NL9100749A - Werkwijze voor het in een niet racemische vorm bereiden van furo (3,4-c)pyridinederivaten. - Google Patents
Werkwijze voor het in een niet racemische vorm bereiden van furo (3,4-c)pyridinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9100749A NL9100749A NL9100749A NL9100749A NL9100749A NL 9100749 A NL9100749 A NL 9100749A NL 9100749 A NL9100749 A NL 9100749A NL 9100749 A NL9100749 A NL 9100749A NL 9100749 A NL9100749 A NL 9100749A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- hydrogen
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/182—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Uittreksel
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het in een nagenoeg niet racemische vorm bereiden van furo [3,4-c] pyridinederivaten met de onderstaande formule en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, in welke formule R3/ R'3, R4 en R6 verschillende substituenten voorstellen, door een racemisch mengsel van hetzij het 7-acyloxyderivaat, van de te verkrijgen verbinding, hetzij het 4a-acyloxy, [4,3-e]-l,3-dioxanderivaat van de overeenkomstige pyridine, te splitsen door het betrokken derivaat te onderwerpen aan de inwerking van een esterase, die hetzij de enantiomere (+) vorm, hetzij de enantiomere (-) vorm in het mengsel kan hydrolyseren en daarna de niet gehydrolyseerde verbinding van de gehydrolyseerde te scheiden.
Werkwijze voor het in een niet racemische vorm bereiden van furo [3,4-c]pyridinederivaten.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het in een nagenoeg niet racemische vorm (dat wil zeggen als een enkelvoudig enantiomeer of als enantionmeer-mengsel, waarin één enantiomeer overheerst) bereiden van furo[3,4-c]pyridinederivaten en de aldus verkregen produk-ten.
De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op een werkwijze voor het in een nagenoeg niet racemische vorm bereiden van furo[3,4-c]pyrindinederivaten met de formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, in welke formule R3 en R'3, onafhankelijk, een waterstofatoom, een cyaangroep, een verzadigde of onverzadigde alkylgroep met rechte keten, een 3-6 ledige heterocyclische groep, een 3-6 ledige cycloalkylgroep, een fenyl-, fenylalkyl- of fenylal-kenylgroep, die elk gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer halogeen-, trifluoralkyl-, lagere alkyl-, lagere alkoxy-, lagere thioalkyl-, dialkylamino-, dialkylaminoal-koxy-, en/of a- of 0-alkoxy-N-pyrrolidinylgroepen, voorstellen, met dien verstande, dat telkens elke alkyl- of alkoxyvorm tot 5 koolstof atomen bevat, of een groep voorstellen met de formule 5, waarin n een geheel getal van 2-5 is en X 1-3 methoxygroepen voorstelt, R4 een waterstof- of halogeenatoom voorstelt,
Rg een rechte of vertakte alkylketen of een alkenylgroep voorstelt, alle met tot 5 koolstofatomen, die elk gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer hydroxyl-, cyaan-, amino-, gesubstitueerde amino-, of C^-C^ alkyl-en/of alkenylgroepen, of een groep voorstelt met de formule 6, waarin n en X zoals boven gedefinieerd zijn en Y staat voor een alkylgroep met rechte of vertakte keten met tot 5 koolstofatomen, met dien verstande, dat wanneer één van R3 °f r,3 cYaan is en de andere een groep is met de formule 5, R6 9een groep kan zijn met de formule 6, kil welke werkwijze men een racemisch mengsel van één van de verbindingen met de formules 2 of 3, waarin R3, r,3 r4 en R6 als boven gedefinieerd zijn en R7 staat voor een acylgroep met tot 18 koolstof atomen, splitst door de gekozen verbinding te onderwerpen aan de inwerking van een esterase, die hetzij de (+), hetzij de (-) enantiomere vorm van de verbinding kan hydrolyseren en de daarna niet gehydrolyseerde en gehydrolyseerde verbindingen scheidt.
