DE3412885C2 - 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE3412885C2
DE3412885C2 DE843412885A DE3412885A DE3412885C2 DE 3412885 C2 DE3412885 C2 DE 3412885C2 DE 843412885 A DE843412885 A DE 843412885A DE 3412885 A DE3412885 A DE 3412885A DE 3412885 C2 DE3412885 C2 DE 3412885C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
hydroxy
compound
dihydro
furo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE843412885A
Other languages
English (en)
Other versions
DE3412885A1 (de
Inventor
Andre Esanu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838327815A external-priority patent/GB8327815D0/en
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of DE3412885A1 publication Critical patent/DE3412885A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3412885C2 publication Critical patent/DE3412885C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft 1,3-Dihydro-6-methyl-7-hydroxy­ furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, ein Verfahren zu ihrer Her­ stellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Ver­ bindungen.
Die aus der DE-OS 32 04 596 bekannten Pyridin-Derivate sind den erfindungesmäßen Verbindungen ähnlich, besitzen jedoch, im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen Verbindungen, nur einen Substituenten in der 3-Position.
Gegenstand der Erfindung sind 1,3-Dihydro-6-methyl-7-hydroxy­ furo-(3,4-c)-pyridin-derivate der allgemeinen Formel I
in der A₁ und A₂ jeweils unabhängig voneinander geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste bedeuten, wobei A₁ und A₂ jeweils unsubstituiert oder durch ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen, einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, einen Dialkylamino­ alkoxyrest mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylresten und dem Alkoxyrest oder einen α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest substituiert sind, sowie therapeutisch verträgliche Additionssalze davon.
Durch die Erfindung werden weiterhin Verbindung der allge­ meinen Formel I′ bereitgestellt, in der A₁ und A₂ Methyl und α-Thienyl, Methyl und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)- eth-1-yl, Ethyl und α-Furyl, p-Methylthiophenyl und α-Furyl, α-Furyl und α-Furyl, 2,3-Dichlorphenyl und Cyclohexyl, p-Chlorphenyl und Cyclohexyl und p-Fluorphenyl und Cyclo­ hexyl sind.
Die Verbindungen der Erfindung sind wegen ihrer therapeutischen Wirksamkeit, insbesondere wegen ihrer diuretischen, blut­ drucksenkenden und die Nieren schützenden Wirkung von Inte­ resse. Darüber hinaus sind die erfindugnsgemäßen Verbindungen auch noch Antihistaminika. Eine Antihistaminwirkung ist für die Pyridin-Derivate der oben genannten DE-OS 32 04 596 nicht bekannt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Her­ stellung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I bzw. I′, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
  • (i) den sekundären Alkohol a⁴,3-o-Isopropyliden-1-methyl- 5-(1-hydroxy-1-A₁)-methylpyridin der Formel nach einem beliebigen üblichen Verfahren, beispielsweise mit Mangandioxid zu einem Keton oxidiert,
  • (ii) das erhaltene Keton mit einer Verbindung der allge­ meinen Formel XA₂, in der X Br oder J bedeutet und A₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Magnesium in Diäthyläther bei der Siedetemperatur umsetzt und
  • (iii) den erhaltenen tertiären Alkohol mit einem sauren Reagens behandelt, um das Aufbrechen des Isopropyli­ denrings und die 3,4-Cyclisierung hervorzurufen.
Der als Ausgangsprodukt verwendete sekundäre Alkohol wird gemäß DE-OS 32 04 596.4 erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel I bzw. I′ im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffe enthalten.
Nachstehend wird die Erfindung anhand der Beispiele er­ läutert.
Beispiel 1 1,3-Dihydro-3,3,6-trimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
In ein 3 Liter fassendes Reaktionsgefäß, das mit einer Rühr-, Erwärmungs- und Kühlvorrichtung versehen ist und vorher mit Stickstoff gespült worden ist, werden 3,47 g (0,143 Mol) Mangesium gegeben. Anschließend werden unter Rühren langsam 20,3 g (0,143 Mol) Methyljodid, gelöst in 400 ml destilliertem Diäthyläther, zugesetzt. Das Gemisch wird 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt, anschließend auf 10 bis 15°C gekühlt und sodann langsam mit einer Lö­ sung von 22,8 g (0,11 Mol) α⁴,3-o-Isopropyliden-pyridoxal in 600 ml destilliertem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der Di­ äthyläther unter vermindertem Druck abgedampft (somit ist die Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten se­ kundären Alkohols beendet).
