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Verfahren zur Herstellung von neuen Nitroimidazolderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2- ( < x-Aminoalkyl)-nitroimidazolen und ihren Salzen.
Es sind zwar verschiedene Nitroimidazolverbindungen als wirksam gegen gewisse Parasitenerkrankungen, insbesondere gegen die Geflügelerkrankung Histomoniasis und die Protozoeninfektion Trichomoniasis, beschrieben worden, doch wurde die Suche nach neuen, wirksameren und weniger toxischen Mitteln zur Behandlung dieser Erkrankungen fortgesetzt.
Trichomoniasis ist eine durch den Protozoenparasiten Trichomonas vaginalis hervorgerufene Erkrankung. T. vaginali infiziert hauptsätzlich die Vagina beim Menschen und ist die ätiologische Ursache einer sehr störenden und verbreiteten Form von vaginaler Entzündung, die als T. vaginalis vaginitis bekannt ist. Die bisher zur Behandlung dieser Erkrankung im Handel erhältlichen Medikamente haben gewisse Begrenzungen und Nachteile.
Insbesondere besteht ein Bedürfnis nach einer gegen Trichomoniasis wirksamen Substanz, die wirksam ist, wenn sie oral sowie örtlich verabreicht wird. Histomoniasis ist eine Geflügelerkrankung, die durch den Protozoenparasiten Histomonas meleagridis verursacht wird. Diese Erkrankung, die Truthähne bzw. Truthühner befällt, ist auch als Truthahnschwarzkopf (turkey blackhead) oder Enterohepatitis bebekannt. Sie ist ein schweres wirtschaftliches Problem in der Truthahn züchtenden Industrie, da sie sich rasch unter den Truthahnherden ausbreitet und die Mortalitätsquote bis zu 80% betragen kann.
Die zur Zeit zur Behandlung von Truthahnschwarzkopf im Handel zur Verfügung stehenden Verbindungen sind vorteilhaft, doch hat sich keine von ihnen als völlig zufriedenstellend erwiesen. Zu den Nachteilen gehören die Entwicklung von resistenten Stämmen des infizierenden Organismus und unerwünschte Nebenwirkungen bei Fütterung an die Vögel bei den zur Behandlung der Erkrankung erforderchen Mengen. Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer neuen Klasse von Nitroimidazolen, die einen hohen Grad an Wirksamkeit gegen Protozoen aufweisen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1-sub-
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wiedergegeben werden, in denen R einen niedrig-Alkylrest, beispielsweise Methyl, Propyl, Butyl und Amyl, oder einen Rest der Struktur- (CH) nOY bedeutet, in der n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2, 3 oder 4 und Y ein Wasserstoffatom, eine niedrig-Alkanoylgruppe, z. B. Acetyl, Propionyl oder Butyryl, oder Benzoyl darstellen. Y kann ausserdem einen halogen- oder nitrosubstituierten Benzoylrest,
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vorzugsweise Methyl. R'und A können gleich oder voneinander verschieden sein.
In der 2-Stellung des Imidazolringes der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist eine Aminomethylgruppe vorhanden, wie in Formel I gezeigt ist. Alternativ kann die 2-Stellung einen a-Amino- alkylrest mit zumindest2 Kohlenstoffatomen aufweisen, wie die durch die obige Formel IIdargestellten Verbindungen. In jedem Falle haben die erfindungsgemäss erhältlichen Endverbindungen eine Aminogruppe an einer Alkylgruppe in der 2-Stellung.
Diese l-substituierten-2-Aminoalkyl-5-nitroimidazole werden erfindungsgemäss aus den entsprechenden 2-Halogenalkylimidazolen, worin das Halogen Chlor, Brom oder Jod darstellt, durch Umsetzung des 1-substituierten-2-Halogenalkyl-5-nitroimidazols mit einem Alkaliphthalimid unter Bildung des 1-substituierten-2-Phthalimidoalkyl-5-nitroimidazols und Behandlung dieser letzteren Substanz mit Hydrazin unter Bildung des 1-substituierten-2-Aminoalkyl-5-nitroimidazols hergestellt.
Die Reaktion des 2-Halogenalkylimidazols mit einem Alkaliphthalimid wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittelmedium, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, vorgenommen. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid und Dimethylacetamid sind Beispiele für geeignete lbsungsmit- tel. Gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die Reaktionskomponenten in dem Lösungsmittel bei Tem-
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5-nitroimidazol, 1-Methyl-2- (cx-phthalimidoäthyl)-5-nitroimidazol-Phthalimidoalkylimidazol und Hydrazin bei erhöhten Temperaturen von 40 bis 1000C in einem nichtreaktiven Lösungsmittel, das beide Reaktionskomponenten löst, in innigen Kontakt gebracht werden. Niedrige Alkanole und wässeriges Dimethylformamid sind Beispiele für gute Lösungsmittel.
