] propyl)-ftalimid, oppløst i 80 ml iseddik, tilsettes 10 g sinkstøv og reduseres ved 3 timers kokning under tilbakeløps-kjøling. For å fraskille sinkstøvet filtreres den ennu varme opp-løsning, og filtratet inndampes i vakuum. Derefter oppløses residuet i kloroform, og kloroformfasen utristes med mettet natrium-karbonatoppløsning og vann, tørres med natriumsulfat og inndampes. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 19/1). Ved felling fra eterisk saltsyre får man hydrokloridet, som efter oppslutning i etylacetat har et smeltepunkt på 146 - 148°C.
Utbytte: 2,25 g (35% av det teoretiske).
EKSEMPEL 2
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
a) 5, 6- dimetoksy- 2N- ( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletyl- metylamino]-propyl)- ftalimid
Fremstilt analogt med eksempel la ved kondensation av 4,5-dimetoksy-ftalsyreanhydrid med 1-[2-( 3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-metylamino]-3-amino-propan i iseddik.
Smeltepunkt: 91 - 93°C.
b) 5, 6- dimetoksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletyl- metylamino] - propyl)- ftalimidin- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel lb ved reduksjon av 5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]propyl) -
ftalimid med sinkstøv i iseddik.
Smeltepunkt: 170 - 172°C.
EKSEMPEL 3
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
a) 5, 6- dimetoksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletylamino]-propyl)- ftalimid
Fremstilt analogt med eksempel la ved kondensasjon av 4,5-dimetoksy-ftalsyreanhydrid med 1-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-amino]-3-amino-propan i iseddik.
Rj-verdi (kloroform/metanol = 9/1) : 0,2 5
b) 5, 6- dimetoksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletylamino]- propyl)-ftalimidin- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel lb ved reduksjon av 5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletylamino]propyl)-ftalimid med sinkstøv i iseddik.
Smeltepunkt: 207 - 209°C.
EKSEMPEL 4
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
5g (12,1 mol) av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 3 oppvarmes i en blanding av 1,38 g (30 mmol) maursyre og 1,5 g
(20 mmol) formalin i 1 time til 100°C. Efter avkjøling gjøres reaksjonsoppløsningen alkalisk ved tilsetning av 2 n natronlut, ekstraheres med kloroform og kloroformfasen vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum. Man kromatograferer residuet på silikagel (kloroform/metanol = 45/1), inndamper hovedfraksjonen og utfeller basen fra eterisk saltsyre som hydroklorid. Smeltepunkt: 170 - 172°C.
EKSEMPEL 5
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-n-propylamino]-propyl)-ftalimidin-hydrklorid
En oppløsning av 25 g (5,5 mmol.) 5,6-dimetoksy-2N- (3-[2-(3,4-dimetoksy)fenyletylamino]propyl)-ftalimidin i 110 ml aceton oppvarmes Under tilbakeløpskjøling i 6 timer efter tilsetning av 20 ml 1-brompropan og 5 g kaliumkarbonat. Efter av-kjøling frafiltreres fast materiale, og filtratet inndampes. Residuet opptaes i eter, uoppløselige stoffer frafiltreres på
ny, og hydrokloridet utfelles fra eterisk saltsyre efter inndampning.
Smelteupunkt: 120 - 122°C (aceton/metanol).
EKSEMPEL 6
2N- (2-[2- (3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-etyl)-ftalimidin-hydroklorid
3,81 g (15 mmol) N-(2-brometyl)-ftalimid oppvarmes under tilbakeløpskjøling sammen med 6 g 3,4-dimetoksyfenyletyl-N-metylamin i 40 ml xylen i 10 timer. Det oljeaktige residuum som oppnåes efter inndampning i vakuum, overføres til den ønskede forbindelse analogt med eksempel lb ved reduksjon med sinkstøv i iseddik .
Smeltepunkt: 149 - 151°C.
