AT383806B - Verfahren zur herstellung neuer verbindungen von furo-(3,4-c)-pyridinderivaten und von deren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer verbindungen von furo-(3,4-c)-pyridinderivaten und von deren salzen

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AT383806B
AT383806B AT0116084A AT116084A AT383806B AT 383806 B AT383806 B AT 383806B AT 0116084 A AT0116084 A AT 0116084A AT 116084 A AT116084 A AT 116084A AT 383806 B AT383806 B AT 383806B
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen, die vom Furo-   - (3, 4-c)-pyridin   abgeleitet sind. 
 EMI1.1 
 te der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 mittels üblicher Techniken, wie beispielsweise mit Mangandioxyd, welches zu einem Keton führt, (ii) Behandeln des erhaltenen Ketons mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   Xi2 , wobei   X für Br oder J steht und A2 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Magnesium in Diäthyläther beim Kochpunkt und (iii) Behandeln des erhaltenen tertiären Alkohols mit einem sauren Reagenz, um das Brechen des Isopropylidenringes samt 3, 4 Ringbildung zu erwirken. 



  Der sekundäre Alkohol, von dem ausgegangen wird, kann wie in der AT-PS Nr. 377522 beschrieben, erhalten werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand des folgenden Reaktionsschemas erläutert : 

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 EMI2.1 
 
Ein   Furo- (3, 4-c)-pyridinderivat   der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben, kann in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel oder einer solchen Trägersubstanz als Heilmittel verwendet werden. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. 



   Beispiel 1   1, 3-Dihydro-3, 3, 6-trimethyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin   
In einen 3 1-Reaktor, der mit Rühr-, Heiz- und Kühlvorrichtungen ausgestattet ist und mit Stickstoff gespült worden ist, wurden 3, 47 g (0, 143 Mol) Magnesium eingebracht. Langsam wurden unter Rühren 20, 3 g (0, 143 Mol) Methyljodid in 400 ml destillierten Diäthyläther ge- löst. Die Mischung wurde für 2 bis 3 h rücklaufen gelassen und dann auf 10 bis   15 C   gekühlt und 22, 8 g (0, 11 Mol) von    a 4, 3-0-Isopropylidenpyridoxal,   aufgelöst in 600 ml destilliertem
Diäthyläther, langsam zugesetzt.

   Die Mischung wurde für 12 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend wurde der Diäthyläther unter vermindertem Druck abgedampft (Ende des Herstellungsprozesses für den sekundären Alkohol, der als Ausgangsverbindung für die Erfindung dient). 



  450 ml trockenes Methylendichlorid mit 30, 5 g (0, 142 Mol) Pyridiniumchlorochromat und 2, 35 g (0, 0285 Mol) reines und trockenes Natriumacetat wurden auf einmal in den Reaktor gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 2 h gerührt und sodann nach Zugabe von 200 ml trockenem Diäthyläther für einige weitere Minuten. Nach Entfernung des ungelösten Rückstandes wurde die organische Phase gefiltert und zur Trockne gedampft, wobei man ein öliges Produkt erhielt (Ende von Schritt (ii)). Dieses Produkt wurde in 400 ml Diäthyläther gelöst und bei Raumtemperatur während 12 h unter Umrühren mit einer Mischung behandelt, die durch Rückfliessenlassen von 400 ml Diäthyläther 20 g (0, 14 Mol) Methyljodid und 3, 45 g (0, 14 Mol) Magnesium durch 2 h erhalten worden ist.

   Der Diäthyläther wurde bei reduziertem Druck abgedampft ; nach dem Abkühlen wurden   0, 5 I   Chloroform und tropfenweise unter ständigem Rühren 150 ml von 2N Salzsäure zugeführt. Die Mischung wurde für weitere 2 h gerührt, dann dekantiert, der Niederschlag mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfatanhydrid getrocknet, in Diäthyläther aufgenommen, umkristallisiert, gewaschen und getrocknet (Ende des Schrittes (iii)). Die so erhaltene Verbindung wurde mit 100 ml konz. Salzsäure bei Raumtemperatur behandelt, wobei für 12 h gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde zweimal mit Äthanol behandelt und aus Aceton rekristallisiert.

