NO180308B - Fremgangsmåte for fremstilling av en tilnærmet ikke-racemisk form av furo (3,4-c) pyridin-derivater - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en tilnærmet ikke-racemisk form av furo (3,4-c) pyridin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO180308B NO180308B NO911852A NO911852A NO180308B NO 180308 B NO180308 B NO 180308B NO 911852 A NO911852 A NO 911852A NO 911852 A NO911852 A NO 911852A NO 180308 B NO180308 B NO 180308B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- enantiomeric form
- group
- formula
- unhydrolyzed
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical class C1=NC=CC2=[C]OC=C21 GJVNMIQVQXYJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 7
- -1 hydroxy, cyano, amino, substituted amino Chemical group 0.000 claims description 6
- 108010027597 alpha-chymotrypsin Proteins 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- QYNDTTJOWNQBII-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridine Chemical class C1=NC=CC2=COC=C21 QYNDTTJOWNQBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N Cicletanine Chemical compound O1CC2=C(O)C(C)=NC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVKNDPRBJVBDSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SDPIQOOEVVFORN-UHFFFAOYSA-N [3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-yl] acetate Chemical compound C12=CN=C(C)C(OC(=O)C)=C2COC1C1=CC=C(Cl)C=C1 SDPIQOOEVVFORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- ZVGHUHFNFFYBRE-UHFFFAOYSA-N [(4-chlorophenyl)-(2,2,8-trimethyl-4h-[1,3]dioxino[4,5-c]pyridin-5-yl)methyl] acetate Chemical compound C=1N=C(C)C=2OC(C)(C)OCC=2C=1C(OC(=O)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZVGHUHFNFFYBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102100031375 Endothelial lipase Human genes 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en i det vesentlige ikke-racemisk form (dvs. som en enkelt enantiomer eller som en enantiomer-blanding, hvor den ene enantiomer dominerer) av furo[3,4-c]pyridin-derivater.
Oppfinnelsen angår mer spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av en tilnærmet ikke-racemisk form av furo[3,4-c]pyridin-derivater med formel
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor
- R3 og R'3, uavhengig av hverandre, utgjør et hydrogenatom;
en cyanogruppe; en rettkjedet mettet eller umettet alkylgruppe; en 3-6-leddet heterocyklisk gruppe; en 3-6-leddet cykloalkylgruppe; en fenyl-, fenylalkyl- eller fenylalkenylgruppe, som hver kan være substituert med én eller flere halogen-, trifluoralkyl-, lavere alkyl-, lavere alkoksy-, lavere tioalkyl-, dialkylamino-,
dialkylaminoalkoksy- eller a- eller S-alkoksy-N-pyrrolidinylgrupper; med det forbehold at hver alkyl- eller alkoksy-kjede når de forekommer, har opp til 5 C-atomer;
eller en gruppe med formel
hvor n er et heltall fra 2 til 5, X utgjør fra én til tre metoksygrupper ; - R4 utgjør et hydrogen- eller halogenatom; - R6 utgjør en rett eller forgrenet lavere alkylkjede eller en alkenylgruppe, alle med opp til 5 C-atomer, hvorav hver av disse kan være substituert med én eller flere hydroksy-, cyano-, amino-, substituert amino- eller Ql-C^-alkyl- eller alkenylgrupper;
eller en gruppe med formel
hvor n og X er som definert ovenfor, og Y står for en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med opp til 5 C-atomer; med det forbehold at når den ene av R3 eller R'3 er cyano og den andre er en gruppe med formel da kan R6 ikke være en gruppe med formel Fremgangsmåten består i å spalte en racemisk blanding av én av forbindelsene med formel
hvor R3, R'3, R4, R6 er som ovenfor definert og R7 står for en acylgruppe med opp til 18 C-atomer, ved å underkaste den utvalgte forbindelse virkningen av en esterase som kan hydrolysere enten den (+)- eller den (-)-enantiomere form av forbindelsen og deretter separere de uhydrolyserte og hydrolyserte forbindelsene.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved de i krav 1 angitte trekk.
