NO142865B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO142865B NO142865B NO2975/73A NO297573A NO142865B NO 142865 B NO142865 B NO 142865B NO 2975/73 A NO2975/73 A NO 2975/73A NO 297573 A NO297573 A NO 297573A NO 142865 B NO142865 B NO 142865B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- acetic acid
- methyl
- carbazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- -1 hydroxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001716 carbazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3NC2=C1 PUXBGTOOZJQSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- QLQIYGDZYYQKGS-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-9h-carbazol-2-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(CO)C)C=C3NC2=C1 QLQIYGDZYYQKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RDNXGCFGFSARFQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chloro-9h-carbazol-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C)C(=O)OCC)C=C3NC2=C1 RDNXGCFGFSARFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- ONAAMJUFSFQSSD-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-9h-carbazol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(CC(=O)O)C=C3NC2=C1 ONAAMJUFSFQSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZJKRCQOBPSLCF-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-9-methylcarbazol-1-yl)acetic acid Chemical compound ClC=1C=C2C=3C=CC=C(C3N(C2=CC1)C)CC(=O)O PZJKRCQOBPSLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- WLTWNVILGBKSER-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-bromo-9H-carbazol-2-yl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1=CC=2NC3=CC=C(C=C3C2C=C1)Br)=O WLTWNVILGBKSER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKVNTGIFSMRFAM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-2-yl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1CC=2NC3=CC=C(C=C3C2CC1)Cl)=O KKVNTGIFSMRFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKGQSIKKRAAMBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-2-yl)propanoate Chemical compound N1C2=CC=C(Cl)C=C2C2=C1CC(C(C)C(=O)OCC)CC2 NKGQSIKKRAAMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIHRKOZKOVXKFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chloro-9H-carbazol-2-yl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1=CC=2NC3=CC=C(C=C3C2C=C1)Cl)=O SIHRKOZKOVXKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUALWKOQULOGBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-methylsulfanyl-9H-carbazol-2-yl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1=CC=2NC3=CC=C(C=C3C2C=C1)SC)=O UUALWKOQULOGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGVYUQRMNJWFEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-chloro-9H-carbazol-2-yl)propanoate Chemical compound C(C)OC(CCC1=CC=2NC3=CC=C(C=C3C2C=C1)Cl)=O VGVYUQRMNJWFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- WGOODRXOEIQMQN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-chloro-9h-carbazol-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C3=CC=C(C(C)C(=O)OC)C=C3NC2=C1 WGOODRXOEIQMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWWIOCUFMXOEJX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-9-methylcarbazol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(C)C3=CC=C(Cl)C=C3C2=C1 QWWIOCUFMXOEJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFSWZPYSQPYVDA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methylsulfanyl-9H-carbazol-2-yl)acetic acid Chemical compound CSC=1C=C2C=3C=CC(=CC3NC2=CC1)CC(=O)O DFSWZPYSQPYVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEGDKCCJFIJLFX-UHFFFAOYSA-N 2-(6-nitro-9H-carbazol-2-yl)acetic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C2C=3C=CC(=CC3NC2=CC1)CC(=O)O ZEGDKCCJFIJLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrachlorocyclohexa-3,5-diene-1,2-dione Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(=O)C(Cl)=C1Cl VRGCYEIGVVTZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEFUQXZJDZZQD-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-9H-carbazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound ClC=1C=C2C=3C=CC(=CC3NC2=CC1)CCC(=O)O XBEFUQXZJDZZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUUSSKQJYYBLRX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-9-methylcarbazole Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GUUSSKQJYYBLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNNOJYBAPCSIHB-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC2=C(C=C1)C3=C(N2)C=CC(=C3)Cl)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound CC(C1=CC2=C(C=C1)C3=C(N2)C=CC(=C3)Cl)C(=O)OC(C)(C)C GNNOJYBAPCSIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- SRIYKRNMEBAUGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-chloro-9-methylcarbazol-2-yl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1=CC=2N(C3=CC=C(C=C3C2C=C1)Cl)C)=O SRIYKRNMEBAUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXSQXLKLMHIBPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-cyano-9H-carbazol-2-yl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1=CC=2NC3=CC=C(C=C3C2C=C1)C#N)=O SXSQXLKLMHIBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMZBDUQOBWRYMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-nitro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-2-yl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1CC=2NC3=CC=C(C=C3C2CC1)[N+](=O)[O-])=O WMZBDUQOBWRYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWHBEPXRFDTLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-nitro-9H-carbazol-2-yl)acetate Chemical compound C(C)OC(CC1=CC=2NC3=CC=C(C=C3C2C=C1)[N+](=O)[O-])=O WAWHBEPXRFDTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVZIQCCSPOKEB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(9H-carbazol-1-yl)acetate Chemical compound C(C)OC(=O)CC1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC1=2 BBVZIQCCSPOKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVMSBFRUOJCOQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazol-2-yl)propanoate Chemical compound C(C)OC(CCC1CC=2NC3=CC=C(C=C3C2CC1)Cl)=O KVMSBFRUOJCOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler med den generelle formel I
hvor R betyr hydrogen eller metoksy, R betyr klor", brom, cyan, metyltio eller nitro, R 2 betyr hvor A betyr hydroksy, hydroksymetyl eller en gruppe
hvor B betyr hydroksy, C-^_^-alkoksy eller di-
metylamino-C,_7-alkoksy, X betyr hydrogen eller metyl, n betyr 1 eller 2 og R 3betyr hydrogen eller metyl
og salter herav.
