SE458362B - Furo-(3,4-c)-pyridinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem - Google Patents

Description

'458 362 för diures. sänkning av blodtryck och njurskydd och som anti- -histaminmedel.' Enligt uppfinningen åstadkommas vidare ett förfarande för framställning av 1.3-dihydro-6-metyl-7-hydroxi-furo-(3.4-c)- -pyridin-derivat med den allmänna formeln I såsom definierats ovan. vilket förfarande omfattar (1) oxidation av den sekun- dära alkoholen M4. 3-o-isopropyliden-1-metyl-5-(1-hydroxi-l- -Al)-metyl-pyridin med formeln: H C med vilken vanlig teknik som helst. såsom mangandioxid t.ex.. vilket leder till en keton. (2) omsättning av den resulterande ketonen med en förening med den allmänna formeln XA2. vari X betecknar Br eller I och A2 har den ovan angivna betydelsen. i närvaro av magnesium i dietyleter vid kokpunkten och (3) behandling av den resulterande tertiâra alkoholen med ett surt medel för att framkalla brytning av isopropylidenringen och 3.4-cyklisering. Den sekundära utgângsalkoholprodukten er- hålles såsom beskrivits i vår tidigare patentansökan nr 82 00744-4.

Förfarandet enligt uppfinningen beskrivas med följande reak- tionsschema. 458 362 H3C :Bcà/ o \N BBC I Enligt uppfinningen ästadkommes även farmaceutiska kompositio- ner innehållande ett furo-(3.4-c)-pyrídin-derivat med den all- männa formeln I såsom definierats häri i blandning med ett farmaceutiskt godtagbart utspädningsmedel eller bärare.

Uppfinningen illustreras med följande exempel.

Exemgel 1 1.3-dihydro-3,3,6-trimetyl-7-hydroxi-furo~(3.4-c)-pyridin I en 3-liters reaktor försedd med omrörnings-. uppvärmnings- och kylanordningar. som tidigare utsatts för kvävecirkulering. hâlldes 3.47 g (0.143 mol) magnesium. Sakta under omrörning tillsattes sedan 20.3 g (0.l43 mol) metyljodid löst i 400 ml destillerad etyleter. Blandningen återloppskokades 2 till 3 timmar. kyldes sedan till 10 - l5°C och 22.8 g (0.ll mol) qß. 3-o-isopropyliden-pyridoxal löst i 600 ml destillerad dietyleter tillsattes sakta. Blandningen omrördes 12 timmar vid rumstemperatur. och därefter drevs dietyletern av under "458 362 sänkt tryck 450 ml torr (slut på framställning av sekundär alkohol). metylendiklorid med 30.5 g (0.l42 mol) pyridinium- och 2.35 g (0.0285 mol) rent och torrt natriumace- allt på en gång i reaktorn. och blandningen omrör- des 2 timmar i rumstemperatur och sedan under nâgra minuter efter tillsats av 200 ml torr dietyleter. Efter borttagning av olösligt material filtrerades den organiska fasen och induns- klorokromat tat hälldes tades till torrhet. vilket gav en oljig produkt (slut på steg (2)). Denna produkt löstes i 400 ml díetyleter och behandlades under omrörning 12 timmar vid rumstemperatur med en blandning erhâllen genom âterloppskokning under 2 timmar av 400 ml di- etyleter. 20 g (0.l4 mol) metyljodid och 3.45 g (O.l4 mol) magnesium. Dietyletern drevs av under sänkt tryck. Efter kyl- ning tillsattes 0.5 1 kloroform och droppvis under omrörning 150 ml 2N saltsyra. Omrörning upprätthölls under 2 timmar. blandningen dekanterades. fällningen tvättades med vatten. torkades på vattenfritt natriumsulfat. återupplöstes i dietyl- eter. omkristalliserades. tvättades och torkades (slut på steg (3)). Den så erhållna föreningen behandlades sedan med 100 ml koncentrerad saltsyra vid rumstemperatur under omrörning 12 timmar. Den erhållna fällningen behandlades tvâ gånger med etanol och omkristallíserades ur aceton. Utbyte 15.9 g (67 1) av en blekgul produkt. som smälter vid 247°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln Cl0H13N02HCl. Produkten visade god löslighet i vatten vid rumstemperatur.

