<EMI ID=1.1> La présente invention concerne des composés du type des céphalosporines qui possèdent des propriétés antibiotiques de grande valeur.
Les composés du type des céphalosporines dont il sera question dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent sont dénommés en référence au
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céphame de base comportant une double liaison.
Les antibiotiques du type des céphalosporines sont d'un usage très répandu pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux et conviennent tout particulièrement bien au traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent à l'action d'autres antibiotiques, comme les pénicillines, et au traitement de patients sensibles aux pénicillines. Dans de nombreux cas, il est souhaitable d'utiliser un antibiotique du type des céphalosporines qui fasse preuve d'une activité contre des microorganismes tant Grain-positifs que Grasnégatifs et des recherches considérables se sont effectuées en vue de la mise au point de divers types de céphalosporines antibiotiques à large spectre.
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1 399 386, on a décrit une nouvelle classe d'antibiotiques du type des céphalosporines contenant un groupe
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bactérienne contre toute une série d'organismes Grampositifs et Gram-négatifs, associée à une stabilité tout
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duites par divers organismes Grain-négatifs.
La découverte de cette classe de composés a stipulé la poursuite des recherches dans le même domaine, dans le but de découvrir des composés possédant des propri- étés encore améliorées, par exemple possédant une activité contre des classes particulières d'organismes" en particulier les organismes Gram-négatifs.
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on a décrit des antibiotiques du type des céphalosporines qui contiennent un groupe 7P-acylamido de la formule suivante :
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(dans laquelle R représente un groupe thiényle ou turyle;
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0 ou à 1, de telle manière que la somme de m et a soit égale à 0 ou à 1), les composés se présentant
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de la céphalosporine peut ne pas être substituée ou peut contenir un substituant choisi parmi toute une variété de substituants possibles. On a constaté que ces composés possédaient une activité particulièrement bonne contre des organismes Gram.-négatifs.
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biotiques possédant une activité antibiotique à large spectre améliorée et/ou une activité élevée contre des organismes Grau-négatifs. Ces recherches ont non seule-
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porine.
<EMI ID=12.1>
stitué) acétamido. Dans ces composés, le substituant en position 3 peut être choisi parmi toute une série de radicaux organiques possibles comprenant, entre autres, un
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dernier lieu.
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du type des céphalosporines dans lesquels le groupe R dans la formule (A) peut être remplacé, par exemple, par un
<EMI ID=15.1> composés, la position 3 de la molécule de la céphalosporine est substituée par un groupe méthyle qui peut lui-même être éventuellement substitué par n'importe lequel d'un grand nombre de restes de composés nucléophiles qui s'y trouvent décrits. Comme exemples de tels
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substitué et quinoléinium. Dans le mémoire descriptif du brevet belge en question, on n'attribue aucune activité antibiotique à de tels composés qui y'sont seulement mentionnés à titre d'intermédiaires permettant de parvenir à la préparation des antibiotiques qui y sont décrits.
Le brevet Sud Africain N[deg.] 77/2030 décrit des composés dans lesquels le substituant en position 3- est tel que
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mentionné, mais dans lesquels le groupe oxyimino du groupe R se limite à un radical méthoxyimino. On y mentionne que ces composés possèdent une activité antibiotique.
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(A) peut être remplacé, par exemple, par un radical 2aminothiazole-4-yle et le groupement oxyimino peut être substitué par un radical hydrocarboné aliphatique qui peut lui-même être substitué, entre autres, par un groupe carboxyle. Dans ces composés, le substituant en position 3 se limite à l'hydrogène, à un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, hydroxyle, alooxy intérieur ou acyloxy.
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autres, des composés de structure similaire mais dans lesquels le substituant en position 3 se limite à un groupe acétoxyméthyle.
La demanderesse a découvert à présent que par le choix approprié d'un petit nombre de groupes particuliers
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possédant une activité tout particulièrement bonne (comme on le décrira plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une série d'organismes patho- gènes que l'on rencontre couramment.
La présente invention a pour objet des antibiotiques du type des céphalosporines qui répondent à la formule de structure générale suivante :
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chaîne droite, c'est-à-dire un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle et, plus particulièrement un radical
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ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces substances.
Les composés conformes à la présente invention se présentent sous la forme d'isomères syn. La forme isomère
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dessous :
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<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
Il faut bien comprendre qu'étant donné que les composés suivant l'invention sont susceptibles de présenter une isomérie géométrique, ils peuvent se présenter sous la forme d'un mélange avec l'isomère anti correspondant.
La présente invention concerne également les solvates
(en particulier les hydrates) des composés de la formule ( I) . La portée de l'invention s'étend également aux sels
<EMI ID=28.1>
Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous des formes tautomères (par exemple par rapport au groupe 2-aminothiazolyle) et il doit être bien entendu que la portée de la présente invention s'étend
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la formule (I) susmentionnée peuvent également exister sous la forme d'amphions, par exemple dans le cas où le groupe 4-carboxyle est protoné et le groupe carboxyle terminal dans la chaîne latérale en position 7 est déprotoné. La portée de l'invention s'étend également à ces formes amphioniques et leurs mélanges.