EKSEMPEL 7
2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]propyl)-3-fenyl-ftalimidin
1.75 g (5,3 mmol) N-(3-brompropyl)-3-fenyl-ftalimidin oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 10 timer med 2,06 g (10,6 mmol) 3,4-dimetoksyfenyletyl-N-metylamin i 30 ml xylen. Efter avkjøling inndamper man og kromatograferer på silikagel (kloroform/metylalkohol = 19/1). Man får basen som en høyviskøs olje. R^-verdi (kloroform/metanol = 19/1): 0,4.
EKSEMPEL 8
3-fenyl-5-klor-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-1,2-benzisotiazolin-l,1-dioksyd-hydroklorid
3 g (9,3 mmol) N-(3-klorpropyl)-3-fenyl-5-klor-l,2-benzisotiazolin-1,1-dioksyd oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 5 timer sammen med 3 g 3,4-dimetoksyfenyletyl-N-metylamin og en spatelspiss kaliumjodid i en oppløsning av 30 ml dimetylformamid og 5 ml trietylamin. Derefter inndamper man til tørr-het, opptar residuet i kloroform og utvasker den organiske fase flere ganger med vann. Efter tørring inndamper man og kromatograferer residuet på silikagel (kloroform/metanol = 40/1). Ved felling med eterisk saltsyre får man hydrokloridet som amorft produkt. R^-verdi (kloroform/metanol = 19/1) : 0,5.
C27H31C1N204S • HC1 (551,54)
EKSEMPEL 9
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-1,2-benzisotiazolin-l,1-dioksyd-hydroklorid
a) 2- metyl- 4, 5- dimetoksy- benzensulfoklorid
Til 15,2 g (0,1 mol) 3,4-dimetoksy-toluen settes lang-somt dråpevis under omrøring og avkjøling ved ca. -10°C 23,2 g (0,2 mol) klorsulfonsyre. Efter avsluttet tilsetning lar man det hele oppvarmes til romtemperatur og omrører videre til hyd-rogenklorid-utviklingen opphører. Reaksjonsblandingen helles på is, og det utskilte sulfoklorid ekstraheres med eter. Man vasker den organiske fase suksessivt med natriumbikarbonatopp-løsning og vann og inndamper til tørrhet i vakuum. Som residuum blir det tilbake en uklar olje som stivner efter avkjøling. Rf-verdi (benzen) : 0,5.
b) 2- metyl- 4, 5- dimetoksybenzehsulfonamid
18 g (0,07 mol) av forbindelsen erholdt ifølge eksempel
9a suspenderes i 200 ml konsentrert ammoniakk og omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Man avsuger, eftervasker med vann og får det ønskede sulfonamid som amorft produkt efter tørring. Rf-verdi (benzen/aceton = 1/1) : 0,6.
c) 5, 6- dimetoksy- l, 2- benzisotiazolin- 3- on- l, 1- dioksyd
16 g (0,09 mol) 2-metyl-4,5-dimetoksy-benzensulfonamid
oppløses i 500 ml 5%ig natronlut og oppvarmes til kokning i 2
timer efter tilsetning av 39,6 g (0,25 mol) kaliumpermanganat.
Efter avkjøling filtrerer man over celite og utfeller det øns-
kede produkt ved tilsetning av konsentrert saltsyre.
Rf-verdi (benzen/aceton = 3/1) -.0,2-0,4..
d) 5, 6- dimetoksy- l, 2- benzisotiazolin- l, 1- dioksyd
7 g (288 mmol) av forbindelsen erholdt ifølge eksempel
9c, oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 2 timer med 3,3 g (865
mmol) litiumaluminiumhydrid i 400 ml tetrahydrofuran. Efter av-kjøling spalter man overskudd av litiumaluminiumhydrid ved tilsetning av etylacetat, fortynner med vann og tilsetter 2 n salt-
syre for å oppløse aluminiumhydroksyd-bunnfallet. Reaksjons-oppløsningen ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase vaskes med vann og tørres. Man inndamper i vakuum, oppslutter residuet i eter og avsuger forbindelsen.