Karbazolene med formel I og de farmasøytisk anvendelige salter av disse er anti-inflammatorisk, analgetisk og anti-rheumatisk virksomme.
De ikke farmasøytisk anvendelige salter kan på i og for seg kjent måte overføres til forbindelser med formel I eller til farmasøytisk anvendelige salter av disse.
I forhold til de fra DOS nr. 2.125.926 kjente tetrahydrokarbazoler utmerker de ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser seg ved å ha overlegen antiinflammatorisk virkning.
Innenfor oppfinnelsens ramme betyr uttrykket 'C^_7-alkyl" rett-kjedete eller forgrenete hydrokarbongrupper med 1-7 karbon-atomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, tert.-butyl, neopentyl, pentyl, heptyl og lignende. Uttrykket "C^_^-alkoksy" betyr lavere alkyletergrupper, i hvilke den lavere alkylgruppe har foran angitte betydning, som f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentoksy og lignende.
Forbindelser med formel I og saltene av disse kan fremstilles ved en fremgangsmåte som er karakterisert ved at man
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel II
12 3
hvor R, R , R og R har den ovenfor anførte betydning, med et aromatiseringsmiddel,
b) at man ved fremstilling av en ester med formel I hvor B betyr C^_^-alkoksy, forestrer en syre med formel I hvor B
betyr hydroksy,
c) at man ved fremstilling av en syre med formel I, hvor B betyr hydroksy, hydrolyserer en ester med formel I, hvor B betyr C1_7-alkoksy, d) at man ved fremstilling av en alkohol med formel I, hvor A betyr hydroksy, reduserer en ester med formel I hvor B betyr
C1_7~alkoksy,
e) at man ved fremstilling av en forbindelse med "formel I, hvor B betyr dimetylamino-C-^^-alkoksy, omsetter en syre med formel I,
hvor B betyr hydroksy eller et salt herav med en base med et alkyleringsmiddel som avgir en dimetylamiho-C^_7-alkylgruppe,
hvoretter man, om ønsket, oppspalter et erholdt racemat med formel I i de optisk aktive isomere og isolerer den ønskede iso-mer,
eller at man ved fremstilling av et salt av en forbindelse med formel I, omsetter en slik forbindelse med formel I med en base eller en syre eller begge deler.
På grunn av den gode farmakologiske virkning er foretrukne forbindelser med formel I de hvor R betyr Cl og Br.
.Foretrukne forbindelser med formelen I er:
racematet av 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre,
(+) 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre,
(-) 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre, 2-(6-klor-2-karbazolyl)propanol,
(+) 2-(6-klor-2-karbazolyl)-propanol,
(-) 2-(6-klor-2-karbazolyl)-propanol, 6-klor-karbazol-2-eddiksyre og
6-klor-9-metyl-karbazol-l-eddiksyre.
Forbindelsene med formel II kan ved omsetning-med"et aromatiseringsmiddel, f.eks. med p-kloranil, o-kloranil, 2,3-diklor-5,6-dicyanbenzokinon, svovel, palladium på karbon, blyoksyd og lignende, overføres til den tilsvarende forbindelse med formelen I. Denne omsetning gjennomføres hensiktsmessig i nærvær av et opplosningsmiddel, f.eks. xylen, benzen, toluen, ki-nolin, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid. Aromatiseringen kan gjennomfores ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur. Forbindelsene med formelen I kan isoleres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved filtrering fra reaksjonsblandingen.
En syre med formelen I, kan på i og for seg kjent måte overføres til en ester. Således kan f.eks. (a) en syre med formelen I omsettes med en alkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol og lignende, i nærvær av en sur katalysator, f.eks. en halogenhydrogen-syre, som klorhydrogensyre eller bromhydrogensyre eller lignende, ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, eller (b) et alkalimetallsalt av en syre med formelen I, f.eks. natriumsaltet, omsettes med et even-tuelt substituert alkylhalogenid på i og for seg kjent måte, f.eks. i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, dimetylformamid eller lignende, ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
En forbindelse med formel I, hvor B betyr C-^-alkoksy, kan
på i og for seg kjent måte hydrolyseres til dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel I hvor B betyr hydroksy, f.eks. ved hjelp av et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i nærvær av et oppløsnings-middel, f.eks. en alkanol som metanol eller etanol. Hydro-lysen kan utføres ved en temperatur mellom ca. romtemperatur
og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Forbindelsen med formel I kan på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen.
En ester med formelen I kan på i og for seg kjent måte overføres til den tilsvarende alkohol med formelen I, hvor f.eks. A betyr hydroksy, f.eks. ved omsetning med en reagens, som f.eks. litiumaluminiumhydrid, ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Den oppståtte alkohol kan deretter på i oq for seq kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen.