De verkregen enzymatische hydrolysesnelheid hangt af van de uitgekozen uitgangsverbinding en haar acylketen-1engte en ook van de gebruikte esterase. Aldus komen ter verkrijging van de vereiste verbinding vier wegen in aanmerking als, beschreven in bijgaande schema's A en B, waarbij de esterase wordt verondersteld bij voorkeur de (+) vorm te hydrolyseren.
In geval verbinding (2) als uitgangsstof wordt gebruikt, is hetzij de gehydrolyseerde verbinding de vereiste verbinding, hetzij de gehydrolyseerde verbinding niet de vereiste verbinding en moet er een ontestering van de niet gehydrolyseerde verbinding worden uitgevoerd.
In geval verbinding (3) als uitgangsverbinding wordt gebruikt, is hetzij de gehydrolyseerde verbinding de vereiste voorloper en wordt door ontscherming het furo[3,4-c]Pyridine in de vereiste enantiomere vorm verkregen, hetzij de gehydrolyseerde verbinding niet de vereiste voorloper en moet ontestering van de niet gehydrolyseerde verbinding, gevolgd door ontscherming van de verkregen verbinding worden uitgevoerd.
De esterasen worden gekozen uit de groep, bestaande uit serineproteïnase (EC 3.2.21), a-chymotrypsine (EC 3.4.21.1), trypsine, lipase, tarwekiemlipase (EC 3.1.1.3), varkenspancreaslipase en bij voorkeur α-chymotrypsine.
Ter scheiding van de niet gehydrolyseerde verbinding van de gehydrolyseerde verbinding gebruikt men een oplosmiddel, waarin deze verbindingen verschillend oplosbaar zijn.
De R7-veresterde verbindingen (2) en (3), die als uitgangsstof worden gebruikt, kunnen worden bereid volgens gebruikelijk veresteringsmethoden, uitgaande van de overeenkomstige hydroxylverbindingen.
De verbindingen met de formule 1 en hun niet veresterde voorlopers met de formule 3 worden in racemische vorm bijvoorbeeld beschreven in de eerdere octrooischriften of octrooiaanvragen NL 186 697, 84 01013, 84 03181, 84 03318, 84 03353, 85 00241, 85 02899 en EP 85 401119.4 . Ze hebben verschillende therapeutische werkingen, maar er werd gevonden, dat bij de meeste van hen één stereoisomeer aktiever is dan het andere. Het is dus gewenst een methode voor de scheiding van hun stereoisomeren te ontwikkelen.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
Voorbeeld I.
Splitsing van (-)-3-(4-chloorfenyl)-l,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro [3,4-c]pyridine.
(R3H, R'3=p-chloorfenyl, R4=H, R6=methyl)
Uitgangsstof: (±)-3-(4-chloorfenyl)-l,3-dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro [3,4-c]pyridine (R7=acetyl; verbinding (2)).
De mate van hydrolyse werd bepaald onder gebruik van een Phenomenex 10 micron C-18 omgekeerde fase hoogwaardige vloeistofchromatografiekolom (30 x 3,9 mm). De mobiele fase was een isokratisch mengsel van ammoniumacetaat (0,05 M pH=4,5) en methanol (2:3) bij een loopsnelheid van 1,0 ml/min. De detectie geschiedde bij 254 nm. (±)-l elueerde bij ongeveer 4 minuten, terwijl (±)-2 elueerde bij ongeveer 5 minuten.
De stereospecificiteit van de reactie werd bepaald met een Chiralcel OJ hoogwaardige vloeistofchromatografie- kolom (25 X 0,46 cm). De mobiele fase was een mengsel van hexaan en isopropylalcohol (3:1) bij een loopsnelheid van 1,5 ml/min. De detectie geschiedde ook bij 254 nm. Onder deze omstandigheden elueerden (-)-l en +-1 enantiomeer bij respectievelijk ongeveer 4 en 6 minuten. Het (-)-2 en het (+)-2 enantiomeer elueerden bij 8 en 10 minuten, hoewel de juiste elutievolgorde niet bekend is.
