BE832435R

BE832435R - Perfectionnements relatifs aux antibiotiques

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Publication number: BE832435R
Application number: BE159206A
Authority: BE
Priority date: 1971-05-14
Filing date: 1975-08-14
Publication date: 1976-02-16

Description


  Perfectionnements relatifs aux

  
antibiotiques. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
tionnements relatifs à des antibiotiques de la série de la céphalosporine. Les composés céphalosporiniques qui sont décrits dans le présent mémoire sont dénommés en se référant au

  
 <EMI ID=2.1> 

  
"céphème" se rapporte à la structure céphame fondamentale qui comporte une double liaison.

  
On connaît parfaitement de nombreux composes céphalosporiniques possédant un certain degré d'activité bactérienne,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
ment substitués en position 3 par un radical méthyle ou méthyle

  
 <EMI ID=4.1> 

  
connu des spécialistes que les propriétés antibiotiques d'un

  
 <EMI ID=5.1> 

  
manière prédominante par la nature tant du groupe 7(3-acylamido que du substituant en position 3 que le composé porte; on a entrepris des recherches considérables afin de découvrir des combinaisons de tels groupes permettant d'obtenir des antibiotiques à propriétés particulières.

  
On fait un large appel à des antibiotiques céphalosporiniques pour le traitement de maladies causées par des bactéries pathogènes tant chez les êtres humains que chez les animaux, par exemple pour le traitement de maladies provoquées

  
 <EMI ID=6.1> 

  
des composés pénicilliniques et pour le traitement de patients sensibles à la pénicilline. Dans de nombreuses applications,

  
il est souhaitable d'utiliser un antibiotique céphalosporinique qui fasse preuve d'activité tant contre des micro-organismes gram-positifs que contre des micro-organismes gram-négatifs et de nombreuses études ont été dirigées vers le développement d'antibiotiques céphalosporiniques à large spectre améliorés.

  
L'intérêt pratique d'un nombre considérable d'antibiotiques céphalosporiniques expérimentaux et commerciaux connus est limité par leur sensibilité relativement élevée vis-à-vis des p-lactamases qui sont engendrées par de nombreuses bactéries. Une propriété souhaitable d'un antibiotique céphalosporinique

  
à large spectre réside par conséquent dans le fait qu'il doit posséder une sensible résistance vis-à-vis des p-lactamases,

  
y compris celles engendrées par des micro-organismes gramnégatifs. 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
Une difficulté supplémentaire associée à l'emploi d'antibiotiques céphalosporiniques à des fins thérapeutiques réside dans le fait qu'ils sont sujets à subir une dégradation in vivo. Ainsi, on a constaté qu'un nombre importait d'antibiotiques céphalosporiniques connus avaient pour désavantage d'être désactivés, après leur administration, souvent rapidement, par des enzymes (par exemple des estérases) présentes dans le corps.

  
A la suite d'études prolongées de nombreux composés céphalosporiniques, la demanderesse a découvert: à présent une classe d'antibiotiques céphalosporiniques ayant pour caractéristique de posséder une combinaison particulière d'un groupe

  
 <EMI ID=8.1> 

  
aux composés une bonne activité à lar&#65533;e spectre associée aux effets souhaitables susmentionnés d'une stabilité vis-à-vis

  
 <EMI ID=9.1> 

  
&#65533;mido qui est sensiblement en configuration syn (comme défini dans la suite du présent mémoire) et que le substituant en position 3 est un radical chloralkylcarbarnoyloxyméthyle.

  
Par conséquent, la présente invention a pour objet des composés antibiotiques répondant à la formule de structure générale suivante :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
par du chlore) ainsi que les dérivés non toxiques de ces acides, les composés étant des isomères syn ou existant sous la forme

  
 <EMI ID=12.1> 

  
De préférence, les composés se présentent sous la forme d'iso-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Les composés conformes à L'invention sont définis

  
 <EMI ID=14.1>   <EMI ID=15.1>  guration du groupe méthoxy (CCH,) par rapport au groupe carboxamido. Dans le présent Mémoire, on représentera donc la configuration syn en structure de la façon suivante :

  

 <EMI ID=16.1> 


  
La configuration syn est attribuée sur la base des travaux de Ahmad et Spencer que l'on peut lire dans l'ouvrage Can. J. Chem.
1961, 39, 1340.