In den meisten Fällen kann das gewünschte Produkt direkt aus dem Reaktionslösungsmittel kristallisiert werden. Ist dies nicht zufriedenstellend, so wird das Lösungsmittel entfernt und das Imidazol nachbe-
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gleichförmig dispergiert in einem pharmazeutisch verwendbaren Träger, gewöhnlich in Tabletten, Kapseln, Sirupen, Lösung u. dgl., verabreicht. Tabletten oder Kapseln mit einem Gehalt von etwa 100 bis etwa 500 mg Wirkbestandteil gegen Trichomonas sind zufriedenstellend und werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen auf dem pharmazeutischen Gebiet hergestellt.
So enthalten diese Dosierungsformen die normalen Verdünnungsmittel, Excipientien, Gleitmittel, Bindemittel und Streckmittel, die normalerweise bei der Zubereitung fester Dosierungsformen für orale Verabreichung verwendet werden. Die Wirksubstanzen können gewünschtenfalls in flüssigen Trägern für orale Verabreichung suspendiert oder gelöst werden. Alternativ können sie örtlich verabreicht werden, und sie werden zu diesem Zweck in Zubereitungen für örtliche Anwendung, wie beispielsweise Cremes und Gelees, verteilt.
Die Aktivität von 1-Methyl-2-methylaminomethyl-5-nitroimidazol, einem typischen Vertreter der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, gegen Trichchomonas beträgt 40 mg/kg. Die Aktivität ist als wirksame Dosis in mg/kg angegeben, bestimmt nach der von Cuckler, Kupferberg und Mill- man in "Chemotherapeutic and Tolerance Studies on Amino-nitro Thiazoles", AntibioticsandChemotherapy, 10 1955 S. 540 bis 550 beschriebenen Methode, und stellt die in-vivo-Aktivitatbeider Maus dar.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch bei der Kontrolle von Enterohepatitis bei Truthühnern wirksam. Zu diesem Zweck werden sie den Truthähnen und Truthühnern, vermischt mit einem Bestandteil von deren Nahrung, beispielsweise dem Futter oder dem Trinkwasser, verabreicht.
Eine gute Kontrolle der Erkrankung wird erzielt, wenn die erfindungsgemäss erhältlichen Imidazolverbindungen in eine Truthahnfutterration in Mengen von etwa 0, 003 bis etwa 0, 1 Gew.-% und vorzugsweise von 0, 0125 bis 0, 05 Gew.-% des Futters eingebracht werden.
Die optimale Konzentration hängt in weitem Masse von dem Alter der Vögel, der Schwere der Infektion und der besonderen verwendeten Nitroimidazolverbindung ab. Mit diesen Futtergehalten wird eine gute Kontrolle der Erkrankung praktisch ohne unerwünschte Nebenwirkungen oder Hemmung des Wachstums der Truthähne erzielt. Wenn das Truthahnfutter oder die Truthahnration als Träger für die Nitroimidazolverbindungen verwendet wird, ist es zweckmässig, dass die Substanz gleichförmig im Futter vermischt wird. Dies wird erzielt, indem zuerst eine Vormischung oder ein Futterzusatz oder Beifuttermittel hergestellt wird, in welchem der Wirkbestandteil in Konzentrationen von etwa 1 bis etwa 40 Gew.-% vorliegt und der Träger oder das Verdünnungsmittel ein nichttoxischer, oral aufnehmbarer Träger ist.
Vorzugsweise ist der Träger ein Nährstoff, beispielsweise getrockneter Maistreber, Weizenschrot, Weizenmittelgut, Sojabohnenmehl, Fermentationsrückstände und Maismehl. Solche Futterergänzun- gen, Beifuttermittel oder Vorgemische werden dann gleichförmig durch die Truthahnfutterration nach üblichen Arbeitsweisen, wie beispielsweise Mahlen oder Walzen, vermischt.
Ein zweiter Weg der Verabreichung ist der Weg über das Trinkwasser der Truthähne. Dies ist bevorzugt, wenn die Truthähne schwer infiziert sind, da die Vögel normalerweise nach Aufhören, festes Futter zu fressen, weiter trinken. Etwas höhere Dosierungsspiegel werden für den Weg über das Trinkwasser als für die Verabreichungsmethode über feste Futterstoffe verwendet, und Gehalte der Nitromidazolverbindungen im Trinkwasser von etwa 0, 025 bis etwa 0, 1 Gew.-losind recht zufriedenstellend. Eini- ge der erfindungsgemäss erhältlichen Amine sind nicht hochgradig wasserlöslich, und bei Verwendung von solchen Verbindungen ist es zweckmässig, Suspendier- oder Emulgiermittel zu verwenden oder die Verbindung in eine wasserlösliche Form überzuführen.