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en C�-C� différents, l'atome de carbone auquel ils sont attachés comprend un centre d'asymétrie. Ces composés
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viduela de ces composés qu'à leurs mélangea.
Les composés conformes à la présente invention pré-
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tivité des composés conformes à l'invention est inhabituellement élevée contre des organismes Gram-négatifs. Cette activité élevée s'étend à de nombreuses souches Gram-négatives productrices de P-lactamases . Les composés en question possèdent également une stabilité élevée- vis-à-vis des P-lactamases engendrées par un grand nombre d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs.
On a constaté que les composés conformes à la présente invention possédaient une activité inhabituellement élevée contre des souches d'organismes du type des pseudomonas, par exemple des souches de pséudomonas aeruginosa, comme aussi une activité élevée contre divers membres de la classe formée par les entérobacteriacées (par exemple des souches des microorganismes qui suivent : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis et, en particulier,des organismes du genre Proteus indole-positifs, tels que Proteus vulgaris et Proteus morganii et des souches d'Haemophilus influenzae.
Les propriétés antibiotiques des composés suivant l'invention se comparent très favorablement à celles des aminoglycosides, comme l'amikacine ou la gentamicine. Ceci s'applique plus particulièrement à leur activité contre des souches de divers organismes du type des
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composés antibiotiques qui existent à l'heure actuelle dans le commerce. Contrairement aux aminoglycosides, les antibiotiques du type des céphalosporines font normalement preuve d'une faible toxicité vis-à-vis de l'homme. L'utilisation des aminoclycosides tend à se limiter ou à se compliquer en thérapie humaine par la toxicité relativement élevée des antibiotiques de ce type. Les céphalosporines conformes à la présente invention présentent par conséquent des avantages potentiellement importants par rapport aux amino- glycosides.
Les sels atoxiques que l'on peut former au départ des composés de la formule générale (I) comprennent des sels avec des bases inorganiques, tels que les sels avec des métaux alcalins (par exemple les sels de sodium et de potassium) et les sels avec des métaux alcalineterreux (par exemple les sels de calcium), les sels avec des aminoacides (par exemple les sels avec la lysine et
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comprennent les sels d'addition d'acides, par exemple ceux formés avec les acides chlorhydrique., bromhydrique, sulfurique , nitrique , phosphorique , formique et trifluoracétique . Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinâtes engendrés, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine d'un copolymère
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sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique. On peut utiliser des sels de bases solubles (par exemple les sels de métaux alcalins, tels que le sel de sodium) des composés de- la formule (I) en vue d'applications thérapeutiques, étant donné la rapide répartition ou distribution de ces sels dans le corps après leur administration. Cependant, lorsque l'on souhaite travailler avec des sels insolubles des composés de la formule (I) en vue d'une application particulière, par exemple pour la confection de préparations de dépôt, on peut former de tels sels de manière classique, par exemple en se servant d'amines organiques convenables.
Ces sels et d'autres sels encore, comme ceux ob-
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méthane sulfonique, peuvent s'utiliser à titre d'inter- médiaires pour la préparation et/ou la purification des composés de la formule (I), par exemple lors de la mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessous.
Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former à partir des composés apparentés de la
<EMI ID=37.1> vés du type ester précité, la portée de la présente invention s'étend également aux composés de la formule (I) qui se présentent sous la forme d'autres équivalents physiologiquement acceptables, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, sont convertis in vivo en le
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Les composés conformes à la présente invention que l'on préfère sont les composés de la formule (I) dans
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carboxylate et leurs sels atoxiques et leurs esters métaboliquement labiles et atoxiques.
D'autres composés conformes à la présente Invention sont, par exemple, ceux dans lesquels les deux symboles
<EMI ID=40.1> méthyle, cependant que l'autre de ces symboles repré- sent... un radical éthyle. D'autres exemples encore de
composés conformes à l'invention sont fournis par les
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auquel ils sont attachés.
On peut utiliser les composés de la formule (I)
décrite ci-dessus en vue de traiter toute une série de
maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez
les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies
urinaires.
