NO814239L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater

Info

Publication number
NO814239L
NO814239L NO814239A NO814239A NO814239L NO 814239 L NO814239 L NO 814239L NO 814239 A NO814239 A NO 814239A NO 814239 A NO814239 A NO 814239A NO 814239 L NO814239 L NO 814239L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
methyl
hydroxy
group
dihydro
Prior art date
Application number
NO814239A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Heider
Volkhard Austel
Wolfgang Eberlein
Rudolf Kadatz
Christian Lillie
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19803046871 external-priority patent/DE3046871A1/de
Priority claimed from DE19813115447 external-priority patent/DE3115447A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO814239L publication Critical patent/NO814239L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye pyrimidinon-derivater med den generelle formel
og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. Forbindelsene oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper,
særlig en blodtrykksenkende, antiarytmisk og 3-reseptor-blokkerende virkning.
I den ovenstående generelle formel I betyr
A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer en pyridinring eller en fenylring som kan være' substituert med restene R^og/eller R^, hvor
betyr et halogenatom, en amino- eller nitrogruppe, en alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 3 karbonatomer, og
R2en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer,
D en eventuelt med en hydroksygruppe substituert alkylengruppe
med 3 eller 4 karbonatomer,
R^og R,., som kan være like eller forskjellige, hver et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,
R^et hydrogenatom eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, og
Rg en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en eventuelt med en hydroksygruppe substituert, lineær, mettet alkylengruppe med 2 til 4 karbonatomer, som i endestilling er substituert med en fenyl- eller fenoksy-
gruppe, hvor fenylkjernen i begge tilfeller kan være mono-
eller disubstituert med alkyl- og/eller alkoksygrupper med
hver 1 til 3 karbonatomer.
Blant de betydninger som er nevnt ovenfor ved definisjonen av restene A, B, D, R^, R^, R,, og R^, kommer for eksempel i be-traktning for
A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer en pyridin-, fenyl-, klorfenyl-, bromfenyl-, fluorfenyl-, aminofenyl-, nitrofenyl-, metoksyfenyl-, etoksyfenyl-, propoksyfenyl-, isopropoksyfenyl-, dimetoksyfenyl-, dietoksyfeny1-, metoksy-etoksyfeny1-, metoksy-propoksyfenyl-, etoksy-isopropoksyfenyl-, metoksy-klorfenyl-, etoksy-bromfenyl- eller isopropoksy-fluorfenylring, for
D en n-propylen-, n-butylen-, 2-hydroksy-n-propylen-, 2-hydroksy-n-butylen- eller 3-hydroksy-n-butylen-gruppe, for R^og R,, hver et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, propyl- eller
isopropylgruppe, for
R^et hydrogenatom, en metoksy-, etoksy-, propoksy- eller iso-propoksy-gruppe, for
Rg en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-,
tert.butyl-, pentyl-, neopentyl-, tert.pentyl-, heksyl-, 2-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, 4-fenylbutyl-, 2-hydroksy-3-fenylpropyl-, 2-hydroksy-4-fenylbutyl-, 3-hydroksy-4-fenyl-<b>ut<y>l- , 2-(metoksyfenyl)-etyl-, 3-(metoksyfenyl)-propyl-, 4-(metoksyfenyl)-butyl-, 2-hydroksy-3-(metoksyfenyl)-propyl-, 2-(etoksyfenyl)-etyl-, 3-(isopropoksyfenyl)-propyl-, 2-(dimetoksyfenyl)-etyl-, 3-(dimetoksyfenyl)-propyl-, 2-hydroksy-3-(dimetoksyfenyl)-propyl-, 2-(metylfenyl)-etyl-, 2- (isopropylfenyl)-etyl-, 3-(metylfenyl)-propyl-, 2-hydroksy-3- (metylfenyl)-propyl-, 4-(metylfenyl)-butyl-,- 2-(dimetyl-fenyl)-etyl-, 3-(dimetylfenyl)-propyl-, 2-hydroksy-3-(dimetylfenyl)-propyl-, 2-fenoksyetyl-, 3-fenoksypropyl-, 4- fenoksybutyl-, 2-hydroksy-3-fenoksypropyl-, 2-hydroksy-4-fenoksybuty1-, 3-hydroksy-4-fenoksybuty1-, 2-(metoksyfenoksy)-etyl-, 3-(metoksyfenoksy)-propyl-, 4-(metoksyfenoksy)-butyl-, 2-(etoksyfenoksy)-etyl-, 3-(isopropoksy-fenoksy)-propyl-, 2-(dimetoksyfenoksy)-etyl-, 3-(dimetoksy-fenoksy)-propyl-, 2-hydroksy-3- (dimetoksyfenoksy)-propyl-, 2-hydroksy-4-(dimetoksyfenoksy)-butyl-, 2-(metylfenoksy)-etyl-, 2-(isopropylfenoksy)-etyl-, 3-(metylfenoksy)-propyl-, 2-hydroksy-3-(metylfenoksy)-propyl-, 4-(metylfenoksy)-butyl-, 2-(dimetylfenoksy)-etyl-, 3-(dimetylfenoksy)-propyl-, 2-hydroksy-3-(dimetylfenoksy)-propyl-, 2-(metylmetoksyfenyl)-etyl-, 3-(metyl-metoksyfenyl)-propyl-, 2-hydroksy-3-(metyl-metoksyf enyl) -propyl- , 4-(metyl-metoksyfeny1)-buty1-, 2-(metyl-etoksyfenyl)-etyl-, 3-(etyl-etoksyfenyl)-propyl-,
2- hydroksy-3-(mety1-propoksyfenyl)-propyl-, 2-(metyl-metoksyfenoksy)-etyl-, 3-(mety1-metoksyfenoksy)-propyl-, 2-hydroksy-3- (metyl-metoksyfenoksy)-propyl-, 4-(metyl-metoksyfenoksy)-butyl-, 2-(isopropyl-metoksyfenoksy)-etyl-, 2-hydroksy-3-(metyl-isopropoksyfenoksy)-propyl- eller 2-hydroksy-3-(isopropyl-isopropoksyfenoksy)-propyl-gruppe.