450 ml wasserfreies Methylendichlorid werden zusammen mit 30,5 g (0,142 Mol) Pyridinium-chlorochromat und 2,35 g (0,0285 Mol) reinem und wasserfreiem Natriumacetat auf ein­ mal in das Reaktionsgefäß gegossen. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend nach Zustand von 200 ml wasserfreiem Diäthyläther einige Minuten gerührt. Nach Entfernung von unlöslichen Bestandteilen wird die or­ ganische Phase filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein öliges Produkt. [Damit ist die Stufe (II) beendet].
Dieses Produkt wird in 400 ml Diäthyläther gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren mit einem Gemisch, das durch 2stündiges Rückflußkochen von 400 ml Diäthyl­ äther, 20 g (0,14 Mol) Methyljodid und 3,45 g (0,14 Mol) Magnesium erhalten worden ist, behandelt. Der Diäthyläther wird unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Abkühlen werden 0,5 Liter Chloroform und tropfenweise unter Rühren 150 ml 2 n Salzsäure zugesetzt. Der Rührvorgang wird 2 Stunden fortgesetzt. Sodann wird das Gemisch dekantiert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wieder in Diäthyläther gelöst, umkristallisiert, gewaschen und getrocknet. [Damit ist die Stufe (III) beendet].
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wird sodann bei Raumtemperatur 12 Stunden unter Rühren mit 100 ml konzen­ trierter Salzsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird 2mal mit Äthanol behandelt und aus Aceton umkristalli­ siert. Man erhält 15,9 g (67 Porzent) eines blaßgelben Pro­ dukts vom F. 247°C. Die Elementaranalyse ergibt eine gute Übereinstimmung mit der Summenformel C₁₀H₁₃NO₂HCl. Das Produkt zeigt bei Raumtemperatur eine gute Löslichkeit in Wasser.
Beispiel 2 1,3-Dihydro-3-(n-phenyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, wobei man aber in Stufe (III) Methyljodid durch n-Pentylbromid ersetzt. Man erhält 72 Prozent eines Produkts vom F. 222°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C₁₄H₂₁NO₂ · HCl übereinstimmt. Die Verbindung zeigt bei Raumtemperatur eine sehr gute Löslichkeit in Wasser.
Beispiel 3 1,3-Dihydro-3-phenyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) Methyljodid durch Phenylbromid ersetzt. Man erhält 69 Prozent eines cremeweißen Produkts vom F. 245°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C₁₅H₁₅NO₂ übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 4 1,3-Dihydro-3-(p-chlorphenyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, wobei man aber p-Chlorphenylbromid anstelle von Methyljodid in Stufe (I) verwendet. Man erhält 63 Prozent eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 228°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C₁₅H₁₄ClNO₂ · HCl übereinstimmt. Diese Verbindung ist in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 5 1,3-Dihydro-3-(p-fluorphenyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, wobei man aber p-Fluorphenylbromid anstelle von Methyljodid in Stufe (I) verwendet. Man erhält 71 Prozent eines weißen kri­ stallinen Pulvers vom F. 238°C, dessen Elementar­ analyse gut mit der Summenformel C₁₅H₁₄FNO₂ übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 n HCl.
Beispiel 6 1,3-Dihydro-3-(α-thienyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 2 erhalten, wobei man aber α-Thienylchlorid anstelle von n-Pentylbromid verwendet. Man erhält 74 Prozent eines beigefarbenden Produkts vom F. 198°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C₁₃H₁₃NO₂S · HCl übereinstimmt. Die Verbindung ist in Wasser löslich.
Beispiel 7 1,3-Dihydro-3-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-eth-1-yl]-3,6- dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, wobei man aber anstelle von Methyljodid in Stufe (I) 1-Chlor-2-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-äthan verwendet. Man erhält 83 Prozent eines weißen Produkts vom F. 219°C, dessen Ele­ mentaranalyse gut mit der Summenformel C₂₀H₂₅NO₅HCl über­ einstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser löslich.