Ie trap: Enzymatische hydrolyse van (±)-3-(4-chloorfenyl) -1,3-dihydro-7-acetoxy-6-methylfuro-[3,4-c]-pyridine.
300 mg (±)-3-(4-chloorfenyl)-l,3-dihydro-7-ace-toxy-6-methylfuro-[3,4-c]-pyridine, (dat door bekende veresteringsmethoden kan worden verkregen uit (±)-3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]pyridine, werd opgelost in 30 ml azijnzuurnitril en daarna toegevoegd aan een Erlenmeyerkolf, die 3 g α-chymot-rypsine (Sigma, C-4129) in 270 ml 0,05 M fosfaatbuffer (pH=7) bevatte. Het incubatiemengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd teneinde de hydrolysereactie te laten verlopen.
2® trap: Isolatie van (-)-3-(4-chloorfenyl)-1,3-dihydro-7-hydroxy-6-methylfuro-[3,4-c]-pyridine.
Na de enzymatische hydrolyse werd het a-chymotryp-sine afgefiltreerd en de pH van het filtraat met 0,2 N NaOH op 10 ingesteld. De waterige oplossing werd daarna geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 100 ml), waarbij de niet gehydrolyseerde (+)-2 ester met voorrang in de organische fase werd geëxtraheerd. Daarna werd de pH van de waterfase met 2 N HCl ingesteld op 3 en de geprecipiteerde vaste stof (100 mg) af gezogen. Herkristallisatie van de ruwe vaste stof uit methanol gaf 75 mg (-)-l als bepaald met hoogwaardige vloeistofchromatografie als bovenbeschreven.
Voorbeeld II.
Splitsing van (±) - 2,2,8-trimethyl - 5 - (4- chloor-a-acetoxybenzyl) - pyrido -[4,3-e]-l,3-dioxan (R3=H R'3=p-chloorfenyl, R4=H, R6=methyl, R7=acetyl; verbinding (3)).
De mate van hydrolyse werd gemeten als beschreven in voorbeeld I. De azijnzuurester ((±)—3) elueerde bij ongeveer 9 minuten, terwijl de (±) overeenkomstige hydroxy lverbinding (4) elueerde ongeveer bij 5,5 minuten. De stereospecificiteit werd ook gemeten als in voorbeeld I, behalve dat een loopsnelheid van 0,25 ml/min werd gebruikt. Onder deze omstandigheden elueerden het (-)-4 en het (+)-4 enantiomeer bij respectievelijk ongeveer 22 en 24 minuten. Het (-)-3 en het (+)-3 enantiomeren elueerden bij 25 en 30 minuten, hoewel de juiste elutievolgorde niet bekend is.
10 g (±)-2,2,8-trimethyl-5- (4-chloor-a-acetoxy-benzyl)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioxan (bereid uit de overeenkomstige hydroxylverbinding door bekende veresteringsmetho-den) werd opgelost in 200 ml aceton en in een Erlenmeyer-kolf gebracht, die 10 g α-chymotrypsine (Sigma, C-4129) in 1800 ml 0,05 M fosfaatbuffer (pH=7,0) bevatte. Het reactie-mengsel werd daarna 24 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna de aceton werd verwijderd door roterende verdamping en de overblijvende waterige oplossing werd geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 500 ml). Na droging van het ethylace-taat op natriumsulfaat en verwijdering van het oplosmiddel door roterende verdamping, werd de ruwe vaste stof heropge-lost in een mengsel van methyleenchloride (20 ml) en methanol (5,0 ml), boven in een silicagelkolom (150 g) geleid en geëlueerd met methyleenchloride/methanol (98:2). Er werden twee afzonderlijke fracties opgevangen, die (-)-2,2,8-trimethyl-5-(4-chloor-a-hydroxy-benzyl)-pyrido-[4,3-e]-l,3-dioxaan (3,5 g) en (+)-2,2,8-trimethyl-5-(4- chloor-a-acetoxy-benzyl)-pyrido - [4,3-e]-l,3-dioxan (3,2 g) bleken te zijn.
