AT211307B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-amino- heterocyclen - Google Patents

Description

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    Verfahren zur Herstellung von neuen N- (5-Nitro-2-furfuryliden)-amino-heterocyclen    
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   N- (5-Nitro-2-furfuryliden) -   - amino-heterocyclen der allgemeinen Formel : 
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 in welcher X eine   Methylen- oder Ketogruppe   bedeutet, Y eine Methylen- oder Iminogruppe vorstellt und Zeine Methylen-, Carbonyl-, gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoffatom sein kann.,
Diese neuen Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen und stellen daher wertvolle Chemotherapeutica dar.

   Durch orale Verabreichung von   5-Nitro-   - furfuryliden-hydrazinen der obigen Formel können die bei Infektionen mit Salmonella   typhosa,   Micrococcus pyogenes var. aureus, Syphacia obvelata oder Eimeria tenella auftretenden Todesfälle verhindert bzw. stark vermindert werden. Die neuen Verbindungen weisen ferner eine überraschend gute Wirksamkeit gegenüber Trichomonas vaginalis auf. 



   Verabreicht man z. B. Mäusen, welche mit tödliche Mengen Salmonella typhosa, Micrococcus pyogenes var. aureus, Syphacia obvelata oder Trichomonas vaginalis infiziert worden waren, die neuen Verbindungen in Dosen von 50 bis 250 mg/kg per os, so tritt in 80 bzw. 100 bzw. 90 bzw. 90% der Fälle völlige Heilung ein. Mit Eimeria tenella infizierte Kticken können völlig vor den verheerenden Wirkungen der Coccidiose geschützt werden, wenn man die neuen Nitro-furfuryliden-hydrazine in Mengen von nur 0,   0110/0   dem Futter beimischt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind gut verträglich    ; LD.. : 0, 4-2,   2 g/kg Maus. 



  Bei Verabreichung in den therapeutisch wirksamen Dosen konnten keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. 



   Die neuen Chemotherapeutica können in üblicher Weise oral verabreicht werden, z. B. mit geeigneten Trägersubstanzen vermischt in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Suspensionen usw. ; zur Behandlung von Tieren werden sie einfach dem Futter   beigefügt.   



   Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in an sich üblicher Weise durch Kondensation von 5-Nitrofurfurol bzw. dessen reaktionsfähigen Derivaten (z. B. Diacetat) mit den entsprechenden N-Amino- 
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 Hydrouracils und des   Tetrahydro-pyrimidons- (2).   



   Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben, in welchen die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben sind. 

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    l : N- (5-Nitro-furfuryliden)-l-amino-tetrahydro-pyrimidon- (2)3 - 40   innerhalb von 6 Minuten mit 4,9 g (= 0,071 Mol) kristallinem Natriumnitrit versetzt. Nach fünfi ständigem Rühren werden bei   15 - 200   innerhalb 10 Minuten 10 g (= 0, 153 Mol) Zinkstaub eingetragen. 



   Man rührt weitere 30 Minuten und filtriert den überschüssigen Zinkstaub ab. Nun wird eine äthanolische
Lösung von 10 g 5-Nitro-furfurol'zugefügt und der entstandene gelbe Niederschlag abgesaugt. Nach dem
Waschen mit Wasser, Alkohol und Äther schmilzt das getrocknete Produkt bei 238 - 2450 ; Ausbeute :   12, 1   g (=   73%     d.   Th.). Durch Umkristallisieren aus Nitromethan kann der Schmelzpunkt auf 242, 5-244, 5  verbessert werden. 



   An Stelle des 5-Nitro-furfurols kann auch dessen Diacetat eingesetzt werden ; in diesem Falle muss das Reaktionsgemisch kurze Zeit auf   z : rka 75 - 850   erhitzt werden, damit vollständige Hydrolyse des
Diacetats eintritt. 