  
-L'expression "non toxique" telle qu'elle s'applique aux dérivés des composés conformes à l'invention désigne les dérivés qui sont physiologiquement acceptables aux doses où on les administre. Ces dérivés peuvent comprendre, par exemple, des sels, des esters biologiquement acceptables, des 1-oxydes et des solvates (en particulier des hydrates) des composés conformes à l'invention.

  
Des sels que l'on peut former, lorsque cela est d'application, à partir des composés conformes à l'invention, englobent les sels avec des bases inorganiques, comme avec les métaux alcalins (par exemple sodium et potassium), avec les métaux alcalino-terreux (par exemple calcium) et avec des bases organiques (par exemple procalne, phényléthylbenzylamine, dibenzyléthylènediamine, éthanolamine, diéthanolamine, triétha-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
présenter sous la forme de résinâtes formés, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine en un copulymère de polystyrène-divinylbenzène réticulé contenant des groupes amino ou amino quaternaire.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
geusement, le radical 2-chloréthyle. 

  
Les composés antibiotiques conformes à l'invention se caractérisent par leur activité antibactérienne contre toute une série d'organismes gram-positifs et Gram-négatifs, activité qui les rend intéressants pour le traitement de toute une série de maladies provoquées par des bactéries pathogènes tant chez les êtres humains que chez les animaux. 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
rale I, en raison de ses propriétés antibiotiques à large spectre, de sa stabilité en présence de sérum humain et de sa

  
 <EMI ID=22.1> 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
par exemple, sous la forme de son sel de sodium ou de potassium.

  
 <EMI ID=24.1> 

  
parer par n'importe quel procédé commode.

  
Conformément à l'une de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule générale I (telle que définie précédemment) et de ses dérivés non toxiques, caractérisé en ce que
(A) on condense un composé de la formule suivante :

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
significations précitées et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé peut être un composé du type céph-2-ème ou céph-3-ème) avec un agent acylant correspondant à l'acide de formule :

  

 <EMI ID=28.1> 
 

  
ou avec un agent acylant correspondant à un acide qui est un précurseur de l'acide (III) ; ou
(B) on fait réagir un composé répondant à la formule suivante :

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  
possède les significations précitées) et ensuite
(C) si cela se révèle nécessaire et souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe laquelle des réactions suivantes, en tout ordre voulu, (i) transformation d'un précurseur du <EMI ID=31.1> 

  
souhaité, (iii) élimination de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle et (iv) réduction d'un composé dans le-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
et (D) on récupère le composé souhaité, au besoin après sépara-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
transformation du composé en un de ses dérivés non toxiques.

  
 <EMI ID=34.1> 

  
boxyle, ce peut être le reste d'un alcool estérogène (aliphatique ou araliphatique), d'un phénol, d'un silanol ou d'un stannanol ou bien ce peut être un groupe anhydride symétrique ou mixte provenant d'un acide approprié.

  
 <EMI ID=35.1> 

  
peuvent se préparer de toute manière appropriée. Par exemple, on peut former des sels avec des bases par réaction de l'acide céphalosporinique sur du 2-éthylhexanoate de sodium ou de potassium. On peut former des dérivés du type ester biologiquement acceptable en se servant d'agents estérifiants classiques. On peut former des 1-oxydes par traitement du sulfure de céphaLosporine correspondant par un agent oxydant convenable, par exemple, par un peracide, tel que l'acide métaperiodique,  <EMI ID=36.1> 

  
de l'hypochlorite de t-butyle, commodément, en présence d'une base faible, comme la pyridine.

  
On peut condenser un agent acylant correspondant à l'acide de formula III avec un composé aminé de la formule II dans laquelle B et la ligne en traits interrompus possèdent

  
 <EMI ID=37.1> 

  
un groupe bloquant la fonction carboxyle ou un dérivé de celuici, par exemple un sel, tel qu'un tosylate ou un dérivé N-silylique, la condensation étant éventuellement effectuée en présence d'un agent de condensation et étant suivie, si cela se

  
 <EMI ID=38.1> 

  
la fonction carboxyle.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
rés en utilisant, à titre d'agent acylant, un halogénure d'acide, en particulier un bromure ou un chlorure d'acide, correspondant à l'acide de formule III. De telles acylations peuvent s'effectuer à des températures variant de -50 à +50[deg.]C, de préférence de -20 à +30[deg.]C. On peut effectuer l'acylation dans des milieux aqueux ou non aqueux.

