AT229878B - Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten der allgemeinen Formel I : 
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   worin R Chlor, eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen, und 1\ eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, welches dadurch   gekennzeichnet ist, dass man ein Thioxanthon der allgemeinen Formel   II ;   
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 mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III :

   
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 wobei in den Formeln II und III   R und R   obige Bedeutung haben und Me für ein zweiwertiges Metall, Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, miteinander kondensiert, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und aus den so erhaltenen Thioxanthenolderivaten der allgemeinen Formel   IV :   

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 worin Rl und R obige Bedeutung haben, Wasser abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. 
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 ein N-Alkyl-4-halogen-piperidin zutropfen. 



   Die Aktivierung des Magnesiums erfolgt nach bekannten Methoden,   z. B.   mit Jod, Brom oder   HgCl.   



   An Stelle von reinem Magnesium kann auch eine Magnesium-Kupfer-Legierung (nach Gilman) verwendet werden. 



   Die so bereitete Grignard-Lösung wird darauf mit einem Thioxanthon versetzt, und das Reaktionsge- misch während mehrerer Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der metallorganische Komplex mit wässeriger Ammoniumchloridlösung behandelt. Das ThioxanthenolDerivat IV wird in bekannter Weise isoliert und gereinigt. 



   Hierauf wird das Thioxanthenol-Derivat der Formel IV mit wasserentziehenden Mitteln, wie beispielsweise Phosphoroxychlorid, Acetanhydrid, Polyphosphorsäure, Schwefelsäure, bei erhöhter Temperatur zur Reaktion gebracht. Die Wasserabspaltung aus dem Thioxanthenol-Derivat kann vorteilhaft auch mit konz. Salzsäure bei Raumtemperatur ausgeführt werden. Zur Isolierung des Endproduktes wird die Reaktionslösung, gegebenenfalls nach Entfernen von überschüssigem wasserentziehendem Mittel im Vakuum, auf Eis gegossen, mit einer Alkalihydroxydlösung alkalisch gemacht, und das Thioxanthen-Derivat mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahiert. Das Endprodukt wird nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt und gegebenenfalls in seine Säureadditionssalze übergeführt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Thioxanthen-Derivate sind bei Raumtemperatur zähflüssige oder kristalline Basen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Thioxanthen-Derivate sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel geeignet. Sie sind vor allem hochwirksame Antihistaminica, die sich durch besonders gute Verträglichkeit auszeichnen. Ferner weisen sie narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative und antipyretische Wirkungen auf und können ausserdem auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten Verwendung finden. 



   Erfindungsgemäss sind als geeignete Ausgangsmaterialien der Formel II solche zu verwenden, die in 3-Stellung ein Chloratom, eine niedere Alkoxygruppe   (z. B.   eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe) oder eine niedere Alkylmercaptogruppe (z. B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylmercaptogruppe) tragen. 



   Die als Ausgangsmaterialien zur Verwendung gelangenden Thioxanthone werden hergestellt, indem man Thiosalicylsäure mit in m-Stellung substituierten Halogenbenzolen kondensiert und das Reaktionprodukt mit Schwefelsäure konz. oder mit Thionylchlorid und Aluminiumchlorid cyclisiert. 



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert. 



     Beispiel l :   a)   3-Chlorthioxanthon.   



   200 g Thiosalicylsäure,   12, 5   g Kupferbronce,   17, 5   g Kaliumjodid und 900 cm3   Methy1carbitol   (Di- äthylenglykol-monomethyläther) werden bei 1000 unter Rühren in Portionen mit total 269 g Pottasche 

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 Reinigung zweimal aus Aceton kristallisiert, wobei das analysenreine 3-Methoxy-9- (N-methyl-piperi-   dyliden-4')-thioxanthen   vom Smp : 172-1740 erhalten wird. 



     Chlorhydrat : 6, 0 g   Base werden in 50 cm3 abs. Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Nach gutem Kühlen wird abgenutscht und aus 25 cm3 abs. 



    Äthanol   kristallisiert. Das erhaltene, analysenreine   3-Methoxy-9- (N-methyl-piperidyliden-4')-thio-   xanthen-chlorhydrat hat den Smp : 174-1760. 
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 a)   3- Methy lmercapto- thioxanthon.   



   Die   S- (m-Methylmercapto-phenyl)-thiosalicylsäure   wird in analoger Weise zu Beispiel 1 aus 200 g Thiosalicylsäure und 290 g m-Bromthioanisol dargestellt   (Smp : 159-1610)   und das 2-Methylmercaptothioxanthon vom Smp: 149-151 , ebenfalls in zu Beispiel 1 analoger Weise, durch intramolekularen Ringschluss daraus gewonnen. b)   3-Methylmercapto-9- (N-methyl-piperidyl-4*)-thioxanthenol- (9).   



   Aus 19, 4 g N-Methyl-4-chlorpiperidin und 25, 0 g 3-Methylmercapto-thioxanthon erhält man in analoger Weise zu Beispiel l das analysenreine 3-Methylmercapto-9-(N-methyl-piperidyl-4')-thioxanthenol- (9) vom Smp : 195-1970. 



   Beispiel6 :3-Methylmercapto-9-(N-methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen. 



   Obige Verbindung wird durch Wasserabspaltung aus   3-Methylmercapto-9- (N-methyl-piperidyl-4')-     - thioxanÜenol- (9)   in analoger Weise zu Beispiel 4 gewonnen. 



   Chlorhydrat : 4, 28 g Base werden in 15   cm'abs.   Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Nach gutem Kühlen wird abgenutscht und aus 7 cm3 abs. 



  Äthanol kristallisiert. Das erhaltene, analysenreine   3-Methylmercapto-9- (N-methyl-piperidyliden-4')-   -thioxanthen-chlorhydrat hat den Smp : 176-1780. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten der allgemeinen Formel I : EMI4.2 worin R Chlor, eineAlkoxy-oderAlkylmercaptogruppe mit je 1-4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Thioxanthon der allgemeinen Formel II : EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III : EMI5.1 wobei in den Formeln II und III R und R obige Bedeutung haben und Me für ein zweiwertiges Metall, Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, miteinander kondensiert, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und aus den so erhaltenen Thioxanthenolderivaten der allgemeinen Formel IV :

   EMI5.2 worin R und R obige Bedeutung haben, Wasser abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Chlorthioxanthon mit N-Methyl- EMI5.3 piperidin-4-magnesiumchlorid umgesetzt und aus dem entstandenen 3-Chlor-9- (N-methyl-piperidyl-4')-N-Methyl-piperidin-4-magnesiumchlorid umgesetzt und aus dem entstandenen 3-Methylmercapto-9- - (N-methyl-piperidyl-4')-thioxanthenol- (9) Wasser abgespalten wird.