Den oppnådde enzymatiske hydrolysehastighet avhenger av den valgte utgangsforbindelse og lengden av dens acylkjede, samt av den anvendte esterase. For å oppnå den ønskede forbindelse finnes som beskrevet i Reaksjonsskjerna I og II fire måter, hvor esterasen antas å hydrolysere fortrinnsvis (+)-formen.
Når forbindelse (2) benyttes som utgangsforbindelse,
- er enten den hydrolyserte forbindelse den ønskede forbindelse, - eller er den hydrolyserte forbindelse ikke den ønskede forbindelse, og det må foretas en forsåpning av den uhydrolyserte forbindelse.
Når forbindelse (3) benyttes som utgangsforbindelse,
- er enten den hydrolyserte forbindelse den ønskede forløper, hvorved en fjerning av beskyttelsesgruppen gjør det mulig å oppnå furo[3,4-c]pyridinet i den ønskede
enantiomerform,
- eller er den hydrolyserte forbindelse ikke den ønskede forløper, hvorved en forsåpning av den uhydrolyserte forbindelse med påfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppen fra den oppnådde forbindelse, må foretas.
Esterasene er valgt blant serin-proteinase (EC 3.2.21), Qf-chymotrypsin (EC 3.4.21.1), trypsin, lipase, hvetekim-lipase (EC 3.1.1.3), svinepancreas-lipase, og fortrinnsvis a-chymotrypsin.
For å skille den uhydrolyserte fra den hydrolyserte forbindelse benyttes et oppløsningsmiddel som disse forbindelsene har forskjellig.oppløselighet i.
De R7-forestrede forbindelsene (2) og (3) som benyttes som utgangsmaterialer, kan fremstilles ved vanlige forestringsmetoder ved å gå ut fra de tilsvarende hydroksyforbindelser.
Forbindelsene med formel (1) og deres ikke-forestrede forløpere med formel (3) er beskrevet i racemisk form, for eksempel i tidligere patenter eller patentsøknader NO 156 3 73, 161 802, 160 369, 162 191 og EP 160 999. De har forskjellige terapeutiske virkninger, men for de fleste av dem har det vist seg at den ene stereoisomer er mer aktiv enn den andre. Det er derfor ønskelig å frembringe en fremgangsmåte for å skille deres stereoisomerer.
Eksempel 1
Spaltning av (-)-3 -(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metyl-furo[3,4-c]pyridin.
R3 = H R'3 = p-klorfenyl R4 = H R6= metyl Utgangsmateriale: (±)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-acetoksy-6-metyl-furo[3,4-c]pyridin (R7 = acetyl; Forbindelse (2)).
Hydrolysegraden ble bestemt ved å benytte Phenomenex 10 micron C-18 omvendt-fase høytrykks væskekromatografikolonne (30 x 3,9 mm). Den mobile fase var en isokratisk blanding av ammoniumacetat (0,05M, pH=4,5) og metanol (2:3) med en strømningshastighet på 1,0 ml/minutt. Deteksjon ble foretatt ved 254 nm. (+)-1- eluertes etter ca. 4 minutter, mens (±)-2 eluertes etter ca. 5 minutter.
Stereospesifisit;eten av reaksjonen ble bestemt på en Chiracel OJ høytrykks væskekromatografikolonne (25 x 0,46 cm). Den mobile fase var en blanding av heksan og isopropylalkohol (3:1) ved en strømningshastighet på 1,5 ml/minutt. Deteksjon ble foretatt ved 254 nm. Under disse betingelsene ble (-)-l og (+)-1-enantiomerene eluert etter henholdsvis ca. 4. og 6 minutter. (-)-2 og (+)-2-enantiomerene eluertes etter 8 og 10 minutter, men den nøyaktige elueringsrekkefølge er ikke kjent.