e) N-( 3- klorpropyl)- 5, 6- dimetoksy- l, 2- benzisotiazolin- l, 1-
dioksyd
2,4 g (10, mmol) av forbindelsen erholdt ifølge eksempel
9d, oppløses i en blanding av 15 ml 2,5%ig natronlut og 30 ml etanol og oppvarmes i 8 timer under tilbakeløpskjøling efter tilsetning av 10 ml 3-brom-l-klorpropan. Man inndamper reaksjonsvol-umet til halvparten, fortynner med vann og ekstraherer med kloroform. Efter tørring av den organiske fase inndamper man i vakuum og får det ønskede produkt som en høyviskøs olje.
R^-verdi (kloroform/metanol = 19/1) : 0,8.
f) 5, 6- dimetoksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletyl- metylamino]-propyl)- 1, 2- benzisotiazolin- l, 1- dioksyd- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 8 ved omsetning av N-(3-klorpropyl)-5,6-dimetoksy-l,2-benzisotiazolin-l,1-dioksyd med 3,4-dimetoksyfenyletyl-N-metylamin.
Smeltepunkt: 196 - 198°C (aceton).
EKSEMPEL 10
5,6-metylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metyl-amino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
a) 4, 5- metylendioksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletyl- metylamino] - propyl)- ftalimid
3,5 g (18 mmol) 4,5-metylendioksy-ftalsyreanhydrid og 4,5 g (18 mmol) 1-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylmetylamino]-3-aminopropan oppvarmes i 2 timer under tilbakeløpskjøling i 100 ml iseddik. Derefter inndamper man i vakuum, opptar residuet i
kloroform og vasker kloroformoppløsningen suksessivt med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann. Efter tørring over natriumsulfat avdestillerer man oppløsningsmidlet og får den
ønskede forbindelse som amorft produkt.
Utbytte: 4,8 g (63% av det teoretiske),
R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1) : 0,6.
b) 5, 6- metylendioksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletyl- metylamino] - propyl)- ftalimidin- hydroklorid
4,8 g (11 mmol) 5,6 metylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimid, oppløst i 40 ml iseddik, tilsettes 5 g sinkstøv og oppvarmes i 2 timer under tilbakeløps-kjøling. Efter avsluttet reaksjon frafiltreres sinkstøvet fra den varme oppløsning, og filtratet inndampes i vakuum. Derefter oppvarmes residuet i kloroform, og kloroformfasen utristes med mettet natriumkarbonatoppløsning og vann, tørres med natriumsulfat og inndampes. Man oppløser residuet i kloroform, og ved tilsetning av eterisk saltsyre utfelles hydrokloridet som har et smeltepunkt på 237 - 239°C.
Utbytte: 1,5 g (30% av det teoretiske)
EKSEMPEL 11
5,6-etylendioksy-2N-(3-[2-(3,4^dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
a) 4, 5- etylendioksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletyl- metylamino] - propyl- ftalimid
Fremstilt analogt med eksempel 10a ved kondensation av 4,5-etylendioksy-ftalsyreanhydrid med 1-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl) - etyl-metylamino]-3-amino-propan i iseddik.
R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,5.
b) 5, 6- etylendioksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletyl- metylamino] - propyl)- ftalimidin- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 10b ved reduksjon av 4,5-etylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletylmetylamino]-propyl)-ftalimid med sinkstøv i iseddik.
Smeltepunkt: 208 - 210°C.