La présente invention a également pour objet un
procédé de préparation des composée de la formule (I)
telle que précédemment définie ou de leurs sels atoxi-
ques ou de leurs esters métaboliquement labiles et
atoxiques, caractérisé en ce que :
(A) on acyle un composé de la formule qui suit :
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et la ligne en traits interrompus qui relie les positions 2,3 et 4 indique que le composé est une substance
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d'acide (engendré, par exemple, avec un acide Binerai" tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique,
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un dérivé N-silylé d'un tel composé, ou un composé correspondant possédant un groupe de la formule <EMI ID=47.1> gène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le reste d'un alcool araliphatique ou alipha-
<EMI ID=48.1>
ion halogénure, par exemple chlorure ou bromure, ou un ion trifluoracétate,
avec un acide de la formule qui suit :
<EMI ID=49.1>
^clans laquelle Ra et Rb possèdent les significations
<EMI ID=50.1>
la fonction carboxyle (par exemple tel que décrit à pro-
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
ou avec un agent acylant qui y correspond, ou bien
(B) on fait réagir un composé qui répond à la for- <EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
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interrompus possèdent les significations précédemment
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un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle et X représente le reste remplaçable d'un nucléophile, par exemple un groupe acétoxy ou dichloracétoxy ou un atome d'halogène, comme le chlore, le brome ou l'iode) ou un sel d'un tel composé,
<EMI ID=57.1>
ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importa lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre voulu :
<EMI ID=58.1>
présentées,
<EMI ID=59.1>
sel atoxique ou ester métaboliquement labile et atoxique et
iv) enlèvement de n'importe quel groupe bloquant la
fonction carboxyle et/ou N-protecteur.
Dans le procédé (A) susmentionné, la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé du type céph-3-ème.
Les agents d'acylation que l'on peut utiliser en
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comprennent les halogénures d'acide, en particulier les bromures ou chlorures d'acides: De tels agents d'acylation peuvent se préparer en faisant réagir un acide de la formule (III) ou un sel d'un tel composé sur un agent d'halogénation, par exemple le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.
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composé de la formule (II), on traite généralement ce dernier par une base préalablement à la réaction sur le composé de la formule (III) ou sur un agent d'acylation qui y correspond.
On peut effectuer les acylations qui font appel aux halogénures d'acides dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures qui flue-
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on le souhaite, en présence d'un agent fixant les acides, Les milieux réactionnels convenables comprennent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels que le diméthylacétamide, des nitriles, tels que l'acétonitrile ou des mélanges de 2 ou de plus de 2 de tels solvants. Comme agents fixant les acides convenables, on peut citer les amines tertiaires (par exemple la tri-
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(par exemple le carbonate de calcium ou le bicarbonate.. de sodium) et des oxyranes, tels que les acides de 1,2alkylène inférieur (par exemple l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène) qui fixent l'acide halogénhydrique libéré au cours de la réaction d'acylation.
On peut utiliser les acides de la formule (III) eux-mêmes comme agonis d'acylation pour la préparation des composés de la formule (I). Les acylations qui utilisent les acides (III) s'effectuent avantageusement en présence d'un agent de condensation, par exemple un
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5-phénylisoxazolium.
On peut réaliser l'acylation avec d'autres dérivés amidogenes d'acides de la formule (III) tels que, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple formé avec l'acide piva-
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d'alkyle inférieur).
On peut également former les anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple les acides phos- phoriques ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou les
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On peut commodément former un ester activé in situ en utilisant, par exemple le 1-hydroxybenzotriazole, en présence d'un agent de condensation tel que décrit plus haut. On peut aussi préformer l'ester activé.
On effectue avantageusement les réactions d'acylation qui font intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène,
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nitrile.
Si on le désire, on peut réaliser les réactions d'acylation susmentionnées en présence d'un catalyseur,
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Si on le souhaite, on peut préparer et utiliser les amino acides de la formule (III) et les agents d'acylation qui y correspondent, si on le souhaite, sous la forme de leurs sels d'addition d'acides. Ainsi, par exemple, on peut commodément employer les chlorure d'acide sous la forme de leurs chlorhydrates sels et les bromures d'acides sous la forme de leurs bromhydrates sels.
Lors de la mise en oeuvre du procédé (B) susmentionné, la pyridazine peut déplacer toute une série de substituants X de la céphalosporine de la formule (IV). La facilité du déplacement est dans une certaine mesure liée au pKa de l'acide HX dont le substituant dérive. Ainsi, des atomes ou groupes X qui proviennent d'acides forts tendent, dans l'ensemble, à être plus aisément déplacés que des atomes ou groupes qui dérivent d'acides plus faibles.
Le déplacement de X par la pyridazine peut se réaliser commodément en maintenant les réactifs en solution ou en suspension. La réaction se réalise avantageusement en utilisant de 1 à 10 moles, par exemple de 1 à 5 moles de pyridazine dans un milieu réactionnel convenable. On peut aussi utiliser la pyridazine elle-même comme solvant.
On peut commodément effectuer les réactions do déplacement nucléophile sur des composés de la formule
(IV) dans laquelle le substituant X représente un atome d'halogène ou est un groupe acyloxy, par exemple tel que décrit ci-dessous.
Groupes acvloxy
Les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy constituent des matières
de départ commodes que l'on peut utiliser pour procéder à la réaction de déplacement nucléophile avec la pyridazine. D'autres matières de départ que l'on peut également ranger dans cette classe comprennent les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué, par exemple l'acide chloracétique, l'acide dichloracétique et l'acide trifluoracétique.
