<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azetidin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R Rg, R und R5 niedere Alkylgruppen, R3 einen niederen aliphatischen Acylrest bedeuten, und A für eine gerade oder verzweigte gesättigte Alkylenkette steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Hydrazin-Derivate der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
worin R3, R4 und R obige Bedeutung besitzen, mit disubstituierten Malonsäuredihalogeniden der allgemeinen Formel III :
EMI1.3
wobei Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, und Hal für Chlor oder Brom steht, umsetzt. Die Ausführung dieses Verfahrens erfolgt derart, dass man ein einseitig disubstituiertes Hydrazin-Derivat, z.
B. l- (ss-Di- äthylaminoäthyl)-l-acetyl-hydrazin, gelöst in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Trichloräthylen, Tetrahydrofuran, unter Kühlung zur Lösung eines disubstituierten Malonsäurehalogenids obiger Formel III, z. B. Diäthylmalonyldichlorid, zutropfen lässt, das Gemisch mit einer tertiären Base, wie z. B. Triäthylamin, zur Bindung des freiwerdenden Chlorwasserstoffes versetzt, und zur Vervollständigung der Reaktion bei Zimmertemperatur eine Zeitlang sich selbst überlässt. Die gewünschten Endprodukte lassen sich aus dem Reaktionsgemisch nach üblichen Methoden isolieren, z. B. durch Eindampfen der Reaktionsmischung und Reinigen des Rückstands durch fraktionierte Destillation.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Azetidin-Derivate sind basische Verbindungen, die mit anorganischen und organischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristalline Salze bilden.
Die als Ausgangsstoffe zur Verwendung gelangenden Hydrazin-Derivate der allgemeinen Formel II werden nach dem in der österr. Patentschrift Nr. 211292 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die verfahrensgemäss hergestellten neuen Azetidin-Derivate stellen eine neue Klasse von Verbindungen dar, die auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften und ihrer sehr geringen Toxizität zur Verwendung als Heilmittel in hohem Masse geeignet sind. Viele von ihnen zeigen im Tierversuch eine starke
EMI1.4
zeichnen sich durch gute lokale Verträglichkeit und geringe Toxizität aus. Sie eigenen sich für die Behandlung des chronischen Rheumatismus, der chronischen rheumatischen Polyarthritis und verschiedener arthritischer Prozesse.
Die verfahrensgemäss hergestellten Substanzen können auch als Zwischenprodukte für die Herabstellung von Medikamenten verwendet werden.
<Desc/Clms Page number 2>
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
EMI2.1
bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Trichlor- äthylen nach. Das Filtrat wird mit eiskalter 25%iger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase
EMI2.2
(Zers. ).
Beispiel 2 : 1- (1'-Dimethylamino-butyl-3')-acetylamino-3, 3-diäthyl-2, 4-dioxo-azetidin.
Zu einer Lösung von 15, 5 g Diäthylmalonyldichlorid in 75 cm3 abs. Trichloräthylen lässt man unter Rühren und Kühlung bei 0-10'eine Lösung von 13, 6 1-(1'-Dimethylamino-butyl-3')-1-acetyl-hydrazin in 50 cm3 abs. Trichloräthylen und anschliessend noch 22 cm3 Triäthylamin zutropfen. Dann rührt man 3 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Trichloräthylen nach. Das Filtrat wird mit eiskalter 25% iger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische
EMI2.3
hydrochlorid ab, wäscht mit Trichloräthylen nach und schüttelt das Filtrat mit eiskalter 25%iger Kalilauge durch. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird fraktioniert destilliert.
Siedepunkt 137-139 /0, 01 mm Hg. Gelbes Öl. Zur Reini-
EMI2.4
Rühren und Kühlung eine Lösung von 6, 58 g 1-(2'-Diäthylamino-4'-methyl-pentyl)-1-acetyl-hydrazin in 40 cm3 Trichloräthylen und anschliessend 7, 9 cm3 Triäthylamin zutropfen. Darauf rührt man 3 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Trichlor- äthylen nach. Das Filtrat wird mit eiskalter 25%iger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei die bei einer Badtemperatur von 110 bis 170 und einem Druck von 0, 03 mm Hg übergehende Fraktion aufgefangen und nochmals destilliert wird. Siedepunkt 124-125 /0, 02 mm Hg.
Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt die für Azetidin-2, 4-dione typische Bande bei 1760 cm-1.
Beispiel5 :1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-acetylamino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin.
Zu einer Lösung von 2, 79 g Diäthylmalonylchlorid in 15 cm3 abs. Trichloräthylen lässt man bei 50 unter Rühren eine Lösung von 2, 45 g l- (ss-Diäthylamino-äthyl)-l-acetyl-hydrazin in 15 cm3 abs. Trichloräthylen und anschliessend 3, 9 cm3 Triäthylamin zutropfen. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Trichloräthylen nach.
Das Filtrat wird mit eiskalter 25%iger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Bei einer Badtemperatur von 120 bis 140 und einem Druck von 0, 02 mm Hg geht die Substanz als gelbes Öl über. Zur Reinigung wird noch zweimal bei einer Badtemperatur von 90 bis 110 und einem Druck von 0, 03 mm Hg destilliert.
Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt die für Azetidin-2, 4-dione typischen Banden bei 1890 und 1756 cm-\
Beispiel6 :1-(1'-Dimethylamino-propyl-2')-acetylamino-3,3-diäthyl-2,4-dioxo-azetidin.
Zu einer Lösung von 10, 9 g Diäthylmalonyldichlorid in 50cm3 abs. Trichloräthylen lässt man unter Rühren bei 0-10'eine Lösung von 8, 79 g 1-Dimethylamino-isopropyl-1-acetyl-hydrazin in 50 cm3 Trichloräthylen und anschliessend 15, 2 cm3 Triäthylamin zutropfen. Dann rührt man noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Trichlor- äthylen nach. Das Filtrat wird mit eiskalter 25%iger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase
EMI2.5
Das IR-Spektrum der Verbindung zeigt die für Azetidin-2, 4-dione typischen Banden bei 1890 und 1758 cm-1.
<Desc/Clms Page number 3>
Beispiel 7 : l- (l'-Diäthylamino-propyl-2')-acetylamino-3, 3-diäthyl-2, 4-dioxo-azetidin.
Zu einer Lösung von 4, 26 g Diäthylmalonyldichlorid in 25 cm3 abs. Trichloräthylen lässt man unter Rühren bei 0-5'eine Lösung von 4, 05 g l-Diäthylamino-isopropyl-l-acetyl-hydrazin in 40 cm3 Trichlor- äthylen und anschliessend 6 cm3 Triäthylamin zutropfen. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Trichloräthylen nach. Das Filtrat wird mit eiskalter 25%iger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal destilliert, wobei bei einer Badtemperatur von 110 bis 120 und einem Druck von 0, 05 mm Hg die Verbindung übergeht.
EMI3.1
azetidin.
Zu einer Lösung von 10, 38 g Diäthylmalonyldichlorid in 61 cm3 Trichloräthylen lässt man bei 50 unter Rühren eine Lösung von 9, 73 g 1-[l'- (N-Methyl-N-isopropyl) -amino-butyl-3']-I-acetylhydrazin in 44 cm3 Trichloräthylen und anschliessend bei gleicher Temperatur 10, 7 g Triäthylamin zutropfen. Dann rührt man noch 4 Stunden bei Zimmertemperatur, filtriert das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid ab und wäscht mit Trichloräthylen nach. Das Filtrat wird mit eiskalter 25% iger Kalilauge durchgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Vakuum destilliert. Siedepunkt 170-180 /0, 3 mm Hg.
Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man Chlorwasserstoff in die ätherische Lösung der Base einleitet. Schmelzpunkt 156-157'aus abs. Äthanol/Äther.