<EMI ID=1.1> La présente invention concerne des composés du type des céphalosporines qui possèdent des propriétés antibiotiques de grande valeur.
Les composés du type des céphalosporines dont il sera question dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent sont dénommés en référence au
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céphame de base comportant une double liaison.
Les antibiotiques du type des céphalosporines sont d'un usage très répandu pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux et conviennent tout particulièrement bien au traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent à l'action d'autres antibiotiques, comme les pénicillines, et au traitement de patients sensibles aux pénicillines. Dans de nombreux cas, il est souhaitable d'utiliser un antibiotique du type des céphalosporines qui fasse preuve d'une activité contre des microorganismes tant Grain-positifs que Grasnégatifs et des recherches considérables se sont effectuées en vue de la mise au point de divers types de céphalosporines antibiotiques à large spectre.
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1 399 386, on a décrit une nouvelle classe d'antibiotiques du type des céphalosporines contenant un groupe
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bactérienne contre toute une série d'organismes Grampositifs et Gram-négatifs, associée à une stabilité tout
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duites par divers organismes Grain-négatifs.
La découverte de cette classe de composés a stipulé la poursuite des recherches dans le même domaine, dans le but de découvrir des composés possédant des propri- étés encore améliorées, par exemple possédant une activité contre des classes particulières d'organismes" en particulier les organismes Gram-négatifs.
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on a décrit des antibiotiques du type des céphalosporines qui contiennent un groupe 7P-acylamido de la formule suivante :
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(dans laquelle R représente un groupe thiényle ou turyle;
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0 ou à 1, de telle manière que la somme de m et a soit égale à 0 ou à 1), les composés se présentant
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de la céphalosporine peut ne pas être substituée ou peut contenir un substituant choisi parmi toute une variété de substituants possibles. On a constaté que ces composés possédaient une activité particulièrement bonne contre des organismes Gram.-négatifs.
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biotiques possédant une activité antibiotique à large spectre améliorée et/ou une activité élevée contre des organismes Grau-négatifs. Ces recherches ont non seule-
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porine.
<EMI ID=12.1>
stitué) acétamido. Dans ces composés, le substituant en position 3 peut être choisi parmi toute une série de radicaux organiques possibles comprenant, entre autres, un
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dernier lieu.
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du type des céphalosporines dans lesquels le groupe R dans la formule (A) peut être remplacé, par exemple, par un
<EMI ID=15.1> composés, la position 3 de la molécule de la céphalosporine est substituée par un groupe méthyle qui peut lui-même être éventuellement substitué par n'importe lequel d'un grand nombre de restes de composés nucléophiles qui s'y trouvent décrits. Comme exemples de tels
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substitué et quinoléinium. Dans le mémoire descriptif du brevet belge en question, on n'attribue aucune activité antibiotique à de tels composés qui y'sont seulement mentionnés à titre d'intermédiaires permettant de parvenir à la préparation des antibiotiques qui y sont décrits.
Le brevet Sud Africain N[deg.] 77/2030 décrit des composés dans lesquels le substituant en position 3- est tel que
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mentionné, mais dans lesquels le groupe oxyimino du groupe R se limite à un radical méthoxyimino. On y mentionne que ces composés possèdent une activité antibiotique.
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(A) peut être remplacé, par exemple, par un radical 2aminothiazole-4-yle et le groupement oxyimino peut être substitué par un radical hydrocarboné aliphatique qui peut lui-même être substitué, entre autres, par un groupe carboxyle. Dans ces composés, le substituant en position 3 se limite à l'hydrogène, à un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyle, alooxy intérieur ou acyloxy.
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autres, des composés de structure similaire mais dans lesquels le substituant en position 3 se limite à un groupe acétoxyméthyle.
La demanderesse a découvert à présent que par le choix approprié d'un petit nombre de groupes particuliers
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possédant une activité tout particulièrement bonne (comme on le décrira plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une série d'organismes patho- gènes que l'on rencontre couramment.
La présente invention a pour objet des antibiotiques du type des céphalosporines qui répondent à la formule de structure générale suivante :
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chaîne droite, c'est-à-dire un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle et, plus particulièrement un radical
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ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces substances.
Les composés conformes à la présente invention se présentent sous la forme d'isomères syn. La forme isomère
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dessous :
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<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
Il faut bien comprendre qu'étant donné que les composés suivant l'invention sont susceptibles de présenter une isomérie géométrique, ils peuvent se présenter sous la forme d'un mélange avec l'isomère anti correspondant.