Beispiel 8 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-(n-propyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, wobei man aber das Methyljodid durch n-Propylbromid in Stufe (I) und durch Äthyljodid in Stufe (III) ersetzt. Man erhält 71 Prozent eines weißen kristallinen Produkts vom F. 212°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C₁₃H₁₉NO₂ · HCl übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raum­ temperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 9 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-(n-butyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 8 erhalten, wobei man aber das n-Propylbromid durch n-Butylbromid ersetzt. Man er­ hält 67 Prozent eines weißen kristallinen Produkts vom F. 238°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C₁₄H₂₁NO₂ · HCl übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 10 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 8 erhalten, wobei man aber das n-Propylbromid durch Phenylbromid ersetzt. Man erhält 66 Prozent eines weißen kristallinen Produkts vom F. 234°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C₁₆H₁₇NO₂ übereinstimmt. Die Verwendung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 11 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-(p-chlorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 8 erhalten, wobei man aber das n-Propylbromid durch p-Chlorphenylbromid ersetzt. Man erhält 77 Prozent eines cremeweißen Produkts vom F. 215°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C₁₆H₁₆ClNO₂ übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 12 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-m- trifluormethyl-phenyl-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 8 erhalten, wobei man aber das n-Propylbromid durch m-Trifluormethyl-phenyl­ bromid ersetzt. Man erhält 69 Prozent eines weißen kri­ stallinen Produkts vom F. 207 bis 208°C, dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C₁₆H₁₆F₃NO₂ über­ einstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 n HCl.
Beispiel 13 1,3-Dihydro-3-äthyl-3-(α-furyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 8 erhalten, wobei man aber das n-Propylbromid durch α-Furylbromid ersetzt. Man erhält 73 Prozent eines rosafarbenden Produkts vom F. 192°C (Zers.), dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C₁₄H₁₅NO₃ · HCl übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 14 1,3-Dihydro-3-vinyl-3-(p-methylthio-phenyl)-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, wobei man aber das Methyljodid durch p-Methylthio-phenylbromid in Stufe (I) und durch Vinylbromid in Stufe (III) ersetzt. Man erhält 63 Prozent eines cremeweißen kristallinen Produkts vom F. 200°C, dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₁₇H₁₇NO₂S · HCl gut übereinstimmt. Die Verbin­ dung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber lös­ lich in Dimethylsulfoxid.
Beispiel 15 1,3-Dihydro-3-propyl-3-p-chlorphenyl-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, wobei man aber das Methyljodid in Stufe (I) durch p-Chlorphenylbromid und in Stufe (III) durch Propyljodid ersetzt. Man erhält 61 Prozent eines weißen kristallinen Produkts vom F. 188 bis 190°C (Zers.), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₁₇H₁₈ClNO₂ gut übereinstimmt. Die Verbin­ dung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber lös­ lich in 0,1 n HCl.
Beispiel 16 1,3-Dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-p-chlorphenyl-6-methyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 15 hergestellt, wobei man aber das Propyljodid durch Dimethylaminopropylbromid ersetzt. Man erhält 56 Prozent eines weißen kristallinen Produkts vom F. 212°C, dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₁₉H₂₃N₂O₂Cl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in Dimethylsulfoxid.
Beispiel 17 1,3-Dihydro-3,3-diphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, wobei man aber in beiden Stufen (I) und (II) das Methyljodid durch Phenylbromid ersetzt. Man erhält 6 Prozent eines weißen kristallinen Pulvers vom F. 260°C (Zers.), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₂₀H₁₇NO₂ · HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 18 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-(p-tolyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 17 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) das Phenylbromid durch p-Tolyl­ bromid ersetzt. Man erhält 73 Prozent eines weißen kri­ stallinen Produkts vom F. 253°C (Zers.), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₂₁H₁₉NO₂ · Cl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 19 1,3-Dihydro-3-phenyl-3-(p-fluorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy- furo-(,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 17 hergestellt, wobei man aber in Stufe (I) p-Fluorphenylbromid anstelle von Phenylbromid verwendet. Man erhält 74 Prozent eines weißen kristallinen Produkts vom F. 259°C, dessen Ele­ mentaranalyse mit der Summenformel C₂₀H₁₆FNO₂ · HCl gut über­ einstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 20 1,3-Dihydro-3-(p-trifluormethylphenyl)-3-phenyl-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 17 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) das Phenylbromid durch p-Trifluormethyl­ phenylbromid ersetzt. Man erhält 71 Prozent eines weißen kristallinen Produkts vom F. 248°C (Zers.), dessen Elemen­ taranalyse mit der Summenformel C₂₁H₁₆F₃NO₂ · HCl gut über­ einstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 21 1,3-Dihydro-3-(p-äthoxyphenyl)-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 17 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) das Phenylbromid durch p-Äthoxyphenyl­ bromid ersetzt. Man erhält 58 Prozent eines weißen Pro­ dukts vom F. 230°C, dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₂₂H₂₁NO₃ · HCL gut übereinstimmt. Die Ver­ bindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 22 1,3-Dihydro-3-(p-diäthylaminomethoxyphenyl)-3-phenyl-6- methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 17 erhalten, wobei man aber in Stufe (II) das Phenylbromid durch p-Diäthyl­ aminomethoxyphenylbromid ersetzt. Man erhält 56 Prozent eines beigefarbenen Pulvers vom F. 202°C, dessen Ele­ mentaranalyse mit der Summenformel C₂₅H₂₈N₂O₃ gut über­ einstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser un­ löslich.
