DE4115681C2 - Verfahren zur Herstellung von Furo[3,4-c]pyridinderivaten in nicht racemischer Form - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Furo[3,4-c]pyridinderivaten in nicht racemischer Form

Info

Publication number
DE4115681C2
DE4115681C2 DE4115681A DE4115681A DE4115681C2 DE 4115681 C2 DE4115681 C2 DE 4115681C2 DE 4115681 A DE4115681 A DE 4115681A DE 4115681 A DE4115681 A DE 4115681A DE 4115681 C2 DE4115681 C2 DE 4115681C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydrogen
formula
compound
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE4115681A
Other languages
English (en)
Other versions
DE4115681A1 (de
Inventor
Charles R Eck
Paul C Ahrens
Rae Marie Saltzstein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of DE4115681A1 publication Critical patent/DE4115681A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE4115681C2 publication Critical patent/DE4115681C2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung, in im wesentlichen nicht racemischer Form (das heißt als ein­ zelnes Enantiomer oder als enantiomere Mischung, in der ein Enantiomer vorherrscht), von Furo[3,4-c]pyridinderiva­ ten.
Ein stereospezifisches Verfahren zur Herstellung solcher Furo[3,4-c]pyridinderivate ist aus der DE 39 90 349 T1 bekannt.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Her­ stellung, in im wesentlichen nicht racemischer Form, von Furo[3,4-c]pyridinderivaten der Formel
sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, worin
R3 und R'3 unabhängig ein Wasserstoffatom; eine Cyanogruppe; eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgrup­ pe; eine 3- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe; eine 3- bis 6-gliedrige Cycloalkylgruppe; eine Phenyl-, Phe­ nylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe, von denen jede mit einer oder mehreren Halogen-, Trifluoralkyl-, Niederal­ kyl-, Niederalkoxy-, Niederthioalkyl-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkoxy- oder α- oder β-Alkoxy-N-pyrrolidinyl­ gruppen substituiert sein kann; mit der Maßgabe, daß bei jedem Auftreten jede Alkyl- oder Alkoxyeinheit bis zu C5 ist; oder eine Gruppe der Formel
worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 einschließlich ist und X eine bis drei Methoxygruppen darstellt, dar­ stellen;
R4 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom darstellt;
R6 eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylkette oder eine Alkenylgruppe, alle bis zu C5, darstellt, von denen jede mit einer oder mehreren Hydroxy-, Cyano-, Amino- oder C1-C4-Alkyl- oder -Alkenyl­ gruppen substituiert sein kann; oder eine Gruppe der Formel
worin n und X wie oben definiert sind und Y für eine ge­ radkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe mit bis zu C5 steht;
mit der Maßgabe, daß, wenn eines aus R3 oder R'3 Cyano ist und das andere eine Gruppe der Formel
ist, dann R6 nicht eine Gruppe der Formel
sein kann, gekennzeichnet durch das Trennen einer race­ mischen Mischung einer der Verbindungen der Formeln
worin R3, R'3, R4, R6 wie oben definiert sind und R7 für eine Acylgruppe bis zu C18 steht, indem die ausge­ wählte Verbindung der Einwirkung einer Esterase unter­ worfen wird, die aus der aus Serinproteinase, α-Chymotrypsin, Trypsin, Lipase, Weizenkeimlipase und Schweinepankreaslipase bestehenden Gruppe ausgewählt ist
und die entweder die (+)- oder die (-)-Enantio­ merform dieser Verbindung hydrolysieren kann, und danach
die unhydrolysierten und hydrolysierten Verbin­ dungen getrennt werden.
Die erzielte enzymatische Hydrolysegeschwindigkeit hängt von der ausgewählten Ausgangsverbindung und ihrer Acylket­ tenlänge sowie auch von der verwandten Esterase ab. Danach können für den Erhalt der benötigten Verbindung vier Wege in Betracht gezogen werden, wie sie in den Schemata I und II beschrieben sind, worin angenommen wird, daß die Estera­ se stärker bevorzugt die (+)-Form hydrolysiert.