   Ausbeute 15, 9 g (67%) eines blassgelben Produktes mit einem Schmelzpunkt von   247 C   (gemessen nach Tottoli), die Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C    13 NO HC1.   Das erhaltene Produkt zeigte gute Wasserlöslichkeit bei Raumtem-   peratur.   

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   Beispiel 2   1, 3-Dihydro-3- (n-pentyl) -3, 6-dimethyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei aber das Methyljodid durch n-Pentylbromid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 72% eines Produktes mit einem 
 EMI3.1 
 temperatur. 



   Beispiel 3   1,     3-Dihydro-3-phenyl-3,   6-dimethyl-7-hydroxy-furo-   (3,     4- c) -pyridin  
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch Phenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 69% eines cremigweissen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 2450C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel   CgHNO. Die   Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich. 



   Beispiel 4   1, 3-Dihydro-3- (p-chloropheny 1) -3, 6-dimethyl-7 -hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch p-Chlorophenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 63% eines weissen kristallischen 
 EMI3.2 
 temperatur unlöslich. 



   Beispiel 5   1, 3-Dihydro-3- (p-fluorophenyl) -3, 6-dimethy 1-7 -hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch p-Fluorophenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 71% eines weissen kristallischen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 2380C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel   C g H FNO . Die   Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in 0, 1 n HC1 löslich. 



   Beispiel 6
1,3-Dihydro-3- (a-thienyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten, wobei das n-Pentylbromid durch a-Thienylchlorid ersetzt wurde. Ausbeute : 74% eines beigen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 1980C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel   C 13 H 13NO 2SHCl.   Die Verbindung war in Wasser löslich. 



   Beispiel 7
1,3-Dihydro-3- [2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-äthyl]-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- - pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch 1-Chloro-2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-äthan im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 83% eines weissen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 219 C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel   C 20 H 25 N05 HCl.   Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur löslich. 



   Beispiel 8
1,3-Dihydro-3-äthyl-3- (n-propyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch n-Propylbromid im Schritt (i) und durch Äthyljodid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 71% eines weissen kristallinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 212 C (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 13   H 19 NO 2 HCI.   Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich. 



   Beispiel 9
1,3-Dihydro-3-äthyl-3- (n-butyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten, wobei das n-Propylbromid durch n-Butylbromid ersetzt wurde. Ausbeute : 67% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von   238 C   (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstim- 

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 EMI4.1 
 
14lich. 



   Beispiel 10
1,3-Dihydro-3-äthyl-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten, wobei das n-Propylbromid durch Phenylbromid ersetzt wurde. Ausbeute : 66% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von   234 C   (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C H17   NO2. Die   Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich. 



   Beispiel 11   1, 3-Dihydro-3-äthyl-3- (p-chlorophenyl) -6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten, wobei das n-Propylbromid durch p-Chlorophenylbromid ersetzt wurde. Ausbeute ; 77% eines cremeweissen Produkts mit einem Schmelzpunkt von   215 C   (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 16 H 16 C1NO. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich. 



   Beispiel 12
1,3-Dihydro-3-äthyl-3-m-trifluoromethylphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten, wobei das n-Propylbromid durch m-Trifluormethylphenylbromid ersetzt wurde. Ausbeute : 69% eines weissen kristallischen 
 EMI4.2 
 temperatur unlöslich, aber in 0, ln HCl löslich. 



   Beispiel 13
1,3-Dihydro-3-äthyl-3- (a-furyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 8 beschrieben erhalten, wobei das n-Propylbromid durch a-Furylbromid ersetzt wurde. Ausbeute 73% eines rosa Produkts mit einem Schmelzpunkt von   192 C   (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung, Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C14   H.,-NO, HC1.   Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich. 