Exempel 2 lg;-díhydro-3-(n-pentyl)-3.6-dimetyl-7-hvdroxi-furo-(3.4-c)- -pyridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel l men med ersättning av metyljodiden med n-pentyl-bromid vid steg (3).

Utbyte: 72 2 av en produkt som smälter vid 222°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln Cl4G2lN02.HCl. Föreningen visade mycket god löslighet i vatten vid rumstemperatur. 458 362 Exempel 3 1,3-digydro-3-fenyl-3.6-dimetyl-7-hydroxi-Euro-(3,4-c1;pyrídin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 1 men med ersättning av metyljodiden med fenylbromid i steg (1). Utbyte: 69 X av en gräddvit produkt som smälter vid 245°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C H NO . Föreningen var olöslig i vatten vid rums- l5 15 2 temperatur.

Exempel 4 1,3-dihvdro-3-(D-klorofenvl)-3.6-dimetyl-7-hydroxi-furo-(3.4- -c)-pyridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel l men med användning av p-klorofenylbromid í stället för metyljodid i steg (1). Utbyte: 63 % av ett vitt kristallint pulver som smälter vid 228°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln Cl5H14ClNO2.HCl. Föreningen var olöslíg i vatten vid rumstemperatur.

Exempel 5 1.3-dihvdro-3-(D-fluorofenyl)-3,6-dimetyl-7-hydroxi-furo-(3.A- -c)-pyridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 1 men med användning av p-fluorofenyl-bromid i stället för metyljodid i steg (1). Utrbyte: 71 t av ett vitt kristallint pulver som smälter vid 23B°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln Cl5Hl4FNO2. Föreningen var olöslig i vatten vid rumstemperatur men löslig i 0.1 N HCl.

Exempel 6 l,3-dínydro-3-(W-tienyl)-3,6-dimetyl-7~hydroxi-furo-(3.4-c)- -pyrídin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 2 men ned användning av u-tienylklorid i stället för n-pentylbromid. 458 362 Utbyte: 74 2 av en beige produkt. som smälter vid l98°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C13Hl3NO2S.HCl. Föreningen var löslig i vatten.

Exempel 7 l.3-dihydro-3-[2-(3,4.5-trimetoxifenvl)-etyl]-3.6-dimetvl-7- -nydroxi-furo-(3,4-c)-vyridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 1 men med ersättning av metyljodid med 1-kloro-2-(3,4.5-trimetoxifenyl)- -etan i steg (1). Utbyte: 83 % av en vit produkt. som smälter vid 2l9°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god över- ensstämmelse med formeln C20H25NOsHCl. Föreningen var löslig i vatten vid rumstemperatur.

Exempel 8 1,3-díhydro-3-etvl-3-(n-nropvl)-6-metv1-7-hvdroxi-furo-(3.4-c)- -pvridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 1 men med ersättning av metyljodid med n-propyl-bromid i steg (1) och med etyljodid i steg (3). Utbyte: 71 t av en vit kristallin produkt. som smälter vid 2l2°C (Tottoli). vars ele- mentaranalys visade god överensstämmelse med formeln Cl3Hl9N02.HCl. Föreningen var olöslig i vatten vid rumstemperatur.