EKSEMPEL 12
5,6-metylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylamino] -propyl)-ftalimidin-hydroklorid
• a) 4, 5- metylendioksy- 2N-{ 3-[ 2-( 3, 4- metylendioksy^- fenyletyl-metylamino] - propyl)- ftalimid
2,7 g (10 mmol) 4,5-metylendioksy-N-(3-klorpropyl)-ftalimid og 1,8 g (10 mmol) 3,4-metylendioksy-fenyletyl-N-metylamin oppløses i 20 ml klorbenzen og oppvarmes i 8 timer under tilbake-løpskjøling efter tilsetning av 2,8 g (20 mmol) pulverisert kaliumkarbonat. Derefter filtreres oppløsningen og inndampes til tørrhet i vakuum. Man kromatograferer residuet på silikagel (kloroform/metanol = 19/1) og får efter inndampning hovedfraksjonen på 2,1 g (51% av det teoretiske) av den ønskede forbindelse. R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,6.
b) 5, 6- metylendioksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- metylendioksy)- fenyletyl-metylamino] - propyl)- ftalimidin- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 10b ved reduksjon av 4,5-metylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimid med sinkstøv i iseddik.
Smeltepunkt: 206 - 208°C.
EKSEMPEL 13
5,6-etylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylamino] -propyl)-ftalimidin-hydroklorid
a) 4, 5- etylendioksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- metylendioksy)- fenyletyl-metylamino] - propyl- ftalimid
Fremstilt analogt med eksempel 12a ved omsetning av 4,5-etylendioksy-N-(3-klorpropyl)-ftalimid med 3,4-metylendioksy-f enyletyl-.N-metylamin i klorbenzen i nærvær av;'kaliumkarbonat. R^-verdi (kloroform/metanol) = 9/1): 0,5.
b) 5, 6- etylendioksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- metylendioksy)- fenyletyl-metylamino] - propyl)- ftalimidin- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 10b ved reduksjon av 4,5-etylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimid med sinkstøv i iseddik.
Smeltepunkt: 180 - 18 2°C
EKSEMPEL 14
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
a) 4, 5- dimetoksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- metylendioksy)- fenyletyl- metylamino] - propyl)- ftalimid
Fremstilt analogt med eksempel 12a ved omsetning av 4,5-dimetoksy-N-(3-klorpropyl)-ftalimid med 3,4-metylendioksy-fenyletyl-N-metylamin i klorbenzen i nærvær av klaiumkarbonat. Rf-verdi (kloroform/metanol = 19/1): 0,7.
b) 5, 6- dimetoksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- metylendioksy)- fenyletyl- metylamino] - propyl)- ftalimidin- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 10b ved reduksjon av 4,5-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimid med sinkstøv i iseddik.
Smeltepunkt: 235 - 237°C.
EKSEMPEL 15
5,6-etylendioksy-2-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-1,2-benzisothiazolin-l,1-dioksyd-hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 12a ved omsetning av N-(3-klorpropyl)-5,6-etylendioksy-l,2-benzisothiazolin-l,1-dioksyd med 3,4-dimetoksy-fenyletyl-N-metylamin.
R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,6.
EKSEMPEL 16
3-metyl-5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino] -propyl)-ftalimidin-hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 12a ved omsetning av 3-metyl-5., 6-dimetoksy-N- (3-klorpropyl) -ftalimidin med 3 ,4-dimetoksy-fenyletyl-N-metylamin i klorbenzen i nærvær av kaliumkarbonat. Smeltepunkt: 135 - 136°C.
EKSEMPEL 17
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2- (3,4-dimetoksy)-fenylisopropyl-metylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
a) 4, 5- dimetoksy- 2N- ( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenylisopropyl- metylamino]- propyl)- ftalimid
Fremstilt analogt med eksempel 12a ved omsetning av 4,5-dimetoksy-N-(3-klorpropyl)-ftalimid med 3,4-dimetoksy-fenyl-isopropyl-N-metylamin i klorbenzen i nærvær av kaliumkarbonat. R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,9.
b) 5, 6- dimetoksy- 2N- ( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyl- isopropyl- metylamino]- propyl)- ftalimidin- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 10b ved reduksjon av 4,5-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenylisopropyl-metylamino]-propyl)-ftalimid med sinkstøv i iseddik.