Les réactions de déplacement effectuées sur les composés de la formule (IV) qui possèdent des substituants X de cette classe, en particulier dans le cas où X représente un groupe acétoxy, peuvent être facilitées par la présence d'ions iodure ou thiocyanate dans le milieu réactionnel.
Le substituant X peut également provenir de l'acide formique, d'un acide haloformique, tel que l'acide chloroformique, ou d'un acide carbamique.
Lorsque l'on utilise un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy ou acétoxy substitué, il est généralement souhaitable que le groupe
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la réaction dans un milieu aqueux.
Dans des conditions aqueuses, on maintient avantageusement la valeur du pH de la solution réactionnelle dans la gamme de 6 à 8, au besoin par l'addition d'une base. La base est avantageusement un bicarbonate ou hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, comme l'hydroxyde de sodium ou le bicarbonate de sodium.
Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy, on effectue commodément la réaction à une température qui fluctue de
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Le procédé décrit ci-dessus, qui fait appel à des composés de la formule (IV), dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué, peut se mettre en oeuvre de la manière décrite dans la description du
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Halogènes
On peut également commodément utiliser les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, à titre de matière de départ pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile avec la pyridazine. Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) qui appartiennent
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représenter un groupe bloquant la fonction carboxyle. La réaction en question s'effectue avantageusement dans
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plusieurs solvants organiques, avantageusement d'une nature polaire, comme des éthers, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, des esters, par exemple l'acétate
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diméthylformamide ou des cétones, par exemple l'acétone. Dtautres solvants organiques convenables sont décrits plus en détail dans la description du brevet britannique N[deg.] 1 326 531.
Dans le cas de réactions réalisées sur les composés
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des groupes bloquant la fonction carboxyle, les produits seront formés comme halogénures sels correspondant qui, si on le souhaite, peuvent être soumis à une ou plusieurs réactions d'échange ionique pour obtenir les sels possédant l'anion voulu.
Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que décrit plus haut, on met commodément la réaction en
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préférence de +15 à +30[deg.]C.
On peut effectuer la réaction du composé de la formule (IV) sur la pyridazine en présence d'un agent de fixation d'acides.
Si on le souhaite, on peut ajouter la pyridazine sous forme de sel d'addition d'acide, par exemple sous forme de chlorhydrate, lorsque le milieu réactionnel contient une base capable de libérer la pyridazine de façon à obtenir ce composé libre. La base doit bien évidemment être de caractère moins nucléophile que la pyridazine en vue d'éviter le déroulement d'une réaction compétitive avec le composé de la formule (IV).
On peut séparer le produit de la réaction du mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, du composé nucléophile non entré en réaction et d'autres substances par mise en oeuvre de toute une série de procédés compre.nant la recristallisation, l'ionophorèse, la chromatographie sur colonne et l'emploi d'échangeurs d'ions (par exemple la chromatographie sur résines échangeuses d'ions) ou de résines macroréticulaires).
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céphalosporine obtenu par mise en oeuvre du procédé sui-
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base telle que la pyridine ou la triéthylamine.
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type céph-2-ème de façon à obtenir le 1-oxyde de céph- 3-ème correspondant, par exemple, par réaction sur un
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m-chloroperbenzolque; si on le souhaite, on peut subséquemment réduire le suif oxyde ainsi obtenu de la manière décrite dans la suite du présent mémoire, de façon à re- cueillir le sulfure de céph-3-eme correspondant.
Lorsque l'on obtient un composé dans lequel B re-
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le sulfure correspondant, par exemple par réduction du sel d'acyloxysulfonium correspondant préparé in situ par réaction sur, par exemple, le chlorure d'acétyle
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étant effectuée, par exemple à l'aide de dithionite de sodium ou à l'aide d'ions iodure comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydro-
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On peut préparer des esters métaboliquement labiles des composés de la formule (I) en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé, sur l'agent estérifiant convenable, comme un halogénure d'acyloxyméthyle (par exemple l'iodure), commodément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide ou l'acétone, cette réac* tion étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'enlèvement de tous les groupes protecteurs.
On peut former des sels des composés de la formule
(I) avec des bases en faisant réagir un acide de la formule (I) sur une base appropriée. Ainsi, par exemple, peut-on préparer les sels de sodium ou de potassium en utilisant les 2-éthylhexanoates ou les bicarbonates respectifs. On peut préparer des sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé de la formule
(I) ou un ester métaboliquement labile d'un tel composé, sur l'acide convenable.
Lorsque l'on obtient un composé de la formule (I) sous la forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques, comme la cristallisation ou la chromatographie .
En vue de leur emploi comme matière de départ pour la préparation des composés de la formule (I) conformes à la présente invention, on utilise les composés de la formule générale (III) et leurs anhydrides et halogénures d'acides qui y correspondent, de préférence sous leur forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères anti correspondants qui
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On peut préparer les acides de la formule (III) (à condition que Ra et Rb ne forment pas de groupe cyclopropylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés) par l'estérification d'un composé de la formule
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(dans laquelle R<3> possède les significations précitées et R représente un groupe bloquant la fonction carboxyle), par réaction sur un composé de la formule gé-
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<EMI ID=90.1>
tions précédemment indiquées et T représente un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe sulfate ou suif ouate, tel que tosylate), suivie
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carboxyle.
