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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, die vom Furo- - (3, 4-c)-pyridin abgeleitet sind.
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te der allgemeinen Formel
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mittels üblicher Techniken, wie beispielsweise mit Mangandioxyd, welches zu einem Keton führt, (ii) Behandeln des erhaltenen Ketons mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Xi2 , wobei X für Br oder J steht und A2 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Magnesium in Diäthyläther beim Kochpunkt und (iii) Behandeln des erhaltenen tertiären Alkohols mit einem sauren Reagenz, um das Brechen des Isopropylidenringes samt 3, 4 Ringbildung zu erwirken.
Der sekundäre Alkohol, von dem ausgegangen wird, kann wie in der AT-PS Nr. 377522 beschrieben, erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand des folgenden Reaktionsschemas erläutert :
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Ein Furo- (3, 4-c)-pyridinderivat der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben, kann in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel oder einer solchen Trägersubstanz als Heilmittel verwendet werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 1, 3-Dihydro-3, 3, 6-trimethyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin
In einen 3 1-Reaktor, der mit Rühr-, Heiz- und Kühlvorrichtungen ausgestattet ist und mit Stickstoff gespült worden ist, wurden 3, 47 g (0, 143 Mol) Magnesium eingebracht. Langsam wurden unter Rühren 20, 3 g (0, 143 Mol) Methyljodid in 400 ml destillierten Diäthyläther ge- löst. Die Mischung wurde für 2 bis 3 h rücklaufen gelassen und dann auf 10 bis 15 C gekühlt und 22, 8 g (0, 11 Mol) von a 4, 3-0-Isopropylidenpyridoxal, aufgelöst in 600 ml destilliertem
Diäthyläther, langsam zugesetzt.
Die Mischung wurde für 12 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wurde der Diäthyläther unter vermindertem Druck abgedampft (Ende des Herstellungsprozesses für den sekundären Alkohol, der als Ausgangsverbindung für die Erfindung dient).
450 ml trockenes Methylendichlorid mit 30, 5 g (0, 142 Mol) Pyridiniumchlorochromat und 2, 35 g (0, 0285 Mol) reines und trockenes Natriumacetat wurden auf einmal in den Reaktor gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 2 h gerührt und sodann nach Zugabe von 200 ml trockenem Diäthyläther für einige weitere Minuten. Nach Entfernung des ungelösten Rückstandes wurde die organische Phase gefiltert und zur Trockne gedampft, wobei man ein öliges Produkt erhielt (Ende von Schritt (ii)). Dieses Produkt wurde in 400 ml Diäthyläther gelöst und bei Raumtemperatur während 12 h unter Umrühren mit einer Mischung behandelt, die durch Rückfliessenlassen von 400 ml Diäthyläther 20 g (0, 14 Mol) Methyljodid und 3, 45 g (0, 14 Mol) Magnesium durch 2 h erhalten worden ist.
Der Diäthyläther wurde bei reduziertem Druck abgedampft ; nach dem Abkühlen wurden 0, 5 I Chloroform und tropfenweise unter ständigem Rühren 150 ml von 2N Salzsäure zugeführt. Die Mischung wurde für weitere 2 h gerührt, dann dekantiert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet, in Diäthyläther aufgenommen, umkristallisiert, gewaschen und getrocknet (Ende des Schrittes (iii)). Die so erhaltene Verbindung wurde mit 100 ml konz. Salzsäure bei Raumtemperatur behandelt, wobei für 12 h gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde zweimal mit Äthanol behandelt und aus Aceton rekristallisiert.
Ausbeute 15, 9 g (67%) eines blassgelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von 247 C (gemessen nach Tottoli), die Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 13 NO HC1. Das erhaltene Produkt zeigte gute Wasserlöslichkeit bei Raumtem- peratur.
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Beispiel 2 1, 3-Dihydro-3- (n-pentyl) -3, 6-dimethyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei aber das Methyljodid durch n-Pentylbromid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 72% eines Produktes mit einem
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temperatur.