En syre med formelen I, hvor B betyr hydroksy eller et salt av en slik syre med en base kan på i og for seg kjent måte over-føres til en forbindelse med formel I, hvor B betyr dimetylamino-C^_7~alkoksy, f.eks. ved omsetning med et dimetylamino-C^_7-alkylhalogenid. Temperaturen ved hvilken denne omsetning gjennomføres er ikke kritisk. Hensiktsmessig gjennomføres dog omsetningen ved en temperatur mellom ca. romtemperatur og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Hensiktsmessig gjennom-føres omsetningen i et polart oppløshingsmiddél, som f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller lignende. Reaksjonskompo-nentenes mengdeforhold er ikke kritisk, men fortrinnsvis arbeid-er man med et mengdeforhold på 1:1.
Forbindelsene med formel I, hvor B betyr hydroksy, danner salter med farmasøytisk anvendelige baser. Eksempler på slike baser er alkalimetallhydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og lignende, jordalkalimetallhydroksyder, f.eks. kalsium-hydroksyd, bariumhydroksyd og lignende, natriumalkoksyder,
f.eks. natriumetanolat, kaliumetanolat og lignende," organiske baser, f.eks. piperidin, diétanolamin, N-metylglukamin og lignende. Også aluminiumsalter av forbindelsene med formel I kan fremstilles.
Forbindelsene med formel 1, hvor X er metyl dannes normalt i form av racemiske blandinger. Adskillelsen av slike racemater i de optisk aktive isomere kan gjennomføres ved hjélp av kjente fremgangsmåter. Noen racemiske blandinger kan f.eks. felles ut som eutektika og derpå skilles fra. Den kjemiske adskillelse er dog foretrukket. Ved denne dannes det diastereomerer fra den racemiske blanding med et optisk aktivt spaltningsmiddel, som f.eks. en optisk aktiv base, som d-a-metylbenzylamin, som kan reagere med en Rarboksylgruppe. De dannede diastereomerer skilles fra ved selektiv krystallisasjon og derpå overføres de til de tilsvarende optiske isomerer. Nærværende oppfinnelse vedrør-er således såvel racematene av forbindelsene med formelen I som også deres optisk aktive isomerer.
Utgangsforbindélsene med formel II kan fremstilles som beskrevet i DOS 23 37 3402.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk anvendelige salter av disse har anti-inflammatorisk, analgetisk og anti-rheumatisk virkning og kan således anvendes som anti-inflammatori-ske, analgetiske og anti-rheumatiske midler, dette desto mer fordi forbindelsene med formel I har en meget lav alucerogen virkning. Disse verdifulle farmakologiske aktiviteter kan be-stemmes ved anvendelse av standardmetoder.
Forbindelsenes antiinflammatoriske virkning er undersøkt på rotter ved injekson i høyre bakpote av 0,05 ml av en 0,5% suspensjon av varmedrepte, tørkede Mycobacterium butyricum i olivenolje. Til dyrene ble det i 5 påfølgede dager administrert den forbindelse som skulle undersøkes. Potevolumet ble målt strakt og 96 timer etter injeksjonen. For-skjellen i potevolumet er "ødemvolumet". Den prosentvise inhibering beregnes på basis av resultater fra ubehandlede kontrolldyr. De resultater som ble oppnådd med representative forbindelser med formelen I og med noen representative forbindelser, som er beskrevet i DOS nr. 2.125.926, fremgår av nedenstående tabell: Det fremgår klart av forsøksresultatene at de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser har overlegen virkning i forhold til de kjente forbindelser.
Således har f.eks. 6-kior-a-metyl-karbazol-2-eddiksyren ved LD^q på 400 mg p.o. i mus en anti-inflammatorisk aktivitet med en ED^q på 0,17 mg p.o. ved en dosering på 0,03 mg p.o. Den samme forbindelse oppviser likeledes hos mus en anti-pyretisk aktivitet med en ED,.q på 15 mg p.o. Forbindelsene med formel I, enantiomerer av disse såvel som salter, slik som foran beskrevet, er således i besittelse av kvalitativ lignende virkning som fenylbutazon og indometazin, hvilke er kjent for deres terapeutiske anvendelse og egenskaper.
På grunn av den særlig gode aritiinflammatoriske, analgetiske og antirheumatiske virkning av racemisk 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre, (+)-6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre, (-)-6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre, 6-klor-karbazol-2-eddiksyre, 2- (6-klor-2-karbazolyl)propanol, (+)-2-(6-klor-2-karbazolyl)propanol, (-)-2-(6-klor-2-kar-bazolyl)propanol og 6-klor-9-metyl-karbazol-l-eddiksyre går foretrukne utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ut på at det som utgangsmaterialer,med formel II anvendes 6-klor-a-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-eddiksyreetylester, 6-klor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-eddiksyreetylester og 6-klor-9-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-
karbazol-l-eddiksyreetylester.