Smeltepunkt: 183 - 18 5°C.
EKSEMPEL 18
5,6-metylendioksy-2N-(2-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-etyl)-ftalimidin-hydroklorid
a) 4, 5- metylendioksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletyl- metylamino] - etyl)- ftalimid
Fremstilt analogt med eksempel 10a fra 4,5-metylendioksy-ftalsyreanhydrid og 1-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-metylamino]-2-amino-etan.
R^-verdi (kloroform/metanol = 9:1): 0,55.
b) 5, 6- metylendioksy- 2N-( 2-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletyl- metylamino] - etyl)- ftalimidin- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 10b ved reduksjon av 4,5-metylendioksy-2N-(2-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-etyl)-ftalimid med sinkstøv i iseddik.
R^-verdi (kloroform/metanol = 9:1): 0,4.
EKSEMPEL 19
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl-ftalimidin-hydroklorid
5,3 g (0,02 mol) 5,6-dimetoksy-N-(2-N-metylamino)-propyl-ftalimidin, 4,0 g (0,02 mol) 3,4-dimetoksy-fenyletylklorid og 4,2 g kaliumkarbonat oppvarmes i 5 timer under tilbakeløpskjøl-ing i 100 ml klorbenzen. Efter avkjøling filtrerer man oppløs-ningen og inndamper filtratet i vakuum. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 19/1). Man opp-løser de inndampede fraksjoner i aceton og utfeller hydrokloridet ved tilsetning av eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: 170 - 172°C.
EKSEMPEL 20
5,6-dimetoksy-2N- (3-[2 - (3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl-ftalimidin-hydroklorid
I en oppløsning av 3,0 g (15 mmol) 5,6-dimetoksy-ftalimidin i 100 ml dimetylformamid innfører man 0,5 g natriumhydrid og oppvarmer derefter i 30 minutter til 80°C. Derefter tilsetter man dråpevis 8,5 g (30 mmol) 1-[ 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-metylamino]-3-klor-propan oppløst i 100 ml dimetylformamid,
og oppvarmer i 7 timer til 140°C. Efter avkjøling tilsettes vann, og utristning foretaes flere ganger med kloroform. De organiske faser tørres og inndampes til tørrhet i vakuum. Råproduktet renses kolonnekromatografisk over silikagel. Ved felling med eterisk saltsyre får man hydrokloridet.
Smeltepunkt: 170 - 172°C.
EKSEMPEL 21
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
1,45 g (5 mmol) 2-brommetyl-4,5-dimetoksy-benzoesyre-metylester, 2,52 g (10 mmol) 1-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-metylamino]-3-amino-propan og 3 g kaliumkarbonat oppvarmes i 4 timer under tilbakeløpskjøling i 200 ml metyletylketon. Efter avkjøling frafiltrerer man uoppløselige bestanddeler og inndamper filtratet i vakuum. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 19/1). Ved felling med -eterisk saltsyre får man hydrokloridet.
Smeltepunkt: 170 172°C.
EKSEMPEL 22
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metyalmino]-propyl)ftalimidin-hydroklorid
a) 1-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-metylamino]-3,(1-imino-5,6-dimetoksy-ftalimidin- 2-yl)-propan
6,4 g (0,02 5 mol) 2-cyano-4,5-dimetoksy-benzylbromid og 6,3 g (0,025 mol) 1-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-metylamino]-3-amino-propan oppvarmes i 6 timer under tilbakeløpskjøling i 80 ml etanol. Efter avkjøling avdrives oppløsningsmidlet i vakuum, og råproduktet anvendes videre til reaksjonstrinn b) uten ytterligere rensning.