La présente invention concerne également les solvates
(en particulier les hydrates) des composés de la formule ( I) . La portée de l'invention s'étend également aux sels
<EMI ID=28.1>
Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous des formes tautomères (par exemple par rapport au groupe 2-aminothiazolyle) et il doit être bien entendu que la portée de la présente invention s'étend
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la formule (I) susmentionnée peuvent également exister sous la forme d'amphions, par exemple dans le cas où le groupe 4-carboxyle est protoné et le groupe carboxyle terminal dans la chaîne latérale en position 7 est déprotoné. La portée de l'invention s'étend également à ces formes amphioniques et leurs mélanges.
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en C�-C� différents, l'atome de carbone auquel ils sont attachés comprend un centre d'asymétrie. Ces composés
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viduela de ces composés qu'à leurs mélangea.
Les composés conformes à la présente invention pré-
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tivité des composés conformes à l'invention est inhabituellement élevée contre des organismes Gram-négatifs. Cette activité élevée s'étend à de nombreuses souches Gram-négatives productrices de P-lactamases . Les composés en question possèdent également une stabilité élevée- vis-à-vis des P-lactamases engendrées par un grand nombre d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs.
On a constaté que les composés conformes à la présente invention possédaient une activité inhabituellement élevée contre des souches d'organismes du type des pseudomonas, par exemple des souches de pséudomonas aeruginosa, comme aussi une activité élevée contre divers membres de la classe formée par les entérobacteriacées (par exemple des souches des microorganismes qui suivent : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis et, en particulier,des organismes du genre Proteus indole-positifs, tels que Proteus vulgaris et Proteus morganii et des souches d'Haemophilus influenzae.
Les propriétés antibiotiques des composés suivant l'invention se comparent très favorablement à celles des aminoglycosides, comme l'amikacine ou la gentamicine. Ceci s'applique plus particulièrement à leur activité contre des souches de divers organismes du type des
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composés antibiotiques qui existent à l'heure actuelle dans le commerce. Contrairement aux aminoglycosides, les antibiotiques du type des céphalosporines font normalement preuve d'une faible toxicité vis-à-vis de l'homme. L'utilisation des aminoclycosides tend à se limiter ou à se compliquer en thérapie humaine par la toxicité relativement élevée des antibiotiques de ce type. Les céphalosporines conformes à la présente invention présentent par conséquent des avantages potentiellement importants par rapport aux amino- glycosides.
Les sels atoxiques que l'on peut former au départ des composés de la formule générale (I) comprennent des sels avec des bases inorganiques, tels que les sels avec des métaux alcalins (par exemple les sels de sodium et de potassium) et les sels avec des métaux alcalineterreux (par exemple les sels de calcium), les sels avec des aminoacides (par exemple les sels avec la lysine et
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comprennent les sels d'addition d'acides, par exemple ceux formés avec les acides chlorhydrique., bromhydrique, sulfurique , nitrique , phosphorique , formique et trifluoracétique . Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinâtes engendrés, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine d'un copolymère
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sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique. On peut utiliser des sels de bases solubles (par exemple les sels de métaux alcalins, tels que le sel de sodium) des composés de- la formule (I) en vue d'applications thérapeutiques, étant donné la rapide répartition ou distribution de ces sels dans le corps après leur administration. Cependant, lorsque l'on souhaite travailler avec des sels insolubles des composés de la formule (I) en vue d'une application particulière, par exemple pour la confection de préparations de dépôt, on peut former de tels sels de manière classique, par exemple en se servant d'amines organiques convenables.
Ces sels et d'autres sels encore, comme ceux ob-
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méthane sulfonique, peuvent s'utiliser à titre d'inter- médiaires pour la préparation et/ou la purification des composés de la formule (I), par exemple lors de la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessous.
Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former à partir des composés apparentés de la
<EMI ID=37.1> vés du type ester précité, la portée de la présente invention s'étend également aux composés de la formule (I) qui se présentent sous la forme d'autres équivalents physiologiquement acceptables, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, sont convertis in vivo en le
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Les composés conformes à la présente invention que l'on préfère sont les composés de la formule (I) dans
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carboxylate et leurs sels atoxiques et leurs esters métaboliquement labiles et atoxiques.
D'autres composés conformes à la présente Invention sont, par exemple, ceux dans lesquels les deux symboles
<EMI ID=40.1> méthyle, cependant que l'autre de ces symboles repré- sent... un radical éthyle. D'autres exemples encore de
composés conformes à l'invention sont fournis par les
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auquel ils sont attachés.
On peut utiliser les composés de la formule (I)
décrite ci-dessus en vue de traiter toute une série de
maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez
les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies
urinaires.
La présente invention a également pour objet un
procédé de préparation des composée de la formule (I)
telle que précédemment définie ou de leurs sels atoxi-
ques ou de leurs esters métaboliquement labiles et
atoxiques, caractérisé en ce que :
(A) on acyle un composé de la formule qui suit :
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et la ligne en traits interrompus qui relie les positions 2,3 et 4 indique que le composé est une substance
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d'acide (engendré, par exemple, avec un acide Binerai" tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique,
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un dérivé N-silylé d'un tel composé, ou un composé correspondant possédant un groupe de la formule <EMI ID=47.1> gène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le reste d'un alcool araliphatique ou alipha-
<EMI ID=48.1>
ion halogénure, par exemple chlorure ou bromure, ou un ion trifluoracétate,
avec un acide de la formule qui suit :
<EMI ID=49.1>
^clans laquelle Ra et Rb possèdent les significations
<EMI ID=50.1>
la fonction carboxyle (par exemple tel que décrit à pro-
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
ou avec un agent acylant qui y correspond, ou bien
(B) on fait réagir un composé qui répond à la for- <EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
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interrompus possèdent les significations précédemment
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un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle et X représente le reste remplaçable d'un nucléophile, par exemple un groupe acétoxy ou dichloracétoxy ou un atome d'halogène, comme le chlore, le brome ou l'iode) ou un sel d'un tel composé,
<EMI ID=57.1>
ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importa lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre voulu :
<EMI ID=58.1>
présentées,
<EMI ID=59.1>
sel atoxique ou ester métaboliquement labile et atoxique et
iv) enlèvement de n'importe quel groupe bloquant la
fonction carboxyle et/ou N-protecteur.
Dans le procédé (A) susmentionné, la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé du type céph-3-ème.
Les agents d'acylation que l'on peut utiliser en
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comprennent les halogénures d'acide, en particulier les bromures ou chlorures d'acides: De tels agents d'acylation peuvent se préparer en faisant réagir un acide de la formule (III) ou un sel d'un tel composé sur un agent d'halogénation, par exemple le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.
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composé de la formule (II), on traite généralement ce dernier par une base préalablement à la réaction sur le composé de la formule (III) ou sur un agent d'acylation qui y correspond.
On peut effectuer les acylations qui font appel aux halogénures d'acides dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures qui flue-
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on le souhaite, en présence d'un agent fixant les acides, Les milieux réactionnels convenables comprennent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels que le diméthylacétamide, des nitriles, tels que l'acétonitrile ou des mélanges de 2 ou de plus de 2 de tels solvants. Comme agents fixant les acides convenables, on peut citer les amines tertiaires (par exemple la tri-
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(par exemple le carbonate de calcium ou le bicarbonate.. de sodium) et des oxyranes, tels que les acides de 1,2alkylène inférieur (par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène) qui fixent l'acide halogénhydrique libéré au cours de la réaction d'acylation.
On peut utiliser les acides de la formule (III) eux-mêmes comme agonis d'acylation pour la préparation des composés de la formule (I). Les acylations qui utilisent les acides (III) s'effectuent avantageusement en présence d'un agent de condensation, par exemple un
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5-phénylisoxazolium.
On peut réaliser l'acylation avec d'autres dérivés amidogenes d'acides de la formule (III) tels que, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple formé avec l'acide piva-
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d'alkyle inférieur).
On peut également former les anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple les acides phos- phoriques ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou les
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On peut commodément former un ester activé in situ en utilisant, par exemple le 1-hydroxybenzotriazole, en présence d'un agent de condensation tel que décrit plus haut. On peut aussi préformer l'ester activé.
On effectue avantageusement les réactions d'acylation qui font intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène,
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nitrile.
Si on le désire, on peut réaliser les réactions d'acylation susmentionnées en présence d'un catalyseur,
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Si on le souhaite, on peut préparer et utiliser les amino acides de la formule (III) et les agents d'acylation qui y correspondent, si on le souhaite, sous la forme de leurs sels d'addition d'acides. Ainsi, par exemple, on peut commodément employer les chlorure d'acide sous la forme de leurs chlorhydrates sels et les bromures d'acides sous la forme de leurs bromhydrates sels.
Lors de la mise en oeuvre du procédé (B) susmentionné, la pyridazine peut déplacer toute une série de substituants X de la céphalosporine de la formule (IV). La facilité du déplacement est dans une certaine mesure liée au pKa de l'acide HX dont le substituant dérive. Ainsi, des atomes ou groupes X qui proviennent d'acides forts tendent, dans l'ensemble, à être plus aisément déplacés que des atomes ou groupes qui dérivent d'acides plus faibles.
Le déplacement de X par la pyridazine peut se réaliser commodément en maintenant les réactifs en solution ou en suspension. La réaction se réalise avantageusement en utilisant de 1 à 10 moles, par exemple de 1 à 5 moles de pyridazine dans un milieu réactionnel convenable. On peut aussi utiliser la pyridazine elle-même comme solvant.
On peut commodément effectuer les réactions do déplacement nucléophile sur des composés de la formule
(IV) dans laquelle le substituant X représente un atome d'halogène ou est un groupe acyloxy, par exemple tel que décrit ci-dessous.
Groupes acvloxy
Les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy constituent des matières
de départ commodes que l'on peut utiliser pour procéder à la réaction de déplacement nucléophile avec la pyridazine. D'autres matières de départ que l'on peut également ranger dans cette classe comprennent les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué, par exemple l'acide chloracétique, l'acide dichloracétique et l'acide trifluoracétique.
Les réactions de déplacement effectuées sur les composés de la formule (IV) qui possèdent des substituants X de cette classe, en particulier dans le cas où X représente un groupe acétoxy, peuvent être facilitées par la présence d'ions iodure ou thiocyanate dans le milieu réactionnel.
Le substituant X peut également provenir de l'acide formique, d'un acide haloformique, tel que l'acide chloroformique, ou d'un acide carbamique.
Lorsque l'on utilise un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy ou acétoxy substitué, il est généralement souhaitable que le groupe
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la réaction dans un milieu aqueux.
Dans des conditions aqueuses, on maintient avantageusement la valeur du pH de la solution réactionnelle dans la gamme de 6 à 8, au besoin par l'addition d'une base. La base est avantageusement un bicarbonate ou hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, comme l'hydroxyde de sodium ou le bicarbonate de sodium.
Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy, on effectue commodément la réaction à une température qui fluctue de
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Le procédé décrit ci-dessus, qui fait appel à des composés de la formule (IV), dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué, peut se mettre en oeuvre de la manière décrite dans la description du
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Halogènes
On peut également commodément utiliser les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, à titre de matière de départ pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile avec la pyridazine. Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) qui appartiennent
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représenter un groupe bloquant la fonction carboxyle. La réaction en question s'effectue avantageusement dans
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plusieurs solvants organiques, avantageusement d'une nature polaire, comme des éthers, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, des esters, par exemple l'acétate
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diméthylformamide ou des cétones, par exemple l'acétone. Dtautres solvants organiques convenables sont décrits plus en détail dans la description du brevet britannique N[deg.] 1 326 531.
Dans le cas de réactions réalisées sur les composés
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des groupes bloquant la fonction carboxyle, les produits seront formés comme halogénures sels correspondant qui, si on le souhaite, peuvent être soumis à une ou plusieurs réactions d'échange ionique pour obtenir les sels possédant l'anion voulu.
Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que décrit plus haut, on met commodément la réaction en
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préférence de +15 à +30[deg.]C.
On peut effectuer la réaction du composé de la formule (IV) sur la pyridazine en présence d'un agent de fixation d'acides.
Si on le souhaite, on peut ajouter la pyridazine sous forme de sel d'addition d'acide, par exemple sous forme de chlorhydrate, lorsque le milieu réactionnel contient une base capable de libérer la pyridazine de façon à obtenir ce composé libre. La base doit bien évidemment être de caractère moins nucléophile que la pyridazine en vue d'éviter le déroulement d'une réaction compétitive avec le composé de la formule (IV).
On peut séparer le produit de la réaction du mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, du composé nucléophile non entré en réaction et d'autres substances par mise en oeuvre de toute une série de procédés compre.nant la recristallisation, l'ionophorèse, la chromatographie sur colonne et l'emploi d'échangeurs d'ions (par exemple la chromatographie sur résines échangeuses d'ions) ou de résines macroréticulaires).
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céphalosporine obtenu par mise en oeuvre du procédé sui-
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base telle que la pyridine ou la triéthylamine.
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type céph-2-ème de façon à obtenir le 1-oxyde de céph- 3-ème correspondant, par exemple, par réaction sur un
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m-chloroperbenzolque; si on le souhaite, on peut subséquemment réduire le suif oxyde ainsi obtenu de la manière décrite dans la suite du présent mémoire, de façon à re- cueillir le sulfure de céph-3-eme correspondant.
Lorsque l'on obtient un composé dans lequel B re-
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le sulfure correspondant, par exemple par réduction du sel d'acyloxysulfonium correspondant préparé in situ par réaction sur, par exemple, le chlorure d'acétyle
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étant effectuée, par exemple à l'aide de dithionite de sodium ou à l'aide d'ions iodure comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydro-
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On peut préparer des esters métaboliquement labiles des composés de la formule (I) en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé, sur l'agent estérifiant convenable, comme un halogénure d'acyloxyméthyle (par exemple l'iodure), commodément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide ou l'acétone, cette réac* tion étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'enlèvement de tous les groupes protecteurs.
On peut former des sels des composés de la formule
(I) avec des bases en faisant réagir un acide de la formule (I) sur une base appropriée. Ainsi, par exemple, peut-on préparer les sels de sodium ou de potassium en utilisant les 2-éthylhexanoates ou les bicarbonates respectifs. On peut préparer des sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé de la formule
(I) ou un ester métaboliquement labile d'un tel composé, sur l'acide convenable.
Lorsque l'on obtient un composé de la formule (I) sous la forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques, comme la cristallisation ou la chromatographie .
En vue de leur emploi comme matière de départ pour la préparation des composés de la formule (I) conformes à la présente invention, on utilise les composés de la formule générale (III) et leurs anhydrides et halogénures d'acides qui y correspondent, de préférence sous leur forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères anti correspondants qui
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On peut préparer les acides de la formule (III) (à condition que Ra et Rb ne forment pas de groupe cyclopropylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés) par l'estérification d'un composé de la formule
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(dans laquelle R<3> possède les significations précitées et R représente un groupe bloquant la fonction carboxyle), par réaction sur un composé de la formule gé-
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<EMI ID=90.1>
tions précédemment indiquées et T représente un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe sulfate ou suif ouate, tel que tosylate), suivie
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carboxyle.
On peut également préparer les acides de la formule.
(III) par réaction d'un composé de la formule qui suit :
<EMI ID=92.1>
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précédemment indiquées) sur un composé de la formule qui suit :
<EMI ID=94.1>
(dans laquelle Ra, Rb et R<2> possèdent les significations précédemment indiquées), cette réaction étant suivie de l'enlèvement du groupe R5 bloquant la fonction carboxyle.
La réaction mentionnée en dernier lieu peut tout particulièrement s'appliquer à la préparation d'acides de la formule (III) dans laquelle Ra et 0 forment un groupe cyclopropylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés.
Ces procédés de préparation des acides sont décrits plus en détail dans le mémoire descriptif du brevet
<EMI ID=95.1>
On peut convertir les acides de la formule (III) en les anhydrides et les halogénurea d'acides corres-
<EMI ID=96.1> oeuvre de procédés classiques.
Lorsque X représente un atome d'halogène (c'està-dire de chlore, de brome ou d'iode) dans le composé de la formule (IV), on peut préparer les composés du
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cédé classique, par exemple par l'halogénation d'un
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teur, l'acylation du composé 7P-amino ainsi obtenu pour engendrer le groupe 7P-acylamido souhaité, par exemple d'une manière analogue à celle décrite à propos du procédé (A) ci-dessus, suivie de la réduction du groupe
10-oxyde ultérieurement au cours de la suite des opérations. Ceci est décrit dans le brevet britannique
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céph-2-ème correspondant par mise en oeuvre du procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais publiée N[deg.] 6 902 013, par exemple par réaction d'un composé du type 3-méthyl-céph-2-ème sur le N-bromosuccinimide de manière à obtenir le composé du type 3-bromométhylcéph-2-ème correspondant.
Lorsque X représente un groupe acétoxy dans la formule (IV) on peut préparer des matières de départ de ce type, par exemple par l'acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique, par exemple d'une manière analogue à celle décrite à propos du procédé (A) ci-dessus. On
<EMI ID=100.1>
de la manière décrite, entre autres, dans les breveta
<EMI ID=101.1>
On peut également préparer les composés de la formule (II) de manière classique, par exemple par une réaction de déplacement nucléophile d'un composé 3-acyloxyméthylique ou 3-halométhylique correspondant par la pyridazine.
Un autre procédé de préparation des matières de départ de la formule (II) se caractérisé par la dépro-
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Il faut noter que les composés de la formule (II) sont nouveaux et, qu'à ce titre, la portée de la présente invention s'y étend également.
Il faut également bien comprendre qu'au cours de
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porte quels groupes sensibles présents dans la molécule du composé en question, ceci en vue d'éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables. Par exemple, au cours de n'importe laquelle des suites réactionnelles décrites plus haut, il peut se révéler nécessaire de
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exemple, par tritylation, acylation (par exemple chloracétylation), protonation ou tout autre procédé classique. Le groupe protecteur peut ensuite enlevé de toute manière commode qui n'entraîne pas de rupture ou de décomposition du composé souhaité, par exemple, dans le cas d'un groupe trityle, en utilisant un acide carboxylique éventuellement halogéné, tel que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique ou l'acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou des mélanges de tels acides, commodément en présence d'un solvant protique, tel que l'au ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, par traitement par de la thiourée.
Les groupes bloquant la fonction carboxyle utilisés pour la préparation des composés de la formule (I) ou pour la préparation des matières de départ nécessaires sont avantageusement des groupes que l'on peut aisément séparer au cours d'une étape ultérieure de la suite réactionnelle, commodément au cours de la dernière étape. Il peut cependant se révéler commode dans certaines circonstances d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle métaboliquement labileset biologiquement acceptables, comme des radicaux acyloxyméthyle ou -éthyle (par exemple des groupes acétoxyméthyle ou -éthyle et des groupes pivaloyloxyméthyle) et de conserver ces radicaux dans le produit final, de façon à obtenir un ester biologiquement acceptable du composé de la formule (I).
Les groupes bloquant la fonction carboxyle convenables sont bien connus des spécialistes de la technique et une liste non exhaustive de groupes carboxyle bloqués <EMI ID=105.1> <EMI ID=106.1>
caux arylalcoxy(inférieur)-carbonyle, tels que p-méthoxybenzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphényl-
<EMI ID=107.1>
dicaux haloalcoxy(inférieur)-carbonyle, tels que 2,2,2trichloréthoxycarbonyle. Le ou les groupes bloquant la fonction carboxyle peuvent ensuite être enlevés par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés décrits dans la littérature; ainsi, par exemple, on peut appliquer une hydrolyse à catalyse acide ou basique dans de nombreux cas, tout comme on peut se servir d'une hydrolyse à catalyse enzymatique.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Dans ces exemples, toutes les températures apparaissent en
<EMI ID=108.1>
diéthylique. On a déterminé les spectres de résonance magnétique protonique sur les produits à 100 MHz. Les intégrales étaient en accord avec les attributions; on n'a pas déterminé les signes des constantes de couplage J, en Hz. Dans ces exemples, on a également utilisé les abréviations qui suivent :
<EMI ID=109.1>
Préparation 1
<EMI ID=110.1>
sel
On a traité une solution de 1-oxyde de (1S,6R,7R)-3bromométhyl-7-formamidocéph-3-ème-4-carboxylate de
<EMI ID=111.1>
pendant 16 heures à 22[deg.].
On a traité la solution par de l'éther (50 ml) et du tétrahydrofuranne (50 ml), de manière à obtenir une gomme que l'on a agitée avec du tétrahydrofuranne frais. On a lavé le solide ainsi obtenu avec du tétrahydrofuranne et de l'éther, de façon à recueillir le composé
<EMI ID=112.1>
dazinium 4-H et 5-H) , et 3,96 et 4,18 (ABq, J 15Hz, 3-CH2).
Préparation 2
<EMI ID=113.1>
hydrate/bromure sel
On a agité le produit de la préparation 1 (0,583 g)
<EMI ID=114.1>
solide gommeux.
On a traité le mélange formé par du chlorure de phosphoryle (0,46 g). On a obtenu une solution après
15 minutes et on a poursuivi l'agitation en-dessous de
<EMI ID=115.1>
L'addition goutte à goutte de la solution susmentionnée à de l'éther (60 ml) a donné un solide gommeux que l'on a agité avec de l'acétate d'éthyle (40 ml) pendant 30 minutes. On a recueilli le produit et on l'a lavé avec de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,43 g) sous forme de solide, 1
<EMI ID=116.1>
sec (6 ml) par de la pyridazine (0,088 ml) et on a agité
<EMI ID=117.1>
On a alors lentement ajouté le mélange réactionnel à de l'éther agité (150 ml) et on a séparé le précipité
<EMI ID=118.1>
et on l'a séché sous vide de manière à en recueillir l'ester indiqué dans le titre (1,10 g) sous la forme d'un
<EMI ID=119.1>
induré et bromure sels
On a traité un mélange refroidi (-10[deg.]) et agité du
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(0,600 g) dans de l'acétone (5 ml) par du chlorure d'acétyle (0,13 ml) et on a agité le mélange à une tem-
<EMI ID=121.1> ensuite lentement ajouté le produit à une solution agitée
<EMI ID=122.1>
et on a séparé le précipité ainsi obtenu par filtrat ion, . on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide sur
du pentoxyde de phosphore, de façon à obtenir un solide
(0,989 g).
On a répété une suite rédactionnelle similaire en
se servant d'iodure de potassium (0,600 g), d'acétone
(5 ml) et de chlorure d'acétyle sur le produit susmentionné et on a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché sous vide
sur du pentoxyde de phosphore de façon à recueillir un solide (1,0 g).
On a réparti le solide entre de l'acétate d'éthyle
(contenant du dichlorométhane ) et une solution aqueuse
de métabisulfite de sodium et on a séparé la phase organique et on l'a lavée à l'eau et séchée et évaporée
de manière à recueillir une mousse qui, par trituration avec de l'éther, a donné le composé indiqué dans le
<EMI ID=123.1> céph-3-eme-4-carboxylate
On a dissous le produit de l'étape (b) (0,77 g)
<EMI ID=124.1> .pendant 3 minutes et on l'a ensuite évaporé sous vide de façon à. recueillir un liquide. La trituration de ce liquide avec de l'éther a donné un précipité que l'on a séparé par filtration et lavé avec de l'éther et séché
sous vide de façon à recueillir un solide (0,54- g).
<EMI ID=125.1>
et on l'a ensuite traité par de l'acide trifluoracétique
(15 ml). On a agité la solution (contenant une légère
<EMI ID=126.1>
par trituration avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (2:1).
On a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration et on l'a lavé à l'éther et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
pendant 2 heures 1/4.
On a laissé refroidir la solution et on a dissous le solide ainsi obtenu en le chauffant avec de l'eau
(0,6 ml). On a ajouté la solution goutte à goutte à de l'acétone agitée (150 ml) et on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'acétone et à l'éther et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,284 g) sous la forme d'un solide.
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<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
du bicarbonate de sodium (0,21 g), de l'iodure de sodium
(1,8 g), de la pyridazine (0,21 ml) et de l'eau (0,35 ml) à 80[deg.] pendant 1,25 heure. On a laissé refroidir la solution et on a dissous le solide ainsi obtenu par chauffage avec de l'eau (environ 0,5 ml). On a lentement ajouté la solution ainsi obtenue à de l'acétone agitée
(100 ml) et on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé à l'acétone et on l'a séché sous vide de façon à recueillir un solide (0,618 g) .
On a purifié ce solide sur une colonne de résine XAD2 (100 g) éluée par fractions de 66 ml. On a procédé à l'élution avec de l'eau (fractions 1 à 11 ) ensuite avec un mélange d'eau et d'éthanol (3:1) (fractions 12 à
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porées jusqu'à un volume d'environ 250 ml et on les a lyophilisées de façon à obtenir une mousse qui, par trituration avec de l'éther, a donné le composé indiqué dans le titre (0,229 g) sous la forme d'un solide :
<EMI ID=134.1> <EMI ID=135.1>
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nothiazole-4-yl)acétique (0,295 g) et on a agité la
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triéthylamine et on a poursuivi l'agitation pendant
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En l'espace de 5 minutes, on a ajouté la solution ainsi obtenue, goutte à goutte, à une suspension vigoureusement agitée du produit de la préparation 2 (0,301 g)
<EMI ID=139.1>
suspension sous refroidissement pendant 15 minutes et ensuite sans refroidissement pendant 1 heure. On a
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on 1 la ensuite versé dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (100 ml). On a lavé la phase organique avec de l'eau, puis on l'a séchée et évaporée sous vide jusqu'à obtenir une mousse qui a donné le composé indiqué dans le titre (0,13 g) sous la forme d'un solide amorphe par agitation avec de l'éther. On a évaporé les liqueurs éthérées de façon à obtenir une quantité supplémentaire de produit (0,23 g).
