DE2337340C2

DE2337340C2 - 6-Chlor-α-methylcarbazol-2-essigsäure und deren Salze

Info

Publication number: DE2337340C2
Application number: DE2337340A
Authority: DE
Inventors: Leo Montclair N.J. Berger; Alfred John Wayne N.J. Corraz
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-07-24
Filing date: 1973-07-23
Publication date: 1985-05-02
Also published as: GB1385620A; HK49878A; NO142865C; NL169877C; JPS5740144B2; IL42799A0; IE37942L; IE37942B1; JPS4943973A; SE7605813L; SE402283B; FR2193611A1; LU68071A1; AU5839073A; HU167611B; ZA734047B; IL42799A; FR2193611B1; MY7800315A; CA1026348A

Description

Die Erfindung betrifft die o-Chlor-ar-methylcarbazol^-essigsaure und deren Salze mit pharmazeutisch unbedenkiichen Basen.

Die Carbazole sind anti-inflammatorisch, analgetisch und antirheumatisch wirksam. Sie können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(I)

worin R Carboxy oder Nieder-Carbalkoxy ist, mit einem Aromatisierungsmittel umsetzt, daß man einen gegebenenfalls erhaltenen Niederalkylester zur Säure hydrolysiert und daß man erwünschtenfalls letztere mit einer Base umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit Reagenzien, wie p-Chloranil, o-Chloranil, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon, Schwefel, Palladium auf Kohlenstoff oder Bleioxyd aromatisiert werden. Diese Aromatisierung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise Xylol, Benzol, Toluol, Chinolin, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchgeführt. Die Aromatisierung kann bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die Aromatisierungsprodukte können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Ein Niedsralkyiester kann in an sich bekannter Weise zur Säure hydrolysiert werden, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines Alkanols, wie Methanol oder Äthanol. Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Rücktlußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden. Die Säure kann in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Die Säure bildet Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen. Beispiele von solchen Baser- sind Alkalimetallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd; Erdalkalimetallhydroxyde, wie Calciumhydroxyd oder Bariumhydroxyd; Natriumalkoxyde, wie Natnumäthanolat oder Kaliumäthanolat; organische Basen, wie Piperidin, Diäthanolamin oder N-Methylglucamin. Es können auch Aluminiumsalze der Säure hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Forme! I können dadurch hergestellt werden, daß man das p-Chlorphenylhydrazin mit einem Cyclohexanon der allgemeinen Formel

(Π)

worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.

Diese Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und Rüekflußtemperatur des Reaktionsgemische, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise in Gegenwart von Wasser, eines niederen Alkanols. /.. B. Methanol oder

•Η .'ι ■r -

Äthanol, Essigsäure, Ameisensäure, Hexan, Dioxan, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, und in Gegenwart eines sauren Kondensierungsmittels, wie sie üblicherweise in der Fischer Indol-Synthese verwendet werden, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zinkchlorid, Kupferchlorid oder Bortrifluorid oder eines Gemisches hiervon, durchgeführt werden. Das Mengenverhältnis der Reagenzien ist nicht kritisch, vorzugsweise wird jedoch mit einem Mengenverhältnis von 1: 1 gearbeitet. Die Reaktion des Hydrazins mit dem Cyclohexanon der allgemeinen Formel II kann auch durch thermische Cyclisierung gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Zweckmäßig wird eine solche Cyclisierung bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 80° und etwa 200⁰C, durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Das Reaktionsgemisch kann jedoch ohne Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel I in der nächsten Reaktionsstufe, d. i. die Aromatisierung zu der erfindungsgemäßen Verbindung, verwendet werden.

Die o-Chlor-ar-meihylcarbazoI^-essigsäure und die pharmazeutisch verwendbaren Salze hiervon haben antiinflammatorische, analgetische und anti-rheumatische Wirkung und können somit als anti-inflammatorische, analgetische und anti-rheumaiische Mittel verwendet werden, dies desto mehr, als diese Verbindungen eine sehr niedrige ulcerogene Wirkung haben. Diese wertvollen pharmakologischen Aktivitäten können unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden.