R^-verdi: (kloroform/metanol = 19/1): 0,5.
b) 5, 6- dimetoksy- 2N-( 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksy)- fenyletyl- metylamino]-propyl)- ftalimidin- hydroklorid 5 g 1-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-metylamino]-3-(1-imino-5,6-dimetoksy-ftalimidin-2-yl)-propan og llg kaliumkarbonat oppvarmes i 8 timer under tilbakeløpskjøling i en blanding av 5 0 ml etanol og 80 ml vann. Man inndamper i vakuum og renser råproduktet ved kromatografi på silikagel (kloroform/metanol 19/1). Fra dén inndampede fraksjon får man den frie base, som felles som hydrklorid fra aceton med eterisk saltsyre. Smeltepunkt: 170 - 172°C.
EKSEMPEL 2 3
4 5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletylamin]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
I en oppløsning av 2,6 g (10 mmol) l-amino-3-[N-(5,6-dimetoksy-ftalimidin)]-propan og 1,8 g (10 mmol) 2-(3,4-dimetoksy-f enyl)-acetaldehyd i 100 ml etanol innføres hydrogen i 4 timer ved en temperatur på 50°C og 5 atmosærers trykk efter tilsetning av 0,3 g palladium/kull (10%ig). Efter avsluttet hydro-genopptagelse frafiltreres katalysatoren, og oppløseningen inndampes i vakuum. Ved felling med eterisk saltsyre får man hydrokloridet .
Smeltepunkt: 207 - 209°C.
EKSEMPEL 24
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
I en oppløsning av 3,2 g (10 mmol) 3-[N-(5,6-dimetoksy-ftalimidin]-propionaldehyd-dietylacetal og 1,8 g (10 mmol) 3,4-dimetoksy-fenyl-etylamin i 100 ml etanol innføres hydrogen i 4 timer ved en temperatur på 50°C og 5 atmosfærers trykk efter tilsetning av 0,3 g palladium/kull (10%ig). Efter avsluttet hydro-genopptagelse frafiltreres katalysatoren, og oppløsningen inndampes i vakuum. Ved felling med eterisk saltsyre får man hydrokloridet.
Smeltepunkt: 207 - 209°C.
Analogt med eksemplene 19 til 24 ble også de følgende forbindelser fremstilt: 2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]propyl)-ftalimidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 14 6 - 148°C.
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 207 - 209°C.
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-n-propylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 120 - 122°C (aceton/metanol).
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-etyl)-ftalimidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 149 - 151°C.
2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]propyl)-3-fenyl-ftalimidin
R^-verdi (kloroform/metanol = 19/1): 0,4.
3-fenyl-5-klor-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metyl-amino]-propyl)-1,2-benzisothiazolin-l,1-dioksyd-hydroklorid R^-verdi (kloroform/metanol = 19/1): 0,5.
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-1,2-benzisotiazolin-l,1-dioksyd-hydroklorid Smeltepunkt: 196 - 198°C (aceton).
5,6-metylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 2 37 - 2 39°C.
5,6-etylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 208 - 210°C.
5,6-metylendioksy-2N-(3-[2-(3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylamino] -propyl)-ftalimidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 206 - 208°C.
5,6-etylendioksy-2N-(3-[2-{3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylamino] -propyl)-ftalimidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 180 - 182°C.
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-metylendioksy)-fenyletyl-metylamino] -propyl)-ftalimidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 235 - 237°C.
5,6-etylendioksy-2-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-1,2-benzisotiazolin-l,1-dioksyd-hydroklorid Rj-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,6.
3-metyl-5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino] -propyl)-ftalimidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 135 - 136°C.