Beispiel 23 1,3-Dihydro-3-{p-[N-(α-methoxypyrrolidinyl)]-phenyl}-3- phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 17 erhalten, wobei man aber in Stufe (III) das Phenylbromid durch p-[N-(α- methoxypyrrolidinyl)]-phenylbromid ersetzt. Man erhält 73 Prozent eines weißen kristallinen Produkts vom F. 189°C, dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₂₅H₂₆N₂O₃ · HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 24 1,3-Dihydro-3,3-di-(p-fluorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, wobei man aber in den Stufen (I) und (III) das Methyljodid durch p-Fluorphenylbromid ersetzt. Man erhält 71 Prozent eines weißen kristallinen Produkts vom F. 236 bis 239°C, dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₂₀H₁₅F₂NO₂ gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber in Dimethylsulfoxid löslich.
Beispiel 25 1,3-Dihydro-3-(α-furyl)-3-(p-methylthio-phenyl)-6-methyl- 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 13 erhalten, wobei man aber in Stufe (III) das Äthyljodid p-Methylthio­ phenylbromid ersetzt. Man erhält 52 Prozent eines beige­ farbenden Pulvers vom F. 176°C, dessen Elementar­ analyse mit der Summenformel C₁₉H₁₇NO₃S · HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser geringfügig löslich.
Beispiel 26 1,3-Dihydro-3,3-di-(α-furyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 13 erhalten, wobei man aber in Stufe (III) das Äthyljodid durch a-Furylbromid er­ setzt. Man erhält 56 Prozent eines beigefarbenen Pulvers vom F. 184°C, dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₁₆H₁₃NO₄ · HCl gut übereinstimmt. Die Verbin­ dung ist bei Raumtemperatur in Wasser geringfügig löslich.
Beispiel 27 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-3-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 1 erhalten, wobei man aber das Methyljodid in Stufe (I) durch 2,3-Dichlor­ phenylbromid und in Stufe (III) durch Cyclohexylbromid er­ setzt. Man erhält 76 Porzent eines weißen kristallinen Produkts F. 195 bis 197°C (Zers.), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₂₀H₂₁Cl₂NO₂ gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 n HCl.
Beispiel 28 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-3-(p-chlorphenyl)-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 27 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) das 2,3-Dichlorphenylbromid durch p-Chlorphenylbromid ersetzt. Man erhält 79 Prozent eines weißen kristallinen Produkts vom F. 205 bis 208°C, dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₂₀H₂₂ClNO gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 n HCl.
Beispiel 29 1,3-Dihydro-3-cyclohexyl-3-(p-fluorphenyl)-6-methyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 28 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) das p-Chlorphenylbromid durch p-Fluor­ phenylbromid ersetzt. Man erhält 83 Prozent eines weißen kristallinen Produkts vom F. 208 bis 210°C (Zers.), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C₂₀H₂₂FNO₂ gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 n HCl.
Toxizität
Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung bei oraler Verabreichung wird an Ratten und Mäusen bestimmt. Es konnten keine LD₅₀-Werte ermittelt werden, da bei Dosen von 5 g/kg für Ratten bzw. 2 g/kg für Mäuse keine Tiere ein­ gingen.
Eine subakute Toxizitätsuntersuchung wurden an Ratten und Hunden in Dosen von 10, 60 und 360 mg/kg 6 Wochen bei oraler Verabreichung durchgeführt. Keines der Tiere ging ein und es kann zu keinen Veränderungen von meßbaren Fak­ toren.
Pharmakologie
Verschiedene pharmakologische Untersuchungen zeigen die vorteilhafte Wirkung der Verbindungen der Erfindung.
1. Untersuchung der Urinausscheidung bei der Ratte
Diese Untersuchung wird an männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis 260 g durchgeführt.
Es werden 16 Gruppen von jeweils 8 Tieren eingesetzt. Eine Gruppe dient als Kontrollgruppe, eine weitere Gruppe wird mit Tienilsäure als Vergleichsverbindung behandelt und bei den restlichen 14 Gruppen erhalten sämtliche Tiere die Verbindungen der Erfindung. Die Dosis bei den mit den Arz­ neimitteln behandelten Tieren beträgt jeweils 50 mg/kg/Tag.