Beispiel 3 1, 3-Dihydro-3-phenyl-3, 6-dimethyl-7-hydroxy-furo- (3, 4- c) -pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch Phenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 69% eines cremigweissen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2450C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel CgHNO. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 4 1, 3-Dihydro-3- (p-chloropheny 1) -3, 6-dimethyl-7 -hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch p-Chlorophenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 63% eines weissen kristallischen
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temperatur unlöslich.
Beispiel 5 1, 3-Dihydro-3- (p-fluorophenyl) -3, 6-dimethy 1-7 -hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch p-Fluorophenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 71% eines weissen kristallischen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 2380C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C g H FNO . Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in 0, 1 n HC1 löslich.
Beispiel 6
1,3-Dihydro-3- (a-thienyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten, wobei das n-Pentylbromid durch a-Thienylchlorid ersetzt wurde. Ausbeute : 74% eines beigen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1980C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 13 H 13NO 2SHCl. Die Verbindung war in Wasser löslich.
Beispiel 7
1,3-Dihydro-3- [2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-äthyl]-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- - pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch 1-Chloro-2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-äthan im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 83% eines weissen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 219 C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 20 H 25 N05 HCl. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur löslich.
Beispiel 8
1,3-Dihydro-3-äthyl-3- (n-propyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch n-Propylbromid im Schritt (i) und durch Äthyljodid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 71% eines weissen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 212 C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 13 H 19 NO 2 HCI. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 9
1,3-Dihydro-3-äthyl-3- (n-butyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten, wobei das n-Propylbromid durch n-Butylbromid ersetzt wurde. Ausbeute : 67% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 238 C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstim-
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14lich.
Beispiel 10
1,3-Dihydro-3-äthyl-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten, wobei das n-Propylbromid durch Phenylbromid ersetzt wurde. Ausbeute : 66% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 234 C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C H17 NO2. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 11 1, 3-Dihydro-3-äthyl-3- (p-chlorophenyl) -6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten, wobei das n-Propylbromid durch p-Chlorophenylbromid ersetzt wurde. Ausbeute ; 77% eines cremeweissen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 215 C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 16 H 16 C1NO. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 12
1,3-Dihydro-3-äthyl-3-m-trifluoromethylphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten, wobei das n-Propylbromid durch m-Trifluormethylphenylbromid ersetzt wurde. Ausbeute : 69% eines weissen kristallischen
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temperatur unlöslich, aber in 0, ln HCl löslich.
Beispiel 13
1,3-Dihydro-3-äthyl-3- (a-furyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten, wobei das n-Propylbromid durch a-Furylbromid ersetzt wurde. Ausbeute 73% eines rosa Produkts mit einem Schmelzpunkt von 192 C (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung, Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C14 H.,-NO, HC1. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 14
1,3-Dihydro-3-vinyl-3- (p-methylthiophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch p-Methylthiophenylbromid im Schritt (i) und durch Vinylbromid im Schritt (iii) ersetzt wurde.
Ausbeute : 63% eines cremeweissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 200 C (gemes-
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17 H 17 N02 SHCl.-pyridin löslich.
Beispiel 15
1,3-Dihydro-3-propyl-3-p-chlorophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch p-Chlorophenylbromid im Schritt (i) und durch Propyljodid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 61% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 1900C (ge-
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C17HCI löslich.
Beispiel 16 l, 3-Dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-chlorophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 15 beschrieben erhalten, wobei das Propyljodid durch Dimethylaminopropylbromid ersetzt wurde. Ausbeute : 56% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 212 C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel CgHNOCl. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in Dimethylsulfoxyd löslich.