5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenylisopropyl-metylamino]-propyl)-ftalimidin-hydroklorid
Smeltepunkt: 183 - 185°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive arylalkylaminer med den generelle formel I hvor betyr et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en fenyl-gruppe, R2 betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe, -R, betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe eller sammen med R2 en metylendioksy- eller etylendioksygruppe, R^ og Rg, som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en 1-3 C alkylgruppe, Rg betyr et hydrogenatom eller en 1-3 c alkoksygruppe, R7 betyr en 1-3 C alkoksygruppe eller sammen med Rg en metylendioksy- eller etylendioksygruppe, X betyr en karbonyl- eller sulfonylgruppe, og n betyr tallet 2 eller 3, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorg-aniske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel II hvor R^, R2, Rg, X og n er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe, omsettes med et fenyletylamin med den generelle formel III hvor , Rg, Rg og R^ er som ovenfor angitt, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom og X en karbonylgruppe, reduseres en forbindelse med den generelle formel IV hvor R2 til R^ og n er som ovenfor angitt, eller c) et ftalimidin med den generelle formel V hvor R^ til , X og n er som ovenfor angitt, omsettes med en aralkyl-forbindelse med den generelle formel VI hvor Rc , R^ og R_ er som ovenfor angitt, og b b / Z betyr en utgående gruppe , eller d) et lH-ftalimidin med den generelle formel VII hvor R^, R^, R^ og X er som ovenfor angitt, omsettes med et alkylamin med den generelle formel VIII hvor R4, Rg, Rg, R^ og n er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe , eller e) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en karbonylgruppe, omsettes et benzylhalogenid med den generelle formel IX hvor til R^ er som ovenfor angitt, og Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, med et amin med den generelle formel X hvor R^ til R^ og n er som ovenfor angitt, og det erholdte 1-imino-ftalimidin hydrolyseres, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor X betyr en karbonylgruppe, omsettes et benzylhalogenid med den generelle formel XI hvor R^ til R^ er som ovenfor angitt, Hal betyr et klor-, brom- eller jodatom, og Y betyr en utgående gruppe , med et amin med den generelle formel X hvor til R^ og n er som ovenfor angitt, eller g) et ftalimidin-aldehyd med den generelle formel XIII hvor R^, R^, R^, X og n er som ovenfor angitt, eller dets acetal, omsettes med et amin med den generelle formel III hvor R^ til R7 er som ovenfor angitt, i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen, eller h) en karbonylforbindelse med den generelle formel XIV hvor Rg til R7 er som ovenfor angitt, eller dets acetal resp. ketal, omsettes med et ftalimidin med den generelle formel V hvor R^ til R^, X og n er som ovenfor angitt, i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen, og eventuelt, hvis det ved fremgangsmåtene a) - h) er fremstilt en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr et hydrogenatom, alkyleres denne, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I over-føres eventuelt til et fysiologisk forlikelig syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 5,6-dimetoksy-2N-(3-[2-(3,4-dimetoksy)-fenyletyl-metylamino]-propyl)-ftalimidin, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er hydrogen, R2 og R^ er i 5,6-stilling (m.h.t. ferdig ringsystem) og betyr hver en metoksygruppe, R4 er metyl, Rg er hydrogen, Rg og R^ er i henholdsvis m- og p-stilling og betyr hver en metoksygruppe, X er karbonyl, og n er 3.
