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Diese Erfindung bezieht sich auf eine neue Methode zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten. Insbesondere handelt es sich dabei um eine neue Methode zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
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In den Verbindungen, welche durch die oben erwähnte Formel (I) dargestellt werden, kann das Halogenatom beispielsweise ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom sein. Beispiele für die Alkylgruppe mit ein bis vier C-Atomen sind unter anderem die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und t-Butylgruppe.
Die Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel. (I) haben hervorragende Wirkungen als Beruhigungsmittel, Muskelrelaxantien, krampflösende Mittel, Antikonvulsiva und Hypnotika und besitzen eine grosse Bedeutung als Heilmittel.
Einige Verfahren zur Herstellung dieser Benzodiazepinderivate sind bereits beschrieben worden. Es ist z. B. bekannt, dass diese Derivate durch Reaktion von o-Aminobenzophenon mit einem Halogenacetylhalogenid und anschliessende Reaktion der daraus entstandenen 2-Halogenacetamidoverbindung mit Ammoniak oder durch Erhitzen eines o-Aminobenzophenons mit einem Überschuss vonGlycinäthylesterhydrochlorid in Pyridin dargestellt werden können. (L. H. Stembachetal., Journal ofOrganicChemistry, Bd. 27 [1962], S. 3788) ; Deutsche Aus- legeschrift Nr. 1145626 ; und Deutsche Auslegeschrift Nr. 1136709).
Im Gegensatz zu diesen Darstellungsmethoden fanden die Patentwerber unerwarteterweise, dass Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I) leicht und wirtschaftlich,. und in hohen Ausbeuten von grosser Reinheit, durch Ozonisierung eines 1-Phthalimidoacylindolderivates und anschliessende Reaktion mit einem Hydrazinderivat erhalten werden können. Ein solches Verfahren zur Umwandlung einer fünfgliedrigen Ringverbindung in eine siebengliedrige Ringverbindung durch eine Ringerweiterungsreaktion, d. h. ein Verfahren zur Umwandlung eines N-acylierten Indolderivates in ein Benzodiazepinderivat, war bisher in der Literatur weder beschrieben, noch vorgeschlagen worden.
Dieses neue und brauchbare Verfahren unterscheidet sich daher wesentlich von den bekannten Methoden und stellt diesen gegenüber eine Verbesserung dar.
Es ist daher eine Zielsetzung der Erfindung, eine verbesserte und neuartige Methode zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel (I) zur Verfilgung zu stellen.
In dem Verfahren der Erfindung werden Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I) durch Reaktion eines 1-Phthalimidoacylindolderivates der allgemeinen Formel
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in welcher Ry R, und R, wie bei Formel (I) definiert sind und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit ein bis vier C-Atomen ist oder ein Salz hievon mit Ozon und anschliessende Umsetzung des Reaktionsproduktes mit einem Hydrazinderivat hergestellt.
Die 1-Phthalimidoacylindolderivate der Formel (II) sind neue Verbindungen. Sie können durch Umsetzung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R, R und R, wie oben definiert sind, mit einem Phthalimidoacylhalogenid der allgemeinen Formel
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in welcher Ra wie oben definiert und X ein Halogenatom ist, dargestellt werden. Das Verfahren kann daher wie folgt dargestellt werden :
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In diesen Formeln haben R t, R und R. die oben definierten Bedeutungen.
Indolderivate der allgemeinen Formel (III) werden acyliert und es entstehen die entsprechenden 1-Phfhal-
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dass das Indolderivat mit einem alkalischen Reagens zu einem Metallsalz umgesetzt wird, worauf dieses Salz mit einem Phthalimidoacylhalogenid der allgemeinen Formel (IV) zur Reaktion gebracht wird. Brauchbare alkalische Reagentien sind beispielsweise Natriumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid u. ähnl. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Lösungsmittelmischung durchgeführt. Brauchbare Lösungsmittel sind z. B. Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Xylol, u. ähnl., oder eine Mischung hievon. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, bei einer niedrigeren Temperatur oder bei erhöhter Temperatur ablaufen.