On peut également préparer les acides de la formule.
(III) par réaction d'un composé de la formule qui suit :
<EMI ID=92.1>
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précédemment indiquées) sur un composé de la formule qui suit :
<EMI ID=94.1>
(dans laquelle Ra, Rb et R<2> possèdent les significations précédemment indiquées), cette réaction étant suivie de l'enlèvement du groupe R5 bloquant la fonction carboxyle.
La réaction mentionnée en dernier lieu peut tout particulièrement s'appliquer à la préparation d'acides de la formule (III) dans laquelle Ra et 0 forment un groupe cyclopropylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés.
Ces procédés de préparation des acides sont décrits plus en détail dans le mémoire descriptif du brevet
<EMI ID=95.1>
On peut convertir les acides de la formule (III) en les anhydrides et les halogénurea d'acides corres-
<EMI ID=96.1> oeuvre de procédés classiques.
Lorsque X représente un atome d'halogène (c'està-dire de chlore, de brome ou d'iode) dans le composé de la formule (IV), on peut préparer les composés du
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cédé classique, par exemple par l'halogénation d'un
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teur, l'acylation du composé 7P-amino ainsi obtenu pour engendrer le groupe 7P-acylamido souhaité, par exemple d'une manière analogue à celle décrite à propos du procédé (A) ci-dessus, suivie de la réduction du groupe
10-oxyde ultérieurement au cours de la suite des opérations. Ceci est décrit dans le brevet britannique
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céph-2-ème correspondant par mise en oeuvre du procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais publiée N[deg.] 6 902 013, par exemple par réaction d'un composé du type 3-méthyl-céph-2-ème sur le N-bromosuccinimide de manière à obtenir le composé du type 3-bromométhylcéph-2-ème correspondant.
Lorsque X représente un groupe acétoxy dans la formule (IV) on peut préparer des matières de départ de ce type, par exemple par l'acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique, par exemple d'une manière analogue à celle décrite à propos du procédé (A) ci-dessus. On
<EMI ID=100.1>
de la manière décrite, entre autres, dans les breveta
<EMI ID=101.1>
On peut également préparer les composés de la formule (II) de manière classique, par exemple par une réaction de déplacement nucléophile d'un composé 3-acyloxyméthylique ou 3-halométhylique correspondant par la pyridazine.
Un autre procédé de préparation des matières de départ de la formule (II) se caractérisé par la dépro-
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Il faut noter que les composés de la formule (II) sont nouveaux et, qu'à ce titre, la portée de la présente invention s'y étend également.
Il faut également bien comprendre qu'au cours de
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porte quels groupes sensibles présents dans la molécule du composé en question, ceci en vue d'éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables. Par exemple, au cours de n'importe laquelle des suites réactionnelles décrites plus haut, il peut se révéler nécessaire de
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exemple, par tritylation, acylation (par exemple chloracétylation), protonation ou tout autre procédé classique. Le groupe protecteur peut ensuite enlevé de toute manière commode qui n'entraîne pas de rupture ou de décomposition du composé souhaité, par exemple, dans le cas d'un groupe trityle, en utilisant un acide carboxylique éventuellement halogéné, tel que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique ou l'acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou des mélanges de tels acides, commodément en présence d'un solvant protique, tel que l'au ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, par traitement par de la thiourée.
Les groupes bloquant la fonction carboxyle utilisés pour la préparation des composés de la formule (I) ou pour la préparation des matières de départ nécessaires sont avantageusement des groupes que l'on peut aisément séparer au cours d'une étape ultérieure de la suite réactionnelle, commodément au cours de la dernière étape. Il peut cependant se révéler commode dans certaines circonstances d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle métaboliquement labileset biologiquement acceptables, comme des radicaux acyloxyméthyle ou -éthyle (par exemple des groupes acétoxyméthyle ou -éthyle et des groupes pivaloyloxyméthyle) et de conserver ces radicaux dans le produit final, de façon à obtenir un ester biologiquement acceptable du composé de la formule (I).