La première récolte de produit possédait les carac-
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1680 et 1520 car' (CONH).
On peut convertir le composé indiqué dans le titre
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ceph-3-ème-4-carboxylate, par mise en oeuvre des procédés décrits dans les exemples 1 (b) et 1 (c).
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On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention sous une forme qui convient leur administration par toute voie commode, par analogie aux techniques mises en oeuvre pour d'autres antibiotiques et, par conséquent, la présente Invention a aussi pour objet des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé antibiotique suivant la présente invention, adaptées à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut présenter ces compositions en vue de leur emploi d'une manière classique, à l'aide de n'importe quels diluants ou excipients - pharmaceutiques nécessaires.
On peut présenter les composés antibiotiques suivant
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taires dans des ampoules ou des doses multiples introduites dans des récipients, au besoin, avec un agent conservateur. Les compositions en question peuvent prendre des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut également se présenter sous la forme d'une poudre à laquelle on doit ajouter un véhicule convenable, par exemple de l'eau
<EMI ID=145.1>
Si on le souhaite, des compositions pulvérulentes
de ce genre peuvent contenir une base atoxique convenable en vue d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou de garantir que lorsque la poudre est introduite dans l'eau, le pH de la composition aqueuse ainsi obtenue soit physiologiquement acceptable.
D'autre part, la base peut également être présente dans l'eau que l'on ajoute à la poudre-. Cette base. peut être, par exemple, une base inorganique, telle que le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium ou bien ce peut être une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine.
Les composés antibiotiques peuvent également se présenter sous la forme de suppositoires qui contiennent des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides encore.
Pour le traitement des yeux ou des oreilles, on peut présenter les préparations sous forme de gélules ou capsules individuelles, sous la forme liquide ou semi-solide, ou sous forme de gouttes.
Les compositions destinées à l'usage en médecine vétérinaire peuvent également, par exemple, se présenter sous la forme de préparations intramammaires à libération rapide ou prolongée de la substance médicamenteuse.
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exemple de 0,1 à 99 % de la matière active, en fonction du mode d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 50 à 1500 mg de l'ingrédient actif. La dose telle qu'utilisée pour le traitement de l'être humain adulte fluctue, de préférence, de 250 à 6000 mg par jour, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Par exemple, pour le traitement de l'Atre humain adulte, de 1000 à 3000 mg de principe actif par jour, administrés par voie intraveineuse ou intramusculaire, suffisent normalement. Des doses quotidiennes plus élevées peuvent être nécessaires pour le traitement d'infections à Pseudomonas.
Les composés antibiotiques conformes à la présente invention peuvent s'administrer en combinaison à d'autres agents thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicillines ou d'autres céphalosporines.
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corporer les composés suivant l'invention à des compositions pharmaceutiques.
Composition pour infection
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4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino) acétamido7-3-(pyridazinium-1-ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate, sel monosodique, stérile, dans des fioles en verre, de telle manière que chaque fiole contienne une quantité de produit équivalent à 500 mg de l'acide antibiotique. Effectuer le remplissage de manière aseptique sous une atmosphère d'azote stérile. Fermer les fioles en se seyant de bouchons ou disques en caoutchouc, maintenus en position par des capsules d'aluminium, de façon à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de micro- organismes. Peu de temps avant son administration, constituer la composition en dissolvant le produit dans de l'eau pour injections ou dans tout autre véhicule stérile convenable.
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aminothiazole-4-yl ) -2- ( 1 -carboxycyclobut-1 -oxyimido ) acétamido7-3-(pyridazinium-1-ylméthyl)céph-3-ème-4carboxylate de la même manière que celle décrite cidessus en vue de son injection.
REVENDICATIONS
1. Antibiotiques du type des céphalosporines qui répondent à la formule de structure générale suivante :
<EMI ID=150.1>
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alkylidène en C3-C7 avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés), ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques des composés en question.
2. Composés répondant à la formule (I) suivant la