Forbindelsene med formel I, enantiomere derav og farma-søytisk f ordragelige salter kan anvendes som legemidler,
f.eks. i form av 'farmasøytiske preparater som inneholder dem i blanding med et til enteral eller parenteral appli-kasjon egnet, farmasøytisk organisk eller uroganisk bære-stoff.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nærmere ved de etterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre-etylester.
En blanding av 34,9 g 6-klor-a-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokarba-zol-2-eddiksyre-etylester (diastereomerblanding), 350 ml xylen og 56,0 g p-kloranil oppvarmes under utelukkelse av luft, under tort nitrogen og under omroring. Etter 6 timers omroring ved tilbakelopstemperatur holdes reaksjonsblandingen over natten ved romtemperatur. Væsken dekanteres gjennom et filter, resten rives med 100 ml benzen, væsken dekanteres gjennom et filter og denne fremgangsmåte gjentas tre ganger. 300 ml eter tilsettes til de forenede filtrater, opplosningen ekstraheres tre ganger med 100 ml's porsjoner 2N natriumhydroksydopplosning, vaskes ved ekstraksjon til noytralitet med vann og torkes over vannfritt magnesiujBSulf at. Etter f raf iltrering av torking smi diet og fradampning av opplosningsmidlet får man en rest på 35,5 g. Etter krystallisasjon fra 50 ml metanol får man 14,8 g 6-klor-a-metylkarbazol- 2-eddiksyre-etylester , smeltepunkt 106-107,5°C (43,2 %).
På analog måte kan folgende forbindelser fremstilles: Anvender man 6-klor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-eddiksyre-etylester i stedet for (d) så får man 6-klor-karbazol-2-eddik-syre-etylester , smeltepunkt 176-178°C (metanol).
Anvender man 6-klor-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-propionsyre-etylester istedet for (d), så får man 6-klor-karbazol-2-pro-pionsyre-etylester, smeltepunkt 149-150,5°C (metanol).
Anvender man 6-metyltio-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-eddiksyre-etylester i stedet for (d), så får man 6-metyltio-karbazol-2-eddiksyre-etylester.
Anvender man 6-cyan-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-eddiksyre-etyl-ester i stedet for (d), så får man 6-cyan-karbazol-2-eddiksyre-etylester, smeltepunkt 157-158°C (metanol).
Anvender man 6-nitro-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-eddiksyre-etylester i stedet for (d), så får man 6-nitro-karbazol-2-eddiksyre-etylester, smeltepunkt 164-165°C (metanol).
På analog måte fremstilles nedenstående karbazoler ut fra
de tilsvarende 1, 2,3,4-tetrahydrokarbazoler:
6-brom-karbazol-2-eddiksyreetylester, smeltepunkt 170 -
170,5°C,
6-klor-9-metyl-karbazol-.l-eddiksyreetylester, smeltepunkt 123 - 125°C og
6-klor-a,9-dimetyl-karbazol-2-eddiksyreetylester, smelte-
punkt 96 - 9 8°C.
E K S E M P E" L 2
Fremstilling av 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre (racemat).
En blanding av 11 g 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre-etyl-ester, 100 ml etanol og 100 ml av en 3N natriumhydroksydopplosning oppvarmes under en nitrogenatmosfære under omroring. Etter 2 timer ved tilbakelopstemperatur dampes reaksjonsblandingen inn til tbrrhet under redusert trykk, 300 ml vann og 200 g is tilsettes blandingen og blandingen gjores svakt sur ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Den sure blanding ekstraheres tre ganger med 200 ml's porsjoner eter, de forenede ekstrakter vaskes tre ganger med 100 ml's porsjoner vann og torkes over vannfritt magnesiumsulfat. Etter frafiltrering av tbrkemidlet og fradampning av opplosningsmidlet får man 9,8 g (98,2 %) av en substans. Etter omkrystallisasjon fra kloroform får man 6,2 g (62,0%) 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre, smeltepunkt 197-198°C. Fra moderlutene oppnås 1,6 g substans, smeltepunkt 195-199°C.
På analog måte kan folgende forbindelser fremstilles:
Anvender man 6-klor-karbazol-2-eddiksyre-etylester i stedet
for (e), så får man 6-klor-karbazol-2-eddiksyre,smeltepunkt 255-257°C (etylacetat).
Anvender man 6-brom-karbazol-2-eddiksyre-etylester i stedet
for (e), så får man 6-bfom-karbazol-2-eddiksyre, smeltepunkt 249-250°C (metanol).
Anvender man 6-klor-9-metyl-karbazol-2-eddiksyre-etylester
i stedet for (e), så får man 6-klor-9-metyl-karbazol-2-eddik-syre, smeltepunkt 235-236°C (etylacetat).
Anvender man den racemiske 6-klor-a,9-dimetyl-karbazol-2-eddik-syre-etylester i stedet for (e), så får man den racemiske 6-klor-a,9-dimetyl-karbazol-2-eddiksyre, smeltpunkt 176-178°C (benzen).
Anvender man 6-klorkarbazol-2-propionsyre-etylester i stedet
for (e), så får man 6-klorkarbazol-2-propionsyre, smeltepunkt 230-231°C (metanol).