Les groupes bloquant la fonction carboxyle convenables sont bien connus des spécialistes de la technique et une liste non exhaustive de groupes carboxyle bloqués <EMI ID=105.1> <EMI ID=106.1>
caux arylalcoxy(inférieur)-carbonyle, tels que p-méthoxybenzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphényl-
<EMI ID=107.1>
dicaux haloalcoxy(inférieur)-carbonyle, tels que 2,2,2trichloréthoxycarbonyle. Le ou les groupes bloquant la fonction carboxyle peuvent ensuite être enlevés par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés décrits dans la littérature; ainsi, par exemple, on peut appliquer une hydrolyse à catalyse acide ou basique dans de nombreux cas, tout comme on peut se servir d'une hydrolyse à catalyse enzymatique.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Dans ces exemples, toutes les températures apparaissent en
<EMI ID=108.1>
diéthylique. On a déterminé les spectres de résonance magnétique protonique sur les produits à 100 MHz. Les intégrales étaient en accord avec les attributions; on n'a pas déterminé les signes des constantes de couplage J, en Hz. Dans ces exemples, on a également utilisé les abréviations qui suivent :
<EMI ID=109.1>
Préparation 1
<EMI ID=110.1>
sel
On a traité une solution de 1-oxyde de (1S,6R,7R)-3bromométhyl-7-formamidocéph-3-ème-4-carboxylate de
<EMI ID=111.1>
pendant 16 heures à 22[deg.].
On a traité la solution par de l'éther (50 ml) et du tétrahydrofuranne (50 ml), de manière à obtenir une gomme que l'on a agitée avec du tétrahydrofuranne frais. On a lavé le solide ainsi obtenu avec du tétrahydrofuranne et de l'éther, de façon à recueillir le composé
<EMI ID=112.1>
dazinium 4-H et 5-H) , et 3,96 et 4,18 (ABq, J 15Hz, 3-CH2).
Préparation 2
<EMI ID=113.1>
hydrate/bromure sel
On a agité le produit de la préparation 1 (0,583 g)
<EMI ID=114.1>
solide gommeux.
On a traité le mélange formé par du chlorure de phosphoryle (0,46 g). On a obtenu une solution après
15 minutes et on a poursuivi l'agitation en-dessous de
<EMI ID=115.1>
L'addition goutte à goutte de la solution susmentionnée à de l'éther (60 ml) a donné un solide gommeux que l'on a agité avec de l'acétate d'éthyle (40 ml) pendant 30 minutes. On a recueilli le produit et on l'a lavé avec de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,43 g) sous forme de solide, 1
<EMI ID=116.1>
sec (6 ml) par de la pyridazine (0,088 ml) et on a agité
<EMI ID=117.1>
On a alors lentement ajouté le mélange réactionnel à de l'éther agité (150 ml) et on a séparé le précipité
<EMI ID=118.1>
et on l'a séché sous vide de manière à en recueillir l'ester indiqué dans le titre (1,10 g) sous la forme d'un
<EMI ID=119.1>
induré et bromure sels
On a traité un mélange refroidi (-10[deg.]) et agité du
<EMI ID=120.1>
(0,600 g) dans de l'acétone (5 ml) par du chlorure d'acétyle (0,13 ml) et on a agité le mélange à une tem-
<EMI ID=121.1> ensuite lentement ajouté le produit à une solution agitée
<EMI ID=122.1>
et on a séparé le précipité ainsi obtenu par filtrat ion, . on l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide sur
du pentoxyde de phosphore, de façon à obtenir un solide
(0,989 g).
On a répété une suite rédactionnelle similaire en
se servant d'iodure de potassium (0,600 g), d'acétone
(5 ml) et de chlorure d'acétyle sur le produit susmentionné et on a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché sous vide
sur du pentoxyde de phosphore de façon à recueillir un solide (1,0 g).
On a réparti le solide entre de l'acétate d'éthyle
(contenant du dichlorométhane ) et une solution aqueuse
de métabisulfite de sodium et on a séparé la phase organique et on l'a lavée à l'eau et séchée et évaporée
de manière à recueillir une mousse qui, par trituration avec de l'éther, a donné le composé indiqué dans le
<EMI ID=123.1> céph-3-eme-4-carboxylate
On a dissous le produit de l'étape (b) (0,77 g)
<EMI ID=124.1> .pendant 3 minutes et on l'a ensuite évaporé sous vide de façon à. recueillir un liquide. La trituration de ce liquide avec de l'éther a donné un précipité que l'on a séparé par filtration et lavé avec de l'éther et séché
sous vide de façon à recueillir un solide (0,54- g).
<EMI ID=125.1>
et on l'a ensuite traité par de l'acide trifluoracétique
(15 ml). On a agité la solution (contenant une légère
<EMI ID=126.1>
par trituration avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (2:1).
On a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration et on l'a lavé à l'éther et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
pendant 2 heures 1/4.
On a laissé refroidir la solution et on a dissous le solide ainsi obtenu en le chauffant avec de l'eau
(0,6 ml). On a ajouté la solution goutte à goutte à de l'acétone agitée (150 ml) et on a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'acétone et à l'éther et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,284 g) sous la forme d'un solide.
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
du bicarbonate de sodium (0,21 g), de l'iodure de sodium
(1,8 g), de la pyridazine (0,21 ml) et de l'eau (0,35 ml) à 80[deg.] pendant 1,25 heure. On a laissé refroidir la solution et on a dissous le solide ainsi obtenu par chauffage avec de l'eau (environ 0,5 ml). On a lentement ajouté la solution ainsi obtenue à de l'acétone agitée
(100 ml) et on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé à l'acétone et on l'a séché sous vide de façon à recueillir un solide (0,618 g) .