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor
A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer betyr en pyridinring eller en fenylring, som kan være substituert med restene og/eller R^ f hvor R^betyr et kloratom, en metyl-, metoksy- eller nitrogruppe, og
R2 betyr en metoksygruppe,
D b.etyr en n-propylen-, n-butylen-, 2-hydroksy-n-propylen-,
2-hydroksy-n-butylen- og 3-hydroksy-n-butylen-gruppe,
R^og Rj- , som kan være like eller forskjellige, betyr hver en
alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller et hydrogenatom, R 4 betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe, og
Rg betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en i 2-stilling med en metoksyfenyl-, dimetoksyfenyl-, metylfenoksy-eller metoksyfenoksy-gruppe substituert etylgruppe eller en i 3-stilling med en metoksyfenoksy- eller metyl-fenoksy-gruppe substituert 2-hydroksypropylgruppe,
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Særlig' foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor
A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer betyr en
fenyl-, metoksyfeny1-, dimetoksyfenyl- eller pyridinring, D betyr en n-propylen- eller 2-hydroksy-n-propylen-gruppe, R^betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R4betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe,
R,- betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3
karbonatomer, og
Rg b.etyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en i 2-stilling med en metoksyfenyl-, dimetoksyfenyl-, metylfenoksy-eller metoksyfenoksygruppe substituert etylgruppe eller en i 3-stilling med en metoksyfenoksy- eller metylfenoksy-gruppe substituert 2-hydroksypropylgruppe, særlig forbindelser med den generelle formel
hvor
R^betyr en metoksygruppe i 6- eller 8-stilling,
R2betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe i 7-stilling,
og
Ri- og Rg sammen med det mellomliggende nitrogenatom betyr
e-n isopropylamino-, tert. butylamino- , N-mety1-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamino-, 2-(2-metoksyfenyl)-etylamino-, 2-(2-metylfenoksy)-etylamino- eller 2-(4-metoksyfenoksy)-etylaminogruppe,
og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter: a) Ved omsetning av et propoksyfenylderivat med den generelle formel
hvor
R^, R^, A, B og D er som ovenfor angitt,
X betyr en nukleofil utskiftbar gruppe så som et halogenatom,
■eller
X sammen med et hydrogenatom i (3-stilling i resten D betyr et oksygenatom, med et amin med den generelle formel hvor
Rrog Rg er som innledningsvis angitt.
Omsetningen foretas eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i etanol, isopropanol, tetrahydrofuran, toluen, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av et syre-bindende middel, f. eks. et alkoholat eller alkalikarbona.t så som kalium-tert.butylat eller kaliumkarbonat, og eventuelt i et trykk-kar ved temperaturer mellom 50 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 70 og 150°C. Særlig fordelaktig foretas omsetningen under anvendelse av et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III som oppløsningsmiddel.
b) Alkylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
R^, A, B og D er som ovenfor angitt,
minst en av restene R^', R^1 eller Rg 1 betyr et hydrogenatom, og de øvrige av restene R^<1>, R^<1>eller Rg' har de for R^, R^eller Rg innledningsvis angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
Z betyr en nukleofil utskiftbar.gruppe så som et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. et klor-, brom- eller jod-atom, en metylsulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller metoksysulfonyloksygruppe, eller Z sammen med et hydrogenatom i 3-stilling i resten Rg betyr et oksygenatom, og Y har de for R^, R,- og Rg innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom, eller med formaldehyd/ maursyre.
Alkyleringen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel
så som aceton, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, med et passende alkylhalogenid, f.-eks. med metyljodid, etylbromid, tert.butylklorid, 2-(2-metoksyfeny1)-etylbromid, 2-(2-metylfenoksy)-etylbromid eller l-klor-2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)-propan, med en passende sulfonyl-oksyforbindelse, f.eks. med dimetylsulfat, dietylsulfat eller tert.butyl-p-toluensulfonat eller et passende epoksyd, f.eks. med 3-(4-metoksyfenoksy)-propylenoksyd, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, f.eks. i nærvær av kaliumkarbonat, kalium-tert.butylat, trietylamin eller pyridin, idet sistnevnte også kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom 0 og 180°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Metyleringen kan også utføres med formaldehyd/maursyre ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
De i henhold til oppfinnelsen fremstilte nye forbindelser kan derefter eventuelt overføres til sine syreaddisjonssalter, særlig til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer for eksempel i betrakt-ning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melke-syre, citronsyre, vinsyre, oksalsyre eller maleinsyre..
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II og III får man ved fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen eller de er selv kjent fra litteraturen. Således får man f.eks. en forbindelse med den generelle formel II ved omsetning (se for eksempel J. Chem. Soc. 1972, 709;
DE-OS 2 114 '884 og Syn. Comm. 10, 241-243 (1980)) av et
passende oksazin med den generelle formel
med et passende amin med den generelle formel påfølgende avspaltning av acetylresten og påfølgende alkylering med et passende halogenid med den generelle formel
hvor A, B, D, R^, R^ og X er som ovenfor angitt.
En som utgangsstoff anvendt forbindelse med den generelle formel IV får man for eksempel ved omsetning av et passende pyrimidin-4-on med et passende amin.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syre-addis jonssalter med uorganiske og organiske syrer verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en blodtrykksenkende, antiarytmisk og 3-reseptor-blokkerende virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 2-[4-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-fenyl]-3-mety1-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on,
B = 2-[4-[2-hydroksy-3-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-ety1-amino)-propoksy]-fenyl]-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on-dihydroklorid,
C = 2-[4-[2-hydroksy-3-(2-(2-metoksyfenyl)-etylamino)-propoksy]-fenyl]-3-mety1-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on-dihydroklorid,
D = 2-[4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-3-metyl-6-metOksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on,
E = 2-[4-[2-hydroksy-3-(2-(2-mety1fenoksy)-etylamino)-propoksy]-fenyl]-3-mety1-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og F = 2-[4- [3-(2-hydroksy-3-(3-metylfenoksy)-propylamino)-propoksy]-fenyl]-3-metyl-8-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper:
1. Virkning på kretsløpet:
Kretsløp-forsøkene ble foretatt på blandingsrasehunder av begge kjønn med en vekt på 18-29 kg i kloralose-uretan-nembutal-narkose (54+270+10 mg/kg i.v.). Dyrene ble herunder underkastet kunstig åndedrett med romluft efter thorax-åpning i det fjerde venstre intercostalrom, med en Harvard-respirator.
Det arterielle blodtrykk ble bestemt i en Arteria carotis med en Statham-trykkomvandler, og hjertefrekvensen ble bestemt elektronisk på grunnlag av R-taggene i elektrokardiogrammet. Den maksimale trykkstigningshastighet (dp/dt maks) i venstre hjertekammer ble målt med en Konigsberg trykkmåler og en Grass-differensieringsforsterker.
