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Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 5-Diketo-pyrazolidin-Derivaten
Es wurde gefunden, dass man zu neuen 3, 5- Diketo-pyrazolidin-Derivaten der allgemeinen For- mel I :
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worin Ru niederes Alkyl und Rg und R3 Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, und deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren gelangen kann, indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin R1, R2 und R3 die obenstehende Bedeutung besitzen, Phosgen einwirken lässt, worauf man die Reaktionsprodukte gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Das Verfahren kann z. B. so ausgeführt werden,
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Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol u. dgl., mit einer Lösung von Triphenylmethyl-Natrium in abs. Äther versetzt, und die benzolisch-ätherische Lösung der entstandenen Natriumverbindung von M- (N-Methyl-piperidyl-4)-M-diäthyl-acetyl- hydrazin mit Phosgen, das in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol u. dgl. gelöst ist, umsetzt.
Die verfahrensgemäss erhältlichen 3, 5-Diketopyrazolidine stellen wertvolle Arzneimittel dar und eignen sich ganz besonders zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen. Da die in der Therapie notwendigen Dosen verhältnismässig hoch sind, stellt die Beschaffung genügender Mengen dieser Verbindungen ein schwieriges Problem dar. Das vorliegende Verfahren ist in hohem Masse für die technische Darstellung der verfahrensgemässen 3, 5-Diketopyrazolidine geeignet und gestattet, grosse Mengen dieser Präparate rationell herzustellen. Von besonderem Vorteil ist dabei die Tatsache, dass das Verfahren nur wenige Stufen umfasst und zu reinen und von Nebenprodukten leicht zu befreienden Endstoffen führt.
Ein weiterer Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, dass an Stelle der verhältnismässig schwer zugänglichen und deshalb kostspieligen, oft nur wenig beständigen disubstituierten Malonsäure-Derivate beständige Derivate der Essigsäure verwendet werden. Dieser technische Fortschritt wirkt sich ganz besonders auf die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens günstig aus.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Derivate des 3, 5-Diketo-pyrazolidins sind bei Zimmertemperatur feste, kristallisierte Basen, die mit organischen und anorganischen Säuren beständige Salze bilden. Sie besitzen pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. So zeichnen sie sich hauptsächlich durch eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung aus, die sie bei praktisch fehlender Toxizität zu wertvollen Rheumamitteln macht. Sie sollten therapeutisch verwendet werden, dienen aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, aber den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, sind die Temperaturen in Celsius-Graden angegeben.
Beispiel l : 1- (N-Methyl-piperidyl-4')-4, 4-di- äthyl-3, 5-diketo-pyrazolidin.
Zu einer Lösung von 0, 04 Mol Triphenylmethyl-Natrium in abs. Äther lässt man unter
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Rühren eine Lösung von 0, 04 Mol M- (N-Methyl- piperidyl-4')-m-diäthylacetyl-hydrazin in abs. Benzol zutropfen, wobei gleichzeitig Stickstoff eingeleitet wird. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch 20 Minuten weiter und tropft dann eine benzolische Phosgenlösung (enthaltend 0, 04 Mol Phosgen) langsam zu, worauf das Ge- misch 1 t Stunden zum Sieden erhitzt wird.
Nach dem Abkühlen gibt man Eiswasser zu, trennt die wässerige Schicht in einem Scheidetrichter nach gutem Durchschütteln ab und extrahiert die benzolisch-ätherische Schicht noch zweimal mit Wasser. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit einer Lösung von 0, 04 Mol Natrium in Methanol versetzt und das Gemisch während 5 Minuten gut durchgeschüttelt. Nach Entfernen des ausgeschiedenen Natriumchlorids wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in einem Benzol-Chloroform-Gemisch (4 : 1) gelöst und die Lösung an Aluminiumoxyd (Brockmann)
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Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Äther schmilzt die Verbindung bei 188 bis 1890.
Beispiel 2 : l- (N-Methyl-piperidyl-4')-4, 4-di- butyl-3, 5-diketo-pyrazolidin.
Zu einer Lösung von 0, 05 Mol Triphenylmethyl-Natrium in abs. Äther lässt man unter Rühren eine Lösung von 0, 05 Mol -(N-Methyl- piperidyl-4) -Cù-dibutylacetyl-hydrazin in abs. Benzol zutropfen, wobei gleichzeitig Stickstoff eingeleitet wird. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch 20 Minuten weiter und tropft dann eine benzolische Phosgenlösung (enthaltend 0, 05 Mol Phosgen) langsam zu, worauf das Gemisch It Stunden zum Sieden erhitzt wird. Nach dem Abkühlen gibt man Eiswasser zu, trennt die wässerige Schicht in einem Scheidetrichter nach gutem Durchschütteln ab und extrahiert die benzolisch-ätherische Schicht noch zweimal mit Wasser.
Die vereinigten wässerigen Lösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit einer Lösung von 0, 05 Mol Natrium in Methanol versetzt und das Gemisch während 5 Minuten gut durchgeschüttelt. Nach Entfernen des ausgeschiedenen Natriumchlorids wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in einem Benzol-Chloroform-Gemisch (4 : 1) gelöst und die Lösung an
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(N-Methyl-piperidyl-4')-4,kristallisieren aus Benzol/Petroläther schmilzt die Verbindung bei 116-119 .
Beispiel 3 : l- (N-Methyl-pipderidyl-4')-4, 4- dibenzyl-3, 5-diketo-pyrazolidin.