On a purifié ce solide sur une colonne de résine XAD2 (100 g) éluée par fractions de 66 ml. On a procédé à l'élution avec de l'eau (fractions 1 à 11 ) ensuite avec un mélange d'eau et d'éthanol (3:1) (fractions 12 à
<EMI ID=133.1>
porées jusqu'à un volume d'environ 250 ml et on les a lyophilisées de façon à obtenir une mousse qui, par trituration avec de l'éther, a donné le composé indiqué dans le titre (0,229 g) sous la forme d'un solide :
<EMI ID=134.1> <EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
nothiazole-4-yl)acétique (0,295 g) et on a agité la
<EMI ID=137.1>
triéthylamine et on a poursuivi l'agitation pendant
<EMI ID=138.1>
En l'espace de 5 minutes, on a ajouté la solution ainsi obtenue, goutte à goutte, à une suspension vigoureusement agitée du produit de la préparation 2 (0,301 g)
<EMI ID=139.1>
suspension sous refroidissement pendant 15 minutes et ensuite sans refroidissement pendant 1 heure. On a
<EMI ID=140.1>
on 1 la ensuite versé dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (100 ml). On a lavé la phase organique avec de l'eau, puis on l'a séchée et évaporée sous vide jusqu'à obtenir une mousse qui a donné le composé indiqué dans le titre (0,13 g) sous la forme d'un solide amorphe par agitation avec de l'éther. On a évaporé les liqueurs éthérées de façon à obtenir une quantité supplémentaire de produit (0,23 g).
La première récolte de produit possédait les carac-
<EMI ID=141.1>
1680 et 1520 car' (CONH).
On peut convertir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=142.1>
ceph-3-ème-4-carboxylate, par mise en oeuvre des procédés décrits dans les exemples 1 (b) et 1 (c).
<EMI ID=143.1>
On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention sous une forme qui convient leur administration par toute voie commode, par analogie aux techniques mises en oeuvre pour d'autres antibiotiques et, par conséquent, la présente Invention a aussi pour objet des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé antibiotique suivant la présente invention, adaptées à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut présenter ces compositions en vue de leur emploi d'une manière classique, à l'aide de n'importe quels diluants ou excipients - pharmaceutiques nécessaires.
On peut présenter les composés antibiotiques suivant
<EMI ID=144.1>
taires dans des ampoules ou des doses multiples introduites dans des récipients, au besoin, avec un agent conservateur. Les compositions en question peuvent prendre des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut également se présenter sous la forme d'une poudre à laquelle on doit ajouter un véhicule convenable, par exemple de l'eau
<EMI ID=145.1>
Si on le souhaite, des compositions pulvérulentes
de ce genre peuvent contenir une base atoxique convenable en vue d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou de garantir que lorsque la poudre est introduite dans l'eau, le pH de la composition aqueuse ainsi obtenue soit physiologiquement acceptable.
D'autre part, la base peut également être présente dans l'eau que l'on ajoute à la poudre-. Cette base. peut être, par exemple, une base inorganique, telle que le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium ou bien ce peut être une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine.
Les composés antibiotiques peuvent également se présenter sous la forme de suppositoires qui contiennent des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides encore.
Pour le traitement des yeux ou des oreilles, on peut présenter les préparations sous forme de gélules ou capsules individuelles, sous la forme liquide ou semi-solide, ou sous forme de gouttes.
Les compositions destinées à l'usage en médecine vétérinaire peuvent également, par exemple, se présenter sous la forme de préparations intramammaires à libération rapide ou prolongée de la substance médicamenteuse.
<EMI ID=146.1>
exemple de 0,1 à 99 % de la matière active, en fonction du mode d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 50 à 1500 mg de l'ingrédient actif. La dose telle qu'utilisée pour le traitement de l'être humain adulte fluctue, de préférence, de 250 à 6000 mg par jour, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Par exemple, pour le traitement de l'Atre humain adulte, de 1000 à 3000 mg de principe actif par jour, administrés par voie intraveineuse ou intramusculaire, suffisent normalement. Des doses quotidiennes plus élevées peuvent être nécessaires pour le traitement d'infections à Pseudomonas.
Les composés antibiotiques conformes à la présente invention peuvent s'administrer en combinaison à d'autres agents thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicillines ou d'autres céphalosporines.
<EMI ID=147.1>
corporer les composés suivant l'invention à des compositions pharmaceutiques.