Alle parametere ble registrert ved hjelp av en direkte-skriver. For å hemme koaguleringen fikk dyrene 10 mg/kg polyetylensulfonsurt natrium intravenøst, oppløst i 20%ig polydiol. Prøveforbindelsene ble administrert intravenøst til 3 til 4 hunder. . Den følgende tabell inneholder de fundne verdier: 2. Virkning på kontraksjonskraften og frekvensen hos et isolert marsvin- forkammer: Forsøkene ble utført med 4-5 isolerte, spontant slående marsvin-forkammere pr. forbindelse i tyrode-oppløsning på 30°C som ble gjennomboblet med carbogen. Spenningsregistreringen ble foretatt med strekningsmålestrimler isometrisk på en Grass-Polygraph. Forbindelsene ble satt til organbadet kumulativt i stigende konsentrasjoner, og i mellom de enkelte konsentrasjons-trinn var i hvert tilfelle 10 minutter. På grunn av den dårlige vann-oppløselighet ble det ved fremstillingen av fortynningene i hvert tilfelle gått ut fra Hige oppløsninger i polydiol, som ble fortynnet videre i tyrode-oppløsning. Den derved oppnådde
sluttkonsentrasjon av polydiol i organbadet på 1 : 1000 er farmakologisk uvirksom.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
3.. Bestemmelse av akutte toksisiteter:
Den akutte toksisitet for prøveforbindelsene ble bestemt orienterende på mus (observasjonstid: 14 dager) efter intravenøs administrering.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter særlig egnet til behandling av koronar-lidelser og høyt blodtrykk. For farmasøytiske anvend-elser kan disse, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, innføres i- de vanlige galeniske tilberedelsesformer så som tabletter, dragéer, kapsler, pulvere, suspensjoner, ampuller, dråper eller stikkpiller. Enkeltdosen utgjør for voksne ved intravenøs administrering 20-50 mg og ved oral administrering 50-250 mg 2 til 3 ganger daglig.
De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen • ytterligere. Den kjemiske struktur på de nye forbindelser ble fastslått ved IR-, UV-, NMR-spektra og elementæranatyse.
Eksempel A
2-( 4- hydroksyfenyl)- 3- metyl- 6- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
a) 2-( 4- acetoksyfenyl)- 6- metoksy- 3, l- benzoksazin- 4- on
16,7 g (0,1 mol) 3-metoksyantranilsyre oppløses i 100 ml
pyridin og tilsettes under kjøling og røring 23,8 g (0,1 mol + 20 %) 4-acetoksybenzoylklorid. Efter 2 timer er omsetningen avsluttet, og reaksjonsblandingen helles i isvann. Det derved utfelte bunnfall avsuges, tørres og krystalliseres fra metanol. Smeltepunkt: 164-166°C,
Utbytte: 20,2 g (65% av det teoretiske)
b) 2-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4- on
6,2 g (0,02 mol) av det ifølge eksempel a) oppnådde produkt oppvarmes med 60 ml 40% metylaminoppløsning i vanti i en stålbombe til 120°C. Efter 3 timer er omsetningen avsluttet, reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum, og det oppnådde råprodukt krystalliseres fra metanol.
Smeltepunkt: 146-147°C,
Utbytte: 4,8 g (85% av det teoretiske)
Eksempel B
- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 3, 6- dimetyl- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
a) 2-( 4- acetoksyfenyl)- 6- mety1- 3, l- benzoksazin- 4- on
10 g (0,066 mol) 5-metylantranilsyre oppløses i 65 ml
pyridin og tilsettes under kjøling og røring 15,7 g (0,066 mol + 20%) 4-acetoksybenzoylklorid. Efter 2 timer er omsetningen avsluttet, og reaksjonsblandingen helles i isvann. Det derved dannede bunnfall avsuges, vaskes godt med vann og tørres.
Smeltepunkt: 182-184°C
Utbytte: 17,2 g (88% av det teoretiske)
b) 2-( 4- hydroksybenzoylamino)- 5- mety1- benzoesyre- monometylamid
10 g (0,034 mol) - av det ifølge eksempel a) oppnådde- produkt
oppvarmes i 100 ml 30%ig metylaminoppløsning i vann på dampbad-. Efter 30 minutter inndampes oppløsningen i vakuum, og det derved oppnådde hvite residuum tørres.
Smeltepunkt: 250-252°C
Utbytte: 9,3 g (97% av det teoretiske)
c) 2- ( 4- hydroksyfenyl)- 3, 6- dimetyl- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
5 g (0,018 mol) av det ifølge eksempel b) oppnådde produkt
oppvarmes i 40 ml etylenglykol og 0,5 ml N,N-dimetylaminoetanol til 180°C. Efter 1 time er omsetningen avsluttet, reaksjons-oppløsningen avkjøles og tilsettes isvann, hvorved slutt-produktet utkrystalliseres.
Smeltepunkt: 228-230°C
Utbytte: 4,2 g (89% av det teoretiske)
Eksempel C
2- ( 4- hydroksyfenyl)- 3- mety1- 6- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
a) 2- (4-acetoksyfenyl)-3-mety1-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4- on
En oppløsning av 55,5 g (0,332 mol) 3-metoksyantranilsyre
i 500 ml pyridin, avkjølt til -30°C, settes under omrøring til 91 g (0,425 mol) 4-acetpksyfenyl-metylimidklorid ved -30°C. Reaksjonsblandingen omrøres i en time ved 0°C og en ytterligere time ved romtemperatur. Derefter heller man den mørkfiolette reaksjonsblanding i ca. 2,8 1 isvann, hvorved det ønskede produkt utskilles i fiolette krystaller. Bunnfallet avsuges,
vaskes med vann og tørres i vakuum-tørreskap ved 80°C.
Smeltepunkt: 164-170°C
Utbytte: 80,4 g (74,6% av det teoretiske)
b) 2-(4-hydroksyfeny1)-3-mety1-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4- on
80,3 g (0,247 mol) 2-(4-acetoksyfenyl)-3-mety1-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on suspenderes i 800 ml konsentrert, vandig ammoniakk og oppvarmes på dampbad i 1 1/2 timer, hvorved det først dannes en klar oppløsning, og efter ca. 60 minutter begynte et hvitt bunnfall å skille seg ut. Efter avkjøling til 0°C avsuges produktet, vaskes med vann og tørres i luft-sirkulasjons- tørreskap ved 80°C.
Smeltepunkt: 263-268°C
Utbytte: 65,7 g (94% av det teoretiske)
Eksempel D
2-(4-hydroksy-fenyl)-3-metyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]pyrimidin-4- on
a) 2-( 4- acetoksy- fenyl)- pyrido[ 5, 6- b]- 3, l- oksazin- 4- on
27,6 g (0,2 mol) 2-amino-nikotinsyre suspenderes i 250 ml
pyridin og tilsettes under kjøling og røring 50,0 g (0,25 mol)' 4-acetoksybenzoylklorid. Efter 2 timer er reaksjonen avsluttet, og blandingen helles i ca. 1,5 1 isvann, hvorved det ønskede produkt utfelles. Bunnfallet avsuges, vaskes godt med vann og tørres ved 60°C i vakuum-tørreskap.