Aus dem nachstehenden Versuchsbericht ergibt sich, daß gegenüber dem anerkannten Antiphlogisticum Indomethacin ti« getestete erfindungsgemäße Verbindung eine 15fach verminderte Ulcerogenität bei einer Wirkungsstärke in der Größenordnung der des Indomethacins, und gegenüber dem Phenylbutazon bei etwa 30fach höherer Wirkungsstärke nur die doppelte Ulcerogenität besitzt.

Versuchsbericht	Akuter Adjuvans- Arthritis-Test	Ulcus-Rate minimale eflektive Dosis	LD₅₀ Maus
Verbindung	ED₃₀ mg/kg p.o. (Ratte)	mg/kg p.o. (Ratte)	mg/kg p.o.
	0,16	4	266
Indomethacin	5,20	128	1099
Phenylbutazon	0,17	64	866
6-Chlor-a-methylcarbazol- 2-essigsäure

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten, pharmazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole oder Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fetter Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z. B. als Salben oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hüfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Beispiel 1
A. Herstellung von ß-Methyl^-oxocyclohexanmalonsäurediäthylester

2,2 g Natrium werden unter Stickstoff in 300 ml Äthanol geiöst. 182 g Diäthylmethylmalonat werden unter Rühren der Lösung zugesetzt. Nach lstündigem Rühren werden 92 g 2-Cyclohexen-l-on in 118 ml Äthanol während 1 Stunde zugesetzt. Nach 5stündigem Rühren wird die Lösung durch Zugabe konz. Essigsäure sauer gestellt und der Äthanolüberschuß unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 1200 ml Äther gelöst und dreimal mit 200 ml Portionen Wasser gewaschen. Die Ätherlcsung wird unter Rühren über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Beseitigung des Natrinmsulfats wird der Äther beseitigt und man erhält 308,7 g eines Öls. Durch Destillieren dieses Rückstandes erhält man 204,4 g (78,7%) a-Methyl-3-oxocyclohexanmalonsäure-diäthylester in Form eines klaren Öls, Siedepunkt 149-152°C (0,8 mm), n™ = 1,4660.

B. Herstellung von tf-MethyI-3-oxocyclohexan-essigsäure

Ein Gemisch von 15,75 g a-Methyl^-oxocyclohexanmalonsäure-diäthylester, 235 ml 6N Chlorwasserstoffsiiure und 235 ml Dioxan wird 10 Stunden unter Rühren bei Rückfiußtemperatur erhitzt. Man läßt die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Dann wird diese Lösung durch Zugabe einer 50%igen Lösung von Natriumhydroxyd bestehend aus 75 g Natriumhydroxyd und 75 ml Wasser basisch gestellt. Die basische Lösung wird unter Rühren in einem Eisbad abgekühlt und dann mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird beseitigt und die wäßrige Schicht mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Die saure Lösung wird zur Trockene eingedampft und

5JD

60

das rückbleibende Salz dreimal mit 350 ml Portionen Äther zerrieben. Die Ätherlösung wird unter Rühren mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Das Trocknungsmittel wird abfiltriert und der Äther zur Trockene eingedampft, wobei man 13,6 g eines öligen Rückstandes erhält. Nach Destillieren dieses Rückstandes erhält man 5,4 g (54,9%) ff-Methyl-3-oxocycIohexanessigsäure, Siedepunkt 164-166°C (0,7 mm), 4° = 1,4794.

C. Herstellung von o-Chlor-ar-methyl-I^^^-tetrahydrocarbazoI^-essigsäure

(Diastereomere)

Ein Gemisch von 25 g p-Chlorphenylhydrazin-hydrochlorid, 150 ml einer 80%igen Essigsäurelösung (120 ml Eisessig und 30 ml Wasser) und 23,8 g ur-Methyl-3-oxocyclohexan-essigsäure wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1,5 Stunden wird die entstandene Lösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 10 Minuten bei dieser Temperatur bildet sich ein schwerer Niederschlag. Nach einer halben Stunde bei Rückflußtemperatur wird das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wird in 2 1 gerührtem Wasser gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (95°C über Natriumhydroxyd, Wasserpumpe) getrocknet, wobei man 36,3 g (93%) o-Chlor-ff-methyl-l^^-tetrahydrocarbazol^-esrigsäure erhält, Schmelzpunkt 193-202⁰C (Gemisch der Diastereomere).