Er werden bereidingen uitgevoerd met andere enzymen dan α-chymotrypsine en/of andere racemische mengsels onder gebruik van soortgelijke procedures als beschreven in bovenstaande voorbeelden I en II.
Voorbeeld III.
Splitsing van (-)-3 - (2-furyl)-1,3-dihydro-7- hydroxy-6-ethylfuro-[3,4-c]pyridine R3=H, R'3=2-furyl/ R4=H, R6=ethyl.
Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I splitste men een racemisch mengsel van (±) 3-(2-furyl)-1,3-dihydro-7-caprylyloxy-6-ethylfuro [3,4-c]pyridine (R7=ca-prylyl; verbinding (2)), onder gebruik van serinproteïnase als esterase.
Voorbeeld IV.
Splitsing van (±) 2,2-dimethyl-8-ethyl-5-(a-caprylyloxyfurfuryl)-pyrido-[4,3-e] - 1,3-dioxan, (R3=H, R'3=2-furyl, R4=H, R6=ethyl, R7=caprylyl; verbinding (3)).
De splitsing is hetzelfde als beschreven in voorbeeld II onder gebruik van serineproteïnase als esterase.
Voorbeeld V.
Splitsing van (-)-3,3-dimethyl-l, 3-dihydro-7- hydroxy-6-propylfuro-[3,4-c]pyridine R3=methyl, R ' 3=methy1, R4=H, R5=propyl.
Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I splitste men een racemisch mengsel van (±) 3,3-dimethyl-1,3-dihydro-7-lauroyloxy-6-propylfuro- [3,4-c]pyridine/ (R7=lauroyl; verbinding (2)), onder gebruik van lipase als esterase.
Voorbeeld VI.
Splitsing van (±) 2/2-dimethyl-8-propyl-5-(l'-methyl-l"-lauroyloxyethyl)-pyrido-[4,3-e]-1,3-dioxan, (R3=methyl/ R'3=methyl, R4=H, R6=propyl, R7=lauroyl; verbinding ( 3 ) ) .
De splitsing is hetzelfde als beschreven in voorbeeld II, onder gebruik van lipase als esterase.
Claims (8)
1. Werkwijze voor het in een nagenoeg niet racemi-sche vorm bereiden van furo[3,4-c]pyridinederivaten met de formule 1 en farmaceutische aanvaardbare zouten daarvan, in welke formule R3 en R'3, onafhankelijk, een waterstofatoom, een cyaangroep, een verzadigde of onverzadigde alkylgroep met rechte keten, een 3-6 ledige heterocyclische groep, een 3-6 ledige cycloalkylgroep, een fenyl-, fenylalkyl- of fenylal-kenylgroep, die elk gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer halogeen-, trifluoralkyl-, lagere alkyl-, lagereal-koxy-, lagere thioalkyl-, dialkylamino-, dialkylaminoal-koxy-, en/of a- of /3-alkoxy-N-pyrrolidinylgroepen voorstellen, met dien verstande, dat telkens elke alkyl- of alkoxy-vorm tot 5 koolstofatomen bevat, of een groep voorstellen met de formule 5, waarin n een geheel getal van 2-5 is en X 1-3 methoxygroepen voorstelt, R4 een waterstof- of halogeenatoom voorstelt, r6 een rechte of vertakte alkylketen of een alkenylgroep voorstelt, alle met tot 5 koolstofatomen, die elk gesubstitueerd kunnen zijn met één of meer hydroxyl-, cyaan-, amino-, gesubstitueerde amino-, of alkyl- en/of alkenylgroepen, of een groep voorstelt met de formule 6, waarin n en X zoals boven gedefinieerd zijn en Y staat voor een alkylgroep met rechte of vertakte keten met tot 5 koolstofatomen, met dien verstande, dat wanneer één van R3 of R'3 cyaan is en de andere een groep is met de formule 5, Rg geen groep kan zijn met de formule 6, met het kenmerk, dat men een racemisch mengsel van R'3, R4 en Rg als boven gedefinieerd zijn en R7 staat voor een acylgroep met tot 18 koolstof atomen, splitst door de gekozen verbinding te onderwerpen aan de inwerking van een esterase, die hetzij de (+), hetzij de (-) enantiomere vorm van de verbinding kan hydrolyseren en de daarna niet gehydrolyseerde en gehydrolyseerde verbindingen scheidt.