Smeltepunkt: 193-196°C
Utbytte: 43,5 g (77% av det teoretiske)
b) 2- ( 4- hydroksy- benz. amido) - nikotinsyre- metylamid
30 g (0,106 mol) av det ifølge eksempel a) oppnådde produkt
oppvarmes i 300 ml 30%ig metylaminoppløsning' i vann "på dampbad. Efter 10 minutter inndampes oppløsningen i vakuum, og det krystallinske residuum kokes opp med ca. 300 ml etanol og avsuges. Det oppnådde bunnfall tørres ved 60°C i vakuum-tørreskap.
Smeltepunkt: 218-220°C
Utbytte: 19,8 g (73% av det teoretiske)
c) 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-mety1-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]-pyrimidin- 4- on
18,5 g (0,068 mol) av det ifølge eksempel b) oppnådde produkt oppvarmes i 200 ml etylenglykol og 4 ml N,N-dimetylamino-etanol i en time til 180°C. Derefter avkjøles reaksjons-oppløsningen og helles i 1,5 1 isvann. Det utkrystalliserte sluttprodukt avsuges, eftervaskes med mye vann og tørres ved 60°C i vakuum-tørreskap.
Smeltepunkt: 256-258°C
Utbytte: 9,4 g (54,6% av det teoretiske)
Eksempel E-2-[4- (4-aminobutoksy)-fenyl]-3-mety1-6-metoksy-3,4-dihydro-k in az ol in- 4 - on
a) 2- ( 4- acetoksyfenyl)- 6- metoksy- 3, 1- benzoksazin- 4- on
16,7 g' (0,1 mol) 3-metoksyantranilsyre oppløses i 100 ml
pyridin og tilsettes under kjøling og røring 23,8 g (0,1 mol + 20%) 4-acetoksybenzoylklorid. Efter 2 timer er omsetningen avsluttet, og reaksjonsblandingen helles i isvann. Det derved utfelte bunnfall avsuges, tørres og krystalliseres fra metanol.
Smeltepunkt: 164-166°C
Utbytte: 20,2 g (65% av det teoretiske)
b) 2- (4-hydroksyfeny1)-3-mety1-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4- on
6,2 g (0,02 mol) av det ifølge eksempel a) oppn-ådde produkt oppvarmes med 60 ml 40%ig metylaminoppløsning i vann i en stålbombe til 120°C. Efter 3 timer er omsetningen avsluttet, reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum, og det oppnådde råprodukt krystalliseres fra metanol.
Smeltepunkt: 146-147°C
Utbytte: 4,8 g (85% av det teoretiske)
c) 2- [4-(4-klorbutoksy)-fenyl]-3-mety1-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin- 4- on 4 g (0,014 mol) av det ifølge eksempel b) oppnådde produkt oppløses i 30 ml dimetylsulfoksyd og tilsettes under røring 1,75 g (0,014 mol + 10%) kalium-tert.butylat. Derefter tilsettes 4 ml l-brom-4-klorbutan, og omrøring foretas ved romtemperatur til man oppnår kvantitativ omsetning. Derefter helles reaksjonsblandingen i isvann, det krystallinsk utfelte sluttprodukt av suges, eftervask.es godt med vann og tørres.
Smeltepunkt: 127-130°C
Utbytte: 4,9 g (94% av det teoretiske)
d) 2-[4-(4-aminobutoksy)-fenyl]-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin- 4- on 4,5 g (0,012 mol) av det ifølge eksempel c) oppnådde produkt tilsettes 2,2 g (0,012 mol + 10%) 2,4-dimetoksybenzylamin og får stå ved 120°C for å reagere. Efter 2 timer er omsetningen avsluttet, det oppnådde produkt omrøres med 2 N saltsyre ved romtemperatur, innstilles derefter alkalisk med 2 N natronlut og ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske ekstrakter tørres over'natriumsulfat og inndampes. Det oppnådde råprodukt renses over en silikagelkolonne (kornstørrelse: 0,2 - 0,5 mm; elueringsmiddel: metylenklorid:metanol = 19:1), hvorved man efter inndampning får en farveløs olje. Utbytte: 2,6 g (61% av det teoretiske)
Eksempel 1
2-[4-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-fenyl]-3-mety1-6-metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
a) 2-[4- (1,2-epoksypropoksy)-fenyl]-3-mety1-6-metoksy-3,4-dihydro- kinazolin- 4- on
2,8 g (10 mmol) 2-(4-hydroksyfeny1)-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on oppløses i 20 ml dimetylsulfoksyd og tilsettes under omrøring 1,35 g (10 mmol + 20%) kalium-tert". buty lat. Derefter tilsettes 2,8 ml epibromhydrin, og om-røring foretas ved romtemperatur til kvantitativ omsetning. Derefter helles reaksjonsblandingen i isvann, og det krystallinsk utfelte sluttprodukt avsuges, vaskes godt med vann og tørres.
Smeltepunkt: 194-196°C
Utbytte: 3,0 g (89% av det teoretiske)
b) 2-[4- (2-hydroksy-3-tert. butylamino-propoksy )-f enyl] - 3-mety1-; 6- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
1,7 g (5 mmol) av det ifølge eksempel la) oppnådde epoksyd oppvarmes med 17 ml tert.butylamin i en stålbombe til 120°C. Efter 3 timers reaksjonsvarighet avdestilleres overskudd av amin i vakuum, og den resulterende, oljeaktige rest omkrystalliseres fra aceton/eter.
Smeltepunkt: 154-156°C
Utbytte: 1,75 g (83% av det teoretiske)
Eksempel 2
2-[4- [2-hydroksy-3-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-mety1-etylamino)-propoksy]- fenyl]- 3- mety1- 6- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on 1,7 g (5 mmol) av det ifølge eksempel la) oppnådde 2- [4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on omsettes med 1,7 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-metyl-etylamin ved 120°C. Efter kvantitativ omsetning renses det således oppnådde råprodukt over en silikagelkolonne (kornstørrelse: 0,2 - 0,5 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/ metanol = 19:1). Det efter inndampning oppnådde produkt opp-løses i aceton, og dihydrokloridet felles med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 152-155°C
Utbytte: 1,7 g (55% av det teoretiske)
Eksempel 3
2-[4-[3- (2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)-propylamino)-propoksy]-fenyl]- 3- metyl- 6- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
a) 2-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin- 4- on
2,8 g (10 mmol) 2-(4-hydroksyfenyl)-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on oppløses i 20 ml dimetylsulfoksyd og tilsettes under omrøring 1,35 g (10 mmol + 20%) kalium-tert.-butylat. Derefter tilsettes 2,8 ml l-brom-3-klorpropan, og om-røring foretas ved romtemperatur til kvantitativ omsetning. Derefter helles reaksjonsblandingen i isvann, ekstrahéres med eddiksyreetylester, og de samlede organiske ekstrakter inndampes i vakuum efter tørring over natriumsulfat. Derved dannes en farveløs olje som stivner krystallinsk og omkrystalliseres fra aceton/eter.