   Beispiel 14
1,3-Dihydro-3-vinyl-3- (p-methylthiophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch p-Methylthiophenylbromid im Schritt (i) und durch Vinylbromid im Schritt (iii) ersetzt wurde. 



  Ausbeute : 63% eines cremeweissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von   200 C   (gemes- 
 EMI4.3 
 
17 H 17 N02 SHCl.-pyridin löslich. 



   Beispiel 15
1,3-Dihydro-3-propyl-3-p-chlorophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch p-Chlorophenylbromid im Schritt (i) und durch Propyljodid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 61% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 1900C (ge- 
 EMI4.4 
   C17HCI löslich.   



   Beispiel 16   l,   3-Dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-chlorophenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 15 beschrieben erhalten, wobei das Propyljodid durch Dimethylaminopropylbromid ersetzt wurde. Ausbeute : 56% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von   212 C   (gemessen nach Tottoli), Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel   CgHNOCl.   Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in Dimethylsulfoxyd löslich. 



   Beispiel 17
1,3-Dihydro-3,3-diphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch 

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 Phenylbromid im Schritt (i) und im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 66% eines weissen kristallischen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von   260 C   (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung. Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20 H   17 N02 HCl.   Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich. 



   Beispiel 18   1, 3-Dihydro-3-phenyl-3- (p-toluyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c)-pyridin   
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 17 beschrieben erhalten, wobei das Phenylbromid durch p-Toluylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 73% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 2530C (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung. Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C21   H19 N02 HCl.   Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich. 



   Beispiel 19   1, 3-Dihydro-3-phenyl-3- (p-fluorophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c)-pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben erhalten, wobei das Phenylbromid durch p-Fluorophenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 74% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 2590C (gemessen nach Tottoli). Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel   Co   H   g     FNOHCl.   Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich. 



   Beispiel 20 
 EMI5.1 
 war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich. 



   Beispiel 21   1, 3-Dihydro-3- (p-äthoxyphenyl)-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c)-pyridi n   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben erhalten, wobei das Phenylbromid durch p-Äthoxyphenylbromid im Schritt   (i)   ersetzt wurde. Ausbeute : 58% eines weissen Produkts 
 EMI5.2 
 löslich. 



   Beispiel 22   l, 3-Dihydro-3- (p-diäthylaminomethoxyphenyl)-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- ( 3, 4-c)-   pyri- din
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 16 beschrieben erhalten, wobei das Phenylbromid durch p-Diäthylaminomethoxyphenylbromid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 56% eines beigen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von   202 C   (gemessen nach Tottoli). Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 25 N2O3. Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich. 



   Beispiel 23
1,3-Dihydro-3- {p-[N-(a-methoxypyrrolidinyl)]-phenyl}-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-   - (3, 4-c)-pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 17 beschrieben erhalten, wobei das Phenylbromid durch p-   [N- (a-Methoxypyrrolidinyl) J-phenylbromid   im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 73% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von   189 C   (gemessen nach Tottoli). Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 25   NOgHCl.   Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich. 



   Beispiel 24   l, 3-Dihydro-3, 3-di- (p-fluorophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c)-pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch p-Fluorophenylbromid im Schritt (i) und (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 71% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 236 bis   239 C   (gemessen nach Tottoli). Ele- 

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 mentaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 20 H 15 F2   Nudie   Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in Dimethylsulfoxyd löslich. 



   Beispiel 25   1, 3-Dihydro-3- (a-furyl) -3- (p-methy lthiophenyl) -6-methy l-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 13 beschrieben erhalten, wobei das Äthyljodid durch p-Thiomethylphenylbromid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 52% eines beigen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von   176 C   (gemessen nach Tottoli). Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 19 H 17   NO 3 SHCl.   Die Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur schwach löslich. 