    Beispiel 2 : N- (5-Nitro-furfuryliden)-l-amino-piperidon- (2)    
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In eine auf zirka   0    gekühlte Lösung von 65 g (= 0,657 Mol) Piperidon- (2) in 250   cm   Eisessig leitet man so lange"Nitrose Gase" (aus Natriumnitrit und Schwefelsäure entwickelt), bis Sättigung eingetreten ist (zirka 12 Stunden). Dann wird Vakuum angelegt, um die überschüssigen Stickoxyde zu entfernen. Die erhaltene Lösung wird auf Eis gegossen und mit Zinkstaub (in kleinen Portionen) versetzt, bis die gelbe Färbung verschwunden ist.

   Man rührt eine weitere Stunde und filtriert dann den überschüssigen Zinkstaub 
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 auf   234 - 2350)..  
Beispiel3 :N-(5-Nitro-furfuryliden)-1-amino-hydrouracil 
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 a) 0, 7 g (= 0, 0476 Mol) 2-Semicarbazido-propionsäure werden in 39 g   25% gei   Salzsäure gelöst und 45 Minuten auf   75 - 800   erhitzt. Dann stellt man das Reaktionsgemisch 1/2 Stunde ins Eisbad, filtriert den entstandenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit wenig Isopropylalkohol.

   Man erhält auf diese Weise 

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 7   (=89%   d.   Th.) 1-Amino-hydrouracil-hydrochlorid ;   die Verbindung, welche einen unbestimmbaren Schmelzpunkt hat, kann aus verdünntem Äthanol umkristallisiert werden. b) Eine wässerige Lösung von 1 g (= 0,006 Mol) 1-Amino-hydrouracil-hydrochlorid wird mit einer alkoholischen Lösung von 0,85 g 5-Nitro-furfurol versetzt. Der entstandene gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Alkohol und Äther gewaschen. Man erhält auf diese Weise 1, 3 g (= 86,6% d. Th.) 
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 a) Eine Lösung von 200 g (= 2 Mol) 4-Methyl-piperazin in 2 1 2n Schwefelsäure wird bei 55 - 600 innerhalb von 2 Stunden mit einer Lösung von 160 g (= 2,   32   Mol) Natriumnitrit   in 300 cm3   Wasser ver- setzt.

   Nach einer weiteren halben Stunde wird die Lösung abgekühlt und mit 400 cm3 20% iger Natron- lauge versetzt, so dass der pH-Wert auf zirka 8,4 steigt. Nun extrahiert man 10mal mit je 10   ca ?  
Chloroform. Der getrocknete Extrakt wird zunächst im Vakuum vom Chloroform befreit und dann über eine Vigreux-Kolonne destilliert. Man erhält auf diese Weise 151 g (= 58, 6%) N-Nitroso-4-methyl- - piperazin in Form einer gelben Flüssigkeit vom Kp   S : 760.   b) 45 g (= 1, 2 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 1, 2 1 absoluter Äther werden in einem mit Rührer,
Thermometer, Tropftrichter und Rückflusskühler (+ Trockenrohr) ausgestatteten 5 1-Kolben 1 Stunde unter
Rühren erhitzt.

   Dann kühlt man auf 5  und lässt eine Lösung von 110 g (= 0,85 Mol) N-Nitroso-4-methyl- - piperazin in 500 cm3 absolutem Äther so langsam zutropfen, dass die Temperatur 100 nicht übersteigt. 



   Nach einer weiteren Stunde Rühren werden zuerst langsam 300 cm3 Äther zugefügt und dann innerhalb von 20 Minuten bei 6 - 22  125 cm3 Wasser zugetropft. Der erhaltene farblose Niederschlag wird abfil- triert und mit Äther digeriert. Nach Abdampfen des Äthers wird der Rückstand mit 400 cm3 Wasser behan- delt. Dann versetzt man mit Essigsäure, bis der PH-Wert 4,5 beträgt (100   cm3).   Nun wird bei 450 eine
Lösung von 120 g (= 0,85 Mol) 5-Nitro-furfurol in 250 cm Äthanol zugefügt. Man lässt 1 Stunde stehen 
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CO. HOalkoholischen Lösung ausfällen. Man lässt 1 Stunde in der Kälte stehen, filtriert ab und wäscht mit Wasser.