Smeltepunkt: 114-116°C
Utbytte: 3,1 g (86% av det teoretiske)
b) 2-[4-[3-(2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)-propylamino)-propoksy ] - fenyl ] - 3- mety 1- 6- metoksy- 3 ,' 4 - dihy dr o- kinazolin- 4 - on 1 ,"8 g (5 mmol) av det ifølge eksempel 3a) fremstilte propylklorid tilsettes 1,8 g 2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)-propylamin og får reagere ved 140°C. Efter kvantitativ omsetning renses det således oppnådde råprodukt over en silikagelkolonne (kornstørrelse: 0,2 - 0,5 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 19:1). Den farveløse olje som oppnåes efter inndampning, krystalliseres fra aceton/eter.
Smeltepunkt: 134-136°C
Utbytte: 1,9 g (73% av det teoretiske
Lignende utbytter får man når man utfører omsetningen ved 80°C
i etanol eller ved 110°C i toluen.
Eksempel 4
2- [4- (2-hydroksy-3-terf. butylamino-propoksy)-fenyl]-6-metoksy-3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
a) 2- [4- (1,2-epoksypropoksy)-fenyl]-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin- 4- on
4,5 g (16,7 mmol) 2-(4-hydroksyfenyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on oppløses i 50 ml -sulfolan og tilsettes under omrøring 2,55 g (16,7 mmol + 10%) kaliumkarbonat. Efter at en klar oppløsning er dannet, tilsettes 4,5 ml epibromhydrin, og omrøring foretas ved romtemperatur til kvantitativ omsetning. Derefter helles reaksjonsblandingen i isvann, og det krystallinsk utfelte sluttprodukt avsuges, eftervaskes godt med vann og tørres.
Smeltepunkt: 102-105°C
Utbytte: 4,8 g (89% av det teoretiske)
b) 2-[4-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-fenyl]-6-metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
2,3 g (8,5 mmol) av det ifølge éksempel' 4a) fremstilte
epoksyd oppvarmes sammen med 23 ml tert.butylamin i en stålbombe til 120°C. Efter 3 timers reaksjonsvarighet er omsetningen avsluttet, overskudd av amin avdestilleres, og det resulterende råkrystallisat omkrystalliseres fra aceton/eter..
Smeltepunkt: 189-191°C
Utbytte: 2,2 g (64,7% av det teoretiske)
Eksempel 5
2-[4-(3-tert.butylamino-propoksy)-fenyl]-8-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin- 4- on
a) 2-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-8-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4- on
2,7 g (10 mmol) 2-(4-hydroksyfenyl)-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on oppløses i 30 ml sulfolan og tilsettes 1,5 g
(10 mmol + 10%) kaliumkarbonat. Til den klare oppløsning settes 2,7 ml l-brom-3-klorpropan, og derefter foretas omrøring ved romtemperatur til kvantitativ omsetning. Reaksjonsblandingen helles i isvann, ekstraheres med eddiksyreetylester, de samlede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inndampes. Derved oppnås en farveløs olje som krystalliserer ved avkjøling.
Smeltepunkt: 50-55°C
Utbytte: 3>0 g (88% av det teoretiske)
b) 2-[4-(3-tert.butylamino-propoksy)-fenyl]-8-metoksy-3,4-dihydro- kinazolin- 4- on
1,5 g (4,4 mmol) av det ifølge eksempel 5a) oppnådde produkt får reagere med 15- ml tert.butylamin i stålbombe ved 120°C.
Efter avsluttet omsetning avdestilleres overskudd av amin i vakuum, og den gjenværende rest renses over en silikagelkolonne (kornstørrelse: 0,2 - 0,5 mm, elueringsmiddel: metylenklorid/ metanol = 19:1). Den farveløse olje som oppnås efter inndampning, oppløses i aceton, og dihydrokloridet felles med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 133-135°C
Utbytte: 1,7 g (85% av det teoretiske)
■ Eksempel 6
2- [4- [2-hydroksy-3-(2-(2-metoksyfeny1)-etylamino) -propoksy]-fenyl]- 3- metyl- 6- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og 2-(2-metoksyfenyl)-etylamin.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 156-158°C
Utbytte: 41% av det teoretiske
Eksempel 7
2-[4- (2-hydroksy-3-dietylamino-propoksy)-fenyl]-3-mety1-6-metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt'analogt med eksempel 1 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og dietylamin
Smeltepunkt: 123-125°C (aceton/eter)
Utbytte: 52% av det teoretiske
Eksempel 8
2-[4- (2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-3-metyl-6-metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-[ 4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-mety1-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og isopropylamin.
Smeltepunkt: 130-132°C
Utbytte: 53% av det teoretiske
Eksempel 9
2-[4- (2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-6-metoksy-3 , 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 4 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og isopropylamin.
Smeltepunkt: 198-201°C
Utbytte: 42% av det teoretiske
Eksempel 10
.2- [4-[2-hydroksy-3-(2-(2-metoksyfenyl)-etylamino)-propoksy]-fenyl]- 3- mety1- 8- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-[4- (1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-metyl-8-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og 2-(2-metoksyfenyl)-etylamin.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 120-125°C
Utbytte: 62% av det teoretiske
Eksempel 11
2- [4- (2-hydroksy-3-dietylamino-propoksy)-fenyl]-3-metyl-8-metoksy- 3 , 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt, analogt med eksempel 1 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-metyl-8-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og dietylamin.
Smeltepunkt .for dihydrokloridet: 127-133°C
Utbytte: 71% av det teoretiske
Eksempel 12
2- [4- [2-hydroksy-3-(2-(2-metylfenoksy)-etylamino)-propoksy]-fenyl]- 3- metyl- 8- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-metyl-8-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og 2—(2-metylfenoksy)-etylamin.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 120-125°C
Utbytte: 45% av det teoretiske
Eksempel 13
2- [4-[3-(2-hydroksy-3-(3-mety1fenoksy)-propylamino)-propoksy]-fenyl]- 3- metyl- 8- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 2-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-3-metyl-8-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og 2-hydroksy-3-(2-metylfenoksy)-propylamin.
Smeltepunkt: 138-140°C
Utbytte: 63% av det teoretiske
Eksempel 14
2-[4- [2-hydroksy-3-(2-(2-metoksyfenyl)-etylamino) -propoksy]-fenyl]- 3- metyl- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-mety1-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og 2-(2-metoksyfenyl)-etylamin.