1. trinn: Enzymatisk hydrolyse av (+)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-acetoksy-6-metyl-furo- [3,4-c]-pyridin
300 mg (±)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-acetoksy-6-metyl-furo[3,4-c]pyridin (som kan oppnås fra (±)-3-(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metyl-furo[3,4-c]pyridin etter vanlige forestringsmetoder) ble oppløst i 30 ml
acetonitril og deretter tilsatt til en Erlenmeyer-kolbe som inneholdt 3 g a-chymotrypsin (Sigma, C-4129) i 270 ml 0,05M fosfatbuffer (pH=7). Inkuberingsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer slik at hydrolysereaksjonen kunne fortsette.
2. trinn: Isolering av (-)-3 -(4-klorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroksy-6-metyl-furo[3,4-c]pyridin
Etter enzymatisk hydrolyse ble a-chymotrypsinet frafiltrert og pH i filtratet justert til 10 med 0, 2N NaOH. Den vandige oppløsningen ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den uhydrolyserte (-)-2-ester ble fortrinnsvis ekstrahert over i den organiske fase. Deretter ble pH i den vandige fase justert til 3 med 2N HCl og det utfelte faststoff (100 mg) oppsamlet ved sugfiltrering. Omkrystallisasjon av det rå faststoff fra metanol ga 75 mg (-)-l, i henhold til bestemmelse etter den ovenfor beskrevne høytrykks væskekromatografiske metode.
Eksempel 2
Spaltning av (±)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-acetoksy-benzyl)-pyrido[4,3-e]1,3-dioksan
(R3 = H R'3 = p-klorfenyl R4 = H R6 = metyl
R7 = acetyl; Forbindelse (3))
Hydrolysegraden ble målt som beskrevet i Eksempel 1.
Acetatesteren ((±)-3) eluertes etter ca. 9 minutter, mens den tilsvarende (+)-hydroksyforbindelse (4) eluertes etter ca. 5,5 minutter. Stereospesifisiteten ble også målt som i Eksempel 1, bortsett fra at en strømningshastighet på 0,25 ml/minutt ble benyttet. Under disse betingelsene eluertes (-)-4 og (+)-4-enantiomerene etter henholdsvis 22 og 24 minutter. (-)-3- og (+)-3-enantiomerene eluertes etter 25 og 30 minutter, men den nøyaktige elueringsrekkefølge er ikke kjent.
10 g (±)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-acetoksybenzyl)-pyrido[4,3-e]1,3-dioksan (fremstillet fra den tilsvarende hydroksyforbindelse etter vanlige forestringsmetoder), ble oppløst i 200 ml aceton og tilsatt til en Erlenmeyer-kolbe inneholdende 10 g a-chymotrypsin (Sigma, C-4129) i 1800 ml 0,05M fosfatbuffer (pH=7,0). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 24 timer ved romtemperatur, hvoretter aceton ble fjernet ved rotasjonsfordampning og den gjenværende vandige oppløsning ekstrahert med etylacetat (3 x 500 ml). Etter tørking av etylacetatet over natriumsulfat og fjerning av oppløsningsmidlet ved rotasjonsfordampning, ble det rå faststoff oppløst på nytt i en blanding av
metylenklorid/metanol (98:2). To separate fraksjoner ble oppsamlet og viste seg å bestå av (-)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-hydroksybenzyl)-pyrido[4,3-e]1,3-dioksan (3,5 g) og (+)-2,2,8-trimetyl-5-(4-klor-a-acetoksybenzyl)-pyrido[4,3-e]1,3-dioksan (3,2 g).