In dem Fall, in dem die Verbindung (2) als Ausgangsverbin­ dung verwandt wird, ist
  • - entweder die hydrolysierte Verbindung die benötigte Ver­ bindung oder
  • - die hydrolysierte Verbindung ist nicht die benötigte Ver­ bindung und eine Entesterung der unhydrolysierten Verbin­ dung muß durchgeführt werden.
In dem Fall, in dem die Verbindung (3) als Ausgangsverbin­ dung verwandt wird, ist
  • - entweder die hydrolysierte Verbindung der benötigte Vor­ läufer und eine Schutzgruppenabspaltung erlaubt den Er­ halt des Furo[3,4-c]pyridins in der benötigten enantio­ meren Form oder
  • - die hydrolysierte Verbindung ist nicht der benötigte Vorläufer und eine Entesterung der unhydrolysierten Ver­ bindung, gefolgt von der Schutzgruppenabspaltung der er­ haltenen Verbindung, muß durchgeführt werden.
Die Esterasen sind alle aus der aus Serinproteinase (EC 3.2.21), α-Chymotrypsin (EC 3.4.21.1), Trypsin, Lipase, Weizenkeimlipase (EC 3.1.1.3), Schweinepankreaslipase und vorzugsweise α-Chymotrypsin bestehenden Gruppe ausgewählt.
Zur Trennung der unhydrolysierten Verbindung von der hydro­ lysierten Verbindung wird ein Lösungsmittel, in dem diese Verbindungen verschieden löslich sind, verwandt.
Die als Ausgangsmaterial verwandten R7-veresterten Verbin­ dungen (2) und (3) können durch gewöhnliche Veresterungs­ methoden, ausgehend von den entsprechenden Hydroxyverbin­ dungen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (1) und ihre nicht veresterten Vorläufer der Formel (3) sind in ihrer racemischen Form bei­ spielsweise in den bisherigen Patenten oder Patentanmeldun­ gen DE 32 04 596 A, 34 12 885 A, 34 38 244 A, 34 41 975 A, 34 42 035 A, 35 03 435 A, 35 38 063 A und EP-0 168 288 A beschrieben. Sie haben verschiedene therapeutische Wirksam­ keiten, es ist jedoch gefunden worden, daß bei den meisten ein Stereoisomer aktiver ist als das andere. Es ist deshalb wünschenswert, eine Methode zur Auftrennung der Stereoiso­ meren zu entwickeln.
Die Erfindung erschließt sich mehr aus den nachfolgenden Beispielen.
Beispiel 1 Auftrennung von (-)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-hydro­ xy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin R3 = H, R'3 = p-Chlorphenyl, R4 = H, R6 = Methyl Ausgangsmaterial: (±)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7- acetoxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin (R7 = Acetyl; Verbin­ dung (2))
Das Ausmaß der Hydrolyse wurde unter Verwendung einer Phenome­ nex 10 Mikron C-18-Umkehrphasen-Hochauflösungsflüssigchro­ matographiesäule (30 × 3,9 mm) bestimmt. Die mobile Phase war eine isokratische Mischung aus Ammoniumacetat (0,05 M, pH = 4,5) und Methanol (2 : 3) bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/min. Der Nachweis war bei 254 nm. (±)-1 eluierte nach ungefähr 4 Minuten, während (±)-2 nach etwa 5 Minuten eluierte.
Die Stereospezifität der Reaktion wurde mit einer Chiralcel- OJ-Hochauflösungsflüssigchromatographiesäule (25 × 0,46 cm) bestimmt. Die mobile Phase war eine Mischung aus Hexan und Isopropylalkohol (3 : 1) bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 ml/min. Der Nachweis war ebenfalls bei 254 nm. Unter diesen Bedingungen eluierten die (-)-1- und (+)-1-Enantio­ meren nach etwa 4 bzw. 6 Minuten. Die (-)-2- und (+)-2-Enan­ tiomeren eluierten nach 8 und 10 Minuten, wobei die exakte Reihenfolge der Elution nicht bekannt ist.