Smeltepunkt.for trihydrokloridet: 188-192°C
Utbytte: 29% av det teoretiske
Eksempel 15
2-[4-[2-hydroksy-3-(2-(2-metylfenoksy)-etylamino)-propoksy]-fenyl]- 3- metyl- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-mety1-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og 2-(2-metylfenoksy)-etylamin.
Smeltepunkt: 195-198°C
Utbytte: 13% av det teoretiske
Eksempel 16
2-[4-(3-tert.butylamino-propoksy)-fenyl]-3-metyl-6,7-dimetoksy-3 , 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 2-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-3-metyl-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og tert.butylamin.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 283-286°C
Utbytte: 78% av det teoretiske
Eksempel 17
2- [4-[3-(2-hydroksy-3-(3-metylfenoksy)-propylamino)-propoksy]-fenyl]- 3- metyl- 6, 7- dimetoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 3 fra 2-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-3-mety1-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og 2-hydroksy-3-(2-metylfenoksy)-propylamin.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 222°C
■Utbytte: 22% av det teoretiske
Eksempel 18
2- [3-metoksy-4-(2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-fenyl]-3- mety1- 6- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-[3-metoksy-4-(1,2-epoksypropoksy)-fenyl]-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4- on og tert.butylamin.
Smeltepunkt: 100-105°C (aceton/eter)
Utbytte: 73% av det teoretiske
Eksempel 19
2-[4-(2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-fenyl]-3-mety1-6-nitro- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-mety1-6-nitro-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og tert.butylamin
Smeltepunkt: 267-270°C (aceton/eter)
Utbytte: 31% av det teoretiske
Eksempel 20
2-[4-(2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-fenyl]-3,6-dimetyl-3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3,6-dimety1-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og tert.butylamin.
Smeltepunkt: 146-150°C (aceton/eter)
Utbytte: 88% av det teoretiske
Eksempel 21
2-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)-fenyl]-3,6-dimetyl-3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2- [4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3,6-dimetyl-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og isopropylamin.
Smeltepunkt: 147-153°C (aceton/eter)
Utbytte: 87% av det teoretiske
Eksempel 22
2- [4-(2-hydroksy-3-tert.butylaminopropoksy)-fenyl]-3-metyl-6-klor- 3 , 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-metyl-6-klor-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og tert.butylamin.
Smeltepunkt: 166-168°C (aceton/eter)
Utbytte: 80% av det teoretiske
Eksempel 23 2- [4- (3-dietylamino-propoksy)-fenyl]-3-mety1-3,4-dihydro-kinazolin- 4 - on- hy dro jodid 0,9 g (0,0025 mol) 2-[4-(3-dietylamino-propoksy)-fenyl]-3,4-dihydro-kinazolin-4-on oppløser man under omrøring ved 60°C i 10 ml dimetylsulfoksyd og avkjøler til romtemperatur, og 0,34 g (0,003 mol) kalium-tert.butylat tilsettes. Efter 15 minutter tilsetter man dråpevis 0,9 ml metyljodid, omrører videre i 2 timer, ved romtemperatur og heller reaksjonsblandingen .i 100 ml aceton. Ved omrøring og tilsetning av ca. 20 ml eter utskilles det ønskede produkt i hvite krystaller som avsuges, vaskes med eter og tørres i luftsirkulasjons-tørreskap ved 50°C.
Smeltepunkt: 218-222°C
Utbytte: 0,8 g (67% av det teoretiske)
Eksempel 24
2-[4- (2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-3-metyl-3, 4- dihydro- pyrido[ 2, 3- e] pyrimidin- 4- on- dihydroklorid
a) 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-metyl-3,4-dihydro-pyrido-[ 2, 3- e] pyrimidin- 4- on
9,4 g (0,037 mol) 2-(4-hydroksy-fenyl)-3-mety1-3,4-dihydro-pyrido [2,3-e]pyrimidin-4-on oppløses i 100 ml dimetylsulfoksyd, og under omrøring tilsettes 4,5 g (0,04 mol) kalium-tert.-butylat. Efter at en klar oppløsning er oppnådd, tilsettes 9,4 ml epibromhydrin, og efterrøring foretas i en time ved romtemperatur. Derefter helles reaksjonsblandingen i 600 ml isvann, og det krystallinsk utfelte produkt avsuges og tørres i vakuum-tørreskap ved 40°C.
Smeltepunkt: 92-95°C
Utbytte: 9,3 g (81% av det teoretiske)
b) 2-[4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-3-metyl-3, 4- dihydro- pyrido[ 2 , 3- e] pyrimidin- 4- on- dihydroklorid
2,9 g (0,009 mol) av det ifølge eksempel 24a) oppnådde produkt omsettes med 30 ml- isopropylamin i stålbombe ved 120°C. Efter avsluttet omsetning avdestilleres overskudd av amin i vakuum, og den gjenværende rest renses over en silikagelkolonne (kornstørrelse: 0,2 - 0,5 mm; elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 19:1). Den farveløse olje som oppnåes efter inndampning, oppløses i 50 ml aceton, og dihydrokloridet felles med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 142-145°C
Utbytte: 2,0 g (50% av det teoretiske)
Eksempel 25
2-[4-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)-fenyl]-3-mety1-3, 4- dihydro- pyrido[ 2, 3- e] pyrimidin- 4- on- dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 24 fra 2^-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-mety1-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]pyrimidin-4-on og tert.butylamin.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 168-171°C
Utbytte 34% av det teoretiske
Eksempel 26
2-[4-[2-hydroksy-3-(2-(4-metoksy-fenoksy)-etylamino)-propoksy]-fenyl]- 3- mety1- 3, 4- dihydro- pyrido[ 2, 3- e] pyrimidin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 24 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-metyl-3,4-dihydro-pyrido[2,3-e]pyrimidin-4-on og 2-(4-metoksy-fenoksy)-etylamin.
Smeltepunkt: 132-135°C
Utbytte:' 17% av det teoretiske
Eksempel 2 7
2-[4- (2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-fenyl]-3-mety1-3, 4- dihydro- pyrido[ 3 , 4- e] pyrimidin- 4- on- dihydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 24 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)- fenyl]-3-metyl-3,4-dihydro-pyrido[3,4-e]pyrimidin-4-on og isopropylamin.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 122-125°C
Utbytte: 68% av det teoretiske
Eksempel 28
2- [4- (2-hydroksy-3-tert. buty lamino-propoksy)-f enyl]-3-mety 1-3 , 4- dihydro- pyrido [ 3, 4- e ] pyrimidin- 4- on- dihydroklori~ d
Fremstilt analogt med eksempel 24 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-mety1-3,4-dihydro-pyrido[3,4-e]pyrimidin-4-on og tert.butylamin.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 171-173°C
Utbytte: 66,6% av det teoretiske
Eksempel 29
2-[4-[4-(2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)-propylamino)-butoksy]-fenyl]- 3- metyl- 6- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
2,5 g (0,007 mol) 2-[4-(4-aminobutoksy)-fenyl]-3-mety1-6-metoksy- 3,4-dihydro-kinazolin-2-on omsettes med 1,5 g (0,007 mol + 20%) 1,2-epoksy-3-(4-metoksy-fenoksy)-propan ved 120°C.