2. Werkwijze volgens conclusie lf met het kenmerk, dat men als esterase serineproteïnase, a-chymotrypsine, trypsine, lipase, tarwekiemlipase of varkenspancreaslipase gebruikt.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men uitgaat van verbinding (2).
4. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men uitgaat van verbinding (3).
5. Werkwijze volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat R3 p-chloorfenyl is, R'3 waterstof is, R4 waterstof is en R6 methyl is.
6. Werkwijze volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat R3 waterstof is, R'3 2-furyl is, R4 waterstof is en R6 ethyl is.
7. Werkwijze volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat R3 methyl is, R'3 methyl is, R4 waterstof is en R6 propyl is.
8. Farmaceutisch preparaat, verkregen door een volgens de werkwijze van één der voorgaande conclusies verkregen verbinding, in een voor toediening geschikte vorm te brengen. -0-0-0-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/523,238 US5130252A (en) | 1990-05-14 | 1990-05-14 | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US52323890 | 1990-05-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9100749A true NL9100749A (nl) | 1991-12-02 |
| NL194615B NL194615B (nl) | 2002-05-01 |
| NL194615C NL194615C (nl) | 2002-09-03 |
Family
ID=24084213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9100749A NL194615C (nl) | 1990-05-14 | 1991-05-01 | Werkwijze voor het bereiden in niet-racemische vorm van furo [3,4-c] pyridinederivaten. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5130252A (nl) |
| JP (1) | JPH05117277A (nl) |
| KR (1) | KR910020015A (nl) |
| AR (1) | AR247762A1 (nl) |
| AT (1) | AT400445B (nl) |
| AU (1) | AU642368B2 (nl) |
| BE (1) | BE1007016A3 (nl) |
| CA (1) | CA2042421C (nl) |
| CH (1) | CH682488A5 (nl) |
| DE (1) | DE4115681C2 (nl) |
| DK (1) | DK88991A (nl) |
| DZ (1) | DZ1499A1 (nl) |
| ES (1) | ES2033574B1 (nl) |
| FI (1) | FI97807C (nl) |
| FR (1) | FR2661919B1 (nl) |
| GB (1) | GB2244056B (nl) |
| GR (1) | GR1001593B (nl) |
| HK (1) | HK131993A (nl) |
| IE (1) | IE65891B1 (nl) |
| IT (1) | IT1248743B (nl) |
| LU (1) | LU87935A1 (nl) |
| MA (1) | MA22154A1 (nl) |
| MY (1) | MY107567A (nl) |
| NL (1) | NL194615C (nl) |
| NO (1) | NO180308C (nl) |
| NZ (1) | NZ238009A (nl) |
| OA (1) | OA09352A (nl) |
| PT (1) | PT97657B (nl) |
| SE (1) | SE510808C2 (nl) |
| TN (1) | TNSN91035A1 (nl) |
| TW (1) | TW226998B (nl) |
| ZA (1) | ZA913461B (nl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0221494D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives |
| US20110251396A1 (en) * | 2003-07-17 | 2011-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| US20060089374A1 (en) * | 2003-07-17 | 2006-04-27 | Glenn Cornett | Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease |
| WO2005009446A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Cotherix, Inc. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
| GB2423927A (en) * | 2003-08-29 | 2006-09-13 | Cotherix Inc | Combination Of Cicletanine And An Oral Antidiabetic And/Or Blood Lipid-Lowering Agent For Treating Diabetes And Metabolic Syndrome |
| US20060154959A1 (en) * | 2005-01-13 | 2006-07-13 | Navitas Pharma | Combination therapies of cicletanine and carvedilol |
| US7375112B2 (en) * | 2005-01-05 | 2008-05-20 | Medicure International Inc. | Compounds and methods for regulating triglyceride levels |