1. Schritt Enzymatische Hydrolyse von (±)-3-(4-Chlorphenyl)- 1,3-dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin
300 mg (±)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-7-acetoxy-6-methyl­ furo[3,4-c]pyridin (das aus (±)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-di­ hydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin nach klassischen Veresterungsmethoden erhalten werden kann) wurden in 30 ml Acetonitril gelöst und dann in einen Erlenmeyer-Kolben mit 3 g α-Chymotrypsin (Sigma, C-4129) in 270 ml 0,05 M Phosphat­ puffer (pH = 7) gegeben. Die Inkubationsmischung wurde dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, damit die Hydrolysereaktion fortschreitet.
2. Schritt Isolierung von (-)-3-(4-Chlorphenyl)-1,3-di­ hydro-7-hydroxy-6-methylfuro[3,4-c]pyridin
Nach der enzymatischen Hydrolyse wurde das α-Chymotrypsin abfiltriert und der pH-Wert des Filtrats mit 0,2 N NaOH auf 10 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde dann mit Ethyl­ acetat (3 × 100 ml) extrahiert; der unhydrolysierte (+)-2- Ester wurde vorzugsweise in die organische Phase extrahiert. Danach wurde der pH-Wert der wässrigen Phase mit 2 N HCl auf 3 eingestellt und der ausgefällte Feststoff (100 mg) durch Saugfiltration gesammelt. Umkristallisieren des rohen Fest­ stoffs aus Methanol ergab 75 mg (-)-1, bestimmt durch das oben beschriebene Hochauflösungsflüssigchromatographiever­ fahren.
Beispiel 2 Auflösung von (±)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-acetoxyben­ zyl)pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan (R3 = H, R'3 = p-Chlorphenyl, R4 = H, R6 = Methyl, R7 = Acetyl; Verbindung (3))
Das Hydrolyseausmaß wurde gemessen, wie in Beispiel 1 be­ schrieben. Der Acetatester ((±)-3) eluierte nach etwa 9 Mi­ nuten, während die entsprechende (±)-Hydroxyverbindung (4) nach etwa 5,5 Minuten eluierte. Die Stereospezifität wurde ebenfalls nach Beispiel 1 gemessen, außer daß eine Fließge­ schwindigkeit von 0,25 ml/min verwandt wurde. Unter diesen Bedingungen eluierten die (-)-4- und (+)-4-Enantiomeren nach etwa 22 bzw. 24 Minuten. Die (-)-3- und (+)-3-Enantiomeren eluierten nach 25 und 30 Minuten, wobei die exakte Reihen­ folge der Elution nicht bekannt ist.
10 g (±)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-acetoxybenzyl)pyrido­ [4,3-e]-1,3-dioxan (hergestellt aus der entsprechenden Hy­ droxyverbindung durch klassische Veresterungsmethoden) wur­ den in 200 ml Aceton gelöst und in einen Erlenmeyer-Kolben mit 10 g α-Chymotrypsin (Sigma, C-4129) in 1800 ml 0,05 M Phosphatpuffer (pH = 7,0) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Aceton durch Rotationsverdampfung entfernt und die ver­ bleibende wässrige Lösung mit Ethylacetat (3 × 500 ml) ex­ trahiert wurde. Nach dem Trocknen des Ethylacetats über Na­ triumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels durch Rota­ tionsverdampfung wurde der rohe Feststoff erneut in einer Mischung aus Methylenchlorid (20 ml) und Methanol (5,0 ml) gelöst, auf eine Kieselgelsäule (150 g) gegeben und mit Me­ thylenchlorid/Methanol (98 : 2) eluiert. Zwei diskrete Frak­ tionen wurden gesammelt und erwiesen sich als (-)-2,2,8-Tri­ methyl-5-(4-chlor-α-hydroxybenzyl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan (3,5 g) und (+)-2,2,8-Trimethyl-5-(4-chlor-α-acetoxybenzyl)- pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan (3,2 g).
Herstellungsverfahren mit anderen Enzymen als α-Chymotrypsin und/oder mit anderen racemischen Mischungen werden unter Ver­ wendung ähnlicher Verfahren, wie sie oben in den Beispielen 1 und 2 beschrieben sind, durchgeführt.