Efter 3 timer er omsetningen avsluttet, og det således oppnådde råprodukt renses over en silikagelkolonne (kornstørrelse: 0,2 - 0,5 mm; elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 49:1). Den gulaktige olje som oppnåes efter inndampningoppløses i aceton, og hydrokloridet felles med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 105-107°C
Utbytte: 2,3 g (57% av det teoretiske)
Eksempel 30
2-[4-[3-(2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)-propylamino)-propoksy]-fenyl]- 8- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
a) 2-[4-(3-klorpropoksy)-fenyl]-8-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4- on
2,7 g (lOmmol) 2-(4-hydroksyfenyl)-8-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on oppløses i 30 ml sulfolan og tilsettes 1,5 g (10 mmol + 10%) kaliumkarbonat. Til den klare oppløsning settes 2,7 ml l-brom-3-klorpropan, og derefter omrøres ved romtemperatur
til kvantitativ omsetning. Derefter helles reaksjonsblandingen i isvann, ekstraheres med eddiksyreetylester, de samlede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inndampes.
Derved oppnåes en farveløs olje som krystalliserer ved avkjøling.
Smeltepunkt: 50-55°C
Utbytte: 3,0 g (88% av det teoretiske)
b) 2-[4-[3-(2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)-propylamino)-propoksy]- fenyl]- 8- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
1,5 g (4,4 mmol) av det ifølge eksempel 30a) oppnådde produkt omsettes med 1,05 g (4,4 mmol + 10%) 2-hydroksy-3-(4-metoksyfenoksy)-propylamin ved 120°C. Efter kvantitativ omsetning renses det således oppnådde råprodukt over en silikagelkolonne (kornstørrelse: 0,2-0,5 mm; elueringsmiddel: metylenklorid/metanol = 19:1). Den gule olje som oppnåes efter inndampning, oppløses i aceton, og hydrokloridet felles med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt for dihydrokloridet: 190-193°C
Utbytte: 1,4 g (56% av det teoretiske)
Eksempel 31
2-[4-(2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy)- fenyl]-3-isopropy1-6- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 1 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-isopropyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og tert.butylamin.
Smeltepunkt: 145-147°C
Utbytte: 78% av det teoretiske
Eksempel 32
2-[4- [2-hydroksy-3-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-propyl-etylamino)-propoksy]- fenyl]- 3- mety1- 6- metoksy- 3, 4- dihydro- kinazolin- 4- on
Fremstilt analogt med eksempel 2 fra 2-[4-(1,2-epoksy-propoksy)-fenyl]-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on og 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-propyl-etylamin.
Smelteområde: 112-117°C
Utbytte: 40% av det teoretiske

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater med den generelle formel
hvor A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer danner en pyridinring eller en fenylring, som kan være substituert med restene R, og/eller R^ r hvor R^ er et halogenatom, en amino- eller nitrogruppe, en alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 3 karbonatomer, og R2 er en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, D betyr en eventuelt med en hydroksygruppe substituert alkylen gruppe med 3 eller 4 karbonatomer, R^ og R,., som kan være like eller forskjellige, betyr hver et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, R^ betyr et hydrogenatom eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, og Rg betyr en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en eventuelt med en hydroksygruppe substituert, lineær, mettet alkylengruppe med 2 til 4 karbonatomer, som i ende-stilling er substituert med en fenyl- eller fenoksygruppe, hvor fenylkjernen i hvert tilfelle kan være mono- eller'disubstituert med alkyl- og/eller alkoksygrupper med hver 1 til 3 karbonatomer, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) et propoksyfenylderivat med den generelle formel
hvor A, B, D, R^ og R^ er som innledningsvis angitt, X'er en nukleofil utskiftbar gruppe, eller X sammen med et hydrogenatom i 3-stilling i resten D betyr et oksygenatom, omsettes med et amin med den generelle formel
hvor R,- og Rg er som innledningsvis angitt, ellerb) en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B, D og R^ er som innledningsvis angitt, minst en av restene R^<1> , R^<1> eller Rg <1> betyr et hydrogenatom, og de øvrige av restene R^ ', R^ ' eller Rg <1> har de. for R^ , R^ eller Rg innledningsvis angitte betydninger, alkyleres med en forbindelse med den generelle formel
hvor Z betyr en nukleofil utskiftbar gruppe, eller Z sammen med et hydrogenatom i 3-stilling i resten Rg betyr et oksygenatom, og Y har de for R^ , R,, og Rg innledningsvis angitte betydninger med unntagelse av et hydrogenatom, eller med formaldehyd/maursyre, og eventuelt overføres en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt, med uorganiske eller organiske syrer.
2 Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-[4- (2-hydroksy-3-tert.butylamino-propoksy) -fenyl]-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-[4-[2-hydroksy-3-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-N-mety1-etylamino)-propoksy]-fenyl]-3-mety1-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-[4-[2-hydroksy-3-(2-(2-metoksyfenyl)-etylamino)-propoksy]-fenyl]-3-metyl-6-metoksy-3,4-dihydro-kinazolin-4-on.