Anvender man 6-metyltiokarbazol-2-eddiksyre-etylester i stedet for (e), så får man 6-metyltiokarbazol-2-eddiksyre, smeltepunkt 202-204°C (etylacetat).
Anvender man "6-nitrokarbazol-2-eddiksyre-etylester i stedet for (e), så får man 6-nitrokarbazol-2-eddiksyre, smeltepunkt 262-264°C (metanol).
EKSEMPEL 3
Fremstilling av (-) 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre.
En opplosning av 8,0 g ( + ) a-metylbenzylamin ([<x]^° + 39°) i 40 ml aceton tilsettes langsomt en opplosning av 18,0 g racemisk 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre i 360 ml aceton. Blandingen holdes ved romtemperatur i 3 dager, filtreres og filterkaken vaskes med en liten mengde kold aceton, hvorved man etter torking oppnår 10,6 g av (+) a-metylbenzylaminsaltet av (-) 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyren, [ct]^<2> + 9,9°. De forende filtrater og vaskevann dampes inn til torrhet og den dannede frie syre beholdes for en senere fraskillelse.
Etter omkrystallisasjon av saltet fra 200 ml aceton får man
6,0 g substans, [a]-<2>,<2> + 11,1°. Etter to ytterligere omkrystal-1isasjoner av saltet oppnår man 1,85 g substans, [a]^<2> + 13,2°. Etter ytterligere omkrystallisasjon av saltet fra aceton iakttar man ingen okning av den spesifikke dreining. 1,85 g av saltet opploses i 50 ml varm metanol. Uopploseligt materiale filtreres fra cg opplosningen helles under omroring i en blanding
av is og saltsyre. Etter filtrering og torking oppnår man 1,2 g syre. Etter krystallisasjon fra kloroform oppnår 1,0 g (-) 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre, smeltepunkt 198-201°C [a]^<2>
-53,0° (c 1,4 metanol).
EKSEMPEL 4
Fremstilling av ( + ) 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre.
En opplosning av 4,3 g (-) a-metylbenzylamin i 20 ml aceton tilsettes en opplosning av 9,7 g delvis fraskilt 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre, som ble oppnådd ved filtrering etter eri forutgåénde fraskillelse av racematet. Blandingen holdes 24 timer ved romtemperatur, filtreres og filterkaken vaskes med kold aceton, hvorved man etter torking oppnår 7,3 g substans. Etter to gangers omkrystallisasjon fra aceton får man 1,9 g
av (-) a-metylbenzylaminsaltet av ( + ) 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre, [a]^<2> -13,6°. Etter ytterligere omkrystallisasjon fra aceton iakttar man ingen okning av den spesifikke dreining. Saltet opploses i 50 ml varm aceton, opplosningen filtreres og helles i 500 ml fortynnet saltsyre. Etter filtrering og torking får man 1,4 g substans. Etter krystallisasjon fra kloroform får man 0,9 g (+) 6-klor-a-metyl-karbazol-2-ed-diksyre, smeltepunkt 198-201°C [oc]^<2> + 53,2° (c 1,33 metanol).
EKSEMPEL 5
Fremstilling av 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre-t-butyl-ester.
En opplosning av 2 g 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre (fremstilt etter fremgangsmåten ifolge eksempel 2) i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes under omroring dråpevis en opplosning av 1,4 g 1,1-karbonyldiimidazol i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen oppvarmes under omroring til tilbakelopstemperatur. Blandingen holdes under omroring 1 time ved tilbakelopstemperatur (det danner seg karbondioksyd) og avkjoles derpå til 25°C . I lopet av et tidsrom på 5 minutter tilsettes en opplosning av 0,5 g natrium-t-butoksyd, 5 g t-butylalkohol og IO ml tetrahydrofuran. Derpå oppvarmes blandingen i 4 timer ved tilbakelopstemperatur, avkjoles til romtemperatur og dampes inn til torrhet under redusert trykk. Resten fordeles mellom eter og 2N kaliumkarbonatopplosning. Eterskiktet skilles fra, vaskes ved ekstraksjon med vann og torkes over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering av torkemidlet og avdampning av eteren får man 2,2 g substans. Etter krystallisasjon fra van-dig etanol oppnår man 1,7 g 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksy-re-t-butylester, smeltepunkt 152-154°C.
EKS EMPEL 6
Fremstilling av racemisk 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre-metylester.
En blanding av 1 g 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre (fremstilt etter fremgangsmåten ifolge eksempel 1), 100 ml metanol og 3 dråper konsentrert svovelsyre rbres om og får henstå 24 timer ved romtemperatur. Oppløsningen dampes inn til torrhet under redusert trykk og resten fordeles mellom eter og en fortynnet natriumkarbonatopplosning. Eterskiktet skilles fra og vaskes ved ekstraksjon med vann og torkes over vannfritt na-triumsulfat. Etter frafiltrering av torkemidlet og inndampning av eteren oppnår man 1,2 g ester. Etter omkrystallisasjon fra heksan oppnår man 0,7 g racemisk 6-klor-a-metylkarbazol-2-ed-diksyre-metylester, smeltepunkt 111-112°C.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre-2-dimetyl-amino-etylester.