Beispiel 3 Auftrennung von (-)-3-(2-Furyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6- ethylfuro[3,4-c]pyridin R3 = H, R'3 = 2-Furyl, R4 = H, R6 = Ethyl
Die Auftrennung ist die gleiche, wie in Beispiel 1 beschrie­ ben, durch Auftrennen einer racemischen Mischung von (±)- 3-(2-Furyl)-1,3-dihydro-7-caprylyloxy-6-ethylfuro[3,4-c]­ pyridin (R7 = Caprylyl; Verbindung (2)), unter Verwendung von Serinproteinase als Esterase.
Beispiel 4 Auftrennung von (±)-2,2-Dimethyl-8-ethyl-5-(α-caprylyloxy­ furfuryl)-pyrido[4,3-e]-1,3-dioxan (R3 = H, R'3 = 2-Furyl, R4 = H, R6 = Ethyl, R7 = Caprylyl; Verbindung (3))
Die Auftrennung ist die gleiche wie in Beispiel 2 beschrie­ ben, unter Verwendung von Serinproteinase als Esterase.
Beispiel 5 Auftrennung von (-)-3,3-Dimethyl-1,3-dihydro-7-hydroxy-6- propylfuro[3,4-c]pyridin R3 = Methyl, R'3 = Methyl, R4 = H, R6 = Propyl
Die Auftrennung ist die gleiche, wie in Beispiel 1 beschrie­ ben, durch Auftrennen einer racemischen Mischung von (±)- 3,3-Dimethyl-1,3-dihydro-7-lauroyloxy-6-propylfuro[3,4-c]­ pyridin (R7 = Lauroyl; Verbindung (2)) unter Verwendung von Lipase als Esterase.
Beispiel 6 Auftrennung von (±)-2,2-Dimethyl-8-propyl-5-(1'-methyl- 1"-lauroyloxyethyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan (R3 = Methyl, R'3 = Methyl, R4 = H, R6 = Propyl, R7 = Lau­ royl; Verbindung (3))
Die Auftrennung ist die gleiche, wie in Beispiel 2 beschrie­ ben, unter Verwendung von Lipase als Esterase.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung, in im wesentlichen nicht race­ mischer Form, von Furo[3,4-c]pyridinderivaten der Formel
sowie pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, worin
R3 und R'3 unabhängig ein Wasserstoffatom; eine Cyano­ gruppe; eine geradkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe; eine 3- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe; eine 3- bis 6-gliedrige Cycloalkylgruppe; eine Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe, von denen jede mit einer oder mehreren Halogen-, Trifluor­ alkyl-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederthioalkyl-, Dialkylamino-, Dialkylaminoalkoxy- oder α- oder β-Alk­ oxy-N-pyrrolidinylgruppen substituiert sein kann; mit der Maßgabe, daß bei jedem Auftreten jede Alkyl- oder Alkoxyeinheit bis zu C5 sein kann; oder eine Gruppe der Formel
worin n eine ganze Zahl zwischen 2 und 5 einschließlich ist und X eine bis drei Methoxygruppen darstellt, dar­ stellen;
R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt;
R6 eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylkette oder eine Alkenylgruppe, alle bis zu C5, darstellt, von denen jede mit einer oder mehreren Hydroxy-, Cyano-, Amino- oder C1-C4-Alkyl- oder -Alkenylgruppen substituiert sein kann, oder eine Gruppe der Formel
worin n und X wie oben definiert sind und Y für eine geradkettige oder verzweigte Niederalkylgruppe bis zu C5 steht;
mit der Maßgabe, daß, wenn eines aus R3 oder R'3 Cyano ist und das andere eine Gruppe der Formel
dann R6 nicht eine Gruppe der Formel
sein kann, gekennzeichnet durch die Trennung einer race­ mischen Mischung einer der Verbindungen der Formeln
worin R3, R'3, R4, R6 wie oben definiert sind und R7 für eine Acylgruppe bis zu C18 steht, indem die ausge­ wählte Verbindung der Wirkung einer Esterase unterwor­ fen wird, die aus der aus Serinproteinase, α-Chymotrypsin, Trypsin, Lipase, Weizenkeimlipase und Schweinepankreaslipase bestehenden Gruppe ausgewählt ist
und die entweder die (+)- oder die (-)-Enantiomer­ form der Verbindung hydrolysieren kann, und dann die unhydrolysierten und hydrolysierten Verbindungen getrennt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß R3 p-Chlorphenyl ist, R'3 Wasserstoff ist, R4 Wasserstoff ist und R6 Methyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß R3 Wasserstoff ist, R'3 2-Furyl ist, R4 Was­ serstoff ist und R6 Ethyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß R3 Methyl ist, R'3 Methyl ist, R4 Wasserstoff ist und R6 Propyl ist.