NO814239A 1980-12-12 1981-12-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater NO814239L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803046871 DE3046871A1 (de) 1980-12-12 1980-12-12 Neue chinazolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE19813115447 DE3115447A1 (de) 1981-04-16 1981-04-16 Neue pyrimidinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO814239L true NO814239L (no) 1982-06-14

Family

ID=25789685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO814239A NO814239L (no) 1980-12-12 1981-12-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4379788A (no)
EP (1) EP0054132B1 (no)
AR (1) AR227567A1 (no)
AU (1) AU543568B2 (no)
CA (1) CA1217767A (no)
CS (1) CS227024B2 (no)
DD (1) DD208151A5 (no)
DE (1) DE3166627D1 (no)
DK (1) DK525481A (no)
ES (2) ES8207156A1 (no)
FI (1) FI813971L (no)
GB (1) GB2090249B (no)
GR (1) GR76952B (no)
HU (1) HU187384B (no)
IL (1) IL64504A (no)
MY (1) MY8700562A (no)
NO (1) NO814239L (no)
NZ (1) NZ199254A (no)
PH (1) PH18930A (no)
PL (1) PL135330B1 (no)
PT (1) PT74116B (no)
SU (1) SU1056900A3 (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4460589A (en) * 1980-10-03 1984-07-17 The Upjohn Company Process for treating hypertension
US4379778A (en) * 1980-10-10 1983-04-12 Air Products And Chemicals, Inc. Hydrogen peroxide synthesis
DE3428476A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 4h-pyrido(2,3-d)(1,3)oxazin-4-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
DE3631294A1 (de) * 1986-09-13 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue synergistische kombination bestehend aus einem phosphodiesterase-hemmer und einem thromboxan-a(pfeil abwaerts)2(pfeil abwaerts)-antagonisten und deren verwendung bzw. herstellung
US5037980A (en) * 1988-04-18 1991-08-06 American Cyanamid Company Phenyl imidazo[1,2-a]pyrimidines
GB8928346D0 (en) * 1989-12-15 1990-02-21 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB9126260D0 (en) * 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9404485D0 (en) * 1994-03-09 1994-04-20 Cancer Res Campaign Tech Benzamide analogues
US6362178B1 (en) 1997-11-12 2002-03-26 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
AU2645299A (en) * 1998-11-18 2000-06-05 Elena Alexandrovna Izaxon 6-(3-carboxymethylphenyl)-aminouracyl having a biological activity
US20040102324A1 (en) 2002-02-28 2004-05-27 Annis Gary David Heterocyclic diamide invertebrate pest control agents
US6642244B2 (en) 2001-03-16 2003-11-04 Bristol-Myers Squibb Co. Pyrazolopyridopyrimidine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
EP1389103A4 (en) * 2001-04-23 2005-09-14 Univ Virginia SYNTHESIS AND EVALUATION OF NEW MIMETIC PHTHALIMIDE SUBSTANCES AS ANTIANGIOGENESIS AGENTS
EP1392314B1 (de) * 2001-05-09 2006-12-20 Bayer HealthCare AG NEUE VERWENDUNG VON 2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CN1893951A (zh) * 2003-12-19 2007-01-10 默克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
SE0401342D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
SE0401345D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
AU2005247808B2 (en) * 2004-05-31 2011-02-10 Msd K.K. Quinazoline derivative
DE102005001989A1 (de) * 2005-01-15 2006-07-20 Bayer Healthcare Ag Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren
DE102005009240A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
DE102005009241A1 (de) * 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
US20090186896A1 (en) * 2005-09-29 2009-07-23 Bayer Healthcare Ag PDE Inhibitors and Combinations Thereof for the Treatment of Urological Disorders
EP2079739A2 (en) * 2006-10-04 2009-07-22 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
JP2010532319A (ja) * 2007-06-13 2010-10-07 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 聴覚障害の処置用のｐｄｅ阻害剤
CN101531638B (zh) * 2008-03-13 2011-12-28 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
WO2009139834A1 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Bioactive compounds for treatment of cancer and neurodegenerative diseases
CN101628913B (zh) 2008-07-18 2013-01-23 中国科学院广州生物医药与健康研究院 用作雌激素相关受体调节剂的化合物及其应用
JP6276769B2 (ja) * 2012-09-26 2018-02-07 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｐａｒｐインヒビターとしてのキナゾリノン誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3265697A (en) * 1964-09-04 1966-08-09 Shulton Inc 2-p-dialkylaminoalkoxyphenyl-2, 3-dihydro-4 (1h)-quinazolinones and their derivatives
DE1939109A1 (de) * 1968-08-31 1970-03-05 Troponwerke Dinklage & Co 2-Methyl-3-[2-(2-diaethylaminoaethoxy)-phenyl]-chinazolinon-(4) und Verfahren zu seiner Herstellung
US3862191A (en) * 1972-09-27 1975-01-21 Pfizer Pyrido{8 2,3-d{9 pyrimidin-4(3H)-one

Also Published As

Publication number Publication date
GB2090249B (en) 1984-08-22
FI813971L (fi) 1982-06-13
CS227024B2 (en) 1984-04-16
NZ199254A (en) 1985-02-28
IL64504A0 (en) 1982-03-31
SU1056900A3 (ru) 1983-11-23
ES511835A0 (es) 1983-02-16
GB2090249A (en) 1982-07-07
DK525481A (da) 1982-06-13
US4379788A (en) 1983-04-12
EP0054132B1 (de) 1984-10-10
PT74116B (de) 1983-12-19
GR76952B (no) 1984-09-04
DE3166627D1 (en) 1984-11-15
EP0054132A1 (de) 1982-06-23
ES8304096A1 (es) 1983-02-16
PL234175A1 (no) 1982-08-16
AU543568B2 (en) 1985-04-26
ES507761A0 (es) 1982-09-01
MY8700562A (en) 1987-12-31
DD208151A5 (de) 1984-03-28
AU7847381A (en) 1982-06-17
PL135330B1 (en) 1985-10-31
CA1217767A (en) 1987-02-10
PH18930A (en) 1985-11-11
IL64504A (en) 1985-02-28
PT74116A (de) 1982-01-01
HU187384B (en) 1985-12-28
AR227567A1 (es) 1982-11-15
ES8207156A1 (es) 1982-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO814239L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
EA022813B1 (ru) СПОСОБ ОЧИСТКИ МЕТИЛ{4,6-ДИАМИНО-2-[1-(2-ФТОРБЕНЗИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-3-ИЛ]ПИРИМИДИН-5-ИЛ}МЕТИЛКАРБАМАТА И ЕГО ПРОИЗВОДНОЕ В ВИДЕ СУЛЬФИНИЛДИМЕТАНА
NO161373B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pteridin-derivater.
SU659081A3 (ru) Способ получени фенилэтиламинов или их солей
DK159420B (da) N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
NO760054L (no)
NO149502B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater.
FI83773B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat.
EP0120558B1 (en) Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
IE68313B1 (en) Chroman derivatives
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
JPH02172973A (ja) テトラリン誘導体
NO814468L (no) Tiazolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse samt farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser
DE3046871A1 (de) Neue chinazolinone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
NO328209B1 (no) Benzofuranderivater, anvendelser derav ved fremstilling av 1-[4-(5-cyanoindol-3-yl)butyl]-4-(2-karbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin og for fremstilling av medikamenter
FI61694C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan
EP0287971B1 (en) Benzimidazole derivatives and process for their preparations
NO774456L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye basisk substituerte o-propyloksimer og deres anvendelse som legemiddel
JPS6021983B2 (ja) 新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法
NO166125B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aroyl-substituerte dihydro-1,4-tiaziner.
CS196302B2 (cs) Způsob výroby nových substituovaných arylalkylaminů
HU196751B (en) Process for production of derivatives of 4-phenil-prophilindole
KR820000232B1 (ko) 트리아졸리논 유도체의 제조 방법