En opplosning av 3 g 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre i 10
ml dimetylformamid tilsettes under omroring en blanding av 0,48 g av en 54,5%'s dispersjon av natriumhydrid (i mineralolje) i 30 ml dimetylformamid. Blandingen holdes 1 time ved romtemperatur og en opplosning av frisk dannet dimetylaminoetylklorid i 10 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis i lbpet av et tidsrom på 10 minutter. Deretter holdes reaksjonsblandingen 4 timer under omroring ved ca. 70°C. Den varme blanding helles i 300 g is og etter smeltning av isen ekstraheres med eter. Deretter eks-' traheres eteropplosningen forst med fortynnet kaliumkarbonatopplosning, deretter med vann og den vaskede eteropplosning torkes over vannfritt magnesiumsulfat. Etter frafiltrering av torkemidlet og inndampning av eteren under redusert trykk får man 2,7 g substans. Etter krystallisasjon av resten fra en opplosning av eter og heksan oppnår man 2,1 g 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddik-syre- 2-dimetylamino-etylester, smeltepunkt 89-90°C.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av den racemiske 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddik-syre-etylester.
En blanding av 10 g 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre og 400 ml 2 g hydrogenklorid inneholdende etanol holdes i 12 timer under en nitrogenatmosfære under omroring ved tilbakelopstemperatur og derpå over natten ved romtemperatur. Etter tilsetning av 50 ml benzen dampes reaksjonsblandingen inn under redusert trykk til torrhet, resten opploses i 200 ml etanol og og derpå, etter tilsetning av 2 g hydrogenklorid, holdes opp-løsningen igjen i 5 timer ved tilbakelopstemperatur. Etter avkjøling til ca. 50°C og tilsetning av 50 ml benzen dampes oppløsningen inn til torrhet, resten opploses i 400 ml eter og eteropplosningen ekstraheres forst med 100 ml av en 0,01 M kaliumkarbonatopplosning og deretter to ganger med 100 ml's porsjoner vann. Etter torking over vannfirtt magnesiumsulfat . filtreres torkemidlet av og eteren dampes inn, hvorved man får 10,6 g (96 %) substans. Etter omkrystallisasjon fra metanol får man 8,1 g av den racemiske 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddik-syre-etylester (74 %), smeltepunkt 106-107°C.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av 2-(6-klor-2-karbazolyl)propanol.
En blanding av 30 ml eter og 0,5 g litiumaluminiumhydrid tilsettes dråpevis i lopet av et tidsrom på 20 minutter under omroring en opplosning av 1 g 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddik-syre-etylester i 80 ml eter. Deretter holdes reaksjonsblandingen 10 timer under omroring ved tilbakelopstemperatur. Reaksjonsblandingen kjoles deretter i isbad og 30 ml koldt vann' tilsettes dråpevis, slik at temperaturen aldri overskrider +10°C. Deretter holdes blandingen 1,5 timer under omroring ved romtemperatur, filtreres og filterkaken vaskes to ganger med 25 ml's porsjoner eter. De forenede filtrater og vaskevann
torkes over vannfritt magnesiumsulfat. Etter frafiltrering av torkemidlet og inndampning av eteren får man 0,8 g (93,3 %)
av en rest. Etter omkrystallisasjon av produktet fra benzen får man 0,7 g (81,5 %) 2-(6-klor-2-karbazolyl)propanol, smeltepunkt 170-171,5°C.
EKSEMPEL 10
I analogi med fremgangsmåten ifolge eksempel 15 omdannes (-) 6-klor-Q-metylkarbazol-2-eddiksyre til den tilsvarende optisk aktive 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre-etylester. I analogi med fremgangsmåten ifolge eksempel 16 omdannes deretter den optisk aktive 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre-etylester til (+) 2-(6-klor-2-karbazolyl)propanol, smeltepunkt 186-187,5°C (benzen), [a]D 2 2 = +20,6 (c 1,81 metanol).
EKSEMPEL 11
I analogi med fremgangsmåten ifolge eksempel 15 omdannes (+) 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre til den tilsvarende optisk aktive 6-klor-a-metylkarbazol-2-eddiksyre-etylester. I analogi' ■
med fremgangsmåten ifolge eksempel 16 omdannes deretter- den optisk aktive 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre-etylester til
(-) 2-(6-klor-2-karbazolyl)propanol, smeltepunkt 186-186,5°C,
' 22
[a] = -20,6 (c 1,6 metanol).