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en tilnærmet ikke-racemisk form av furo[3,4-c]pyridin-derivater med formel
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor
R3 og R'3, uavhengig av hverandre, utgjør et hydrogenatom;
en cyanogruppe; en rettkjedet mettet eller umettet alkylgruppe; en furylgruppe; en 3-6-leddet cykloalkylgruppe;
en fenyl-, fenylalkyl- eller fenylalkenylgruppe, som hver kan være substituert med én eller flere halogen-, trifluoralkyl-, lavere alkyl-, lavere alkoksy-, lavere tioalkyl-, dialkylamino-, dialkylaminoalkoksy- eller o;-eller S-alkoksy-N-pyrrolidinylgrupper, med det forbehold at hver alkyl- eller alkoksy-kjede når de forekommer, har opp til 5 C-atomer; eller en gruppe med formel
hvor n er et heltall fra 2 til 5, X utgjør fra én til tre metoksygrupper;
R4 utgjør et hydrogen- eller halogenatom;
R6 utgjør en rett eller forgrenet lavere alkylkjede eller
en alkenylgruppe, alle med opp til 5 C-atomer, hvorav hver av disse kan være substituert med én eller flere hydroksy-, cyano-, amino-, substituert amino- eller C^ C^ alkyl- eller alkenylgrupper; eller en gruppe med formel hvor n og X er som definert ovenfor, og Y står for en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med opp til 5 C-atomer;
med det forbehold at når den ene av R3 eller R'3 er cyano og den andre er en gruppe med formel
da kan R6 ikke være en gruppe med formel
karakterisert ved at enten A) forbindelsen (3) med formelen
i racemisk form, hvor R3, R'3, R4 og R6 er som ovenfor angitt, og R7 betyr en acylgruppe med opp til 18 C-atomer, behandles med en esterase som er i stand til å hydrolysere enten den (+)- eller (-)-enantiomere form av nevnte forbindelse (3),
den uhydrolyserte forbindelse (3), i en enantiomer form, og den hydrolyserte forbindelse (4) med formelen
i den enantiomere form som er den motsatte av den enantiomere form av den uhydrolyserte forbindelse (3), separeres deretter, og
i henhold til den ønskede enantiomere form av forbindelsen (1), enten
A 1) den hydrolyserte forbindelse (4) avbeskyttes i surt
medium for å gi forbindelse (1) i samme enantiomere form som den enantiomere form av den hydrolyserte forbindelse (4), eller
A 2) den uhydrolyserte forbindelse (3) deforestres for å
gi forbindelse med formel (4) i samme enantiomere form som den enantiomere form av den uhydrolyserte forbindelse (3), og den således oppnådde forbindelse (4) avbeskyttes i surt medium for å gi forbindelsen (1) i samme enantiomere form som den enantiomere
form av den uhydrolyserte forbindelse (3), eller B) forbindelsen (2) med formelen
i racemisk form, hvor R3, R'3, R4 og R6 er som ovenfor angitt, og R7 betyr en acylgruppe med opp til 18 C-atomer, behandles med en esterase som er i stand til å hydrolysere enten den (+)- eller (-)-enantiomere form av nevnte forbindelse (2),
den uhydrolyserte forbindelse (2), i en enantiomer form, og den hydrolyserte forbindelse (1), i den motsatte enantiomere form av den enantiomere form av den uhydrolyserte forbindelse (2), separeres, og,
i henhold til den ønskede enantiomere form av forbindelsen (1),
den uhydrolyserte forbindelse (2) deforestres for å gi en forbindelse med formel (1) i samme enantiomere form som den enantiomere form av nevnte uhydrolyserte forbindelse (2) .