NO760766A 1975-03-06 1976-03-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive arylalkylaminer NO144212C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2509797A DE2509797C2 (de) 1975-03-06 1975-03-06 Phthalimidine, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19752558274 DE2558274A1 (de) 1975-12-23 1975-12-23 Neue substituierte arylalkylamine
DE19752558273 DE2558273A1 (de) 1975-12-23 1975-12-23 Neue verfahren zur herstellung von arylalkylaminen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO760766L NO760766L (no) 1976-09-07
NO144212B true NO144212B (no) 1981-04-06
NO144212C NO144212C (no) 1981-07-15

Family

ID=27186298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760766A NO144212C (no) 1975-03-06 1976-03-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive arylalkylaminer

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS51113866A (no)
AU (1) AU498958B2 (no)
CA (1) CA1073915A (no)
CH (1) CH621340A5 (no)
DD (1) DD123741A5 (no)
DK (1) DK138792C (no)
ES (1) ES445812A1 (no)
FI (1) FI61694C (no)
FR (1) FR2302733A1 (no)
GB (1) GB1503625A (no)
GR (1) GR60053B (no)
HK (1) HK46881A (no)
IE (1) IE42962B1 (no)
IL (1) IL49150A (no)
LU (1) LU74479A1 (no)
MX (1) MX3393E (no)
NL (1) NL7601796A (no)
NO (1) NO144212C (no)
PT (1) PT64873B (no)
SE (1) SE418398B (no)
SU (1) SU620209A3 (no)
YU (3) YU40642B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3242477A1 (de) * 1982-11-18 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Heterocyclisch substituierte nitrile, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
US5567718A (en) * 1994-08-11 1996-10-22 Hoechst Marion Roussel Inc. 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors
RU2241702C2 (ru) 2000-05-25 2004-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 1-аминоалкиллактамы, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
FI760465A (no) 1976-09-07
YU98182A (en) 1986-04-30
IL49150A0 (en) 1976-05-31
FR2302733B1 (no) 1979-09-21
PT64873A (de) 1976-04-01
FR2302733A1 (fr) 1976-10-01
NO144212C (no) 1981-07-15
SE418398B (sv) 1981-05-25
ES445812A1 (es) 1977-06-16
NL7601796A (nl) 1976-09-08
YU55076A (en) 1982-08-31
DK138792B (da) 1978-10-30
FI61694B (fi) 1982-05-31
YU40642B (en) 1986-04-30
DK138792C (da) 1979-04-02
JPS6139305B2 (no) 1986-09-03
SU620209A3 (ru) 1978-08-15
CA1073915A (en) 1980-03-18
NO760766L (no) 1976-09-07
AU498958B2 (en) 1979-03-29
MX3393E (es) 1980-10-28
PT64873B (de) 1978-02-06
SE7602856L (sv) 1976-09-07
IE42962B1 (en) 1980-11-19
LU74479A1 (no) 1977-09-27
CH621340A5 (en) 1981-01-30
DK92876A (da) 1976-09-07
FI61694C (fi) 1982-09-10
JPS51113866A (en) 1976-10-07
IL49150A (en) 1978-12-17
GR60053B (en) 1978-04-04
YU98082A (en) 1986-04-30
AU1172976A (en) 1977-09-08
IE42962L (en) 1976-09-06
DD123741A5 (no) 1977-01-12
HK46881A (en) 1981-09-25
GB1503625A (en) 1978-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO814239L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
JPS609713B2 (ja) カルボスチリル誘導体
SU659081A3 (ru) Способ получени фенилэтиламинов или их солей
NO142865B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler
US2820817A (en) Oxygenated indan compounds and method of making the same
NO144212B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive arylalkylaminer
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
FR2634207A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
AU609067B2 (en) Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2- propanols
US4927968A (en) Chemical intermediates and process
NO147911B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert n-fenylalkylaminoalkylrest
CS196302B2 (cs) Způsob výroby nových substituovaných arylalkylaminů
SMITH et al. Convenient Syntheses of 1, 2, 3, 4-Tetrahydroquinoxalines
KR810001889B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
GB2068956A (en) Indane derivatives process for their preparation their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing said derivatives
KR800001281B1 (ko) 치환된 아릴 알킬아민의 제조방법
KR800001284B1 (ko) 치환된 아릴알킬아민의 제조방법
KR810001886B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법
KR820000200B1 (ko) 아릴-알킬아민의 제조방법
KR810001891B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법
US4341797A (en) Bis-(amidine phenyl)cyclohexanecarboxylic acid ketones, compositions containing same and method of use
KR800001285B1 (ko) 치환된 아릴알킬아민의 제조방법
KR800001283B1 (ko) 치환된 아릴알킬아민의 제조방법
JPS60109567A (ja) ビス（置換メチル）―メチル―イソキノリン誘導体
KR800001288B1 (ko) 치환된 아릴알킬아민의 제조방법