Zu einer Lösung von 0, 05 Mol Triphenylmethyl-Natrium in abs. Äther lässt man unter Rühren eine Lösung von 0, 05 Mol -(N-Methyl-
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Benzol zutropfen, wobei gleichzeitig Stickstoff eingeleitet wird. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch 20 Minuten weiter und tropft dann eine benzolische Phosgenlösung (enthaltend 0, 05 Mol Phosgen) langsam zu, worauf das Ge-
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Nach dem Abkühlen gibt man Eiswasser zu, trennt die wässerige Schicht in einem Scheidetrichter nach gutem Durchschütteln ab und extrahiert die benzolisch-ätherische Schicht noch zweimal mit Wasser. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit einer Lösung von 0, 05 Mol Natrium in Methanol versetzt und das Gemisch während 5 Minuten gut durchgeschüttelt.
Nach Entfernen des ausgeschiedenen Natriumchlorids wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in einem Benzol-Chloroform-Gemisch (4 : 1) gelöst, und die Lösung an Aluminiumoxyd (Brockmann) chromatographiert, wobei das l- (N-Methyl-piperi-
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wird. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aceton schmilzt die Verbindung bei 210-212 .
Beispiel 4 : l- (N-Methyl-piperidyl-4')-4, 4-di- methyl-3, 5-diketo-pyrazolidin.
Zu einer Lösung von 0, 02 Mol Triphenylmethyl-Natrium in abs. Äther lässt man unter Rühren eine Lösung von 0, 02 Mol M- (N-Methyl- piperidyl-4) -Cù-dimethylacetyl-hydrazin in abs. Benzol zutropfen, wobei gleichzeitig Stickstoff
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02piperidyl-4)-M-diphenylacetyl-hydrazin in abs. Benzol zutropfen, wobei gleichzeitig Stickstoff eingeleitet wird. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch 25 Minuten weiter und tropft dann eine benzolische Phosgenlösung (enthaltend 0, 05 Mol Phosgen) langsam zu, worauf das Gemisch 11 Stunden zum Sieden erhitzt wird.
Nach dem Abkühlen gibt man Eiswasser zu, trennt die wässerige Schicht in einem Scheidetrichter nach gutem Durchschütteln ab und extrahiert die benzolisch-ätherische Schicht noch zweimal mit Wasser. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit einer Lösung von 0, 05 Mol Natrium in Methanol versetzt und das Gemisch während 5 Minuten gut durchgeschüttelt. Nach Entfernen des ausgeschiedenen Natriumchlorids wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in einem Benzol-Chloroform-Gemisch (4 : 1) gelöst, und die Lösung an Aluminiumoxyd (Brockmann)
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wird. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Äther schmilzt die Verbindung bei 258-263 o.
Beispiel 6 : l- (N-Butyl-piperidyl-4')-4, 4-di- äthyl-3, 5-diketo-pyrazolidin.
Zu einer Lösung von 0, 04 Mol Triphenylmethyl-Natrium in abs. Äther lässt man unter Rühren eine Lösung von 0, 04 Mol M- (N-Butyl- piperidyl-4)-M-diäthylacetyl-hydrazin in abs. Benzol zutropfen, wobei gleichzeitig Stickstoff eingeleitet wird. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch 20 Minuten weiter und tropft dann eine benzolische Phosgenlösung (enthaltend 0, 04 Mol Phosgen) langsam zu, worauf das Gemisch 11 Stunden zum Sieden erhitzt wird.
Nach dem Abkühlen gibt man Eiswasser zu, trennt die wässerige Schicht in einem Scheidetrichter nach gutem Durchschütteln ab und extrahiert die benzolisch-ätherische Schicht noch zweimal mit Wasser. Die vereinigten wässerigen Lösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit einer Lösung von 0, 04 Mol Natrium in Methanol versetzt und das Gemisch während 5 Minuten gut durchgeschüttelt. Nach Entfernen des ausgeschiedenen Natriumchlorids wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in einem Benzol-Chloroform-Gemisch (4 : 1) gelöst und die Lösung an Aluminiumoxyd (Brockmann) chromatographiert, wobei das 1- (N-Butyl- piperidyl-4')-4, 4- diäthyl-3, 5- diketo-pyrazolidin mit Chloroform und Chloroform/Äthanol eluiert wird.
Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aceton schmilzt die Verbindung bei 176-1780.
Beispiel 7 : 1- (N-Methyl-piperidyl-4') -4- äthyl-4-phenyl-3, 5-diketo-pyrazolidin.
Zu einer Lösung von 0, 04 Mol Triphenylmethyl-Natrium in abs. Äther lässt man unter Rühren eine Lösung von 0, 04 Mol -(N-Methyl- piperidyl-4)-M-äthyl-phenyl-acetyl-hydrazin in abs. Benzol zutropfen, wobei gleichzeitig Stickstoff eingeleitet wird. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch 25 Minuten weiter und tropft dann eine benzolische Phosgenlösung (enthaltend 0, 04 Mol Phosgen) langsam zu, worauf das Gemisch 11 Stunden zum Sieden erhitzt wird. Nach dem Abkühlen gibt man Eiswasser zu, trennt die wässerige Schicht in einem Scheidetrichter nach gutem Durchschütteln ab und extrahiert die benzolisch-ätherische Schicht noch zweimal mit Wasser.
Die vereinigten wässerigen Lösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit einer Lösung von 0, 04 Mol Natrium in Methanol versetzt und das Gemisch während 5 Minuten gut durchgeschüttelt. Nach Entfernen des ausgeschiedenen Natriumchlorids wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in einem Benzol-Chloroform-Gemisch (4 : 1) gelöst und die Lösung an Aluminiumoxyd (Brockmann) chromatogra-
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Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Metha- nol/Wasser schmilzt die Verbindung bei 237 bis 2400.