DE1695836C3

DE1695836C3 - 4-Phenyl-4-hydroxypiperidinopropylthianaphthene und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1695836C3
Application number: DE19681695836
Authority: DE
Inventors: Karl Sylvan Drive N.J.; Zirkle Charles Leon Berwyn Pa.; Kaiser (V-StA.)
Original assignee: Smith, Kline and French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V.StA.)
Priority date: 1967-03-06
Filing date: 1968-02-27
Publication date: 1977-12-01

Description

in der Ri Wasserstoff oder Chlor und R₂ Wasserstoff oder Methyl darstellt, und ihre Salze mil Säuren.

2. Arzneimittel mit neuroleptischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

4-Phenylpiperidinoalkylaryl-Verbindungen mit analgetischer Wirkung sind aus den US-PS 29 60 507 und

R,

T Tl-CH₂X ..."."X

(111)

(IV)

3108 111 bekannt. Aus der CAPS 6 32 437 sinu l-Aroylalkyl-4-arylpiperidin-4-oie bekannt. Einer der wichtigsten Vertreter dieser Verbindungsklasse ist das zur Gruppe der Butyrophenone gehörende I laloperidol. ein Neurolepticum.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, 4-Pt,cnyl-4-hydroxypiperidinopropylthianaphthene zu schaffen, die als Neuroleptica eingesetzt werden. Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Salze der Verbindungen der Formel I können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Spezielle Beispiele sind die Hydrochloride, Hydrobromide. Sulfate, Nitrate, Maleate, Tartrate, Citrate und Äthandisulfonaie.

Die Verbindungen der Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die Verfahren sind in den Beispielen erläutert. Verbindungen der Formel I in der R? ein Wasserstoffatom bedeutet, können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

COOH 11-CH₁CH₁COOI'

s s·'

COOH (V)

R,-

R,

4J-CH₂Ch₂COOCOOC₁H₅

(VI)

CH₂CH₂CH₁-N

OH

Ein 2- oder 3-Halogenmethylthianaphthen (III) wird mit Malonsäurediäthylester in Gegenwart einer Base wie Natriumäthoxid oder Natriumhydrid, kondensiert Der erhaltene substituierte Malonsäureester wird mil wäßrigem Alkali zur Malonsäure (IV) verseift, die durch Erhitzen auf etwa 200 bis 250⁰C zur substituierten Propionsäure (V) decarboxyliert und mit Chlorameisensäureäthylester zum Esteranhydrid (VI) umgesetzt wird Die Umsetzung dieser Verbindung mit 4-Phenyl-4-piperidinol ergibt als Zwischenprodukt das Amid (Ma), das mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, das Endprodukt (Ia) ergibt.

Die Ausgangsverbindungen sind entweder in der Literatur beschrieben oder werden aus bekannten Verbindungen nach üblichen Verfahren hergestellt. Die Thianaphthen-3-propionsäure ist in Bull. Soc. Chim. France, 1953, Seiten 185 bis 190, das 2-Chlormethylthianaphthen in J. Am. Chem. Soc, Bd. 71 (1949), Seite 2857 und das 3-Chlormethyhhionaphthen in J. Chem. Soc. (London) 1961, Seiten 1291 bis 1297 beschrieben. Allgemeine Verfahren zur Herstellung substituierter 2- oder 3-Halogenmethylthianaphthene sind in der US-PS 30 70 606 beschrieben.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit neuroleptischer Wirkung. Pharmakologische Untersuchungen haben ergeben, daß die Verbindung des Beispiels 2 sich gegenüber Haioperidol durch eine größeie neuroleptische Wirkung auszeichnet. Die neuroleptische Wirkung gegenüber Chlorpromazin liegt in der gleichen Größenordnung. Die Verbindung des Beispiels 2 erzeugt signifikant geringere extrapyramidale motorische Symptome als Haioperidol und Chlorpromazin.

Beispiel 1

1 -[3-(5-Chlor-2-thianaphthenyl)-propyl]-4-phenyl-4-piperidinol

Ein Gemisch von 5,38 g einer 56,lprozentigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (0,125 Mol NaH) in 75 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren tropfenweise mit 20,1 g (0,125 Mol) Malonsäurediäthylester in 20 ml Dimethylsulfoxid versetzt.

Das Gemisch wird in einem heißen Wasserbad 30 Minuten gerührt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 13,67 g (0,063 Mol) 5-Chlor-2-chlormethylthianaphthen in 50 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das Gemisch wird im Dampfbad 1 Stunde gerührt, danach abgekühlt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird anschließend mit Diäthyl-

äther extrahiert und der Ätherextrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit Petroläther gewaschen. Die Petrolätherlösung wird mit Acetonitril gewaschen. Die

Acetonitrillösungen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstano wird destilliert und das Destillat bis /u 180°C70,5 Torr verworfen. Der S-Chlor^-thianaphlhcnylniethyl-malonsäurediäthylester destilliert bei 180 bis 202" C/0,5 Torr.