Die Tiere werden 3 Tage behandelt und in einem Käfig für Stoffwechseluntersuchungen, der mit einer Vorrichtung zum Sammeln des Urins ausgerüstet ist, gehalten. Während der Behandlung werden sie weder gefüttert noch getränkt, um Verschmutzungsmöglichkeiten auszuschließen. Die gesammelten Urinvolumina werden nach 6 Stunden und nach 24 Stunden gemessen. Nach 6 Stunden erhält jedes Tier 25 ml/kg physio­ logisches Serum. Am 4. Tag erhalten die Tiere eine letzte Behandlung. Unter leichter Betäubung mit Diäthyläther wird Blut aus dem retroorbitalen Sinus entnommen. Die Ergeb­ nisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
2. Wirkung auf den Blutdruck
Diese Untersuchung wird an Ratten, die an induziertem Blut­ hochdruck leiden, gemäß dem Verfahren von Goldblatt unter Vergleich mit Indapamin durchgeführt. Diese Untersuchungs­ methode ist bekannt und wird daher nicht näher beschrieben. Die Untersuchung zeigt, daß die Verbindungen der Erfindung in gleichen therapeutischen Dosen bei Ratten eine ebenso hohe blutdrucksenkende Wirkung wie die bekannte Verbindung besitzen.
3. Wirkung auf experimentell hyperlipämische Kaninchen
Diese Untersuchung wird gemäß C. B. Ammerman et al., Am. J. Phys., Bd. 200 (1961), S. 75-79 durchgeführt.
Bei dieser Untersuchungsmethode werden Kaninchen 5 Tage nicht getränkt und dadurch eine höhere Cholesterinbiosyn­ these in der Leber hervorgerufen. Blut wird am 6. Tag aus der abdominalen Aorta entnommen. Gesamtlipide, Triglyceride, Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin (enzymatisches Ver­ fahren nach Elektrophores an Celluloseacetat) werden be­ stimmt.
Die Lebern werden entnommen und gewogen. In sämtlichen Fällen erfolgt die Verabreichung direkt in den Ösophagus am 3. bis 5. Tag. Diese Untersuchung wird gleichzeitig an 15 Gruppen von jeweils 6 Tieren durchgeführt. Bei 2 Gruppen handelt es sich um Kontrollgruppen (normale Kontrollgruppe und ungefütterte Kontrollgruppe), eine Vergleichsgruppe (ungefütterte Tiere, die mit Tienilsäure behandelt werden) und 12 Gruppen, die mit den Verbindungen der Erfindung behandelt werden. Die letztgenannten 13 Gruppen erhalten jeweils Wirkstoffdosen von 50 mg/kg/Tag. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Die Buchstaben A bis F haben dabei folgende Bedeutung:
A: Lebergewicht in g
B: Gesamtlipide in g/Liter
C: Triglyceride in g/Liter
D: Gesamtcholesterin in g/Liter
E: HDL-Cholesterin in g/Liter (2 Spalten)
F: LDL-Cholesterin in g/Liter.
Tabelle I
Tabelle II
Aus den Ergebnissen der verschiedenen Untersuchungen läßt sich feststellen, daß die Verbindung der Erfindung eine reguläre diuretische Wirkung besitzen, die besser ist als bei bekannten Diuretika der gleichen chemischen Familie (Thiazide). In der Humantherapie besitzen sie auch eine blutdrucksenkende Wirkung, was bei Diuretika üblich ist. Diese Wirkung ist aber auch Patienten mit Hochdruck be­ schränkt. Ein weiterer wichtiger Befund ist eine signifi­ kante Senkung der Lipidwerte im Blut. Dies stellt eine günstige Wirkung dar, da mit Diuretika behandelte Pa­ tienten im allgemeinen auch an Arterisklerose oder an­ deren Kreislaufinsuffizienzen leiden, bei denen eine Senkung der Lipidwerte sehr erwünscht ist. Aus diesem Grund können die Verbindungen der Erfindung als Diuretika ange­ sehen werden, die einen besseren Schutz des Patienten ge­ währleisten.
4. Antihistaminische und antiallergische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen (eingereicht am 27. Februar 1989 und 7. August 1989) Methode 4.1 Einwirkung auf durch Histamin hervorgerufene Ödeme an Fußsohlen bei Ratten
Männliche Sprague Dawley (Charles River) Ratten mit einem Körpergewicht von 140 bis 160 g werden 18 Stunden nur mit Wasser ernährt. Jede Versuchsgruppe umfaßt 8 Tiere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einem Volumen von 1 ml/100 g oral verabreicht. 30 Minuten nach der Zugabe der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das Volumen der linken Hinterpfote durch Plethysmographie gemessen und anschließend 0,1 ml einer 0,5%igen Histaminchlorhydratlösung unter die Fußsohle eingespritzt. Eine Stunde später wird die Entzündung durch erneutes Messen des Volumens der linken Hinterpfote bestimmt [Literaturstelle: J. Pharmac. and exp. Ther, (1974), 191 (2), 300-310)].