   Beispiel 26   1, 3-Dihydro-3, 3-di- (a-furyl) -6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 13 beschrieben erhalten, wobei das Äthyljodid durch a-Furylbromid in Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 56% eines beigen Pulvers mit einem 
 EMI6.1 
 
H lich. 



   Beispiel 27   1, 3-Dihydro-3-cyclohexyl-3- (2, 3-dichloropheny l) -6-methy 1-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei das Methyljodid durch   2, 3-Dichlorophenylbromid   im Schritt   (i)   und durch Cyclohexylbromid im Schritt (iii) ersetzt wurde. Ausbeute : 76% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 1970C (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung. Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20 H 21 Cl2   Nudie   Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in 0, 1 n HCl löslich. 



   Beispiel 28 
 EMI6.2 
 bromid durch p-Chlorophenylbromid im Schritt   (i)   ersetzt wurde. Ausbeute : 79% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2080C (gemessen nach Tottoli). Ele- mentaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C 20 H 22   ClNO. Die   Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in 0, 1 n HCl löslich. 



   Beispiel 29   1, 3-Dihydro-3-cyclohexyl-3- (p-fluorophenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c)-pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 28 beschrieben erhalten, wobei das p-Chlorphenylbromid durch p-Fluorophenylbromid im Schritt (i) ersetzt wurde. Ausbeute : 83% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 208 bis   2100C   (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung. Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20 H 22   FNOy. Die   Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in 0, 1 n HCl löslich. 



   Beispiel 30   1, 3-Dihydro-3, 3-dicyclohexyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3, 4-c) -pyridin   
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei in beiden Schritten Cyclohexylbromid verwendet wurde. Ausbeute : 69% eines weissen kristallischen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 1900C (gemessen nach Tottoli) mit Zersetzung. Elementaranalyse zeigte gute Übereinstimmung mit der Formel C20 H29   Nudie   Verbindung war in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich, aber in 0, 1 n HCl löslich. 



   Toxizität
Die Toxizität der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurde an Ratten und Mäusen durch orale Verabreichung festgestellt. Es konnte kein LD 50-Wert bestimmt werden, da bei Dosen von 5 g/kg Ratte und 2 g/kg Maus keine Todesfälle auftraten. 



   Eine nicht tödliche Giftigkeitsstudie wurde an Ratten und Hunden mit Dosen von 10,60 und 360 mg/kg während sechs Wochen bei oraler Verabreichung durchgeführt. Es wurden weder Todesfälle noch irgendwelche Veränderungen messbarer Faktoren festgestellt. 



   Pharmakologie
Die Bedeutung der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wurde durch pharmazeutische 

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Tests festgestellt. 



   1. Untersuchung der Harnstoffausscheidung in Ratten. 



   Die Untersuchung wurde an männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht zwischen 250 und 260 g ausgeführt. i Sechzehn Gruppen von je acht Tieren wurden verwendet : eine zu Kontrollzwecken, eine zur Behandlung mit Tienilsäure als Referenzverbindung und vierzehn Gruppen mit den erfindungs- gemäss erhaltenen Verbindungen, alle Tiere dieser fünfzehn Gruppen wurden mit derselben Dosis von 50 mg/kg/Tag behandelt. 



   Die Tiere wurden drei Tage lang behandelt und in Käfigen, die zur Urinkollektion geeig- net waren, gehalten ; weder Essen noch Trinken wurde während der Behandlung verabreicht, um Ansteckungen zu vermeiden. Die eingesammelten Volumina vom Urin wurden nach 6 h und
24 h gemessen. Nach 6 h erhielt jedes Tier 25 ml/kg physiologisches Serum. Am vierten Tag wurden die Tiere ein letztes Mal behandelt und Blut vom Retroorbitalsinus unter leichter Anästhesie mittels Diäthyläther entnommen. Die Resultate sind in Tabelle 1 angeführt. 