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive nye karbazoler med den generelle formel
hvor R betyr hydrogen eller metoksy, R betyr klor, 2 brom, cyan, metyltio eller nitro, R betyr hvor A betyr hydroksy, hydroksymetyl eller en gruppe 0 , hvor B betyr hydroksy, C,7 alkoksy eller di-li 1 1- C - Bmetylamino-C,_7~alkoksy, X betyr hydrogen eller metyl, n betyr 1 eller 2 og R 3betyr hydrogen eller metyl og salter herav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel II 12 3 hvor R, R , R og R har ovenfor angitte betydning, med et aromatiseringsmiddel, b) ved fremstilling av en ester med formel I hvor B betyr C^_7-alkoksy, forestrer en syre med formel I, hvor B betyr hydroksy, c) ved fremstilling av en syre med formel I, hvor B betyr hydroksy, hydrolyserer en ester med formel I, hvor B betyr <C>1_7-alkoksy,d) ved fremstilling av en alkohol med formel I, hvor A betyr hydroksy, reduserer en ester med formel I, hvor B betyr C^_7~ alkoksy, e) ved fremstilling av en forbindelse med formel I, hvor B betyr dimetylamino-C^_7-alkoksy, omsetter en syre med formel I, hvor B betyr hydroksy, eller et salt herav med en base med et alkyleringsmiddel som avgir en dimetylamino-C1_7-alkylgruppe.
hvoretter man, om ønsket, oppspalter et erholdt racemat med formel I i de optisk aktive isomere og isolerer den ønskede iso-mer ,
eller ved fremstilling av et salt av en forbindelse med formel1. omsetter en slik forbindelse med formel I med en base eller en syre eller begge deler.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvor betyr klor eller brom, karakterisert ved at man som utgangsmateriale anvender en forbindelse med formel II hvor R^ betyr klor eller brom.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved■fremstilling av racemisk 6-klor-a-metyl-karbazol-2-eddiksyre eller dens optisk aktive komponenter, karakterisert ved at det som utgangsmateriale med formel II anvendes 6-klor-a-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-2-eddiksyreetylester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27414272A | 1972-07-24 | 1972-07-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO142865B true NO142865B (no) | 1980-07-28 |
| NO142865C NO142865C (no) | 1980-11-05 |
Family
ID=23046965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2975/73A NO142865C (no) | 1972-07-24 | 1973-07-23 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5740144B2 (no) |
| KR (1) | KR780000289B1 (no) |
| AR (1) | AR205331A1 (no) |
| AT (1) | AT325607B (no) |
| AU (1) | AU475534B2 (no) |
| BE (1) | BE802596A (no) |
| CA (1) | CA1026348A (no) |
| CH (1) | CH587819A5 (no) |
| DD (1) | DD107681A5 (no) |
| DE (1) | DE2337340C2 (no) |
| DK (1) | DK138537B (no) |
| FI (1) | FI59244C (no) |
| FR (1) | FR2193611B1 (no) |
| GB (1) | GB1385620A (no) |
| HK (1) | HK49878A (no) |
| HU (1) | HU167611B (no) |
| IE (1) | IE37942B1 (no) |
| IL (1) | IL42799A (no) |
| KE (1) | KE2847A (no) |
| LU (1) | LU68071A1 (no) |
| MY (1) | MY7800315A (no) |
| NL (1) | NL169877C (no) |
| NO (1) | NO142865C (no) |
| SE (2) | SE402283B (no) |
| SU (1) | SU509220A3 (no) |
| ZA (1) | ZA734047B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4146542A (en) * | 1978-06-12 | 1979-03-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dihydrocarbazole acetic acid and esters thereof |
| US4150031A (en) * | 1978-06-26 | 1979-04-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydroxy methyl carbazole acetic acid and esters |
| US4158007A (en) * | 1978-08-21 | 1979-06-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Carbazole methyl malonates |
| US4501908A (en) * | 1981-03-12 | 1985-02-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,3-Isopropylidene ribonic acid, 1,4-lactones |
| JPS6040256U (ja) * | 1983-08-25 | 1985-03-20 | 伊東 璋 | 容器類洗浄機 |
| DE3768097D1 (de) * | 1986-01-23 | 1991-04-04 | Merck Frosst Canada Inc | Tetrahydrocarbazol-1-alkansaeuren. |
| EP0239306B1 (en) | 1986-03-27 | 1993-06-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Tetrahydrocarbazole esters |
| CA1326030C (en) * | 1987-07-21 | 1994-01-11 | John W. Gillard | Cyclohept[b]indolealkanoic acids |
| EP0307077A1 (en) * | 1987-07-21 | 1989-03-15 | Merck Frosst Canada Inc. | Tetrahydrocarbazoles for the improvement of cyclosporin therapy |
| PT95692A (pt) * | 1989-10-27 | 1991-09-13 | American Home Prod | Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase |
| JP2004010601A (ja) * | 2002-06-11 | 2004-01-15 | Nippon Steel Chem Co Ltd | インドール誘導体の製造方法及びそのための有用な中間体 |
| CA2512704A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Merck & Co., Inc. | Geminally di-substituted nsaid derivatives as abeta 42 lowering agents |