Exempel 9 lJ3-dihydro-3-etvl-3-(n-butvl)-6-metvl-7-hvdroxi-furo-(3.4-c)- -pyridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 8 men med ersättning av n-propylbromiden med n-butyl-bromid. Utbyte: 67 t av en vit kristallin produkt. som smälter vid 238°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln Cl4H¿lN02.HCl. Föreningen var olöslig i vatten vid rumstemperatur. 458 362 Exemgel 10 1,3-díhydro-3-etyl-3-fenvl-6-metv1-7-hvdroxi-furo-(3.4-c1- -gyridín Denna förening framställdes såsom beskrevs i exempel 8 men med ersättning av n-propyl-bromiden med fenyl-bromid. Utbyte: 66 t av en vit xristallin produkt. som smälter vid 234°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C H NO . Föreningen var olöslig i vatten 16 17 2 vid rumstemperatur.

Exemgel ll 1.3-dihydro-3-ety1-3-(p-klorofenyl)-6-metv1-7-hydroxí-furo- -g3,4-c)-gyridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 8 men med ersättning av n-propyl-bromíden med p-klorofenyl-bromíd.

Utbyte: 77 2 av en gräddvit produkt. som smälter vid 215°C (Tottolí). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C H 16 16 vid rumstemperatur.

CINOZ. Föreningen var olöslig i vatten Exemgel 12 1,3-dihvdro-3-etyl-3-m-trifluorometvl-fenyl-6-metyl-7-hydroxi- -furo-§3,4-c)-gzridin Denna förening framställdes såsom beskrevs i exempel 8 men med ersättning av n-propyl-bromiden med m-tríf1uorometyl-fenyl- -bromíd. Utbyte: 69 2 av en vit kristallin produkt. som smäl- ter vid 207-208°C (Tottoli), vars elementaranalys visade god H F NO _ Föreningen 16 16 3 2 var olöslig i vatten vid rumstemperatur men löslig i 0.lN HC1. överensstämmelse med formeln C Exemgel 13 1,3-díhydro-3-ety1~3-iqßfuryl)-6-metv1-7-hydroxi-furo-(3.4-c)1 -gyridin Denna förening erhölls såsom beskrevs 1 exempel 8 men med 458 362 ' ersättning av n-propyl-bromiden med OLfury1-bromíd. Utbyte: 73 1 av en skär produkt. som smälter vid 19200 (Tottoli) med sönderfall. vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C14H15NO3.HCl. Föreningen var olöslíg i vatten vid rumstemperatur.

Exempel 14 lpß-dihydro-3-vinyl-3-(p-metyltio-fenvl)-6-metyl-7-hydroxi- -furo-(3,4-c)-pyrídin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 1 men med ersättning av metyljodiden med p-metyltío-fenyl-bromid i steg (1) och med vinylbromid i steg (3). Utbyte: 63 % av en grädd- vít xristallin produkt. som smälter vid 200°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln Cl7Hl7NO2S.HC1. Föreningen var olöslig í vatten vid rumstemperatur men löslig i dimetylsulfoxid.

Exempel 15 lpg-dihydro-3-propyl-3-p-klorofenyl-6-mety1-7-hydroxi-furo- -(3,4-c)-pyridin Denna förening erhölls såsom i exempel 1 men med ersättning av metyljodiden med p-klorofenyl-bromid i steg (1) och med propyl-jodid i steg (3). Utbyte: 61 1 av en vit krístallin produkt. som smälter med sönderfall vid 188-l90°C (Tottolí). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln Cl7Hl8ClNO2. Föreningen var olöslig i vatten vid rums- temperatur men löslig i O.lN HCI.

Exempel 16 lpg-díhydro-3-dimetylaminopropyl-3-p-klorofenyl-6-metyl-7- -hydroxi-furo-(3.4-c)-Dvrídin Denna förening framställdes såsom beskrevs i exempel 1 men med ersättning av propyljodiden med dimetyl-propyl-bromid. Utbyte: 56 2 av en vit kristallin produkt. som smälter vid 2l2°C (Tottolí), vars elementaranalys visade god överensstämmelse 458 362 med formeln Cl9H23N202Cl. Föreningen var olöslíg i vatten vid rumstemperatur men löslíg i dimetylsulfoxid.

Exempel 17 1,3-díhydro-3,3-dífenyl-6-metyl-7~hydroxi-furo-(3,4-gl- -pyridín Denna förening erhölls såsom beskrevs í exempel 1 men med ersättning av metyljodiden med fenyl-bromid i båda stegen (l) och (3). Utbyte: 66 S av ett vitt krístallínt pulver. som smälter vid 60°C (Tottolí) under sönderfall. vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C H NO .HCl. Föreningen var olöslíg i vatten vid 17 2 rumstemperatur.

Exempel 18 1,3-díhydro-3-feny1-3-(p-toluvl)-6-metvl-7-hvdroxi-furo- -(3,4-c)-pyrídín Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 17 men med ersättning i steg (1) av fenylbromiden med p-toluyl-bromíd.

Utbyte: 73 X av en vít krístallín produkt. som smälter vid 25300 (Tottolí) under sönderfall. vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C H NO2.HCl. 21 19 Föreningen var olöslíg i vatten vid rumstemperatur.

Exempel 19 1,3-díhydro-3-fenvl-3-(p-fluorofenyl)-6-metyl-7-hvdroxi-furo¿ -(3,4-c)-pyrídín Denna förening framställdes såsom beskrevs i exempel 17 med användning i steg (1) av p-fluorofenyl-bromíd i stället för fenyl-bromid. Utbyte: 74 2 av en vit kristallín produkt. som smälter vid 2S9°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C H FNO .HCl. Föreningen 16 2 var olöslig í vatten vid rumstemperatur. 458 562 Exempel 20 ll3-dihydro-3-(p-trifluorometvlfenyl)-3fifenyl-6-metvl-7- -hydroxi-furo-(3,4-c) Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 17 men med ersättning av fenyl-bromiden med p-trifluorometylfenyl-bromid i steg (1). Utbyte: 71 t av en vit kristallin produkt. som smälter vid 24806 under sönderfall. vars elementaranalys vi- sade god överensstämmelse med formeln C2lH15F3NO2.HCl.

Föreningen var olöslig i vatten vid rumstemperatur.

Exempel 21 lg;-dihydro-3-(p-etoxifenyl)-3-fenyl-6-metvl-7-hydroxi-furo- -§3,4-c)-pyrídin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 17 men med ersättning av fenyl-bromiden med p-etoxifenyl-bromid i steg (1). Utbyte: 58 % av en vit produkt. som smälter vid 230°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C22H21NO3.HCl. Föreningen var olöslíg i vatten vid rumstemperatur.

Exempel 22. 1.3-dihvdro-3-(D-dietvlaminometoxifenvl)-3-fenvl-6-mety1-7- -hydroxi-furo-(3.4-c)-Dvridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 16 men med ersättning i steg (3) av fenyl-bromiden med p-dietylamino- metoxifenyl-bromid. Utbyte: 56 X av ett beige pulver, som smälter vid 202 C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln CZSHZBNZO3. Foreningen var olöslig i vatten vid rumstemperatur.

Exempel 23 1,3-díhydro-3-{p-[N-(uemetoxipvrrolidinyl)]-fenylz-3-fenyl- -6-metvl-7-hvdroxi-furo-(3.4-c)-Pyridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 17 men med 458 562 ll ersättning i steg (3) av fenyl-bromiden med p-[N-(æ- -metoxipyrrolidínyl)]-fenyl-bromíd. Utbyte: 73 Z av en vit kristallin produkt, som smälter vid 18900 (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C H N 0 .HCl. Föreningen var olöslig i vatten vid 26 2 3 rumstemperatur.

Exempel 24 1,3-dihydro-3.3-di-(p-fluorofenvl)-6-metv1-7-hvdroxi-furo- -53,4-c)-pyridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 1 men med ersättning av metyl-jodiden med p-fluorofenyl-bromíd i steg (1) och (3). Utbyte: 71 t av en vit kristallin produkt. som smälter vid 236-23900 (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln CZOHISFZNOZ. Fö- reningen var olöslig i vatten vid rumstemperatur men löslig i dimetylsulfoxid.

Exempel 2§ 1.3-dihydro-3-(0ßfury1)-3-Lp-metvltío-fenvl)-6-metvl-7-hvdroxi- -furo-(3,4-c)-pvridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exemåel 13 men med ersättning av etyl-jodiden i steg (3) med p-tiometylfeny1- -bromid. Utbyte: 52 % av ett beige pulver. som smälter vid 176°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överens- stämmelse med formeln C H NO3S.HCl. Föreningen var nå- 19 17 got löslig i vatten vid rumstemperatur.

Exempel 26 1.3-dihvdro-3.3-diGX-furyl)-6-metyl-7-hydroxi-furo~(3,4-c)- -pyridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 13 men med ersättning av etyl-jodiden i steg (3) med oefuryl-hromid.

Utbyte: 56 X av ett beige pulver. som smälter vid l84°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse 458 362 12 med formeln C16Hl3NO4.HCl. Föreningen var något löslig i vatten vid rumstemperatur.

Exempel 27 1.3-dihydro-3-cyklohexyl-3-(2.3-diklorofenyl)-6-metyl-7- -bydroxi-furo-(3,4-c)-Dvridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 1 men med ersättning av metyl-jodid med 2.3-diklorofenyl-bromid i steg (1) och med cyklohexyl-bromid i steg (3). Utbyte: 76 t av en vit kristallin produkt. som smälter med sönderfall vid 195-l97°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C20H2lCl2NO2. Föreningen var olöslig i vatten vid rumstemperatur men löslig i 0.1N HC1.

Exempel 28 1,3-dihydro-3-cyklohexyl-3-(p-klorofenvl)-6-metYl-7-hydroxi- -furo-(3,4-c)-nvridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 27 men med ersättning av 2.3-diklorofenyl-bromid med p-klorofenyl-bromíd i steg (1). Utbyte: 79 t av en vit kristallin produkt. som smälter vid 205-208°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C20H22C1 N02. Förening- en var olöslig i vatten vid rumstemperatur men löslig i 0.lN HCI.

Exempel 29 1,3-dihydro-3-cyklohexyl-3-(D-fluorofenvl)~6-met1l-7-h1droxi- -furo-(3,4-c)-Dvridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 28 men med ersättning av p-klorofenyl-bromid med p-fluorofenyl-bromid i steg (1). Utbyte: 83 t av en vit kristallin produkt. som smälter med sönderfall vid 208-210°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C2oH22F N02. föreningen var olöslig i vatten vid rums- temperatur men löslig i 0.lN HCl. 458 362 13 Exempel 30 1.3-dihydro-3.3-dicyklohexyl-6-metyl-7-hydroxi-furo-(3.4-c)- -pïridin Denna förening erhölls såsom beskrevs i exempel 1 med använd- ning av cyklohexyl-bromid i båda steg. Utbyte: 69 t av en vit kristallin produkt, som smälter med sönderfall vid 187-l90°C (Tottoli). vars elementaranalys visade god överensstämmelse med formeln C H NO . Föreningen var olöslíg i vatten 29 2 vid rumstemperatur men löslig i 0.lN HCI.

Toxicitet Toxiciteten hos föreningarna enligt uppfinningen har bestämts på råttor och möss genom oral administrering. Inget LD50- -värde kunde bestämmas. ty ingen död obserwææfies vid dosen g/kg för råttor och 2 g/kg för möss.

En sub-akut toxicitets-undersökning utfördes på råttor och hundar vid dosen 10,60 och 350 mg/kg under sex veckor med oral administrering: ingen död noterades eller någon som helst variation av de mätbara faktorerna.

Farmakologi Intresset hos föreningarna enligt uppfinningen har påvisats med olika farmakologiska tester. 1) Undersökning av urin-elimineringen på råtta Studien har utförts på Histar-råttor av hankön med en vikt av 250-260 g.

Sexton grupper om vardera åtta djur användes: en för kontroll. en behandlades med tíenilsyra som referensförening och fjorton grupper med föreningarna enligt uppfinningen, alla djur i dessa femton grupper med samma dos om S0 mg/kg/dag.

Djuren behandlades tre dagar och placerades i en metabolisk bur utrustad för uppsamling av uriner. Varken föda eller dryck gavs under behandlingen för att undvika någon kontamínering.

De uppsamlade urínvolymerna mättes efter sex timmar och tjugo- 458 362 14 fyra timmar. Efter sex timmar får varje djur 25 ml/kg fysio- logiskt serum. På den fjärde dagen får djuren en sista behand- ling. och blod tages ut vid retro-orbítal-sinus under lätt anestesi med dietyleter. Resultaten rapporteras i tabell 1. 2) Verkan på blodtryck Denna studie utfördes på råttor. som led av inducerat högt blodtryck, med metoden enligt Goldblatt i jämförelse med Indapamine. Denna metod heskrives inte längre, ty den är väl- känd och studien visar att föreningarna enligt uppfinningen i detta test vid samma terapeutiska doser har samma verkan när det gäller att sänka blodtrycket på râttorna. 3) Verkan på experimentell byperlipemi på kanin Denna metod har utförts med metoden enligt C.B. Ammerman och Coll.; Am- Jshys. (1961) 200. 75-79- Vid denna metod índucerar indragandet av dryck under fem dagar en högre lever-bio-syntes av kolesterol hos kaninen. Blod tages ut efter den sjätte dagen i bukaortan för bestämning av totala lipider. triglycerider, total kolesterol. HDL-kol- esterol (enzymatisk metod efter elektrofores på cellulosa- acetat).

Levrarna tages ut och väges. I alla fall skedde administre- ringen direkt i oesophagus från den tredje till den femte dagen. Detta experiment har utförts samtidigt på femton a grupper av vardera sex djur. två kontrollgrupper (normal kontroll och kontroll utan föda). en referensgrupp (djur utan föda men behandlat med tienilsyra) och de sista tolv grupperna med tolv av föreningarna enligt uppfinningen. Dessa tretton sista grupper får S0 mg/kg/dag. Resultaten är sammanställda i tabell 2, vari bokstäverna A till F representerar: A: levervikt i g.

B: totala lipider i gll. 1 gll.

D: total kolesterol 1 gll.

C: triglycerider E: BL-kolesterol 1 gll (två kolumner).

F: LDL-kolesterol i gll. lf 458 362 Tabell 1 Administrerinc: volymer (m1) per os om 50 mg/kg/ daq O - 6 tim. 6 - 21. tim. 0 - 24 tim. kontroll 5.7 14.1 19.11 gåfåil" 8.0 eye» 16.7 EX. 1 10.2 10.6 20.8 IX. 3 10.2 10.6 20.6 EX. la 10.4 10.9 20.7 EX. 6 10.0 10.8 20.5 EX. 8 10.1 10.7 20.5 EX. 11 10.3 11.0 20.9 EX. 12 10.1 10.5 1 20.3 EX. 15 8.8 10.0 20.1 EX. 17 10.1 10.8 21.0 EX. 20 10.5 11.4 21.3 EX. 21 10.2 10.9 20.8 EX. 24 10.1 10.6 20.2 EX. 28 9.8 10.9 20.4 EX. 30 10.5 11.2 21.1 458 362 '16 Tabéll 2 Pl ._ kolesterol i tOtal asmavaräen ligaoprotel- koles- nerna terol F. b C I' I I I kgntmll 2.:: 5-15 1.15 1.2: 1.11 11.21.- 1.1: kgntroll 11__an 2.52 11.1o 1.23 2.111 1..11 2.12 1.1. foda tienil- syra 22:- 12-21 1.91 2.1.1 1.:.- 1-11 11.1' 2).. 1 2.63 11-05 1.1.2 2.5) (.3l l.7{l L.C1 fl. 3 2.7É UJJ 1.53 SHI-T ('.3[' 112 7-':E n. s 2.12 11.11 1.51 2.51- 0.21 1.1: 1.11 2).. E 2.72 l2.G-fi LL? 2.¿É 0.27 1.67 E.3" 1:1.. 11 2.15 11.51, 1.111 2.51- 11.21 1.111 1.11 LV.. 12 2.65 IIJO 1.62 2.115 0-25- Lfß 5.15 n.. 15 2.11 11.111, 1.1.1 2.119 0.2: 1.111 ms m.. 11 2.11- 11.9a 1.11; 2.1.1 11-21 1.11 m: 1:1; 211 2.119 11.19 1.1.1 2.51 11.21 1-111. 11.12 zx. 21. 2.111 11.91 1.1.2- 2.11. 0.21 1.10 1.1: xx. zs 2.s2 11.11. 1.1.2 2.1.5 11.2: 1.11. 11.22 x-zx. so .z.s> 11.111; 1.511 2.51 11.29 1.111 11.22 458 362 17 Som slutsats av de olika experimenten kan man notera att fö- reningarna enligt uppfinningen har en regelbunden diuretisk verkan, som är något bättre än de kända diuretika från samma kemiska familj (tiazidin). Inom humanterapin har de även en verkan på sänkningen av blodtrycket. som är ganska vanlig för diuretika men begränsad till de patienter. som har en hyper- tension. Ett annat viktigt faktum är en signífikativ sänkning av lipidhalterna i blod: Detta är en mycket gynnsam verkan. ty de patienter som behandlas med diuretika lider i allmänhet även av arterioskleros eller andra cirkulationsrubbningar. vid vilka sänkningen av lipidhalterna är mycket önskvärd. Av detta skäl kan föreningarna enligt uppfinningen anses vara diure- tika. som ger ett bättre skydd för patienten.

Klinisk undersökning En klinisk undersökning har utförts på 127 patienter med föreningar enligt exempel 3. 4 och 5. Varje patient behand- lades på följande sätt: Pâ dagarna 1. 3. 5 och 7 administre- ring (dubbelblindtest) av en enda dos av 100 mg eller 200 mg eller 400 mg av den utvalda föreningen eller en ekvivalent presentation av placebo kl. 10 på förmiddagen efter en full- ständig urinering. Urinen uppsamlades under de följande tjugo- fyra timmarna för bestämning av diuresen. Ingen behandling gavs på dagarna 2. 4 och 6.

Diuresen ökades med 130 till 164 t vid dosen 100 mg. med 192 till 248 2 vid dosen 200 mg och med 288 till 371 % vid dosen 400 mg (procentangivelserna ges med referens till verkan hos placebo) med en bättre tolerans än för föreningarna enligt den tidigare patentansökningen. som nämns på sid. 2.

Presentation Det föredragna administreringssättet inkluderar tabletter och gelatinkapslar: för tabletter omfattar dosenheterna 50 eller 100 mg aktiv ingrediens tillsammans med en lämplig bärare såsom t.ex. stärkelse. '458 362 18 Daglig dog Inom humanterapin är det i allmänhet lämpligt att adminíštrera 100 till 400 mg per dag under åtminstone en vecka och mer allmänhet två eller tre veckor.

Claims (3)

10 15 20 25 30 35 458 362 I? Patentkrav

1. 1,3-dihydro-6-metyl-7-hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat med den allmänna formeln I vari var och en av A1 och A2 oberoende betecknar en rakkedjig mättad eller omättad kolvätegrupp med från 1 till 5 kolatomer, en furyl- eller tienylgrupp, en fenyl- eller cyklohexylgrupp, en fenylalkylgrupp eller en fenylalkenylgrupp, varvid var och en av de grupper, som representeras av A1 och A2, är osubsti- tuerade eller substituerade med en eller flera klor- eller fluoratomer, trifluorometylgrupper, alkylgrupper med från 1 till 5 kolatomer, alkoxigrupper med från 1 till 5 kolatomer, alkyltiogrupper med från 1 till 5 kolatomer, dialkylamino- grupper, vari varje alkylgrupp har från 1 till 5 kolatomer, dialkylaminoalkoxigrupper vari var och en av de två alkyl- grupperna och alkoxigruppen har från 1 till 5 kolatomer eller O<- eller /3-alkoxi-pyrrolidinyl-grupper, vari alkoxigruppen har från 1 till 5 kolatomer, och terapeutiskt godtagbara additionssalter därav.

2. Förfarande för framställning av 1,3-dihydro-6-metyl-7- hydroxi-furo-(3,4-c)-pyridin-derivat med den allmänna formeln I 458 10 15 20 25 30 35 362 ' io vari var och en av A1 och A2 oberoende betecknar en rakkedjig mättad eller omättad kolvätegrupp med från 1 till 5 kolatomer, en furyl- eller tienylgrupp, en fenyl- eller cyklohexylgrupp, en fenylalkylgrupp eller en fenylakenylgrupp, varvid var och 1 och A2, är osubsti- flera kol- eller alkylgrupper med från alkoxigrupper med från 1 till 5 kolatomer, alkyltiogrupper med från 1 till 5 kolatomer, dialkylaminogrupper, vari varje alkylgrupp har från 1 till 5 kolatomer, dialkyl- aminoalkoxigrupper vari var och en av de tvâ alkylgrupperna och alkoxigruppen har från 1 till 5 kol ß-alkoxi-pyrrolidinyl-grupper, en av de grupper, som representeras av A tuerade eller substituerade med en eller fluoratomer, trifluorometylgrupper, 1 till 5 kolatomer, atomer eller IX- eller vari alkoxigruppen har från 1 till S kolatomer,och terapeutiskt godtagbara additionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t av att den sekundära alkoholen 4 oz , 3-o-isopropyliden-1-metyl-5-(1-hydroxi-1 med formeln II -A1)-metyl-pyridin H3C :äcà/ OH Q I / CH_Al II \\N HBC III som omsättes med en förening med den allmänna formeln XA2, vari X betecknar Br eller I, och A2 har den ovan angivna be- tydelsen, i närvaro av magnesium i dietyleter vid kokpunkten, och den resulterande tertiära alkoholen med formeln IV 10 15 20 25 30 35 458 562 21 n3c H q 3 on O l / i 'C-'Al Iv \ z. nsc r* 2 behandlas med ett surt medel för att orsaka brott på isopropylidenringen och 3,4-cyklisering.

3. Farmaceutiska kompositioner, innehållande såsom ak§iV~ komponent ett furo-(3,4-c)-pyridin-derivat med formeln I vari var och en av A1 och A2 oberoende betecknar en rakkedjig : mättad eller omättad kolvätegrupp med från 1 till 5 kolatomer, E en furyl- eller tienylgrupp, en fenyl- eller cyklohexylgrupp, en fenylalkylgrupp eller en fenylalkenylgrupp, varvid var och en av de grupper, som representeras av A1 och A2, är osubsti- tuerade eller substituerade med en eller flera klor- eller fluoratomer, trifluorometylgrupper, alkylgrupper med från 1 till 5 kolatomer, alkoxigrupper med från 1 till S kolatomer, alkyltiogrupper med från 1 till 5 kolatomer, dialkylamino- grupper, vari varje alkylgrupp har från 1 till 5 kolatomer, dialkylaminoalkoxigrupper vari var och en av de tvâ alkyl- grupperna och alkoxigruppen har från 1 till 5 kolatomer eller 04 ~ eller ß -alkoxi~pyrrolidinyl-grupper, vari alkoxigruppen 2 har från 1 till 5 kolatomer, och terapeutiskt godtagbara additionssalter därav, i blandning med ett farmaceutiskt godtagbart utdrygningsmedel eller en bärare.