DE4115681A 1990-05-14 1991-05-14 Verfahren zur Herstellung von Furo[3,4-c]pyridinderivaten in nicht racemischer Form Expired - Lifetime DE4115681C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/523,238 US5130252A (en) 1990-05-14 1990-05-14 Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE4115681A1 DE4115681A1 (de) 1991-11-21
DE4115681C2 true DE4115681C2 (de) 2003-10-30

Family

ID=24084213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4115681A Expired - Lifetime DE4115681C2 (de) 1990-05-14 1991-05-14 Verfahren zur Herstellung von Furo[3,4-c]pyridinderivaten in nicht racemischer Form

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5130252A (de)
JP (1) JPH05117277A (de)
KR (1) KR910020015A (de)
AR (1) AR247762A1 (de)
AT (1) AT400445B (de)
AU (1) AU642368B2 (de)
BE (1) BE1007016A3 (de)
CA (1) CA2042421C (de)
CH (1) CH682488A5 (de)
DE (1) DE4115681C2 (de)
DK (1) DK88991A (de)
DZ (1) DZ1499A1 (de)
ES (1) ES2033574B1 (de)
FI (1) FI97807C (de)
FR (1) FR2661919B1 (de)
GB (1) GB2244056B (de)
GR (1) GR1001593B (de)
HK (1) HK131993A (de)
IE (1) IE65891B1 (de)
IT (1) IT1248743B (de)
LU (1) LU87935A1 (de)
MA (1) MA22154A1 (de)
MY (1) MY107567A (de)
NL (1) NL194615C (de)
NO (1) NO180308C (de)
NZ (1) NZ238009A (de)
OA (1) OA09352A (de)
PT (1) PT97657B (de)
SE (1) SE510808C2 (de)
TN (1) TNSN91035A1 (de)
TW (1) TW226998B (de)
ZA (1) ZA913461B (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0221494D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Generics Uk Ltd Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives
CA2532807A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
US20050113314A1 (en) * 2003-08-29 2005-05-26 Fong Benson M. Cicletanine in combination with oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agents as a combination therapy for diabetes and metabolic syndrome
US20060089374A1 (en) * 2003-07-17 2006-04-27 Glenn Cornett Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
US20110251396A1 (en) * 2003-07-17 2011-10-13 Gilead Sciences, Inc. Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
US20060154959A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Navitas Pharma Combination therapies of cicletanine and carvedilol
JP2008526783A (ja) * 2005-01-05 2008-07-24 メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド トリグリセリドレベルを調節するための化合物及び方法
US20070141174A1 (en) * 2005-01-13 2007-06-21 Navitas Pharma, Inc. Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension
US20080096915A1 (en) * 2005-01-13 2008-04-24 Greenberg Traurig LLP Compositions for the treatment of metabolic disorders
US20070105817A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Jim Page Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension
WO2008085872A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-17 Cornett Glenn V Cicletanine and pkc inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders
WO2011053519A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Diuretics

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3204596A1 (de) * 1981-02-10 1982-09-09 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., 75008 Paris Furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzung
DE3412885A1 (de) * 1983-04-05 1984-10-11 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris Fuoro-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3438244A1 (de) * 1983-10-18 1985-04-25 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris 4-chlor-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt an diesen verbindungen