Ein Gemisch von 8,3 g (0,0244 Mol) des Malonsiu
esters, 9,5 g Kaliumhydroxid, 15 ml Wasser und 10d ,ui Äthanol wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Diäthyläther versetzt und ausgeschüttelt. Die wäßrige Lösung wird mit Diäthylather gewaschen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen; die wäßrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthylather extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingedamj^ft. Es wird S-Chlor^-thianaphthenylmethyl-malonsäure vom F. 194 bis 196⁰C erhalten.

6,5 g (0,0229 Mol) der erhaltenen Malonsäure werden in einem.0lbad auf 240"C und sodann 1 Stunde auf 210 bis 230°C erhitzt. Die entstandene 3-(5-Chlor-2-thianaphthenyl)-propionsäure verfestigt sich beim Abkühlen und schmilzt bei 135 bis 145°C.

Eine Lösung von 0,04 Mol dieser Propionsäure in 25 ml Aceton wird mit einer Lösung von 4,1 g (0,04 Mol) Triäthylamin in 10 ml Aceton versetzt. Die Lösung wird auf -10⁰C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 4,35 g (0,04 Mol) Chlorameisensäureäthylesfer in 10 ml Aceton versetzt. Die erhaltene Lösung wird in einem Eis-Kochsalzgemisch 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und mit einer Aufschlämmung von 9,2 g (0,052 Mol) 4-Phenyl-4-hydroxypiperidin in 60 ml Aceton versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, hierauf in Wasser und Diäthylather eingegossen und durchgeschüttelt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Lösung wird mit Diäthylather gewaschen. Die Ätherextrakte werden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das l-[3-(5-Chlor-2-thianaphthenyl)-propionyl]-4-phenyl-4-piperidinol erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan bei 123 bis 126°C schmilzt.

Eine Lösung von 4,5 g L1AIH4 in 600 ml Diäthylather wird mit einer Lösung von 9,1 g (0,0227 Mol) des Amids in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 300 ml wasserfreiem Diäthylather versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt und sodann tropfenweise mit Wasser und lOprozentiger Natronlauge versetzt. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereinigt und mit Natronlauge basisch eingestellt. Durch Extraktion mit Diäthylather, Waschen, Trocknen und Eindampfen der Ätherextrakte wird die Titelverbindung erhalten. Die Verbindung wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthylather versetzt. Das Hydrochlorid fällt aus, wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthylather umkristallisiert; F. 218 bis 220⁰C.

Beispiel 2

l-[3-(3-Thianaphthenyl)-propyl]-4-phenyl-4 piperidino!

Ein Gemisch von 4,12 g (0,02 Mol) der 3-(3-Thianaphthenyl)-propionsäure in 20 ml Aceton und 4 ml Wasser wird mit 3,6 g (0,035 Mol) Triäthylamin in 10 ml Aceton versetzt. Die Lösung wird auf -10⁰C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,8 g (0,035 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 10 ml Aceton versetzt. Die erhaltene Lösung wird 5 Minuten bei -10°C s gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmen gelas- ■ sen und mit einer Lösung von 8,03 g (0,0454 Mo!) 4-Phenyl-4-piperidinol in 50 ml Aceton versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und 2 Tage sich selbst überlassen. Der entstandene weiße Niederschlag des Hydrochlorids des Piperidinols wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Mcthylenchlorid digeriert und das Gemisch erneut filtriert. Das Filtrat wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand verbleibende l-[3-(3-

Thianaphthenyl)-propionyl]-4-phenyl-4-piperidinol
wird in heißem Äthylacetat gelöst und mit Hexan ausgefällt; F.94 bis 98^L'C.

Eine Lösung von 2,0 g L1AIH4 in 200 ml Diäthylather wird mit 5,0 g (0,0137 Mol) der erhaltenen Propionylverbindung in 400 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, sodann tropfenweise mit Wasser und lOprozentiger Natronlauge versetzt und filtriert. Das Fiitrat wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wäßrigen Lösungen werden vereinigt und mit Natronlauge basisch

to eingestellt. Durch Extraktion mit einem Gemisch von Diäthyläther und Methylenchlorid und Waschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Extrakte wird die Titelverbindung vom F. 107 bis 110°C erhalten. Die freie Base wird in warmem Äthanol gelöst, filtriert und das Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das Hydrochlorid fällt aus und wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert; F. 209 bis 211⁰C.

Beispiel 3

l-[3-(2-Thianaphthenyl)-propyl]-4-phenyl-4-piperidinol

250 ml wasserfreies Äthanol werden anteilsweise mit 4,6 g (0,2 Mol) Natrium versetzt. Die erhaltene Natriumäthylatlösung wird 30 Minuten gerührt und sodann mit 35,3 g (0,22 Mol) Malonsäurediäthylester versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt und hierauf mit einer Lösung von 1,82 g (0,1 Mol) 2-Chlormethylthianaphthen in 90 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Der Äther wird abdestilliert und die verbleibende Lösung 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Der bis 17O°C/O,5 Torr siedende Vorlauf wird verworfen. Die bei 170 bis 176°C/0,5 Torr siedende Fraktion des 2-Thianaphthenylmethyl-malonsäurediäthylesters wird aufgefangen.