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logenmethylrest überzuführen.
Vorzugsweise wird das Chlormethyl-, Brommethyl- oder Jodmethylimidazol durch Behandlung des Ausgangsmaterial mit dem geeigneten Halogenierungsmittel gebildet. Wenn das Ausgangsmaterial eine Hydroxyalkylgruppe in der 1-Stellung enthält, so wird diese Gruppe durch Acylierung vor der Halogenierungsstufe blockiert, um eine unerwünschte Nebenreaktion zu verhindern. Dies erfolgt durch Überführung des Hydroxyalkylteiles in ein Benzoyloxy- oder niedrig-Alkanoyloxyderivat durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel.
Geeignete Chlorierungsmittel, die zufriedenstellend in dieser Reaktion verwendet werden können, sind Thionylchlorid, wässerige konz. Salzsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid und Phos- phortrichlorid. Die bevorzugten Chlorierungsmittel sind wässerige konz. Bromwasserstoffsäure, Thionylbromid oder Phosphortribromid. Jodwasserstoff wird zweckmässigerweise als Halogenierungsmittel zur Herstellung der 2-Jodmethylverbindungen verwendet.
Die geschilderte Vorgangsweise ist nicht auf diese besonderen Halogenierungsmittel beschränkt und es können andere äquivalente Halogenierungsmittel gewünschtenfalls verwendet werden. Die Halogenierung wird vorgenommen, indem das 1-substituierte 2-Hydroxymethyl-5-nitroimidazol und das Halogenierungsmittel in einem geeigneten Reaktionsmedium in innigen Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen wird ein Überschuss an Halogenierungsmittel verwendet, und, wenn solche Reagenzien flussig und nach Beendigung der Reaktion leicht entfernbar sind, kann das überschüssige Halogenierungsmittel selbst als Lösungsmittelmedium dienen. Dies ist beispielsweise zweckmässig, wenn Thionylchlorid als Reagens verwendet wird.
Im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist.
Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol u. dgl., Chloroform, Dimethoxyäthan und Methylenchlorid. Die Reaktionszeit und Reak-
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tionstemperatur sind nicht kritisch, und dieHalogenierung kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Reaktionstemperaturen von etwa Zimmertemperatur bis etwa 750C ergeben sehr zufriedenstellende Ergebnisse, und die Halogenierung ist unter diesen Bedingungen in etwa 15 min bis 3 h praktisch beendet.
Das 1-substituierte 2-Halogenmethyl-5-nitroimidazol wird als Säureadditionssalz, d. h. als Hydro- chlorid oder Hydrobromid, gebildet. Die Säureadditionssalze dieser Nitroimidazole sind viel hochgradiger kristallin als die freien Basen und es ist aus diesem Grund bevorzugt, die Salze zu isolieren.
Das Imidazol wird in Form der freien Base durch Behandlung einer wässerigen Lösung des Salzes mit einer Base und Extraktion der erhaltenen Imidazolbase in ein organisches Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, erhalten. Gewünschtenfalls können diejenigen 2-Halogenmethyl- 5 - nitroimidazole, die einen 1-Acyloxyalkylrest aufweisen, mit Säure zu den entsprechenden 1-Hydroxyalkylverbindungen hydrolysiert werden, doch ist es bevorzugt, die erfindungsgemässe Umsetzung vor der Säurehydrolyse durchzuführen.
Typische Beispiele von beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendbaren
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sind :1, 75 g I-Merhyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol werden in 10 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt, während 3, 5 g Kaliumphthalimid zugegeben werden. Das Gemisch wird weitere 1 1/2 h bei Zimmertemperatur und dann 30 min bei 600C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser auf 150 ml verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. 1-Me- thyl-2-phthalimidomethyl-5-nitroimidazol kristallisiert aus und wird abfiltriert. Das Produkt wird gut mit Wasser gewaschen und aus Aceton-Hexan umkristallisiert ; F. = 180 bis 1840C.