Beispiel 17
1,3-Dihydro-3,3-diphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch
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Phenylbromid im Schritt (i) und im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 66% eines weissen kristallischen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 260 C (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung. Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20 H 17 N02 HCl. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 18 1, 3-Dihydro-3-phenyl-3- (p-toluyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 17 beschrieben erhalten, wobei das Phenylbromid durch p-Toluylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 73% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 2530C (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung. Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C21 H19 N02 HCl. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 19 1, 3-Dihydro-3-phenyl-3- (p-fluorophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben erhalten, wobei das Phenylbromid durch p-Fluorophenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 74% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 2590C (gemessen nach Tottoli). Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel Co H g FNOHCl. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 20
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war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 21 1, 3-Dihydro-3- (p-äthoxyphenyl)-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c)-pyridi n
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben erhalten, wobei das Phenylbromid durch p-Äthoxyphenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 58% eines weissen Produkts
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löslich.
Beispiel 22 l, 3-Dihydro-3- (p-diäthylaminomethoxyphenyl)-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- ( 3, 4-c)- pyri- din
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 16 beschrieben erhalten, wobei das Phenylbromid durch p-Diäthylaminomethoxyphenylbromid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 56% eines beigen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 202 C (gemessen nach Tottoli). Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 25 N2O3. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 23
1,3-Dihydro-3- {p-[N-(a-methoxypyrrolidinyl)]-phenyl}-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- - (3, 4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben erhalten, wobei das Phenylbromid durch p- [N- (a-Methoxypyrrolidinyl) J-phenylbromid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 73% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 189 C (gemessen nach Tottoli). Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 25 NOgHCl. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 24 l, 3-Dihydro-3, 3-di- (p-fluorophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch p-Fluorophenylbromid im Schritt (i) und (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 71% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 236 bis 239 C (gemessen nach Tottoli). Ele-
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mentaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 20 H 15 F2 Nudie Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in Dimethylsulfoxyd löslich.
Beispiel 25 1, 3-Dihydro-3- (a-furyl) -3- (p-methy lthiophenyl) -6-methy l-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 13 beschrieben erhalten, wobei das Äthyljodid durch p-Thiomethylphenylbromid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 52% eines beigen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 176 C (gemessen nach Tottoli). Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 19 H 17 NO 3 SHCl. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur schwach löslich.
Beispiel 26 1, 3-Dihydro-3, 3-di- (a-furyl) -6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 13 beschrieben erhalten, wobei das Äthyljodid durch a-Furylbromid in Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 56% eines beigen Pulvers mit einem
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H lich.
Beispiel 27 1, 3-Dihydro-3-cyclohexyl-3- (2, 3-dichloropheny l) -6-methy 1-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch 2, 3-Dichlorophenylbromid im Schritt (i) und durch Cyclohexylbromid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 76% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 1970C (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung. Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20 H 21 Cl2 Nudie Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in 0, 1 n HCl löslich.
Beispiel 28
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bromid durch p-Chlorophenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 79% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2080C (gemessen nach Tottoli). Ele- mentaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 20 H 22 ClNO. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in 0, 1 n HCl löslich.
Beispiel 29 1, 3-Dihydro-3-cyclohexyl-3- (p-fluorophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 28 beschrieben erhalten, wobei das p-Chlorphenylbromid durch p-Fluorophenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 83% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 2100C (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung. Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20 H 22 FNOy. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in 0, 1 n HCl löslich.
Beispiel 30 1, 3-Dihydro-3, 3-dicyclohexyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei in beiden Schritten Cyclohexylbromid verwendet wurde. Ausbeute : 69% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 1900C (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung. Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20 H29 Nudie Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in 0, 1 n HCl löslich.
Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurde an Ratten und Mäusen durch orale Verabreichung festgestellt. Es konnte kein LD 50-Wert bestimmt werden, da bei Dosen von 5 g/kg Ratte und 2 g/kg Maus keine Todesfälle auftraten.
Eine nicht tödliche Giftigkeitsstudie wurde an Ratten und Hunden mit Dosen von 10,60 und 360 mg/kg während sechs Wochen bei oraler Verabreichung durchgeführt. Es wurden weder Todesfälle noch irgendwelche Veränderungen messbarer Faktoren festgestellt.
Pharmakologie
Die Bedeutung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurde durch pharmazeutische
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Tests festgestellt.