Die als Ausgangsprodukte benützten Indolderivate der allgemeinen Formel (III) können z. B. durch FischerCyclisierung von Phenylhydrazonderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher R-R und R wie oben definiert sind, dargestellt werden. Letztere wieder können durch Umsetzung eines Phenylhydrazinderivates der allgemeinen Formel
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in welcher R wie oben definiert ist, oder eines Salzes hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R und R wie oben definiert sind, dargestellt werden.
Die Indolderivate der allgemeinen Formel (III) können auch direkt durch Reaktion eines Phenylhydrazinderivates der allgemeinen Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) ohne Isolierung des Phenylhydrazonderivates der Formel (VII) dargestellt werden.
Die 1-Phthalimidoacylindolderivate der allgemeinen Formel (II) können auch durch Acylierung eines Phenylhydrazonderivates der allgemeinen Formel (VII) mit einem Phthalimidoacylhalogenid der allgemeinen Formel (IV) erhalten werden. Dabei entsteht zunächst das entsprechende Phthalimidoacylphenylhydrazonderivat der allgemeinen Formel
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in welcher Rr R, R, und R. wie oben definiert sind, welches dann bei erhöhter Temperatur weiter verarbeitet wird.
Die Acylierung des Phenylhydrazonderivates der allgemeinen Formel (VII) mit dem Phthalimidoacylhalogenid der allgemeinen Formel (IV) wird in Gegenwart eines säurebindenden Agens, d. h. eines Agens, welches imstande ist, den durch die Reaktion abgespaltenen Halogenwasserstoff zu binden oder zu neutralisieren, durchführt. Die erforderliche Menge des säurebindenden Agens in der Reaktionsmischung beträgt zumindest ein molares Äquivalent der Menge der Reaktanten.
Beispiele von brauchbaren säurebindenen Agentien sind anorganische Basen wie Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallcarbonate od. ähnl., oder tertiäre organische Basen wie Pyridin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylpiperidin, Dimethylanilin od. ähnl. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung durchgeführt. Brauchbare Lösungsmittel sind unter andem Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran, Pyridin, Dioxan u. ähnl,, und Mischungen hievon. Diese organischen Lösungsmittel können auch in Form von Mischungen mit Wasser verwendet werden, wenn als säurebindende Agens eine anorganische Base verwendet wird.
Die Reaktion kann normalerweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa -200C und Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl auch eine höhere Temperatur angewendet werden kann.
Die so erhaltenen Phthalimidoacylphenylhydrazonderivate der allgemeinen Formel (V) können durch FischerCyclisierung in die l-Phthalimidoacylindolderivate der allgemeinen Formel (II) umgewandelt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise inGegenwart einer katalytischen odergrösseren Menge einer Säure durchgeführt werden.
Beispiele für brauchbare Säuren sind unter ändern Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Polyphosphorsäure, oder organische Säuren wie Essigsäure und Ameisensäure, oder andere Lewissäuren wie Zinkchlorid, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid und Bortrifluorid, oder eine Mischung
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tische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, organische Säuren wie Ameisensäure und Essigsäure und andere organische Lösungsmittel wie Chloroform oderCyclohexan.
Die Reaktion wird durch Erhitzen der Re- aktionsmischung, vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 50 und 250 C, durchgeführt.
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Bei der Umwandlung der 1-Phthalimidoacylindolderivate der allgemeinen Formel (II) zu den gewünschten Benzodiazepinderivaten der Formel (I) treten als Zwischenstufe Ozonide der allgemeinen Formel
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in welcher R, R R. und R wie oben definiert sind, auf.
Die Ozonisierung der 1-Phthalimidoacylindolderivate kann unter Verwendung von Ozon, Ozon-Sauerstoff, Ozon-Stickstoff, Ozon-Luft od ähnl. Gemischen ausgeführt werden.