4.2 Passive Hautanaphylaxie
Männliche Sprague Dawley Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 200 g (6 Tiere pro Versuchsgruppen) werden an zwei vorher rasierten Punkten des Rückens 0,1 ml eines 1 : 4 verdünnten homologen Immunserums eingespritzt. 48 Stunden später werden 1 ml einer 0,5%igen Ovalbuminlösung und 1 ml einer 0,5%igen Evans-Blau-Lösung in physiologischem Serum intravenös eingespritzt. Das Ergebnis der Bildung von IgE- Antigenkomplexen ist das Ausschwitzen von Plasmaproteinen und die Bildung von Hautbläschen, Phänomene, die durch Messung ihrer Oberfläche (S) und ihre Färbung (optische Dichte nach 24stündiger Extraktion in Formamid bei 65°C) quantitativ bestimmt werden können. Die Versuchstiere erhalten 18 Stunden vor der Verabreichung der Ovalbuminlösung und der Evans-Blau-Lösung keine Nahrung. Die erfindungsmäßen Verbindungen werden intraperitoneal vor der Verabreichung des Farbstoffes eingespritzt.
4.3 Einwirkung von Histamin auf die Hyperpermeabilität der Haut
Im Moment der intravenösen Verabreichung des Farbstoffes erhalten die Versuchstiere zwei intradermale Injektionen von Histamin (0,025 mcg/0,1 ml) an zwei Punkten des Rückens gegenüber den Einspritzstellen des Immunserums. Nach 30 Minuten werden die so gebildeten Bläschen ebenso wie die mit dem Immunserum erhaltenen Bläschen behandelt. [Literatur­ stelle: J. de Pharmacologie Paris, 10 (1), 69-72 (1979)].
Die Ergebnisse der oben beschriebenen Versuche sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt, die zeigt, daß die erfindungs­ gemäßen Verbindungen Antihistaminika sind.
Tabelle III

Klinische Untersuchung
An 127 Patienten wird mit den Verbindungen der Beispiele 3, 4 und 5 eine klinische Untersuchung durchgeführt. Die Pa­ tienten erhalten folgende Behandlung: An den Tagen 1, 3, 5 und 7 erfolgt eine Verabreichung (Doppelblindversuch) einer Einzeldosis von 100 mg, 200 mg oder 400 mg der jeweiligen Verbindung oder eines Placebo in entsprechender Darrei­ chungsform um 10 Uhr morgens nach vollständiger Urinierung. Zur Bestimmung der Diurese wird der Urin während der an­ schließenden 24 Stunden gesammelt. An den Tagen 2, 4 und 6 erfolgt keine Behandlung.
Die Diurese nimmt bei Dosis von 100 mg um 130 bis 164 Prozent, bei einer Dosis von 200 mg um 192 bis 248 Pro­ zent und bei einer Dosis von 400 mg um 288 bis 371 Prozent zu (die Prozentangaben beziehen sich auf die Placebowirkung), wobei sich im Vergleich zu den Verbindungen der eingangs genannten DE-OS eine bessere Verträglichkeit ergibt.
Darreichungsform
Bevorzugte Darreichungsformen sind Tabletten und Gelatine­ kapseln. Bei Tabletten enthalten die Dosiseinheiten vor­ zugsweise 50 oder 100 mg Wirkstoff zusammen mit geeigneten Trägerstoffen, z. B. Stärke.
Posologie
In der Humantherapie ist eine Verabreichung von 100 bis 400 mg täglich für mindestens 1 Woche und insbesondere für 2 oder 3 Wochen empfehlenswert.

Claims (4)

1. 1,3-Dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin- derivate der allgemeinen Formel I in der A₁ und A₂ jeweils unabhängig voneinander gerad­ kettige gestättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff­ reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste bedeutet, wobei A₁ und A₂ jeweils unsubstituiert oder durch ein Chlor- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl­ gruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Di­ alkylaminorest mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, einen Dialkylaminoalkoxyrest mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkyl­ resten und dem Alkoxyrest oder einen α- oder β-Alkoxy- N-pyrrolidinylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest substituiert sind, sowie therapeutisch verträgliche Additionssalze davon.