B. 1- Methyl-2- aminomethyl-5-nitroimidazol.
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gelöst. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und 10 ml Hydrazinhydrat werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 18 h gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Die erhaltene kristalline Festsubstanz wird in 50 ml 2, 5n-Salzsäure suspendiert und 30 min bei 500C gerührt. Die Lösung wird mit 12n-Natriumhydroxyd neutralisiert und 5mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 1-Methyl-2-aminomethyl-5-nitroimidazol in Form eines Öls. Dieses Öl wird in 5 ml Chloroform gelöst und 350 mg p-Toluolsulfonsäure in Äther werden zu der Chlororformlösung zugegeben.
Das p-Toluolsulfonsäuresalz des l-Methyl-2-aminomethyl- - 5-nitroimidazols fällt aus und wird abfiltriert. Es wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man prak- tisch reines Material vom F. = 231 bis 234 C erhält. b) 286 mg I-Methyl-2-phthalimidomethyl-5-nitroimidazol werden in 50 ml Methanol unter Rückfluss gelöst. 0, 25 ml Hydrazinhydrat werden zugegeben und die Lösung wird 3 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird sie auf 15 ml eingeengt und abkühlen gelassen. Das abgeschiedenekristalline Material wird durch Filtrieren entfernt und 2mal mit je 15 ml kaltem Methanol gewaschen. Die Methanolwaschflüssigkeiten und die Filtrate werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wird in 10 ml 1, 25n-Natriumhydroxyd gelöst. Die wässerige alkalische Lösung wird 10mal mit je 20 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden ge-
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fonsäuresalz fällt aus und wird abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Methanol-Äther schmilzt es bei 231 bis 234 C.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Ausgangsmaterialien sind wie folgt herstellbar ; a) 1-niedrig-Alkyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole:
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83, 0 g (0, 864 Mol) 2-Hydroxymethylimidazol werden in 200 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Acetatdes2-Acetoxymethylimid- azols kristallisiert aus. Die kristalline Festsubstanz wird gut mit Äther aufgeschlämmt, die Aufschlämmung wird filtriert und die Kristalle werden mit Äthergewaschen, bis derGeruch von Essigsäure nicht mehr feststellbar ist. Das 2-Acetoxymethylimidazol-essigsäuresalz schmilzt bei 80 C.
Das 2-Acetoxymethylimidazol-essigsäuresalz wird in sigem Natriumbicarbonat gelöst und das 2-Acetoxymethylimidazol wird mit Äthylacetat extrahiert. Durch Eindampfen der Äthylacetatextrakte im Vakuum und
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kalter rauchender 90'oiger Salpetersäure zugegeben. Diese Lösung wird langsam unter Rühren und Kühlen zu 150 ml kalter rauchender piger Salpetersäure mit einem Gehalt von90, 1 g gasförmigem BF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Dampfkonus 5 h erhitzt.
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird dann mit Äthylacetat extrahiert und die Äthylacetatextrakte werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird 1 h in einer Lösung von 100 ml 2, 5n-Natriumhydroxyd und 100 ml Methanol unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann mit Salzsäure neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden zur Trockne eingedampft, in Methanol gelöst und an Aktivkohle chromatographiert.
Durch Elution der Aktivkohle mit 500/0 Äther-Aceton wird zuerst eine kleine Menge Imidazol-2- - carboxaldehyd entfernt. Die nächste eluierte Substanz ist 2-Hydroxymethyl-4 (5)-nitroimidazol. Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Produkt bei 156 bis 158 C.
12, 6 g Dimethylsulfat werden zu 11, 1 g 2-Hydroxymethyl-4 (5)-nitroimidazol zugegeben und die Masse wird gründlich gemischt. Dann wird die Masse auf einem Dampfkonus 2 h erhitzt und auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Man setzt eine kleine Menge Eis zu und neutralisiert das zurückbleibende Dimethylsulfat und Methylhydrogensulfat durch langsame Zugabe von konz. Ammoniumhydroxyd. Die erhaltene Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Man erhält so einen Rückstand, der aus 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol besteht.
Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man praktisch reines 1- Methyl-2- hydroxymethyl- 5- nitroimidazol vom F. = 117 bis 119 C. b) 1-niedrig- Alkyl-2- (a-hydroxyalkyl) - 5-nitroimidazole :
5 g (0, 035 Mol) l, 2-Dimethyl-5-nitroimidazol und 18 ml (0, 18 Mol) Benzaldehyd werden zu einem Gemisch von 90 ml absolutem Äthanol und 6 g (0, 054 Mol) Kalium-tert.-butylat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird in einem Wasserbad 20 min bei 70 bis 750C erhitzt. Dann wird es in einem Eisbad abgekühlt, und der feste Niederschlag vonl-Methyl-2- (B-phenylvinyl)-5-nitromidazol wird abfiltriert. Die Festsubstanz wird zuerst mit Äthanol und dann mit Wasser gewaschen.
Das zurückbleibende kristalline Produkt ist 1-Methyl-2- (B-phenylvinyl)-5-nitroimidazol vom F = 198 bis'1990 C nach Trocknen an der Luft.
40 g 1-Methyl-2- (B -phenylvinyl) -5-nitroimidazol und 80 g NatriumperjodatwerdenzueinemGemisch von 800 ml 1, 2-Dimethoxyäthan und 200 ml Wasser bei Zimmertemperatur zugegeben. 1 g Osmiumtetroxyd wird dann zugesetzt, und das Gemisch wird 17 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das blassgelbe Reaktionsgemisch, das einen dicken weissen Niederschlag enthält, wird in 6 l Wasser gegossen, und das gesamte Gemisch wird 3mal mit je 1300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem braunen Öl eingeengt. Dieses Öl kristallisiert beim Abkühlen. Der erhaltene kristalline Rückstand wird 4mal mit 200 ml heissem Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt.
Die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 350 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd, zubereitet in Äther-Hexan (1 : 1), chromatographiert. Die Säule wird mit Äther-Hexan (1 : 1) eluliert, um eine farblose Fraktion zu entfernen, die 8, 2 g eines Öls mit dem Geruch von Benzaldehyd enthält. Die Säule wird dann mit etwa 1, 5 I Äther eluiert, und dieses Eluat wird auf ein Volumen von etwa 350 ml eingeengt. Man lässt es bei Zimmertemperatur etwa 12 h stehen, während welcher Zeit etwa 4, 1 g 1- Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol auskristallisieren. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet ; F = 95 bis 98 C.
500 mg 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol in 20 ml trockenem Äther werden mit 1 Äquivalent Methylmagnesiumjodid in 17, 8 ml Äther behandelt. Nach Erhitzen unterRückfluss während 15 bis 20 min werden 15 ml Äther und 6, 7 ml 0, 5n-Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wird kurz erwärmt
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und abgekühlt, und die Phasen werden getrennt. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht, wobei 271 mg rohes 1-Methyl-2- (M-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol zurückbleiben. Dieses Produkt wird einmal aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei gereinigtes Ma- terial erhalten wird. Dieses wird weiter durch Leiten (in Äthylacetat) durch mit Säure gewaschenes Alu- miniumoxyd gereinigt.
F. 117 bis 1190C. c) 1- Methyl-2- chlormethyl- 5- nitroimidazol.
1. 1, 0 g (0, 0064 Mol) 1-Methyl-2-hydroxymethYI-5-nitroimidazol werden in 100 ml Benzol unter Rückfluss gelöst. Zu dieser heissen Lösung werden 20 ml Thionylchlorid zugegeben. Die Lösung wird auf einem Dampfkonus 20 min erwärmt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand von 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazol-hydrochlorid wird dann mehrere Male mit Benzol gespült, um Spuren von Thionylchlorid zu entfernen. (Das auf diese Weise hergestellte 1- Me- thyl-S-chlormethyl-S-nitroimidazol-hydrochlorid ist für Synthesezwecke ohne weitere Reinigung geeignet.
Das Produkt wird weiter wie folgt gereinigt : Es wird in 25 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit verdünntem Natriumhydroxyd schwach alkalisch (pH 8 bis 9) gemacht und 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser zurückgewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so praktisch reines 1-Methyl-2- chlormethyl- 5- - nitroimidazol.
Das 1- Methyl-2-chlormethyl- 5-nitroimidazol wird als p-Toluolsulfonsäuresalzcharakterisiert : Zu einer 20% igen Lösung (Gewicht/Gewicht) des Imidazols in Chloroform wird eine Lösung von überschüssiger p-Toluolsulfonsäure in Äther zugegeben. Das 1-Methyl-2-chlormethyl-5- nitroimidazol - - p-toluolsulfonsäuresalz fällt aus und wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält so praktisch reines Material vom F. = 153 bis 155 C.
2. 3, 10 g trockenes kristallines 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazolwerdenineinen250ml Rundkolben eingebracht und 20 ml Thionylchlorid werden innerhalb von 2 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 min bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das überschüssige Thionylchlorid wird dann durch Verdampfen im Vakuum entfernt und jegliches zurückgebliebene Thionylchlorid wird durch Spülen des Rückstandes mit 50 ml Benzol entfernt. Das so erhaltene feste kristalline 1-Methyl-2- - chlormethyl-5-nitroimidazol (4, 2 g) wird im Vakuum getrocknet, um Spuren von Thionylchlorid zu entfernen.