Die 1-Phthalimidoacylindolderivate der allgemeinen Formel (II), oder ihre Säureadditionsprodukte, werden in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und so lange mit Ozon behandelt, bis etwa ein Mol- äquivalent Ozon absorbiert worden ist. Brauchbare Lösungsmittel sind unter andern Essigsäure, Ameisensäure, Methanol, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Chloroform, Essigsäureäthylester, od. ähnl. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur darunter oder darüber durchgeführt. Die Isolierung des Ozonides, welches als Zwischenprodukt gebildet wird, aus der Reaktionsmischung vor der nächsten Stufe, in welcher es mit einem Hydrazinderivat umgesetzt wird, ist nicht notwendig.
Die Reaktion des als Zwischenprodukt gebildeten Ozonides mit einem Hydrazinderivat wie Hydrazinhydrat oder Phenylhydrazin ergibt das gewünschte Benzodiazepinderivat. Es werden mindestens gleich viele Mole an Hydrazinderivat eingesetzt, wie vom 1-Phfhalimidoacylindolderivat oder vom Ozonid. Die Reaktion wird im allgemeinen inGegenwart eines Lösungsmittels oder einer Lösungsmittelmischung durchgeführt. Brauchbare Lösungsmittel sind unter andem Methanol, Äthanol, Isopropanol, Chloroform, Dimethylsulfoxyd, Wasser und Mischungen hievon. Die Reaktion wird innerhalb eines Temperaturbereiches zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt.
Die mittels der oben erwähnten Darstellungsmethoden erhaltenen Benzodiazepinderivate können auch in Form ihrer Säureadditionsprodukte dargestellt werden, indem sie mit einer Säure, z. B. einer Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure oder einer organischen Säure wie Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure oder Essigsäure, od. ähnl., umgesetzt werden.
Mit Hilfe der in. der Erfindung angegebenen Darstellungsmethode können die im folgenden angegebenen Benzodiazepinderivate hergestellt werden :
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Diese Erfindung wird in den folgenden Beispielen von bevorzugten Darstellungsmethoden, welche zum Zweck der Illustration gezeigt werden und nicht als Begrenzung des Bereiches dieser Erfindung gedacht sind, näher erläutert.
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l :getrennt, mit Essigsäure gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,6 g des Ozonides, Schmelzpunkt 168 bis 1700C (unter Zersetzung). Eine weitere Menge (0, 3 g) dieser Verbindung erhält man durch Zugeben von Wasser zum Filtrat.
Das so erhaltene Ozonid (0, 9 g) wird in einer Mischung von 10 ml Chloroform und 10 ml Äthanol suspendiert. Zu dieser Suspension werden 0, 35 g Hydrazinhydrat und 3,5 ml Wasser zugegeben, worauf die Mischung bei Raumtemperatur 2 h gerührt wird, bis alles gelöst ist. Dann lässt man die Mischung über Nacht stehen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand zwischen Äther und Wasser verteilt wird. Die wässerige Phase wird mit Äther extrahiert. Die Ätherphasen werden vereinigt und mit neiger Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt, welcher das Reaktionsprodukt enthält, wird mit lomiger Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird.
Man erhält 5-Phenyl- - 7-chlor-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 202 bis 2050C (unter Zersetzung).
Das als Ausgangsstoff benötigte l- (Phthalimidoacetyl)-3-phenyl-5-chlorindol wurde wie folgt hergestellt.
Zu einer Lösung von 28, 8 g p-Chlorphenylhydrazin in 150 ml Äthanol werden 30 ml Essigsäure zugegeben.
Zu dieser Mischung werden tropfenweise 27,5 g Phenylacetaldehyd bei einer Temperatur von 10 bis 15 C zugegeben. Die Mischung wird 1 h bei 10 bis 150C und dann 15 min bei 72 bis 780C gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand nacheinander mit 500 ml Äther, 50 ml 28%obigem Ammoniak und 100 ml Wasser behandelt. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen und dann mit Natriumchloridlösung gesättigt, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Der ölige Rückstand wird aus n-Hexan umkristallisiert. Man erhält 45, 7 g Phenylacetaldehyd-p-chlorphenylhydrazon vom Schmelzpunkt 66 bis 790C.
Weiters wird eine Mischung von 20 g Phthaloylglycin und 35,2 g Thionylchlorid am Rückfluss 1 h erhitzt.
Überschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit trockenem Toluol versetzt und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, womit man 22, 4 g Phthalimidoacetylchlorid als ölige Flüssigkeit erhält.
Das so erhaltene Phthalimidoacetylchlorid wird in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung tropfenweise einer Lösung von 20 g des wie oben hergestellten Phenylacetaldehyd-p-chlorphenyl- hydrazons in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran und 7,7 g Pyridin zugesetzt wird. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von weniger als 0 C durchgeführt. Die Mischung wird anschliessend 5 h bei einer Temperatur von weniger als 0 C gerührt und dann über Nacht bei 0 C stehen gelassen. Dann wird sie filtriert und der Rückstand
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und die Mischung am Rückfluss erhitzt.
Die wasserunlösliche Substanz wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, und man erhält 0, 45 g 1- (Phthalimidoacetyl) -3-phenyl-5-chlor-indol (Ausbeu - te : 93, 5go), Umkristallisieren aus Äthanol ergibt schwachgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 232 bis 2340C.
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2 : Mittels des gleichen Verfahrens wie in Beispiel l, jedoch unter Verwendung von l- (Phthali-zodiazepin-2-on, welches aus Äthanol umkristallisiert wird. Dadurch erhält man Kristalle vom Schmelzpunkt 204 bis 206 C.
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welches nach Umkristallisieren aus Aceton Kristalle vom Schmelzpunkt 220 bis 2210C ergibt.
Beispiel 4 : Eine Suspension von 1 g 1-(Phthalimidoacetyl)-2-methyl-3-phenyl-5-chlor-indol in 20 ml Essigsäure wird mit Ozon-Sauerstoff bei Raumtemperatur 2 h unter Rühren ozonisiert. Die Mischung wird weitere 2 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird in Wasser gegossen, worauf die entstehenden Kristalle durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet werden, Man erhält 0,98 g des Ozonides vom Schmelzpunkt 98 bis 1090C (unter Zersetzung).
Das so erhaltene Ozonid wird in einer Mischung von 1, 1 ml Chloroform und 1, 1 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,03 g Hydrazinhydrat und 0,03 ml Wasser zugegeben. Die Mischung lässt man bei Raumtemperatur einige Zeit stehen, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Zum Rückstand werden 10 ml Wasser, 10 ml Äther und 0,2 ml 28% iger Ammoniak zugegeben, worauf die erhaltene Mischung geschüttelt wird. Die wässerige Phase wird mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit 5% figer Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Extrakte werden vereinigt, mit Ammoniak alkalisch gemacht mit Äther extrahiert, worauf die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet wird.
Nach dem
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Entfernen des Lösungsmittels erhält man 5-Phenyl-7-chlor-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on.
Das als Ausgangsstoff benötigte 1-(Phthalimidoacetyl)-2-methyl-3-phenyl-5-chlor-indol wurde wie folgt hergestellt :
Eine Mischung von 25 g p-Chlorphenylhydrazinhydrochlorid und 50 g Phenylaceton wird bei 800C 2 h gerührt. Dann wird die Mischung filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert, und man erhält 2-Me- thyl-3-phenyl-5-cblor-indol vom Siedepunkt 170 bis 1750C (0,5 bis 0,6 mmHg), Schmelzpunkt 78 bis 83 C.
Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 84 bis 86 C.
Zu einer gekühlten Lösung von 15g2-Methyl-3-phenyl-5-chlor-indol in Dimethylformamid werden 3,24 g einer 63%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl unter Kühlen zugegeben, worauf die Mischung bei-5 C 2 h gerührt wird. Zu einer Mischung gibt man bei einer Temperatur von-5 C bis +3 C tropfenweise eine Lösung von 22, 4 g Phthalimidoacetylchlorid in 100 ml Toluol. Die Mischung wird bei einer Temperatur von-1 C 2 h
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vom Schmelzpunkt 254 bis 255 C. Das Filtrat wird in Wasser gegossen, der Niederschlag durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet, womit man eine weitere Menge dieser Substanz erhält.
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