  
L'acylation avec un halogénure d'acide peut être réalisée en présence d'un agent fixant les acides, par exemple

  
 <EMI ID=40.1> 

  
line, une base minérale, comme le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium, ou un oxiranne, qui sert à lier l'acide chlorhydrique engendré au cours de la réaction d'acylation.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
férable que cet oxiranne soit un oxyde de 1,2-alkylène inférieur, comme l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène*

  
La forme acide libre d'un composé de formule III peut elle-même être utilisée comme agent acylant. De telles acylations sont de préférence effectuées en présence, par exemple, d'un carbodiimide, comme le N,N'-diéthyl-, dipropyl- ou

  
 <EMI ID=42.1> 

  
carbonylé comme le carbonyldiimidazole, ou d'un sel d'isoxazolinium, comme le 3'-sulfonate de N-étliyl-5-phénylisoxazolinium

  
 <EMI ID=43.1> 

  
tion de condensation s'effectue de préférence dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple du chlorure de méthylène, du  <EMI ID=44.1> 

  
On. peut également réaliser l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes de l'acide libre (III), tels que, par exemple, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte, par exemple

  
 <EMI ID=45.1> 

  
haloformiate d'alkyle inférieur. Les anhydrides mixtes ou symétriques peuvent être engendrés in situ. Par exemple, on peut former un anhydride mixte en utilisant de la N-éthoxycarbonyl-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple les acides phosphorique ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques (par exemple l'acide p-toluènesulfonique).

  
Si on le souhaite, on peut d'abord préparer un composé de formule :

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
possèdent les significations précitées) et ensuite provoquer la réaction du composé de formule V sur de la méthoxylamine, cette réaction étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination du groupe R . On peut séparer le produit de la réaction de façon à obtenir l'isomère syn voulu, avant ou après

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
les significations précitées), peut s'effectuer en présence

  
 <EMI ID=52.1> 

  
On peut réaliser la'réaction dans un solvant organique sensiblement inerte, par exemple un amide N,N-substitué, un hydrocarbure halogène ou un éther. Des réactions de ce type sont décrites, par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique  <EMI ID=53.1> 

  
liser pour la mise en oeuvre de cette forme de réalisation du procédé conforme à la présente invention peuvent se préparer, par exemple, selon les procédés décrits dans le brevet britannique n[deg.] 1.121.308 et le brevet belge n[deg.] 783.449.

  
Comme indique plus haut, les' matières de départ de formule II peuvent, si on le souhaite, s'utiliser sous la forme de sels d'addition avec des acides, par exemple avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique,

  
 <EMI ID=54.1> 

  
N'importe quel groupe bloquant, substituant le radical 4-carboxy de composes des formules II, IV et V est, de préférence, un groupe qui peut aisément être séparé au cours d'une étape ultérieure d'une suite de réactions et est avantageusement un groupe contenant de 1 à 20 atomes de carbone. Des groupes carboxyle bloqués convenables sont bien connus des spécialistes, une liste de groupes représentatifs de ce type figurant dans le brevet belge n[deg.] 783.449 susmentionné. Les groupes carboxyle bloqués préférés comprennent les groupes aryl alcoxy inférieur carbonyle, tels que les radicaux p-méthoxybenzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxycarbonyle; les groupes alcoxy inférieur carbonyle, tels que le radical t-buto-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
que le radical 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle. Le groupe bloquant la fonction carboxyle peut ensuite être éliminé selon n'importe lequel des procédés appropriés décrits dans la littérature; ainsi, par exemple, une hydrolyse catalysée par un acide ou une base est applicable dans de nombreux cas, tout comme le sont les hydrolyses à catalyse enzymatique.

  
Lorsqu'à la fin d'une suite de réactions de préparation donnée, on obtient des composés dans lesquels B est &#65533; S <EMI ID=56.1>  par exemple, par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alkyloxysulfonium correspondant, in situ, par réaction sur, par exemple, du chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée, par exemple, par du dithionite de sodium ou des ions iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par  <EMI ID=57.1> 

  
carboxylique, le composé du type céph-3-ème souhaité peut être

  
obtenu par traitement du composé cité en premier lieu par une base.

  
Les composés antibiotiques conformes à la présente invention peuvent se présenter sous une forme pouvant s'administrer de toute manière commode, par analogie avec d'autres  antibiotiques et la présente invention a par conséquent également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant au

  
 <EMI ID=58.1> 

  
toxique de ce dernier, par exemple un sel ou un ester biologiquenent acceptable d'un tel composé, adapté à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. De telles compositions peuvent se réaliser de la manière classique à l'aide de n'importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.

  
Les composés antibiotiques conformes à la présente invention peuvent être présentés sous des formes convenant à l'injection et peuvent entrer dans la composition de doses unitaires contenues dans des ampoules ou de doses multiples dans des récipients contenant un conservateur. Les compositions peuvent se présenter sous la forme de suspensions, de solutions, d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation e t/ou de dispersion.

  
L'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être reconstituée avec un véhicule convenable, par exemple de l'eau stérile, apyrétogène, avant l'emploi.

  
Pour la médecine vétérinaire, les compositions peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de préparations

  
 <EMI ID=59.1> 

  
la substance médicamenteuse.

  
Dans l'ensemble, les compositions peuvent contenir

  
 <EMI ID=60.1> 

  
matière active, selon le mode d'administration.- Lorsque les compositions sont formées de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 50 à 1500 mg d'ingrédient actif. La

  
 <EMI ID=61.1>  

  
 <EMI ID=62.1> 

  
te, varie, de préférence, de 500 a 4000 me par jour, selon le mode et la fréquence d'administration.

  
On peut administrer les composes conformée à l'invention en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques compatibles, comme des antibiotiques, par exemple des pénicillines, d'autres céphalosporines ou c.es tétracyclines.

  
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Dans ces exemples, toutes les températures figurent en degrés Celsius et les points de fusion ont été déterminés sur un banc de Kofler. Les structures ont également été confirmées par spectroscopie infrarouge et de résonance magnétique protonique. Les spectres ultraviolets ont été mesurée dans un tampon au phosphate à pH 6.

EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
triéthylamine (1,1 ml) et de l'isocyanate de 2-chloréthylc

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
l'agitation pendant 1,5 heure à environ 20[deg.]. On a réparti la solution obtenue entre une solution aqueuse de bicarbonate de

  
 <EMI ID=67.1> 

  
séparé les couches obtenues et on a lavé la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml), puis on l'a recouverte d'acétate d'éthyle (100 ni) et on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 1,8 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On a se:paré les- couches et on a extrait la couche aqueuse par une quantité

  
 <EMI ID=68.1> 

  
extraits organiques réunie avec de l'eau (5 x 150 ml) et une solution saturée de chlorure de sodium (100 ml) pour les sécher

  
 <EMI ID=69.1> 

  
façon à obtenir une écume jaune que l'on a triturée avec de l'éther (50 ml) de façon à obtenir le conposé indique dans le

  
 <EMI ID=70.1>   <EMI ID=71.1> 

  
méthane sec (50 ml) par de l'oxyde de tri-n-butylétain (743 mg, environ 0,65 ml) et on a obtenu une solution jaune après 30 minutes. On a ajouté de l'isocyanate de 3-chloropropyle (1,19 g) au mélange réactionnel. Après 2 heures, on a ajouté une fraction supplémentaire d'isocyanate de 3-chloropropyle (595 mg) et après environ 60 heures, la chromatographie en couche mince
(chloroforme :méthanol: acide fornique = 22:4:1) indiquait que toute la matière de départ avait été consommée. On a lavé le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique 2N (50 ml), de l'eau (25 ml) et on l'a ensuite extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (2 x 25 ml). On a recouvert les extraits aqueux réunis d'acétate d'éthyle (50 ml) et on a acidifié le tout jusqu'à un pH de 2 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré.

   On a séparé la phase aqueuse et on a réextrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). On a lavé les extraits organiques réunis avec une saumure saturée (2 x

  
 <EMI ID=72.1> 

  
tographie en couche mince indiquait que l'hydrolyse de l'ester

  
à 1' étain était incomplète, si bien que l'on a agité la solution au dichlorométhane avec de l'acide chlorhydrique 2N (50 ml) pendant 2 heures et qu'on l'a traitée de la manière précédemment décrite de façon à obtenir une récolte supplémentaire de mousse

  
 <EMI ID=73.1> 

  
avec de-l'éther di-isopropylique a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (334 mg) sous la forme d'un solide jaune

  
 <EMI ID=74.1> 

  
indiqué dans- le- titre (200 mg) dans du propan-2-ol (2 ml) et on a procédé à une filtration pour éliminer la matière insoluble. L'addition d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium'  <EMI ID=75.1> 

  
de la céphalosporine a provoqué la cristallisation immédiate d'un solide blanc. On a achevé la cristallisation en refroidissant le mélange jusqu'à environ 0[deg.] pendant 1 heure; on a séparé le solide par filtration, on l'a lavé avec du propan-2-ol (3 ml) et on l'a séché de façon à obtenir le sel de sodium du composé