| US20070141174A1 (en) * | 2005-01-13 | 2007-06-21 | Navitas Pharma, Inc. | Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension |
| US20080096915A1 (en) * | 2005-01-13 | 2008-04-24 | Greenberg Traurig LLP | Compositions for the treatment of metabolic disorders |
| US20070105817A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Jim Page | Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension |
| CA2674367A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | Glenn V. Cornett | Cicletanine and pkc inhibitors in the treatment of pulmonary and cardiac disorders |
| EP2498605B1 (en) * | 2009-10-29 | 2014-08-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diuretics |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN156817B (nl) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| US4985365A (en) * | 1981-11-28 | 1991-01-15 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Process for producing optically active benzyl alcohol compound |
| DE3378834D1 (en) * | 1982-08-13 | 1989-02-09 | Kanegafuchi Chemical Ind | Process for production of optically active oxazolidinone derivative |
| IN160104B (nl) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| JPS59216590A (ja) * | 1983-05-24 | 1984-12-06 | Ube Ind Ltd | 光学活性フエニルプロパルギルアルコ−ル誘導体の製法 |
| GB8327817D0 (en) * | 1983-10-18 | 1983-11-16 | Scras | 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8330658D0 (en) * | 1983-11-17 | 1983-12-29 | Scras | 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| JPS60224494A (ja) * | 1984-04-24 | 1985-11-08 | Nissan Chem Ind Ltd | α−メチルベンジルアルコ−ル類の光学分割法 |
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8427218D0 (en) * | 1984-10-27 | 1984-12-05 | Scras | Pyridine derivatives |
| JPS61289899A (ja) * | 1985-06-18 | 1986-12-19 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 光学活性２−ハロ−１−フエニルエタノ−ルおよびそのエステルの製造法 |
| US4916074A (en) * | 1986-10-30 | 1990-04-10 | Chisso Corporation | Process for producing optically active compounds |
| JP2691986B2 (ja) * | 1987-08-28 | 1997-12-17 | チッソ株式会社 | ピリジン骨格を有する光学活性化合物の製造法 |
| DE3737335A1 (de) * | 1987-11-04 | 1989-05-18 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung eines biokatalysators und dessen verwendung zur razematspaltung |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| DE3990349T1 (de) * | 1988-04-06 | 1990-04-26 | Scras | Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen |
| NL8801311A (nl) * | 1988-05-20 | 1989-12-18 | Stamicarbon | Fenylglycidaatstereoisomeren, omzettingsprodukten daarvan met 2-nitrothiofenol en de bereiding van diltiazem. |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8917168D0 (en) * | 1989-07-27 | 1989-09-13 | Scras | Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1990
- 1990-05-14 US US07/523,238 patent/US5130252A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-24 GR GR910100180A patent/GR1001593B/el not_active IP Right Cessation
- 1991-04-29 AU AU76200/91A patent/AU642368B2/en not_active Ceased
- 1991-05-01 NL NL9100749A patent/NL194615C/nl not_active IP Right Cessation
- 1991-05-01 NZ NZ238009A patent/NZ238009A/en unknown
- 1991-05-02 CH CH1318/91A patent/CH682488A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-07 ZA ZA913461A patent/ZA913461B/xx unknown
- 1991-05-07 GB GB9109810A patent/GB2244056B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-08 MY MYPI91000775A patent/MY107567A/en unknown
- 1991-05-08 DZ DZ910055A patent/DZ1499A1/fr active