Eine Lösung von 11,0 g (0,0359 Mol) des Malonsäureester und 15 g Kaliumhydroxid in 500 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit Diäthyläther gewaschen. Die Ätherlösungen werden mit Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen

werden vereinigt und mit Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird mil Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die 2-Thiana_Hhtheny^methyl-malonsaure vom F. 181 bis 183° C.

7,6 g (0,031 Mol) der Malonsäure werden 30 Minuten in einem ölbad auf 230 bis 250⁰C erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt. Es wird die 3(2-Thwnaphthenyl)-propionsäure erhalten.

Eine Lösung von 0,0542 Mol dieser Säure in 34 ml Aceton wird mit einer Lösung von 5,55 g (0,0542 Mol) Triäthylamin in 13,5 ml Aceton versetzt. Die erhaltene Lösung wird in einem Eis-Kochsalzgemisch bei - 10 bis 0⁰C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5,89 g (0,0542 Mol) Chlorameisensäureäthylester in 13,5 ml Aceton versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten in der Kälte gerührt, sodann auf Raumtemperatur erwärmt und mit 80 ml Aceton und anschließend mit 12,45 g (0,0704 Mol) 4-Phenyl-4-piperidinol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend in ein Gemisch von Diäthyläther und Wasser eingegossen und durchgeschüttelt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther gewaschen. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung und Eindampfen wird das 1 -[3-(2-Thianaphthenyl)-propionyl]-4-pheny 1-4-piperidinol erhalten.

Eine Lösung von 6,0 g LiAlH₄ in 800 ml Diäthyläther wird unter Rühren mit einer Lösung von 11,31 g (0,031 Mol) der Propionylverbindung in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend tropfenweise mit 25 ml Wasser und 6 ml lOprozentiger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten gerührt und filtriert. Das Fillrat wird mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit 40prozentiger Natronlauge basisch eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung. Die freie Base wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Das Hydrochlorid fällt aus, wird abfiltrierl und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert; F. 209 bis 211⁰C.

Beispiel 4 l-[3-(2-.Methyl-3-thianaphthenyl)-propyl]-4-phenyl-

4-piperidinol

2-Methyl-3-thianaphthencarbonsäure wird in an sich bekannter Weise mit LiAlH₄ zum 3-Hydroxymethyi-2-methylthianaphthen reduziert. Die Hydroxymethylgruppe wird mit SOCI.. zur Chlormethylgruppe umgesetzt und das Produkt mit Malonsäurediäthylester gemäß Beispiel 1 kondensiert. Nach der weiteren Umsetzung gemäß Beispiel 1 durch Hydrolyse, Decarboxylierung, Bildung des Esteranhydrids und anschließend des Amids und nach Reduktion mit LiAIH₄ wird die Titelverbindung erhalten. Das Hydrochlorid fällt in farblosen Kristallen vom F. 194 bis 196' C an.

Das in Beispiel 1 eingesetzte 5-Chlor-2-chlormethylthianaphthen wird folgendermaßen hergestellt:

Eine gekühlte Lösung von 7,925 g (0,124 Mol) Butyllithium in 80 ml Hexan wird unter Stickstoff als Schutzgas langsam mit 50 ml wasserfreiem Diäihylälher versetzt. Die gekühlte Lösung wird gerührt, langsam mit einer Lösung von 16,8 g (0,1 Mol) 5-Chlorthianaphihen in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt und die erhaltene Lösung unter Eiskühlung 2 Stunden gerührt.

9 5g (0,32 Mol) Paraformaldehyd (der durch 2stündiges' Erhitzen auf dem Dampfbad unter vermindertem Druck getrocknet wurde) werden auf etwa 190⁰C erhitzt. Der entstandene Formaldehyd wird mit Stickstoff als Trägergas in das Reaktionsgemisch eingeleitet. Nach beendeter Zugabe (etwa 1 Stunde) wird das Gemisch gerührt und 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 15 Stunden stehengelassen, hierauf mit 7,5 ml Äthanol und anschließend mit etwa 200 ml wäßriger Salzsäure versetzt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther gewaschen. Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Petroläther digeriert und aus Toluol umkristallisiert. Das 5-Chlor-2-hydroxymethylthianaphthen schmilztbeil22bisl24,5°C.

Eine Lösung von 13,0 g (0,0655 Mol) dieser Verbindung in 100 ml Chloroform wird tropfenweise mit 12,0 ml SOCl₂ versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und erneut eingedampft. Es wird das 5-Chlor-2-chlormethylthiansphthcn erhalten.

Claims

Patentansprüche:

1. 4-Phenyl-4-hydroxypiperidinopropylthianaphthene der Formel I

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