   Das dunkelbraune Reaktionsprodukt (105 g) liefert nach Umkristallisation aus Isopropanol (zirka 10   cm3/g)   orange-farbene Kristalle vom F.   118 - 1190 ; Ausbeute :   60 g (=   30%   d.   Th.)   
Beispiel5 :N-(5-Nitro-furfuryliden)-1-amino-morpholin 
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87 g (= 1 Mol) Morpholin und   550   cm2 2n Schwefelsäure werden in einem mit Rührer, Thermometer und   Rückflusskühler   ausgestatteten   11-Kolben   auf 600 erhitzt und innerhalb 2 Stunden bei   60 - 650   mit einer   Lösung von   79 g (= 1, 15 Mol) Natriumnitrit in 150 cm Wasser versetzt.

   Nach 1 Stunde weiteren Erhitzens kühlt man ab und überführt das   Nitrosierungsgemisch   in einen mit Rührer und Thermometer versehenen 12   l-Kolben,   welcher 3,5 1 2n   1 Schwefelsäure enthält.   Nun werden 155 g (= 2,37 Mol) Zinkstaub portionsweise unter Rühren zugefügt, wobei die Zugabe so langsam erfolgt (zirka 1 Stunde), dass die Temperatur 200 nicht übersteigt. Man rührt noch eine weitere halbe Stunde und filtriert den überschüssigen Zinkstaub ab. Nun werden 141 g (= 1 Mol) 5-Nitro-furfurol in   l l Äthanol gelöst ;   ein Drittel dieser Lösung wird bei 400 in die Aminomorpholin-Lösung gegeben. Sobald die Kristallisation beginnt, fügt man die restliche Nitro-furfurol-Lösung zu und rührt 1/2 Stunde bei 450.

   Dann lässt man 2 Stunden 

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 bei 5 - 100 stehen, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Nun werden die 
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    heissem Isopropanolboute. 172   g (= 76, 5% d. Th.).
Beispiel6 :N-(5-Nitro-furfuryliden)-1-amino-piperidin 
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 a) Eine Lösung von 198 cm3 (= 170 g = 2 Mol) Piperidin in 11 2n Schwefelsäure wird innerhalb von 2 bis 3 Stunden bei 55-65  mit einer Lösung von 160 g (= 2, 32 Mol) Natriumnitrit in 300   cm3   Wasser versetzt. Der PH-Wert steigt während der Reaktion langsam von 3, 1 auf 5,   0 ;   gegen Ende fügt man zwei- 
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 trocknete Extrakt wird vom Chloroform befreit und im Vakuum destilliert. Auf diese Weise erhält man 209 g (= 92% d.

   Th.) N-Nitrosopiperidin; Kp1-1,s: 61-67 . b) 184 g (= 1, 615 Mol)   N - Nitrosopiperidi und'5,   8 1 2n Schwefelsäure werden in einem mit Rührer und Thermometer versehenen 12 1-Kolben auf 15  gekühlt. Nun Fügt man unter Rühren 250 g   (= 3, 82   Mol) Zinkstaub portionsweise zu, wobei die Temperatur 20  nicht übersteigen darf; dies erfordert zirka 11/2 Stunden. Nun wird der   Uberschüssige   Zinkstaub abfiltriert und das Filtrat mit 1, 5 1 Äthanol versetzt. 



  Dann wird eine Lösung von 240 g (=   l,   7 Mol) 5-Nitro-furfurol in   l,   75 1 Äthanol zugefügt und zirka 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur geführt. Die Reaktionsmischung wird nun   2 - 3   Stunden ins Eisbad gestellt der erhaltene Niederschlag abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Die orange-farbenen Nadeln 
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Th.) N- (5-Nitro-furfuryliden) -1-amino-piperidinPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-amino-heterocyclen der Formel : 
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Claims (1)

1. in welcher X eine Methylen-oder Ketqgruppe bedeutet, Y eine Methylen- oder Iminogruppe vorstellt und Z eine Methylen-, Carbonyl-, gegebenenfalls durch Alkylgruppen substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoffatom sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Nitro-furfurol bzw. dessen reaktionsfähige Derivate mit den entsprechenden N-Amino-Heterocyclen kondensiert. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.