- 1991-05-08 IT ITMI911255A patent/IT1248743B/it active IP Right Grant
- 1991-05-10 AR AR91319663A patent/AR247762A1/es active
- 1991-05-13 TN TNTNSN91035A patent/TNSN91035A1/fr unknown
- 1991-05-13 CA CA002042421A patent/CA2042421C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-13 KR KR1019910007684A patent/KR910020015A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-13 AT AT0098291A patent/AT400445B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 FI FI912315A patent/FI97807C/fi active
- 1991-05-13 ES ES9101157A patent/ES2033574B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-13 DK DK088991A patent/DK88991A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-05-13 MA MA22424A patent/MA22154A1/fr unknown
- 1991-05-13 NO NO911852A patent/NO180308C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 SE SE9101431A patent/SE510808C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 IE IE162891A patent/IE65891B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 BE BE9100441A patent/BE1007016A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 DE DE4115681A patent/DE4115681C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-14 FR FR9105766A patent/FR2661919B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-14 OA OA59998A patent/OA09352A/xx unknown
- 1991-05-14 PT PT97657A patent/PT97657B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-14 LU LU87935A patent/LU87935A1/fr unknown
- 1991-05-14 JP JP3109203A patent/JPH05117277A/ja active Pending
- 1991-07-09 TW TW080105317A patent/TW226998B/zh active
-
1993
- 1993-12-02 HK HK1319/93A patent/HK131993A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9100749A (nl) | Werkwijze voor het in een niet racemische vorm bereiden van furo (3,4-c)pyridinederivaten. | |
| US7432088B2 (en) | Methods for the production of ansamitocins | |
| MXPA06011881A (es) | Sintesis regioespecifica de derivados de ester-42 de rapamicina. | |
| EP1805316A2 (de) | Verfahren zur herstellung der enantiomeren formen von cis-konfigurierten 3-hydroxycyclohexancarbonsäure-derivaten unter verwendung von hydrolasen | |
| JP2002505112A (ja) | ３（ｒ）−および３（ｓ）−ヒドロキシ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンまたはそのカルボン酸エステルのエナンチオマーの酵素的分離方法 | |
| JPH01311080A (ja) | リパーゼおよびエステラーゼによるエステル化およびエステル開裂方法 | |
| CZ286077B6 (cs) | Enzymatický způsob stereoselektivní přípravy enantiomeru heterobicyklického alkoholu, čistý enantiomer a jeho použití | |
| JP2003522769A (ja) | ヌクレオシド類似体の立体選択的合成 | |
| WO1995003421A1 (en) | Process for the enzymatic preparation of optically active n-substituted-3-pyrrolidinol | |
| IE871984L (en) | 1,3-dioxinones | |
| KR101399551B1 (ko) | 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 제조방법 및 그로부터제조된 사이클로펜텐온 | |
| HUT67439A (en) | Enzymatic process for separation of delta-valerolacton racemic-volutions | |
| KR100451413B1 (ko) | 클루이베로마이시스 마르시아누스의 카르보닐 환원효소를이용한 카르보닐 화합물의 환원반응 | |
| JPH0573396B2 (nl) | ||
| JP3410452B2 (ja) | 光学活性イノシトールトリフォスフェートの製造法 | |
| JP3173850B2 (ja) | 光学活性イノシトール誘導体の製造法 | |
| BE832435R (fr) | Perfectionnements relatifs aux antibiotiques | |
| HU213569B (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| GB2286391A (en) | Process for preparing penems | |
| IL116472A (en) | Process for the preparation of enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)-2-chloroethanol | |
| JPH07107994A (ja) | 光学活性なα−トコフェロール化合物の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20031201 |