DE3442035A1 (de) * 1983-11-16 1985-05-30 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE3441975A1 (de) * 1983-11-17 1985-05-30 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE3503435A1 (de) * 1984-02-02 1985-08-08 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris 6-substituierte furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0168288A1 (de) * 1984-06-07 1986-01-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Aminomethyl-6-furo[3,4-c]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3538063A1 (de) * 1984-10-27 1986-04-30 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.), Paris 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen
DE3990349T1 (de) * 1988-04-06 1990-04-26 Scras Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4985365A (en) * 1981-11-28 1991-01-15 Sumitomo Chemical Company, Ltd. Process for producing optically active benzyl alcohol compound
EP0101076B1 (de) * 1982-08-13 1989-01-04 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Oxazolidinon-Derivaten
JPS59216590A (ja) * 1983-05-24 1984-12-06 Ube Ind Ltd 光学活性フエニルプロパルギルアルコ−ル誘導体の製法
JPS60224494A (ja) * 1984-04-24 1985-11-08 Nissan Chem Ind Ltd α−メチルベンジルアルコ−ル類の光学分割法
JPS61289899A (ja) * 1985-06-18 1986-12-19 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性２−ハロ−１−フエニルエタノ−ルおよびそのエステルの製造法
US4916074A (en) * 1986-10-30 1990-04-10 Chisso Corporation Process for producing optically active compounds
JP2691986B2 (ja) * 1987-08-28 1997-12-17 チッソ株式会社 ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法
DE3737335A1 (de) * 1987-11-04 1989-05-18 Basf Ag Verfahren zur herstellung eines biokatalysators und dessen verwendung zur razematspaltung
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
NL8801311A (nl) * 1988-05-20 1989-12-18 Stamicarbon Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem.
GB8907480D0 (en) * 1989-04-03 1989-05-17 Scaras Societe De Conseils De Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives
GB8917168D0 (en) * 1989-07-27 1989-09-13 Scras Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3204596A1 (de) * 1981-02-10 1982-09-09 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., 75008 Paris Furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzung
DE3412885A1 (de) * 1983-04-05 1984-10-11 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris Fuoro-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
DE3438244A1 (de) * 1983-10-18 1985-04-25 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris 4-chlor-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel mit einem gehalt an diesen verbindungen
DE3442035A1 (de) * 1983-11-16 1985-05-30 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE3441975A1 (de) * 1983-11-17 1985-05-30 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE3503435A1 (de) * 1984-02-02 1985-08-08 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A., Paris 6-substituierte furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0168288A1 (de) * 1984-06-07 1986-01-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Aminomethyl-6-furo[3,4-c]pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3538063A1 (de) * 1984-10-27 1986-04-30 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques (S.C.R.A.S.), Paris 6-phenethylaminoalkyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende therapeutische zusammensetzungen
DE3990349T1 (de) * 1988-04-06 1990-04-26 Scras Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen

Also Published As

Publication number Publication date
NO180308C (no) 1997-03-26
GB2244056A (en) 1991-11-20
ZA913461B (en) 1992-02-26
NL194615B (nl) 2002-05-01
MA22154A1 (fr) 1991-12-31
BE1007016A3 (fr) 1995-02-21
GB9109810D0 (en) 1991-06-26
HK131993A (en) 1993-12-10
DZ1499A1 (fr) 2004-09-13
DE4115681A1 (de) 1991-11-21
DK88991D0 (da) 1991-05-13
FR2661919A1 (fr) 1991-11-15
LU87935A1 (fr) 1992-03-03
KR910020015A (ko) 1991-12-19
SE510808C2 (sv) 1999-06-28
DK88991A (da) 1991-11-15
FR2661919B1 (fr) 1994-12-30
FI97807C (fi) 1997-02-25
GR1001593B (el) 1993-03-31