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at nevnte esterase er a-chymotrypsin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at forbindelse (2) benyttes som utgangsmateriale.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at forbindelse (3) benyttes som utgangsmateriale.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/523,238 US5130252A (en) | 1990-05-14 | 1990-05-14 | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO911852D0 NO911852D0 (no) | 1991-05-13 |
| NO911852L NO911852L (no) | 1991-11-15 |
| NO180308B true NO180308B (no) | 1996-12-16 |
| NO180308C NO180308C (no) | 1997-03-26 |
Family
ID=24084213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO911852A NO180308C (no) | 1990-05-14 | 1991-05-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av en tilnærmet ikke-racemisk form av furo (3,4-c) pyridin-derivater |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5130252A (no) |
| JP (1) | JPH05117277A (no) |
| KR (1) | KR910020015A (no) |
| AR (1) | AR247762A1 (no) |
| AT (1) | AT400445B (no) |
| AU (1) | AU642368B2 (no) |
| BE (1) | BE1007016A3 (no) |
| CA (1) | CA2042421C (no) |
| CH (1) | CH682488A5 (no) |
| DE (1) | DE4115681C2 (no) |
| DK (1) | DK88991A (no) |
| DZ (1) | DZ1499A1 (no) |
| ES (1) | ES2033574B1 (no) |
| FI (1) | FI97807C (no) |
| FR (1) | FR2661919B1 (no) |
| GB (1) | GB2244056B (no) |
| GR (1) | GR1001593B (no) |
| HK (1) | HK131993A (no) |
| IE (1) | IE65891B1 (no) |
| IT (1) | IT1248743B (no) |
| LU (1) | LU87935A1 (no) |
| MA (1) | MA22154A1 (no) |
| MY (1) | MY107567A (no) |
| NL (1) | NL194615C (no) |
| NO (1) | NO180308C (no) |
| NZ (1) | NZ238009A (no) |
| OA (1) | OA09352A (no) |
| PT (1) | PT97657B (no) |
| SE (1) | SE510808C2 (no) |
| TN (1) | TNSN91035A1 (no) |
| TW (1) | TW226998B (no) |
| ZA (1) | ZA913461B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0221494D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives |
| WO2005009446A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Cotherix, Inc. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| US20110251396A1 (en) * | 2003-07-17 | 2011-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| WO2005021039A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Cotherix, Inc. | Combination of cicletanine and an oral antidiabetic and/or blood lipid-lowering agent for treating diabetes and metabolic syndrome |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| WO2006072172A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Medicure International Inc. | Compounds and methods for regulating triglyceride levels |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| CA2674367A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | Glenn V. Cornett | Cicletanine and pkc inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders |
| WO2011053519A1 (en) * | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN156817B (no) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| US4985365A (en) * | 1981-11-28 | 1991-01-15 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Process for producing optically active benzyl alcohol compound |
| EP0101076B1 (en) * | 1982-08-13 | 1989-01-04 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for production of optically active oxazolidinone derivative |
| IN160104B (no) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| JPS59216590A (ja) * | 1983-05-24 | 1984-12-06 | Ube Ind Ltd | 光学活性フエニルプロパルギルアルコ−ル誘導体の製法 |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| JPS60224494A (ja) * | 1984-04-24 | 1985-11-08 | Nissan Chem Ind Ltd | α−メチルベンジルアルコ−ル類の光学分割法 |
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| JPS61289899A (ja) * | 1985-06-18 | 1986-12-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性２−ハロ−１−フエニルエタノ−ルおよびそのエステルの製造法 |
| US4916074A (en) * | 1986-10-30 | 1990-04-10 | Chisso Corporation | Process for producing optically active compounds |
| JP2691986B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1997-12-17 | チッソ株式会社 | ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法 |
| DE3737335A1 (de) * | 1987-11-04 | 1989-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung eines biokatalysators und dessen verwendung zur razematspaltung |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE3990349T1 (de) * | 1988-04-06 | 1990-04-26 | Scras | Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen |
| NL8801311A (nl) * | 1988-05-20 | 1989-12-18 | Stamicarbon | Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1990