D. Herstellung von o-Chlor-a-methyl-l^^^-tetrahydrocarbazol^-essigsäure-äthylester

(Diastereomere)

36 g 6-Chlor-u'-methyl-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-2-essigsäure (Diastereomere) werden in 1500 ml Äthanol gelöst und die entstandene trübe Lösung filtriert. iOg Chlorwasserstoff werden dem Filtrat zugesetzt. Die Lösung wird 12 Stunden unter StickstofTbei Rückflußtemperatur erhitzt, abgekühlt und 48 Stunden bei Raumtemperaturgehalten. Nach Zugabe von 100 mi Benzol wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Liter Äthanol gelöst. 11 g Chlorwasserstoff werden zugesetzt und die Lösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach 12 Stunden bei Rückfiußtemperatur werden 200 ml Benzol zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 800 ml Äther gelöst und mit 200 ml einer kalten 2N Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die Ätherlösung wird durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiitrieren des Trocknungsmittels und Eindampfen des Äther erhält man 35,9 g (91,2%) o-Chlor-a-methyl-l^^^-tetra-

hydrocarbazol^-essigsäure-äthylester.

E. Herstellung von o-Chlor-a-methylcarbazol-i-essigsäure-äthylester

Ein Gemisch von 34,9 g 6-Chlor-ar-methyl-l,2,3,4-tetrahyGrocarbazol-2-essigsäure-äthylester (Diastereomerengemisch) 350 ml Xylol und 56,0 g p-Chloranil wird unter Ausschluß von Luft, unter trockenem Stickstoffund unter Rühren erhitzt. Nach 6stündigem Rühren bei Rückflußtemperatur wird das Reaktionsgemisch ifoe.r Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die Flüssigkeit wird durch einen Filter dekantiert, der Rückstand mit 100 ml Benzol zerrieben, die Flüssigkeit durch einen Filter dekantiert und dieses Verfahren dreimal wiederholt. 300 ml

Äther werden den vereinigten Filtraten zugesetzt, die Lösung dreimal mit 100 ml Portionen 2N Natriumhydroxydlösung extrahiert, durch Extraktion zur Neutralität mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand von 35,5 g. Nach Kristallisieren aus 50 ml Methanol erhält man 14,8 g 6-Chlor-a-methyI-carbazol-2-essigsäure-äithylester. Schmelzpunkt 106-107,5°C (43,2%).

F. Herstellung von 6-Chlor-ur-methy':arbazol-2-essigsäure (Racemat)

Ein Gemisch von 11 g o-Chlor-a-methyl-carbazol^-essigsäure-äthylester, 100 ml Äthanol und 100 ml einer 3N Natriumhydroxydlösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren erhitzt. Nach 2 Stunden bei Rückflußtemperatur wird das Reaktiorisgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, 300 ml Wasser und 200 g Eis werden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wird durch Zugabe von konz. Salzsäure schwach sauer gestellt. Das saure Gemisch wird dreimal mit 200 ml Portionen Äther extrahiert, die vereinigten

Extrakte dreimal mit 100 ml Portionen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 9,8 g (9ü,2%) einer Substanz. Nach Umkristallisieren aus Chloroform erhält man 6,2 g (62,0%) o-Chlor-a-methyl-carbazol^-cssigsäure, Schmelzpunkt 197-198°C. Aus den Mutterlaugen werden 1,6 g Substanz erhalten. Schmelzpunkt

Claims

Patentansprüche:

1. ö-Chlor-ff-methyl-carbazol-S-essigsäure der Formel
Cl

ίο H ^CHi

und deren Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Basen.

2. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Carbazol gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutischen Träger enthält.