1. Untersuchung der Harnstoffausscheidung in Ratten.
Die Untersuchung wurde an männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 250 und 260 g ausgeführt. i Sechzehn Gruppen von je acht Tieren wurden verwendet : eine zu Kontrollzwecken, eine zur Behandlung mit Tienilsäure als Referenzverbindung und vierzehn Gruppen mit den erfindungs- gemäss erhaltenen Verbindungen, alle Tiere dieser fünfzehn Gruppen wurden mit derselben Dosis von 50 mg/kg/Tag behandelt.
Die Tiere wurden drei Tage lang behandelt und in Käfigen, die zur Urinkollektion geeig- net waren, gehalten ; weder Essen noch Trinken wurde während der Behandlung verabreicht, um Ansteckungen zu vermeiden. Die eingesammelten Volumina vom Urin wurden nach 6 h und
24 h gemessen. Nach 6 h erhielt jedes Tier 25 ml/kg physiologisches Serum. Am vierten Tag wurden die Tiere ein letztes Mal behandelt und Blut vom Retroorbitalsinus unter leichter Anästhesie mittels Diäthyläther entnommen. Die Resultate sind in Tabelle 1 angeführt.
2. Wirkung auf den Blutdruck.
Dieser Versuch wurde an Ratten, die unter induziertem hohem Blutdruck litten, durch die Methode von GOLDBLATT im Vergleich mit Indapamin durchgeführt. Diese Methode wird nicht weiter beschrieben, da sie gut bekannt ist und die Versuche zeigen, dass die gleichen therapeu- tischen Dosen der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung bei diesem Test dieselbe blutdrucksen- kende Wirkung auf die Ratten ausüben.
3. Versuch über Hyperlipemia bei Kaninchen.
Dieser Versuch wurde gemäss dem Verfahren von C. B. Ammerman et al ; Am. J. Phys.
[1961] 200,75 bis 79 durchgeführt.
Bei diesem Verfahren bewirkt das Unterbinden der Flüssigkeitsaufnahme für fünf Tage beim Kaninchen eine höhere Leberbio-synthesis von Cholesterol. Am Ende des sechsten Tages wird von der abdominalen Aorta Blut entnommen, um die Menge der totalen Lipide, der Trigly- ceride, des totalen Cholesterols, des HDL Cholesterols (enzymatische Methode nach Electrophoresis mit Celluloseacetat) zu bestimmen.
Die Lebern werden entfernt und gewogen. In allen Fällen wurde die Verabreichung direkt in den Ösophagus vom dritten bis zum fünften Tag vorgenommen. Diese Versuche wurden simultan an 15 Gruppen von je sechs Tieren, zwei Kontrollgruppen (normale Kontrolle und Kontrolle ohne
Futter), einer Referenzgruppe (Tiere ohne Futter aber mit Tienilicsäure behandelt) und den letzten zwölf Gruppen mit zwölf erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen durchgeführt. Die letztgenannten dreizehn Gruppen erhielten 50 mg/kg/Tag. Die Resultate wurden in Tabelle 2 angeführt, wobei die Buchstaben A bis F bedeuten : A Gewicht der Leber in g
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B C Triglyceride in g/l D Totales Cholesterol in g/l E HDL Cholesterol in g/l (zwei Spalten)
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Aus den verschiedenen Experimenten kann geschlossen werden, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine etwas bessere harnregulierende Wirkung haben als die bekannten Diuretika derselben chemischen Familie (Thiazidic). Bei der Humantherapie zeigen sie auch eine Senkung des Blutdruckes, was bei Diuretika eher üblich aber auf Patienten mit Hypertension beschränkt ist. Eine andere wichtige Tatsache ist eine signifikante Absenkung der Lipidwerte im Blut. Dies ist eine sehr erwünschte Wirkung, da Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, im allgemeinen auch an Arteriosklerose und andern Kreislaufstörungen leiden, bei denen ein Absenken der Lipidwerte hochgradig erwünscht ist. Aus diesen Gründen können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen als Diuretika angesprochen werden, die dem Patienten einen verbesserten Schutz gewähren.