ES2033574A1 (es) 1993-03-16
CH682488A5 (fr) 1993-09-30
NL9100749A (nl) 1991-12-02
IE911628A1 (en) 1991-11-20
FI912315A (fi) 1991-11-15
TW226998B (de) 1994-07-21
PT97657B (pt) 1998-09-30
AU642368B2 (en) 1993-10-14
US5130252A (en) 1992-07-14
NO911852L (no) 1991-11-15
OA09352A (fr) 1992-09-15
NL194615C (nl) 2002-09-03
PT97657A (pt) 1992-02-28
GB2244056B (en) 1993-08-11
NZ238009A (en) 1992-11-25
FI912315A0 (fi) 1991-05-13
GR910100180A (en) 1992-07-30
SE9101431L (sv) 1991-11-15
ITMI911255A0 (it) 1991-05-08
ITMI911255A1 (it) 1992-11-08
AR247762A1 (es) 1995-03-31
AT400445B (de) 1995-12-27
NO180308B (no) 1996-12-16
FI97807B (fi) 1996-11-15
IE65891B1 (en) 1995-11-29
SE9101431D0 (sv) 1991-05-13
NO911852D0 (no) 1991-05-13
IT1248743B (it) 1995-01-26
JPH05117277A (ja) 1993-05-14
AU7620091A (en) 1991-11-14
ATA98291A (de) 1995-05-15
TNSN91035A1 (fr) 1992-10-25
CA2042421A1 (en) 1991-11-15
MY107567A (en) 1996-04-30
ES2033574B1 (es) 1994-02-01
CA2042421C (en) 2000-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE4115681C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Furo[3,4-c]pyridinderivaten in nicht racemischer Form
EP0321918A2 (de) Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von racemischen Alkoholen mit/in vinylestern durch Umesterung
FI104488B (fi) Monoklavulanaattisuola polyamiinien kanssa
US5859238A (en) Alkylenediammonium diclavulanate derivatives, a process for the preparation thereof as well as the use thereof
DE3424440A1 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver carbonsaeuren und deren ester in form der optischen antipoden
EP0337920B1 (de) Verfahren zur hochregioselektiven Veresterung und Esterspaltung an ungesättigten Zuckerverbindungen mit Hilfe von Lipasen und Esterasen und mit diesem Verfahren herstellbare Produkte
EP0435152A2 (de) Verfahren zur enantioselektiven Darstellung von (omega-1)-Hydroxyalkylxanthinen
DE69628002T2 (de) Herstellung von clavunalat-salzen
DE4115697C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen, die bei der Synthese von Benzothiazepinen verwendbar sind
DK125387D0 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af macrolidforbindelser
DE3435156A1 (de) Verfahren zur herstellung der stereoisomeren von 1-amino-alkylphosphonsaeuren oder 1-aminoalkylphosphinsaeuren
DE69908569T2 (de) Verfahren zur herstellung von fexofenadin
DE3618538C2 (de) queR
EP0271433B1 (de) Racematspaltung von 7 alpha-Acyloxy-6 beta-hydroxy-methyl-2-oxabicyclo 3.3.0 octan-3-onen durch stereospezifische enzymatische Acylat-Hydrolyse
EP0271432B1 (de) Racematspaltung von 3-Acyloxy-Bicyclo[3.3.0]octan-7-on-2-carbonsäureestern durch stereospezifische enzymatische oder mikrobiologische Acylat-Hydrolyse
DE3878264T2 (de) Monoacetylierung von diolen mit einem biokatalysator aus corynebakteriumoxidans.
DE68909143T2 (de) Prostaglandin-Vorläufer und ihre Herstellung.
DE3624703A1 (de) Chirale synthesebausteine aus prochiralem glycerin
EP0272201A1 (de) Stereospezifische Ketoreduktion von Bicyclooctandion-carbonsäureestern durch Mikroorganismen
DE1929114C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Rifamycin-L
DE3224019C1 (de) Verfahren zur Herstellung von ß-(S)-Aminoglutarsäuremonoalkylestern
DE19505672A1 (de) Verfahren zur enzymatischen Acylierung von Alkoholen mit Alkoxyvinylacetaten durch Umesterung
EP0249859A2 (de) Verfahren zur Herstellung von (1R, 4S) -4-Hydroxy-2-cyclopentenylestern
Baschang et al. The enantiomers of 1β-adenyl-2α-hydroxy-3β-hydroxymethyl-cyclobutane
DE60013894T2 (de) Verfahren zur herstellung von trans-3-alkoxy-4-hydroxytetrahydrofuran

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8304 Grant after examination procedure
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: IPSEN PHARMA S.A.S., BOULOGNE-BILLANCOURT, FR

R071 Expiry of right