2. 1,3-Dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin­ derivate der allgemeinen Formel I′ in der A₁ und A₂ Methyl und α-Thienyl, Methyl und 2-(3,4,5-Trimethoxy­ phenyl)-eth-1-yl, Ethyl und α-Furyl, p-Methylthiophenyl und α-Furyl, α-Furyl und α-Furyl, 2,3-Dichlorphenyl und Cyclohexyl, p-Chlorphenyl und Cyclohexyl und p-Fluor­ phenyl und Cyclohexyl sind.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man den sekundären Alkohol α⁴,3-o-Isopropyliden-1-methyl-5-(1-hydroxy- 1-A₁)-methylpyridin nach einem beliebigen üblichen Ver­ fahren oxidiert, das erhaltene Keton mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XA₂, wobei X Br oder J bedeutet und A₂ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegen­ wart von Magnesium in Diethylether bei der Siedetemperatur umsetzt und den erhaltenen tertiären Alkohol mit einem sauren Reagens behandelt, um ein Aufbrechen des Iso­ propylidenrings und die 3,4-Cyclisierung hervorzurufen.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 als wesentlichen Wirkstoff im Gemisch mit pharma­ kologisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Träger­ stoffen.
DE843412885A 1983-04-05 1984-04-05 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Expired - Fee Related DE3412885C2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8309165 1983-04-05
GB838327815A GB8327815D0 (en) 1983-10-18 1983-10-18 Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3412885A1 DE3412885A1 (de) 1984-10-11
DE3412885C2 true DE3412885C2 (de) 1990-10-04

Family

ID=26285725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE843412885A Expired - Fee Related DE3412885C2 (de) 1983-04-05 1984-04-05 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4581363A (de)
JP (1) JPS59193888A (de)
KR (1) KR900005518B1 (de)
AU (1) AU582113B2 (de)
CA (1) CA1257269A (de)
CH (1) CH660191A5 (de)
DE (1) DE3412885C2 (de)
DK (1) DK157931C (de)
DZ (1) DZ629A1 (de)
EG (1) EG18150A (de)
ES (1) ES531285A0 (de)
FI (1) FI76804C (de)
FR (2) FR2543829B1 (de)
GR (1) GR79577B (de)
HK (1) HK11187A (de)
IE (1) IE57424B1 (de)
IL (1) IL71243A (de)
IN (1) IN160104B (de)
IT (1) IT1173770B (de)
LU (1) LU85262A1 (de)
MA (1) MA20084A1 (de)
MX (1) MX167397B (de)
MY (1) MY8600664A (de)
NL (1) NL190328C (de)
NO (1) NO161802C (de)
NZ (1) NZ207552A (de)
OA (1) OA07699A (de)
PT (1) PT78361B (de)
SE (1) SE458362B (de)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735950A (en) * 1983-04-05 1988-04-05 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same
GB8427218D0 (en) * 1984-10-27 1984-12-05 Scras Pyridine derivatives
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
DE3990349T1 (de) * 1988-04-06 1990-04-26 Scras Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen
GB8917168D0 (en) * 1989-07-27 1989-09-13 Scras Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives
US5130252A (en) * 1990-05-14 1992-07-14 Synthetech, Inc. Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof
US6043259A (en) * 1998-07-09 2000-03-28 Medicure Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
JP2002539127A (ja) 1999-03-08 2002-11-19 メディキュア インコーポレーテッド ビタミンｂ−６障害のためのピリドキサル類縁体
CA2376029A1 (en) * 1999-07-13 2001-01-18 Medicure Inc. Use of pyridoxin derivatives for the treatment of diabetes and related complications
US6677356B1 (en) * 1999-08-24 2004-01-13 Medicure International Inc. Treatment of cardiovascular and related pathologies
US7442689B2 (en) * 2000-02-29 2008-10-28 Medicure International Inc. Cardioprotective phosphonates and malonates
ATE293119T1 (de) 2000-02-29 2005-04-15 Medicure Int Inc Cardioprotektive phosphonate
US6586414B2 (en) 2000-03-28 2003-07-01 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
US6897228B2 (en) * 2000-07-07 2005-05-24 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses
US6548519B1 (en) 2001-07-06 2003-04-15 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses
WO2002004421A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: cardiovascular therapeutics
US20040121988A1 (en) * 2001-03-28 2004-06-24 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
US20040186077A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
JP2008505126A (ja) * 2004-07-07 2008-02-21 メディキュア インターナショナル インコーポレイテッド 血小板凝集薬を用いる併用療法
US20070060549A1 (en) * 2004-08-10 2007-03-15 Friesen Albert D Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders
AU2005304220A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
US7459468B2 (en) * 2004-10-28 2008-12-02 Medicure International, Inc. Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents
US20060094749A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Medicure International Inc. Substituted pyridoxines as anti-platelet agents
AU2006317440A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Medicure International Inc. Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA786269B (en) * 1977-11-25 1979-10-31 Scras New pyridine derivative,its preparation and use
GB2008582B (en) * 1977-11-25 1982-04-28 Scras Pyridine derivative
IN156817B (de) * 1981-02-10 1985-11-09 Scras

Also Published As

Publication number Publication date
KR840008651A (ko) 1984-12-17
NL190328B (nl) 1993-08-16
SE458362B (sv) 1989-03-20
SE8401841D0 (sv) 1984-04-03
IN160104B (de) 1987-06-27
NO161802C (no) 1989-09-27
LU85262A1 (fr) 1984-10-24
EG18150A (en) 1992-08-30
FR2543829A1 (fr) 1984-10-12
CA1257269A (en) 1989-07-11
IE57424B1 (en) 1992-09-09
DZ629A1 (fr) 2004-09-13
ES8601998A1 (es) 1985-11-01
DK178084D0 (da) 1984-04-04
PT78361B (en) 1986-05-28
KR900005518B1 (ko) 1990-07-30
MX167397B (es) 1993-03-22
ES531285A0 (es) 1985-11-01
FI76804C (fi) 1988-12-12
DE3412885A1 (de) 1984-10-11
IL71243A (en) 1987-12-20
MA20084A1 (fr) 1984-12-31
FR2543956A1 (fr) 1984-10-12
HK11187A (en) 1987-02-13
AU2640184A (en) 1984-10-11
JPH0556353B2 (de) 1993-08-19
FR2543956B1 (fr) 1986-07-04
AU582113B2 (en) 1989-03-16
US4581363A (en) 1986-04-08
NO161802B (no) 1989-06-19
NL190328C (nl) 1994-01-17
NL8401013A (nl) 1984-11-01
DK178084A (da) 1984-10-06
NO841322L (no) 1984-10-08
IT8420396A0 (it) 1984-04-05
IT1173770B (it) 1987-06-24
DK157931C (da) 1990-08-27
IL71243A0 (en) 1984-06-29
FI841273A (fi) 1984-10-06
NZ207552A (en) 1986-05-09
FR2543829B1 (fr) 1986-11-21
FI841273A0 (fi) 1984-03-30
FI76804B (fi) 1988-08-31
MY8600664A (en) 1986-12-31
CH660191A5 (fr) 1987-03-31
GR79577B (de) 1984-10-30
DK157931B (da) 1990-03-05
PT78361A (en) 1984-05-01
JPS59193888A (ja) 1984-11-02
SE8401841L (sv) 1984-10-06
IE840826L (en) 1984-10-05
OA07699A (fr) 1985-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3412885C2 (de) 1,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3204596C2 (de)
EP0396069A1 (de) Salze des Azelastins mit verbesserter Löslichkeit
DE1470014A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-Anilino-nikotinsaeure
DE2625222C3 (de) 13-Dithiacyclopentan-2-ylidenmalonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2625012C3 (de) Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten
WO1981001285A1 (en) Substituted carboxylic ceto-acids,process for the preparation thereof,use thereof and medicinal compositions containing them
EP0046961A1 (de) Epoxi-cycloalkylalkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE2617673A1 (de) 3,4-dihydrospiro-2h-1,3-benzoxazine
AT383806B (de) Verfahren zur herstellung neuer verbindungen von furo-(3,4-c)-pyridinderivaten und von deren salzen
EP0313935B1 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE2625053C3 (de) Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten
DE3234711C2 (de)
DE2428409B2 (de) S,S'-Bis-(3-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyI-5-pyridylmethyl)-carbonodithioat, dessen pharmakologisch verträgliche Salze und Arzneimittel
DE2520483A1 (de) Phenoxy-isobuttersaeurederivate und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2810052A1 (de) Aminoaryl-1,2,4-triazine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2625221B2 (de) Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankeiten
DE2506256C2 (de) 5-Nitro-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69219588T2 (de) Oxaza substituierte phosphine
DE2362813C3 (de) Sbeta-Cycloalkyloxy-iealpha-cyan-pregn-Sen-20-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto, Calif. (V.St.A.)
DE2102070A1 (de) Ein neues Nicotindenvat, seine Herstellung und Verwendung
DE2031238C3 (de) i.a-Diphenyl-S.S-dioxo^-substituierter Pyrazolidine, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
AT389115B (de) 1,3,5-trithianderivate
DE2540461C2 (de) 2,6-Bis-[N-(2-benzoylthio-propionyl)-glycyloxymethyl]-pyridin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel
DE3635413A1 (de) Thiophen-essigsaeure-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee