DE3412885A1 - Fuoro-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Fuoro-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE3412885A1
DE3412885A1 DE19843412885 DE3412885A DE3412885A1 DE 3412885 A1 DE3412885 A1 DE 3412885A1 DE 19843412885 DE19843412885 DE 19843412885 DE 3412885 A DE3412885 A DE 3412885A DE 3412885 A1 DE3412885 A1 DE 3412885A1
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Description

RS CAS 82 - 3 -
Die Erfindung betrifft Furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen.
Gegenstand der Erfindung sind 1,S-Dihydro-o-methyl-T-hydroxyfuro-(3,^-c)-pyridin-derivate der allgemeinen Formel I
(D
in der A. und A„ jeweils unabhängig voneinander geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mir 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, heterocyclische Reste mit bis zu 6 Ringatomen,carbomonocyclische Reste, Phenylalkylreste oder Phenylalkenylreste bedeuten, wobei A1 und A? jeweils unsubstituiert oder durch ein oder mehr Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Dialkylaminoalkoxyreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylresten und dem Alkoxyrest oder ex'- oder ß-Alkoxy-N-pyrrolidinylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest substituiert sind, sowie therapeutisch verträgliche Additionssalze davon.
Die Verbindungen der Erfindung sind wegen ihrer therapeutischen Wirksamkeit, insbesondere wegen ihrer diuretischen, blutdrucksenkenden und die Nieren schützenden Wirkung sowie als Antihistaminika,von Interesse.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Her-
V W «t · ·
RS CAS 82 -4- 18. Juli 1984
stellung der Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man (i) den sekundären Alkohol <* ,3-o-Isopropyliden-i-methyl-5-(1-hydroxy-1-A1)-methylpyridin der Formel
nach einem beliebigen üblichen Verfahren, beispiels weise mit Mangandioxid zu einem Keton oxidiert,
(ii) das erhaltene Keton mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XA2, in der X Br oder J bedeutet und
2,
2, _
die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Magnesium in Diäthyläther bei der Siedetemperatur umsetzt und
(iii) den erhaltenen tertiären Alkohol mit einem sauren Reagens behandelt, um das Aufbrechen des Isopropylidenrings und die 3>4-Cyclisierung hervorzurufen.
Der als Ausgangsprodukt verwendete sekundäre Alkohol wird gemäss DE-OS 3204596.4 erhalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich durch folgendes Reaktionsschema wiedergeben:
RS CAS 82
— 5 —
• ι *βι
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel I im Gemisch mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Nachstehend wird die Erfindung anhand der Beispiele erläutert.
Beispiel 1
1,3-Dihydro-3,3,6-trimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
In ein 3 Liter fassendes Reaktionsgefäss, das mit einer Rühr-, Erwärmungs- und Kühlvorrichtung versehen ist und vorher mit Stickstoff gespült worden ist, werden 3,47 g (0,143 Mol) Magnesium gegeben. Anschliessend werden unter Rühren langsam 20,3 g (0,143 Mol) Methyljodid, gelöst in 400 ml destilliertem Diäthyläther, zugesetzt. Das Gemisch
• ·
• · · I
RS CAS 82 - 6 -
wird 2 bis 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt, anschliessend
auf 10 bis 15°C gekühlt und sodann langsam mit einer Lö-
4
sung von 22,8 g (0,11 Mol)<X ,3-o-Isopropyliden-pyridoxal in 600 ml destilliertem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der Diäthyläther unter vermindertem Druck abgedampft (somit ist die Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten sekundären Alkohols beendet).
450 ml wasserfreies Methylendichlorid werden zusammen mit 30,5 g (0,142 Mol) Pyridinium-chlorochromat und 2,35 g (0,0285 Mol) reinem und wasserfreiem Natriumacetat auf einmal in das Reaktionsgefäss gegossen. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und anschliessend nach Zusatz von 200 ml wasserfreiem Diäthyläther einige Minuten gerührt. Nach Entfernung von unlöslichen Bestandteilen wird die organische Phase filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein öliges Produkt.(Damit ist die Stufe (II) beendet).
Dieses Produkt wird in 400 ml Diäthyläther gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren mit einem Gemisch, das durch 2-stündiges Rückflusskochen von 400 ml Diäthyläther, 20 g (0,14 Mol) Methyljodid und 3,45 g (0,14 Mol) Magnesium erhalten worden ist, behandelt. Der Diäthyläther wird unter vermindertem Druck abgedampft. Nach Abkühlen werden 0,5 Liter Chloroform und tropfenweise unter Rühren 150 ml 2 η Salzsäure zugesetzt. Der Rührvorgang wird 2 Stunden fortgesetzt. Sodann wird das Gemisch dekantiert. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, wieder in Diäthyläther gelöst, umkristallisiert, gewaschen und getrocknet. (Damit ist die Stufe (III) beendet).
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung wird sodann bei Raumtemperatur 12 Stunden unter Rühren mit 100 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Der erhaltene Niederschlag
RS CAS 82 - 7 -
wird 2 mal mit Äthanol behandelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 15,9 g (67 Prozent) eines blassgelben Produkts vom F. 247°C (Tottoli). Die Elementaranalyse ergibt eine gute Übereinstimmung mit der Summenformel C1nH1ONOp Das Produkt zeigt bei Raumtemperatur eine gute Löslichkeit in Wasser.
Beispiel 2
1,3-Dihydro-3-(n-pentyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c) pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber in Stufe (III) Methyljodid durch n-Pentylbromid ersetzt Man erhält 72 Prozent eines Produkts vom F. 2220C (Tottoli), dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C1WH212 übereinstimmt. Die Verbindung zeigt bei Raumtemperatur eine sehr gute Löslichkeit in Wasser.
Beispiel 3
1,3-Dihydro-3-phenyl-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) Methyljodid durch Phenylbromid ersetzt. Man erhält 69 Prozent eines cremeweissen Produkts vom F. 245 C (Tottoli), dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C11-H11-NO.-. übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 4
1,3-Dihydro-3-(p-ohlorphenyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber p-Chlorphenylbromid anstelle von Methyljodid in Stufe (I) verwendet. Man erhält 63 Prozent eines weissen kristalli nen Pulvers vom F. 228°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse
RS CAS 82 - 8 -
gut mit der Summenformel C11-H11. ClNOp. HCl übereinstimmt. Diese Verbindung ist in Wasser bei Raumtemperatur unlöslich.
Beispiel 5
1,3-Dihydro-3-(p-fluorphenyl)-3>6-dimethyl-7-hydroxy-furQ-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber p-Fluorphenylbromid anstelle von Methyljodid in Stufe (I) verwendet. Man erhält 71 Prozent eines weissen kristallinen Pulvers vom F. 238°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C^H.·^FNOp übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 η HCl.
Beispiel 6
1,3-Dihydro-3-( od-thienyl)-3,6-dimethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 2 erhalten, wobei man aber o^-Thienylchlorid anstelle von n-Pentylbromid verwendet. Man erhält 74 Prozent eines beigefarbenen Produkts vom F. 1980C (Tottoli), dessen Elementaranalyse gut mit der Suramenformel C1^H1-NOpS-HCl übereinstimmt. Die Verbindung ist in Wasser löslich.
Beispiel 7
1,3-Dihydro-3-/~2-(3 > 4 > 5-trimethoxyphenyl )-äthyl7-3,6-dimethyl-7-hydroxy-f uro-(3, 2^-C )-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber anstelle von Methyljodid in Stufe (I) 1-Chlor-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-äthan verwendet. Man erhält 83 Prozent eines weissen Produkts vom F. 219°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C0nH0n-NO1-HCl übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser löslich.
RS CAS 82 - 9 -
Beispiel 8
1>3-Dihydro-3-äthyl-3-(n-propyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber das Methyljodid durch n-Propylbromid in Stufe (I) und durch Äthyljodid in Stufe (III) ersetzt. Man erhält 71 Prozent eines weissen kristlalinen Produkts vom F. 2120C (Tottoli), dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C. ^fLgNOp. HCl übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 9
1,3-Dihydro-3-äthyl-3-(n-butyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 8 erhalten, wobei man aber das n-Propylbromid durch n-Butylbromid ersetzt. Man er hält 67 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 238 C (Tottoli), dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C11IH21NOp-HCl übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 10
1,3-Dihydro-3-äthyl-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 8 hergestellt, wobei man aber das n-Propylbromid durch Phenylbromid ersetzt. Man erhält 66 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 234OC (Tottoli), dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C1^-H17NOp übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
RS CAS 82 - 10 -
Beispiel 1 1
1,3-Dihydro-3-äthyl-3-(p-chlorphenyl)-6-methyl-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 8 erhalten, wobei man aber das n-Propylbromid durch p-Chlorphenylbromid ersetzt. Man erhält 77 Prozent eines cremeweissen Produkts vom F. 2150C (Tottoli), dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C. /-H1^ClNOp übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 12
1,3-Dihydro-3-äthyl-3-n-trifluormethyl-phenyl-S-methyl-?- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 8 hergestellt, wobei man aber das n-Propylbromid durch m-Trifluormethyl-phenylbromid ersetzt. Man erhält 69 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 207 bis 208°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C./-H1/F-NOp übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 η HCl.
Beispiel 13
1,3-Dihydro-3-äthyl-3-( X -furyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,**-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 8 erhalten, wobei man aber das n-Propylbromid durch oc-Furyl bromid ersetzt. Man erhält 73 Prozent eines rosafarbenen Produkts vom F. 192 C (Zers.) (Tottoli), dessen Elementaranalyse gut mit der Summenformel C111H11-NO0-HCl übereinstimmt. Die
14 15 3 ,
Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
- 10 -
RS CAS 82 - 11 -
Beispiel 14
1,3-Dihydro-3-vinyl-3-(p-methylthio-phenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber das Methyljodid durch p-Methylthio-phenylbromid in Stufe (I) und durch Vinylbromid in Stufe (III) ersetzt. Man erhält 63 Prozent eines cremeweissen kristallinen Produkts vom F. 200 C (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C17H17NOpS-HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in Dimethyls.ulfoxid.
Beispiel 15
1,S-Dihydro-B-propyl-B-p-chlorphenyl-a-methyl-T-hydroxyfuro-(3 , 4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber das Methyljodid in Stufe (I) durch p-Chlorphenylbromid und in Stufe (III) durch Propyljodid ersetzt. Man erhält 61 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. I88 bis 190 C (Zers.) (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C17H1OClNO2 gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 η HCl.
Beispiel 16
1 , B-Dihydro-B-dimethylaminopropyl-S-p-chlorphenyl-o-methyl-7-hydroxy-furo-(3> 4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 15 hergestellt, wobei man aber das Propyljodid durch Dimethylaminopropylbromid ersetzt. Man erhält 56 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 2120C (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C1 ρΗρ-,Ν n^Cl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in Dimethylsulfoxid.
RS CAS 82 - 12 -
Beispiel 17
1,3-Dihydro-3,3-diphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber in beiden Stufen (I) und (III) das Methyljodid durch Phenylbromid ersetzt. Man erhält 66 Prozent eines weissen kristallinen Pulvers vom F. 260 C (Zers.) (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C20H17NO2.HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 18
1,3-Dihydro-3-phenyl-3-(p-toluyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 17 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) das Phenylbromid durch p-Toluylbromid ersetzt. Man erhält 73 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 253°C (Zers.) (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel Cp1H1QNOp-HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 19
1,3-Dihydro-3-phenyl-3-(p-fluorphenyl)-6-methyl-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 17 hergestellt, wobei man aber in Stufe (I) p-Fluorphenylbromid anstelle von Phenylbromid verwendet. Man erhält 74 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 259°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C20H1gFNOp.HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
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RS CAS 82 - 13 -
Beispiel 20
1,3-Dihydro-3-(ρ-trifluormethylphenyl)-3-phenyl-6-methy1-7-hydroxy-furo-(3 ,U-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 17 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) das Phenylbromid durch p-Trifluormethylphenylbromid ersetzt. Man erhält 71 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 248°C (Zers.), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel Cp1H.. gF_NOp.HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 21
1,3-Dihydro-3-(p-äthoxyphenyl)-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxyfuro-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 17 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) das Phenylbromid durch p-Äthoxyphenylbromid ersetzt. Man erhält 58 Prozent eines weissen Produkts vom F. 23O0C (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C22Hp1NCs .HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 22
1>3-Dihydro-3-(p-diäthylaminomethoxyphenyl)-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3 > 4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 16 hergestellt, wobei man aber in Stufe (III) das Phenylbromid durch p-Diäthylaminomethoxyphenylbromid ersetzt. Man erhält 56 Prozent eines beigefarbenen Pulvers vom F. 2020C (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel Cp^HpoNpCL gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
RS CAS 82 - 14 -
Beispiel 23
1,S-Dihydro-B-ip-/ N-( oc-methoxypyrrolidinyl)/-phenyli-3-phenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3, 4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 17 erhalten, wobei man aber in Stufe (III) das Phenylbromid durch p-_/ N-(<*- methoxypyrrolidinyl_)_/-phenylbromid ersetzt. Man erhält Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 189°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel Cpc-HpßNpCL .HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich.
Beispiel 24
1,3-Dihydro-3,3-di-(p-fluorphenyl)-6-methyl-7-hydroxyfuro-(3 » 4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber in den Stufen (I) und (III) das Methyljodid durch p-Fluorphenylbromid ersetzt. Man erhält 71 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 236 bis 239°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel CpnH11-FpNOp gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber in Dimethylsulfoxid löslich.
Beispiel 25
1, 3-Dihydro-3-(oC -furyl )-3-(p-methylthio-phenyl )-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 13 erhalten, wobei man aber in Stufe (III) das Äthyljodid durch p-Thiomethylphenylbromid ersetzt. Man erhält 52 Prozent eines beigefarbenen Pulvers vom F. 176 C (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C1 „H.. „N0_S. HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser geringfügig löslich.
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RS CAS 82 - 15 -
Beispiel 26
1 , ^-Dihydro-^ r •R-di-C^ -furyl )-6-methyl-7-hydroxy-furo-
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 13 erhalten, wobei man aber in Stufe (III) das Äthyljodid durch oC-Furyl brom id ersetzt. Man erhält 56 Prozent eines beigefarbenen Pulvers vom F. 184°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C. ,-H1-NO1, .HCl gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser geringfügig löslich.
Beispiel 27
1,S-Dihydro-S-cyclohexyl-B-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber das Methyljodid in Stufe (I) durch 2,3-Dichlorphenylbromid und in Stufe (III) durch Cyclohexylbromid ersetzt. Man erhält 76 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 195 bis 197°C (Zers.) (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C20Hp1Cl2NO2 gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 η HCl.
Beispiel 28
)-6-methyl-7-
hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 27 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) das 2,3-Dichlorphenylbromid durch p-Chlorphenylbromid ersetzt. Man erhält 79 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 205 bis 208°C (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C20H22p gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 η HCl.
RS CAS 82 - 16 -
Beispiel 29
1,B-Dihydro-B-cyclohexyl-B-fp-fluorphenyl)-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3>^-c)-pyridin
Diese Verbindung Wird gemäss Beispiel 28 erhalten, wobei man aber in Stufe (I) das p-Chlorphenylbromid durch p-Fluorphenylbromid ersetzt. Man erhält 83 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 208 bis 21O0C (Zers.) (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel C20Hp22 gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 η HCl.
Beispiel 30
1,3-Dihydro-3,S-dicyclohexyl-o-methyl-T-hydroxy-furo-
Diese Verbindung wird gemäss Beispiel 1 erhalten, wobei man aber in beiden Stufen Cyclohexylbromid verwendet. Man erhält 69 Prozent eines weissen kristallinen Produkts vom F. 187 bis 19O0C (Zers.) (Tottoli), dessen Elementaranalyse mit der Summenformel CpnHpqN0p gut übereinstimmt. Die Verbindung ist bei Raumtemperatur in Wasser unlöslich, aber löslich in 0,1 η HCl.
Toxizität
Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung bei oraler Verabreichung wird an Ratten und Mäusen bestimmt. Es konnten keine LD,_0~Werte ermittelt werden, da bei Dosen von 5 g/kg für Ratten bzw. 2 g/kg für Mäuse keine Tiere eingingen .
Eine subakute Toxizitätsuntersuchung wurde an Ratten und Hunden in Dosen von 10, 60 und 36Ο mg/kg 6 Wochen bei oraler Verabreichung durchgeführt. Keines der Tiere ging ein und es kam zu keinen Veränderungen von messbaren Faktoren .
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RS CAS 82 - 17 -
Pharmakologie
Verschiedene pharmakologische Untersuchungen zeigen die vorteilhafte Wirkung der Verbindungen der Erfindung.
1. Untersuchung der Urinausscheidung bei der Ratte
Diese Untersuchung wird an männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 250 bis 260 g durchgeführt.
Es werden 16 Gruppen von jeweils 8 Tieren eingesetzt. Eine Gruppe dient als Kontrollgruppe, eine weitere Gruppe wird mit Tienilsäure als Vergleichsverbindung behandelt und bei den restlichen 14 Gruppen erhalten sämtliche Tiere die Verbindungen der Erfindung. Die Dosis bei den mit den Arzneimitteln behandelten Tieren beträgt jeweils 50 mg/kg/Tag.
Die Tiere werden 3 Tage behandelt und in einem Käfig für Stoffwechseluntersuchungen, der mit einer Vorrichtung zum Sammeln des Urins ausgerüstet ist, gehalten. Während der Behandlung werden sie weder gefüttert noch getränkt, um Verschmutzungsmöglichkeiten auszuschliessen. Die gesammelten Ürinvolumina werden nach 6 Stunden und nach 24 Stunden gemessen. Nach 6 Stunden erhält jedes Tier 25 ml/kg physiologisches Serum. Am 4. Tag erhalten die Tiere eine letzte Behandlung. Unter leichter Betäubung mit Diäthyläther wird Blut aus dem retroorbitalen Sinus entnommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
2. Wirkung auf den Blutdruck
Diese Untersuchung wird an Ratten, die an induziertem Bluthochdruck leiden, gemäss dem Verfahren von Goldblatt unter Vergleich mit Indapamin durchgeführt. Diese Untersuchungsmethode ist bekannt und wird daher nicht näher beschrieben. Die Untersuchung zeigt, dass die Verbindungen der Erfindung in gleichen therapeutischen Dosen bei Ratten eine ebenso hohe blutdrucksenkende Wirkung wie die bekannte Verbindung besitzen.
RS CAS 82 - 18 -
3. Wirkung auf experimentell hyperlipämische Kaninchen
Diese Untersuchung wird gemäss C.B. Ammerman et al., Am. J. Phys., Bd. 200 (1961), S. 75-79 durchgeführt.
Bei dieser Untersuchungsmethode werden Kaninchen 5 Tage nicht getränkt und dadurch eine höhere Cholesterinbiosynthese in der Leber hervorgerufen. Blut wird am 6. Tag aus der abdominalen Aorta entnommen. Gesamtlipide, Triglyceride, Gesamtcholesterin und HDL-Cholesterin (enzymatisches Verfahren nach Elektrophorese an Celluloseacetat) werden bestimmt.
Die Lebern werden entnommen und gewogen. In sämtlichen Fällen erfolgt die Verabreichung direkt in den Ösophagus am 3- bis 5. Tag. Diese Untersuchung wird gleichzeitig an 15 Gruppen von jeweils 6 Tieren durchgeführt. Bei 2 Gruppen handelt es sich um Kontrollgruppen (normale Kontrollgruppe und ungefütterte Kontrollgruppe), eine Vergleichsgruppe (ungefütterte Tiere, die mit Tienilsäure behandelt werden) und 12 Gruppen, die mit den Verbindungen der Erfindung behandelt werden. Die letztgenannten 13 Gruppen erhalten jeweils Wirkstoffdosen von 50 mg/kg/Tag. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Die Buchstaben A bis F haben dabei folgende Bedeutung:
A: Lebergewicht in g
B: Gesamtlipide in g/Liter
C: Triglyceride in g/Liter
D: Gesamtcholesterin in g/Liter
E: HDL-Cholesterin in g/Liter (2 Spalten)
F: LDL-Cholesterin in g/Liter.
RS CAS 82
- 19 Tabelle I
orale Verabrei
chung von
50 mg /kg /Tag		 Volumina (ml)
0 - 6h 6 - 24h 0 - 24h		 8,9 19;8
Kontrollgruppe V 10,6 16?7
Tienilsäure 8,0 10,6 20,8
Beispiel
1		 10,2 10,9 20;6
Beispiel
3		 10.2 10,8 20,7
Beispiel
4		 10,4 10,7 20?5
Beispiel
6		 10;0 11,0 20,5
Eeispiel 1O7I 10,8 20;9
Beispiel
11		 10,3 10,0 20,3
Beispiel
V 12		 10;l 10;8 20,1
Beispiel
15		 8r8 11,4 21;0
Beispiel
17		 1O7I 10,9 21;3
Beispiel
20		 10,5 10;6 20;8
Beispiel
21		 10,2 10,9 20,2
Beispiel
24		 10,1 11,2 20?4
Beispiel
28		 9,8 21,1
Beispiel
30		 1075
RS CAS 82
- 20 -
Tabelle II
A Pia
B		 sraawert
C		 -e
D 		Choles
der Li
protei
E		 terin
po-
e
F 		Jresamt-
3hole-
sterin
E
Kon
troll
gruppe		 3.52 5,18 1,69 0,83 0,18 0,29 4.,73
ungefüt
terte
Kontroi
-grappe—
Tienil-
säure -		 _ 2,52 11 710 1,23 2;66 0,41 2,12 6,81
Beispie]
I 		2;80 12;28 I797 2,48 0,23 1,77 15,72
Beispiel
3		 2,63 11,05 1?46 2,51 0;31 1,70 8,01
Beispiel
6 		2;79 11,67 1,53 2,47 0,30 1,62 7,93
Beispie]
8		 2,72 11 44 );57 2;50 0,24 1,65 8,17
Beispie]
11		 2,72 12,04 1,« 2,48 O;27 1;67 6,31
Beispie]
12 		2;65 11,56 1,61 2,50 0,28 1,67 7,79
Beispiel 2.66 12.10 1,62 2,46 · 0,29 1,63 8;16
Beispie] 2;77 11.86 1;44 2,49 0,25 1,66 8,19
Beispiel!
20		 2,70 U;93 1;49 2,47 0,27 1,64 8,24
Beispie]
24 		2,69 11;79 1,44 2,5) 0,26 1,64 8;I2
Beispiel 2,78 11,97 1,48 2,46 0,27 1,70 7;85
Beispiel
30 J 		2,62 11,46 1,45 2,45 0,23 1,64 8,22
2,65 1,88 1,50 2,53 0,29 1,67 8,22
- 20 -
RS CAS 82 - 21 -
Aus den Ergebnissen der verschiedenen Untersuchungen lässt sich feststellen, dass die Verbindungen der Erfindung eine reguläre diuretische Wirkung besitzen, die besser ist als bei bekannten Diuretika der gleichen chemischen Familie (Thiazide). In der Humantherapie besitzen sie auch eine blutdrucksenkende Wirkung, was bei Diuretika üblich ist. Diese Wirkung ist aber auf Patienten mit Hochdruck beschränkt. Ein weiterer wichtiger Befund ist eine signifikante Senkung der Lipidwerte im Blut. Dies stellt eine günstige Wirkung dar, da mit Diuretika behandelte Patienten im allgemeinen auch an Arteriosklerose oder anderen KreislaufInsuffizienzen leiden, bei denen eine Senkung der Lipidwerte sehr erwünscht ist. Aus diesem Grund können die Verbindungen der Erfindung als Diuretika angesehen werden, die einen besseren Schutz des Patienten gewährleisten.
Klinische Untersuchung
An 127 Patienten wird mit den Verbindungen der Beispiele 3, 4 und 5 eine klinische Untersuchung durchgeführt. Die Patienten erhalten folgende Behandlung: An den Tagen 1,3, 5 und 7 erfolgt eine Verabreichung (Doppelblindversuch) einer Einzeldosis von 100 mg, 200 mg oder 400 mg der jeweiligen Verbindung oder eines Placebo in entsprechender Darreichungsform um 10 Uhr morgens nach vollständiger Urinierung. Zur Bestimmung der Diurese wird der Urin während der anschliessenden 24 Stunden gesammelt. An den Tagen 2,. 4 und 6 erfolgt keine Behandlung.
Die Diurese nimmt bei einer Dosis von 100 mg um 130 bis 164 Prozent, bei einer Dosis von 200 mg um 192 bis 248 Prozent und bei einer Dosis von 400 mg um 288 bis 371 Prozent zu (die Prozentangaben beziehen sich auf die Placebowirkung), wobei sich im Vergleich zu den Verbindungen der eingangs
RS CAS 82 - 22 -
genannten DE-OS eine bessere Verträglichkeit ergibt.
Darreichungsform
Bevorzugte Darreichungsformen sind Tabletten und Gelatinekapseln. Bei Tabletten enthalten die Dosiseinheiten vorzugsweise 50 oder 100 mg Wirkstoff zusammen mit geeigneten Trägerstoffen, z.B. Stärke.
Posologie
In der Humantherapie ist eine Verabreichung von 100 bis 400 mg täglich für mindestens 1 Woche und insbesondere für 2 oder 3 Wochen empfehlenswert.
Ende der Beschreibung
- 22 -

Claims (3)

  1. Patentanwälte · European Patent Attorneys
    Abitz, Morf. Gritschncder. von Wittgenstein, Postfach 86 OI 09. 8000 München 86
    ι z. u υ
    W. Abitz Dr. -Ing.
    D.F. Morf
    Dr. Dipl.-C'hem.
    M. Gritschneder
    Dipl.-Phw.
    A. Frhr. von Wittgenstein
    Dr. Dipl.-Chem.
    Postanschrift/Postal Address Postfach 86 01 09 D-8000 München 86
    5. April 1984 RS CAS 82
    SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS
    SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.)
    264, rue du Faubourg Saint-Honore - 75008 Paris/Frankreich
    Furo-(3,4-c)-Pyridin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
    und Arzneimittel
    Patentansprüche
    . \,3-Dihydro-6-raethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate der allgemeinen Formel I
    (D
    München-Bogenhausen, Poschingerstraße 6 · Telegramm: Chemindus München · Telefon: (089) 98 32 22 · Telex: 5 23 992 (abitz d)
    J N^H(ir:RBlCHT I
    RS CAS 82 - 2 - 18. JuIi 1984
    in der A1 und Ap jeweils unabhängig voneinander geradkettige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, heterocyclische Reste mit bis zu 6 Ringatomen, carbomonocyclische Reste, Phenylalkylreste oder Phenylalkenylreste bedeuten, wobei A1 und Ap jeweils unsubstituiert oder durch ein oder mehr Chlor- oder Fluoratome, Trifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminoreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Dialkylaminoalkoxyreste mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in den beiden Alkylresten und dem Alkoxyrest oder crtl- oder /J-Alkoxy-N-pyrrolidinylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest substituiert sind, sowie therapeutisch verträgliche Additionssalze davon.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den sekun-
    4
    dären Alkohol oC , 3-o-Isopropyliden-1-methyl-5-(1-hydroxy-1-A1 )-methylpyridin nach einem beliebigen üblichen Ver fahren oxidiert, das erhaltene Keton mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XAp, wobei X Br oder J bedeutet und A2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von Magnesium in Diäthyläther bei der Siedetemperatur umsetzt und den erhaltenen tertiären Alkohol mit einem sauren Reagens behandelt, um ein Aufbrechen des Isopropylidenrings und die 3,^-Cyclisierung hervorzurufen.
  3. 3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch als wesentlichen Wirkstoff im Gemisch mit pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.
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