Klinische Versuche
Die Klinischen Experimente wurden an 127 Patienten mit Verbindungen gemäss den Beispie-
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len 3,4 und 5 durchgeführt. Jeder Patient wurde folgendermassen behandelt : an den Tagen 1, 3,5 und 7 Verabreichung (Doppelblindprobe) einer einfachen Dosis von 100 oder 200 oder 400 mg der ausgewählten Verbindung oder einer äquivalenten Menge Placebo um 10 Uhr vormittags nach einer kompletten Blasenentleerung. Der Urin wurde während der folgenden 24 h gesammelt, um die Diuresis zu bestimmen. An den Tagen 2,4 und 6 erfolgte keine Behandlung.
Die Diuresis wurde um 130 bis 164% bei der Gabe von 100 mg ; von 192 bis 248% bei der Gabe von 200 mg und von 288 bis 371% bei der Gabe von 400 mg erhöht (die Prozentsätze beziehen sich auf die Verabreichung des Placebos). Mit einer besseren Toleranz als mit den Verbindungen gemäss der auf S. 2 zitierten Patentschrift.
Verabreichung
Die bevorzugte Methode der Verabreichung besteht aus Tabletten und Gelatinekapseln ; die Dosiereinheiten für Tabletten liegen bei 50 oder 100 mg des aktiven Stoffes gemeinsam mit einem passenden Trägerstoff, wie beispielsweise Stärke.
Dosierung
In der Humantherapie ist es allgemein empfehlenswert 100 bis 400 mg/Tag für zumindest eine Woche und allgemeiner zwei oder drei Wochen zu verabreichen.
Tabelle 1
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<tb>
<tb> Verabreichung
<tb> per <SEP> os <SEP> Volumen <SEP> (ml)
<tb> von50mg/kg/Tag <SEP> 0-6 <SEP> h <SEP> 6-24 <SEP> h <SEP> 0-24 <SEP> h
<tb> Kontrolle <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 14, <SEP> 1 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Tienilic
<tb> acid <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 9 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> 10, <SEP> 6 <SEP> 20, <SEP> 8 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 3 <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> 10, <SEP> 6 <SEP> 20, <SEP> 6 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 4 <SEP> 10, <SEP> 4 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 6 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 8 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 7 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 11 <SEP> 10, <SEP> 3 <SEP> 11, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 9 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 20, <SEP> 3 <SEP>
<tb> EX.
<SEP> 15 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 1 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 17 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 21, <SEP> 0 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 20 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 11, <SEP> 4 <SEP> 21, <SEP> 3 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 21 <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 20, <SEP> 8 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 24 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 6 <SEP> 20, <SEP> 2 <SEP>
<tb> EX. <SEP> 28 <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP>
<tb> EX.
<SEP> 30 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 11, <SEP> 2 <SEP> 21, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
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Tabelle 2
EMI9.1
<tb>
<tb> Cholesterol
<tb> der <SEP> GesamtLipo--CholePlasma-Werte <SEP> proteine <SEP> sterol
<tb> AB <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> E
<tb> Kontrolle <SEP> 3, <SEP> 52 <SEP> 5, <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 69 <SEP> 0, <SEP> 83 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> 4, <SEP> 73 <SEP>
<tb> Kontrolle
<tb> ohne
<tb> Futter <SEP> 2, <SEP> 52 <SEP> 11, <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 23 <SEP> 2, <SEP> 66 <SEP> 0, <SEP> 41 <SEP> 2, <SEP> 12 <SEP> 6, <SEP> 81 <SEP>
<tb> Tienilic
<tb> acid <SEP> 2, <SEP> 80 <SEP> 12, <SEP> 28 <SEP> 1, <SEP> 97 <SEP> 2, <SEP> 48 <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> 1, <SEP> 77 <SEP> 15, <SEP> 72 <SEP>
<tb> E.
<SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 63 <SEP> 11, <SEP> 05 <SEP> 1, <SEP> 48 <SEP> 2, <SEP> 51 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 1, <SEP> 70 <SEP> 8, <SEP> 01 <SEP>
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