   2. Wirkung auf den Blutdruck. 



   Dieser Versuch wurde an Ratten, die unter induziertem hohem Blutdruck litten, durch die Methode von GOLDBLATT im Vergleich mit Indapamin durchgeführt. Diese Methode wird nicht weiter beschrieben, da sie gut bekannt ist und die Versuche zeigen, dass die gleichen therapeu- tischen Dosen der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung bei diesem Test dieselbe blutdrucksen- kende Wirkung auf die Ratten ausüben. 



   3. Versuch über Hyperlipemia bei Kaninchen. 



   Dieser Versuch wurde gemäss dem Verfahren von C. B. Ammerman et al ; Am. J. Phys. 



     [1961]   200,75 bis 79 durchgeführt. 



   Bei diesem Verfahren bewirkt das Unterbinden der Flüssigkeitsaufnahme für fünf Tage beim Kaninchen eine höhere Leberbio-synthesis von Cholesterol. Am Ende des sechsten Tages wird von der abdominalen Aorta Blut entnommen, um die Menge der totalen Lipide, der Trigly- ceride, des totalen Cholesterols, des HDL Cholesterols (enzymatische Methode nach Electrophoresis mit Celluloseacetat) zu bestimmen. 



   Die Lebern werden entfernt und gewogen. In allen Fällen wurde die Verabreichung direkt in den Ösophagus vom dritten bis zum fünften Tag vorgenommen. Diese Versuche wurden simultan an 15 Gruppen von je sechs Tieren, zwei Kontrollgruppen (normale Kontrolle und Kontrolle ohne
Futter), einer Referenzgruppe (Tiere ohne Futter aber mit Tienilicsäure behandelt) und den letzten zwölf Gruppen mit zwölf erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen durchgeführt. Die letztgenannten dreizehn Gruppen erhielten 50 mg/kg/Tag. Die Resultate wurden in Tabelle 2 angeführt, wobei die Buchstaben A bis F bedeuten :    A   Gewicht der Leber in g 
 EMI7.1 
    B C   Triglyceride in g/l   D   Totales Cholesterol in   g/l      E   HDL Cholesterol in g/l (zwei Spalten) 
 EMI7.2 
 



   Aus den verschiedenen Experimenten kann geschlossen werden, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eine etwas bessere harnregulierende Wirkung haben als die bekannten Diuretika derselben chemischen Familie (Thiazidic). Bei der Humantherapie zeigen sie auch eine Senkung des Blutdruckes, was bei Diuretika eher üblich aber auf Patienten mit Hypertension beschränkt ist. Eine andere wichtige Tatsache ist eine signifikante Absenkung der Lipidwerte im Blut. Dies ist eine sehr erwünschte Wirkung, da Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, im allgemeinen auch an Arteriosklerose und andern Kreislaufstörungen leiden, bei denen ein Absenken der Lipidwerte hochgradig erwünscht ist. Aus diesen Gründen können die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen als Diuretika angesprochen werden, die dem Patienten einen verbesserten Schutz gewähren. 



   Klinische Versuche
Die Klinischen Experimente wurden an 127 Patienten mit Verbindungen gemäss den Beispie- 

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 len 3,4 und 5 durchgeführt. Jeder Patient wurde folgendermassen behandelt : an den Tagen 1, 3,5 und 7 Verabreichung (Doppelblindprobe) einer einfachen Dosis von 100 oder 200 oder 400 mg der ausgewählten Verbindung oder einer äquivalenten Menge Placebo um 10 Uhr vormittags nach einer kompletten Blasenentleerung. Der Urin wurde während der folgenden 24 h gesammelt, um die Diuresis zu bestimmen. An den Tagen 2,4 und 6 erfolgte keine Behandlung. 



   Die Diuresis wurde um 130 bis 164% bei der Gabe von 100 mg ; von 192 bis 248% bei der Gabe von 200 mg und von 288 bis 371% bei der Gabe von 400 mg erhöht (die Prozentsätze beziehen sich auf die Verabreichung des Placebos). Mit einer besseren Toleranz als mit den Verbindungen gemäss der auf   S. 2   zitierten Patentschrift. 