- 1990-05-14 US US07/523,238 patent/US5130252A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-24 GR GR910100180A patent/GR1001593B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-04-29 AU AU76200/91A patent/AU642368B2/en not_active Ceased
- 1991-05-01 NZ NZ238009A patent/NZ238009A/en unknown
- 1991-05-01 NL NL9100749A patent/NL194615C/nl not_active IP Right Cessation
- 1991-05-02 CH CH1318/91A patent/CH682488A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-07 ZA ZA913461A patent/ZA913461B/xx unknown
- 1991-05-07 GB GB9109810A patent/GB2244056B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-08 MY MYPI91000775A patent/MY107567A/en unknown
- 1991-05-08 DZ DZ910055A patent/DZ1499A1/fr active
- 1991-05-08 IT ITMI911255A patent/IT1248743B/it active IP Right Grant
- 1991-05-10 AR AR91319663A patent/AR247762A1/es active
- 1991-05-13 KR KR1019910007684A patent/KR910020015A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-13 ES ES9101157A patent/ES2033574B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-13 BE BE9100441A patent/BE1007016A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 SE SE9101431A patent/SE510808C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 TN TNTNSN91035A patent/TNSN91035A1/fr unknown
- 1991-05-13 CA CA002042421A patent/CA2042421C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-13 AT AT0098291A patent/AT400445B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 FI FI912315A patent/FI97807C/fi active
- 1991-05-13 DK DK088991A patent/DK88991A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-05-13 MA MA22424A patent/MA22154A1/fr unknown
- 1991-05-13 NO NO911852A patent/NO180308C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 IE IE162891A patent/IE65891B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 OA OA59998A patent/OA09352A/xx unknown
- 1991-05-14 PT PT97657A patent/PT97657B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 JP JP3109203A patent/JPH05117277A/ja active Pending
- 1991-05-14 DE DE4115681A patent/DE4115681C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-14 LU LU87935A patent/LU87935A1/fr unknown
- 1991-05-14 FR FR9105766A patent/FR2661919B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-09 TW TW080105317A patent/TW226998B/zh active
-
1993
- 1993-12-02 HK HK1319/93A patent/HK131993A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO180308B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en tilnærmet ikke-racemisk form av furo (3,4-c) pyridin-derivater | |
| PL148128B1 (en) | Method of separating racemates of 2-halogenopropionic acids to obtain optic isomers therefrom | |
| US5902738A (en) | Enzymatic acylation | |
| EP1805316A2 (de) | Verfahren zur herstellung der enantiomeren formen von cis-konfigurierten 3-hydroxycyclohexancarbonsäure-derivaten unter verwendung von hydrolasen | |
| KR100237520B1 (ko) | 2-아미노-4-메틸포스피노부티르 산 유도체의 효소에 의한 분할 방법 | |
| JPH01311080A (ja) | リパーゼおよびエステラーゼによるエステル化およびエステル開裂方法 | |
| JP2002505112A (ja) | ３（ｒ）−および３（ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはそのカルボン酸エステルのエナンチオマーの酵素的分離方法 | |
| CZ286077B6 (cs) | Enzymatický způsob stereoselektivní přípravy enantiomeru heterobicyklického alkoholu, čistý enantiomer a jeho použití | |
| HU225765B1 (en) | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents | |
| EP0935918B1 (en) | Antibacterial compositions with activity against Ralstonia solanacearum | |
| JP2002506653A (ja) | フェキソフェナジンの新規の製造方法 | |
| EP0529085A1 (en) | Process for producing optically active 3-chloro-1-phenyl-1-propanol and derivative thereof | |
| US5518903A (en) | Process for producing optically active 3-aminobutanoic acid and the ester intermediates | |
| US4865771A (en) | Process for preparing L(-)-carnitine chloride from 3,4-epoxybutyric esters and novel intermediate compounds | |
| US4931399A (en) | Process for preparing optically-active glycerol ketal derivatives | |
| US5883264A (en) | Process for preparing optically active trans-3-phenylglycidamide compounds | |
| NZ225806A (en) | Process for the resolution of dialkylphosphinoyl hydroxy acetic acid esters, the acid so obtained, and plant growth control compositions containing it | |
| NO172903B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av optisk aktive (+)-bicyklo(3.3.0)oktanol-derivater | |
| AU2395401A (en) | Stereospecific hydrolysis of optically active esters | |
| JP3173850B2 (ja) | 光学活性イノシトール誘導体の製造法 | |
| IL116472A (en) | Process for the preparation of enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)-2-chloroethanol | |
| GB2286391A (en) | Process for preparing penems | |
| HU213569B (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2003 |