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
et de l'isocyanate de chlorométhyle (2,73 g) à une solution

  
 <EMI ID=78.1> 

  
achevée (par chromatographie en couche mince) après environ

  
5 minutes et on a traité le mélange réactionnel, après 30 minu-

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
que et on a réextrait la couche aqueuse par de l'acétate d'éthyle (25 ml). On a réuni les couches organiques, on les a lavées avec de l'eau (5C ml) et on les a extraites par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium (2 x 25 ml). On a recouvert les extraits aqueux réunis par de l'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=81.1> 

  
chlorhydrique concentré. On a séparé la phase organique et on a réextrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (25 ml). On a lavé les extraits organiques réunis avec une saumure.' sati.1rée (2 x 25 ni), on les a séchés (sulfate de magnésium) et on les a évaporés sous vide de façon à obtenir une gomme jaune

  
 <EMI ID=82.1> 

  
de la gomme dans de l'acétate d'éthyle a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre, possédant un point de fusion de

  
 <EMI ID=83.1> 

  
 <EMI ID=84.1>  

  
 <EMI ID=85.1> 

  
1. Composés antibiotiques répondant à la formule de structure générale suivante :

  

 <EMI ID=86.1> 


  
 <EMI ID=87.1> 

  
par du chlore) ainsi que les dérivés non toxiques de ces acides,

  
 <EMI ID=88.1> 

  
d'isomères syn et anti contenant au moins 90 % de l'isomère syn.

Claims

2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme de l'isomère syn sensiblement exempt de l'isomère anti. <EMI ID=89.1>

7. Procédé de préparation d'un composé antibiotique répondant à la formule générale 1 (telle que définie dans la revendication 1) et de dérivés non toxiques de ce dernier, caractérisé en-ce que

(A) on condense un composé de la formule suivante : <EMI ID=90.1> <EMI ID=91.1>

<EMI ID=92.1>

significations précitées et la ligne en traits interrompus pontant les positions 2, 3 et 4 indique que le composé peut être un composé du type céph-2-ème ou céph-3-ème) avec un agent acylant correspondant à l'acide de formule :

<EMI ID=93.1>

ou avec un agent acylant correspondant à un acide qui est un précurseur de l'acide (III) ; ou

(B) on fait réagir un composé répondant à la formule suivante :

<EMI ID=94.1>

<EMI ID=95.1>

<EMI ID=96.1>

la ligne en traits interrompus ayant les significations préci-

<EMI ID=97.1>

possède les significations précitées) et ensuite <EMI ID=98.1>

cas, on met en oeuvre n'importe laquelle des réactions suivantes, en tout ordre voulu, (i) transformation d'un précurseur du

<EMI ID=99.1>

souhaité, (iii) élimination de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle et (iv) réduction d'un produit du type sulfoxyde de céphalosporine de façon à obtenir le sulfure correspondant; et finalement

(D) on récupère le composé souhaité de formule I, au besoin <EMI ID=100.1>

après transformation du composé en un dérivé non toxique de ce dernier. <EMI ID=101.1>

<EMI ID=102.1>

en ce que l'on condense un composé de formule II avec un halo-

<EMI ID=103.1>

9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que l'on effectue la condensation en présence d'un agent liant les acides formé par une amine tertiaire, une base inorganique ou un oxiranne.

10. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule II avec un acide libre de formule III, en présence d'un agent de condensation constitué par un carbodiimide, un carbonyldlimidazole ou un sel d'isoxazolinium.

11. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température de -50 à

<EMI ID=104.1>

en ce que l'on effectue la réaction à une température de 0 à

<EMI ID=105.1>

13. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule IV sur un

<EMI ID=106.1>

fications indiquées dans la revendication 7, en présence d'une trialkyl inférieur aminé.

14. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 13, caractérisé en ce que l'on transforme un produit de formule générale I en un sel de sodium de ce dernier par réaction sur du 2-éthylhexanoate de sodium.

15. Procédé de préparation de composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, en substance, tel que décrit dans l'un quelconque des exemples.

16. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 et leurs dérivés non toxiques, préparés selon le procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 15.

17. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un antibiotique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 et 16, sous une forme convenant à l'usage en médecine humaine ou- vétérinaire.

18. Compositions pharmaceutiques suivant la revendi-

<EMI ID=107.1>