   Verabreichung
Die bevorzugte Methode der Verabreichung besteht aus Tabletten und Gelatinekapseln ; die Dosiereinheiten für Tabletten liegen bei 50 oder 100 mg des aktiven Stoffes gemeinsam mit einem passenden Trägerstoff, wie beispielsweise Stärke. 



   Dosierung
In der Humantherapie ist es allgemein empfehlenswert 100 bis 400 mg/Tag für zumindest eine Woche und allgemeiner zwei oder drei Wochen zu verabreichen. 



  Tabelle 1 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Verabreichung
<tb> per <SEP> os <SEP> Volumen <SEP> (ml)
<tb> von50mg/kg/Tag <SEP> 0-6 <SEP> h <SEP> 6-24 <SEP> h <SEP> 0-24 <SEP> h
<tb> Kontrolle <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 14, <SEP> 1 <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Tienilic
<tb> acid <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 9 <SEP> 16, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> 10, <SEP> 6 <SEP> 20, <SEP> 8 <SEP> 
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<tb> EX. <SEP> 4 <SEP> 10, <SEP> 4 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 6 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP> 
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<tb> EX. <SEP> 12 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 20, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> EX.

   <SEP> 15 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 17 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 21, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 20 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 11, <SEP> 4 <SEP> 21, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 21 <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 20, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 24 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 10, <SEP> 6 <SEP> 20, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 28 <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> 10, <SEP> 9 <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> EX.

   <SEP> 30 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 11, <SEP> 2 <SEP> 21, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Tabelle 2 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Cholesterol
<tb> der <SEP> GesamtLipo--CholePlasma-Werte <SEP> proteine <SEP> sterol
<tb> AB <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> E
<tb> Kontrolle <SEP> 3, <SEP> 52 <SEP> 5, <SEP> 18 <SEP> 1, <SEP> 69 <SEP> 0, <SEP> 83 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> 4, <SEP> 73 <SEP> 
<tb> Kontrolle
<tb> ohne
<tb> Futter <SEP> 2, <SEP> 52 <SEP> 11, <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 23 <SEP> 2, <SEP> 66 <SEP> 0, <SEP> 41 <SEP> 2, <SEP> 12 <SEP> 6, <SEP> 81 <SEP> 
<tb> Tienilic
<tb> acid <SEP> 2, <SEP> 80 <SEP> 12, <SEP> 28 <SEP> 1, <SEP> 97 <SEP> 2, <SEP> 48 <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> 1, <SEP> 77 <SEP> 15, <SEP> 72 <SEP> 
<tb> E.

   <SEP> 1 <SEP> 2, <SEP> 63 <SEP> 11, <SEP> 05 <SEP> 1, <SEP> 48 <SEP> 2, <SEP> 51 <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 1, <SEP> 70 <SEP> 8, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 79 <SEP> 11, <SEP> 67 <SEP> 1, <SEP> 53 <SEP> 2, <SEP> 47 <SEP> 0, <SEP> 30 <SEP> 1, <SEP> 62 <SEP> 7, <SEP> 93 <SEP> 
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<tb> EX. <SEP> 8 <SEP> 2, <SEP> 72 <SEP> 12, <SEP> 04 <SEP> 1, <SEP> 47 <SEP> 2, <SEP> 48 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 1, <SEP> 67 <SEP> 8, <SEP> 31 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 11 <SEP> 2, <SEP> 65 <SEP> 11, <SEP> 56 <SEP> 1, <SEP> 61 <SEP> 2, <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 28 <SEP> 1, <SEP> 67 <SEP> 7, <SEP> 79 <SEP> 
<tb> EX.