| WO2005000457A2 (en) * | 2003-05-06 | 2005-01-06 | Air Products And Chemicals, Inc. | Hydrogen storage reversible hydrogenated of pi-conjugated substrates |
| WO2005016882A1 (en) * | 2003-08-15 | 2005-02-24 | Universite Laval | Monomers, oligomers and polymers of 2-functionalized and 2,7-difunctionalized carbazoles |
| US7662831B2 (en) | 2006-07-27 | 2010-02-16 | Wyeth Llc | Tetracyclic indoles as potassium channel modulators |
| AU2012338362B2 (en) * | 2011-11-15 | 2017-05-18 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Tricyclic compounds, compositions comprising them and uses thereof |
| JP5940036B2 (ja) * | 2013-10-08 | 2016-06-29 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚透過率を有するアリール−及びヘテロアリールプロピオン酸の正荷電水溶性プロドラッグ |
| WO2021193708A1 (ja) * | 2020-03-25 | 2021-09-30 | Jnc株式会社 | 化合物、液晶組成物および液晶表示素子 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD70880A (no) * | ||||
| US3580926A (en) * | 1969-11-10 | 1971-05-25 | Parke Davis & Co | Carbazole-4-alkanoic acids and tetrahydrocarbazole-4-alkanoic acids |
| ZA715217B (en) * | 1970-08-20 | 1972-04-26 | Org Nv | Anti-inflammatory preparations |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR249230A patent/AR205331A1/es active
- 1973-06-14 ZA ZA734047A patent/ZA734047B/xx unknown
- 1973-06-15 CH CH871673A patent/CH587819A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 KR KR7301174A patent/KR780000289B1/ko active
- 1973-07-20 IL IL42799A patent/IL42799A/en unknown
- 1973-07-20 BE BE133691A patent/BE802596A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-20 HU HUHO1597A patent/HU167611B/hu unknown
- 1973-07-23 JP JP48081008A patent/JPS5740144B2/ja not_active Expired
- 1973-07-23 AT AT649773A patent/AT325607B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-07-23 IE IE1252/73A patent/IE37942B1/xx unknown
- 1973-07-23 SE SE7310244A patent/SE402283B/xx unknown
- 1973-07-23 DD DD172456A patent/DD107681A5/xx unknown
- 1973-07-23 AU AU58390/73A patent/AU475534B2/en not_active Expired
- 1973-07-23 DK DK405973AA patent/DK138537B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-07-23 CA CA177,061A patent/CA1026348A/en not_active Expired
- 1973-07-23 FI FI2311/73A patent/FI59244C/fi active
- 1973-07-23 GB GB3496873A patent/GB1385620A/en not_active Expired
- 1973-07-23 DE DE2337340A patent/DE2337340C2/de not_active Expired
- 1973-07-23 LU LU68071A patent/LU68071A1/xx unknown
- 1973-07-23 NO NO2975/73A patent/NO142865C/no unknown
- 1973-07-24 SU SU1950151A patent/SU509220A3/ru active
- 1973-07-24 FR FR7327020A patent/FR2193611B1/fr not_active Expired
- 1973-07-24 NL NLAANVRAGE7310275,A patent/NL169877C/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-05-21 SE SE7605813A patent/SE7605813L/xx unknown
-
1978
- 1978-06-13 KE KE2847A patent/KE2847A/xx unknown
- 1978-08-31 HK HK498/78A patent/HK49878A/xx unknown
- 1978-12-30 MY MY315/78A patent/MY7800315A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO142865B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive karbazoler | |
| CA2929309C (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| EP0077754B1 (en) | Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives | |
| HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
| DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US2489236A (en) | Synthesis of biotin and related compounds | |
| Boekelheide et al. | Curariform Activity and Chemical Structure. VII. Some 1-Skatylisoquinoline Derivatives and a Novel Method for their Synthesis1, 2 | |
| Szmuszkovicz | 3-Acylindole mannich bases and their transformation products | |
| US3969397A (en) | Process for the preparation of l-dopa | |
| NO126370B (no) | ||
| Marion et al. | The synthesis of pseudoconhydrine | |
| US2175843A (en) | Polyene carboxylic acids and esters and manufacture thereof | |
| Gilman et al. | The Metalation of Phenothiazine1 | |
| US2906757A (en) | Their preparation | |
| US2701251A (en) | Process of producing indoleacetic acids and new indoleacetic acids produced thereby | |
| NO750264L (no) | ||
| Eck et al. | The Synthesis of Bis-2, 2'-(1, 3-diphenylindenol-3). A Contribution to the Rubrene Problem | |
| Speckamp et al. | Dihydroquinolones I: Reactions of substituted 4‐oxo‐1, 2, 3, 4‐tetrahydroquinoline | |
| Wilds et al. | The Synthesis of 3-Hydroxy-16-equilenone, a Structural Isomer of Equilenin1 | |
| NO743135L (no) | ||
| Dutcher et al. | Gliotoxin, the antibiotic principle of Gliocladium fimbriatum. IV. The structure of gliotoxin: The action of selenium | |
| Marion et al. | The Synthesis of l-Roemerine1 | |
| SU501670A3 (ru) | Способ получени производных циклопентено-хинолона | |
| Johnson et al. | Gliotoxin. IX. Synthesis of the C11H8N2OS Degradation Product1 | |
| NO134767B (no) |