   <SEP> 12 <SEP> 2, <SEP> 66 <SEP> 12, <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 62 <SEP> 2, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> 1, <SEP> 63 <SEP> 8, <SEP> 16 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 15 <SEP> 2, <SEP> 77 <SEP> 11, <SEP> 86 <SEP> 1, <SEP> 44 <SEP> 2, <SEP> 49 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP> 8, <SEP> 19 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 17 <SEP> 2, <SEP> 70 <SEP> 11, <SEP> 93 <SEP> 1, <SEP> 49 <SEP> 2, <SEP> 47 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 1, <SEP> 64 <SEP> 8, <SEP> 24 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 20 <SEP> 2, <SEP> 69 <SEP> 11, <SEP> 79 <SEP> 1, <SEP> 44 <SEP> 2, <SEP> 51 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> 1, <SEP> 64 <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 24 <SEP> 2, <SEP> 78 <SEP> 11, <SEP> 97 <SEP> 1, <SEP> 48 <SEP> 2, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 27 <SEP> 1, <SEP> 70 <SEP> 7, <SEP> 85 <SEP> 
<tb> EX.

   <SEP> 28 <SEP> 2, <SEP> 62 <SEP> 11, <SEP> 46 <SEP> 1, <SEP> 46 <SEP> 2, <SEP> 45 <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> 1, <SEP> 64 <SEP> 8, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> EX. <SEP> 30 <SEP> 2, <SEP> 65 <SEP> 11, <SEP> 88 <SEP> 1, <SEP> 50 <SEP> 2, <SEP> 53 <SEP> 0, <SEP> 29 <SEP> 1, <SEP> 67 <SEP> 8, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> 


Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridinderivaten der allgemeinen Formel EMI9.2 wobei jeweils Al und A2 unabhängig eine kettenförmige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen, eine heterozyklische Gruppe mit bis zu 6 Ringatomen, eine carbomonozylische Gruppe, eine Phenylalkylgruppe oder eine Phenylalkenylgruppe, jeweils durch Al und A repräsentiert und unsubstituiert oder durch ein oder mehrere <Desc/Clms Page number 10> Chlor- oder Fluoratome substituiert sein kann, weiters Trifluoromethylgruppen, Alkylgruppen, die zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkoxygruppen mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppen,
    bei denen jede Alkylgruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatome aufweisen kann, Dialkylaminoalkoxygruppen, in denen jede der beiden Alkylgruppen und der Alkoxygruppen zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatomen aufweisen kann oder a-oder b-Alkoxy-N-Pyrrolidinylgruppen, in denen die Alkoxygruppe zwischen 1 und 5 Kohlenstoffatome aufweist und deren therapeutisch annehmbare Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man den sekundären Alkohol a4, 3-o-Isopropylidene-l- EMI10.1 J steht und A2 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Magnesium in Diäthyl- äther beim Kochpunkt behandelt und auf den erhaltenen teriären Alkohol ein saures Reagenz einwirken lässt, und das Brechen des Isopropylidenringes mit folgender 3, 4-Ringbildung erwirkt.
AT0116084A 1983-04-05 1984-04-05 Verfahren zur herstellung neuer verbindungen von furo-(3,4-c)-pyridinderivaten und von deren salzen AT383806B (de)

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BE (1) BE899222A (de)
ZA (1) ZA842029B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT394557B (de) * 1984-09-05 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung neuer 6-aminomethyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivate
AT396590B (de) * 1984-08-31 1993-10-25 Sod Conseils Rech Applic Verfahren zur herstellung von
AT397093B (de) * 1988-04-06 1994-01-25 Sod Conseils Rech Applic Stereospezifisches verfahren für die herstellung von enantiomeren des 3-substituierten furo (3,4-c) pyridins, so erhaltene enantiomere oder mischungen davon sowie diese enthaltene therapeutische mittel

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT366687B (de) * 1977-11-25 1982-04-26 Scras Verfahren zur herstellung des neuen 1,3 dihydro - 3 - (3',4',5'-trimethoxystyryl) -6methyl - 7 -hydroxy - furo - (3,4,c)-pyridins

Patent Citations (1)

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ZA842029B (en) 1984-10-31
BE899222A (fr) 1984-07-16
ATA116084A (de) 1987-01-15

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