Composition pour infection
<EMI ID=148.1>
4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino) acétamido7-3-(pyridazinium-1-ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate, sel monosodique, stérile, dans des fioles en verre, de telle manière que chaque fiole contienne une quantité de produit équivalent à 500 mg de l'acide antibiotique. Effectuer le remplissage de manière aseptique sous une atmosphère d'azote stérile. Fermer les fioles en se seyant de bouchons ou disques en caoutchouc, maintenus en position par des capsules d'aluminium, de façon à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de micro- organismes. Peu de temps avant son administration, constituer la composition en dissolvant le produit dans de l'eau pour injections ou dans tout autre véhicule stérile convenable.
<EMI ID=149.1>
aminothiazole-4-yl ) -2- ( 1 -carboxycyclobut-1 -oxyimido ) acétamido7-3-(pyridazinium-1-ylméthyl)céph-3-ème-4carboxylate de la même manière que celle décrite cidessus en vue de son injection.
REVENDICATIONS
1. Antibiotiques du type des céphalosporines qui répondent à la formule de structure générale suivante :
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
alkylidène en C3-C7 avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés), ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques des composés en question.
2. Composés répondant à la formule (I) suivant la
<EMI ID = 1.1> The present invention relates to cephalosporin-like compounds which have valuable antibiotic properties.
The cephalosporin-like compounds discussed in this specification and the claims terminating therein are named with reference to
<EMI ID = 2.1>
basic cephala with a double bond.
Antibiotics of the cephalosporin type are widely used for the treatment of diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals and are particularly suitable for the treatment of diseases caused by bacteria which resist the action of bacteria. other antibiotics, such as penicillins, and for the treatment of penicillin-sensitive patients. In many cases, it is desirable to use a cephalosporin-type antibiotic that exhibits activity against both Grain-positive and Fat negative microorganisms, and considerable research has been done into the development of various types. of broad spectrum antibiotic cephalosporins.
<EMI ID = 3.1>
1,399,386, a new class of cephalosporin-type antibiotics containing a group has been described
<EMI ID = 4.1>
bacterial against a whole series of Grampositive and Gram-negative organisms, associated with stability
<EMI ID = 5.1>
picked by various Grain-negative organisms.
The discovery of this class of compounds has stipulated further research in the same field, with the aim of discovering compounds having further improved properties, for example having activity against particular classes of organisms "in particular organisms Gram-negative.
<EMI ID = 6.1>
antibiotics of the cephalosporin type have been described which contain a 7P-acylamido group of the following formula:
<EMI ID = 7.1>
(in which R represents a thienyl or turyl group;
<EMI ID = 8.1>
0 or 1, so that the sum of m and a is equal to 0 or 1), the compounds occurring
<EMI ID = 9.1>
cephalosporin may not be substituted or may contain a substituent selected from a variety of possible substituents. These compounds have been found to have particularly good activity against Gram-negative organisms.
<EMI ID = 10.1>
biotics with improved broad spectrum antibiotic activity and / or high activity against Grau-negative organisms. This research has not only-
<EMI ID = 11.1>
porine.
<EMI ID = 12.1>
stitué) acetamido. In these compounds, the substituent in position 3 can be chosen from a whole series of possible organic radicals comprising, inter alia, a
<EMI ID = 13.1>
last place.
<EMI ID = 14.1>
of the type of cephalosporins in which the group R in formula (A) can be replaced, for example, by a
<EMI ID = 15.1> compounds, position 3 of the cephalosporin molecule is substituted by a methyl group which may itself be optionally substituted by any of a large number of residues of nucleophilic compounds which are present therein are described. As examples of such
<EMI ID = 16.1>
substituted and quinoline. In the specification of the Belgian patent in question, no antibiotic activity is attributed to such compounds which are only mentioned therein as intermediaries allowing the preparation of the antibiotics described therein.
South African patent N [deg.] 77/2030 describes compounds in which the substituent in the 3- position is such that
<EMI ID = 17.1>
mentioned, but in which the oxyimino group of the R group is limited to a methoxyimino radical. It is mentioned that these compounds have antibiotic activity.
<EMI ID = 18.1>
(A) may be replaced, for example, by a 2 aminothiazole-4-yl radical and the oxyimino group may be substituted by an aliphatic hydrocarbon radical which may itself be substituted, inter alia, by a carboxyl group. In these compounds, the substituent in position 3 is limited to hydrogen, to a halogen atom, a lower alkyl, hydroxyl, interior alooxy or acyloxy group.
<EMI ID = 19.1>
others, compounds of similar structure but in which the substituent in position 3 is limited to an acetoxymethyl group.
The Applicant has now discovered that by the appropriate choice of a small number of particular groups
<EMI ID = 20.1>
having a particularly good activity (as will be described in more detail later in this memo) against a whole series of pathogenic organisms which are commonly encountered.
The subject of the present invention is antibiotics of the cephalosporin type which correspond to the following general structural formula:
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
straight chain, that is to say a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl radical and, more particularly a radical
<EMI ID = 23.1>
as well as the non-toxic salts and the metabolically labile and non-toxic esters of these substances.
The compounds according to the present invention are in the form of syn isomers. The isomeric form
<EMI ID = 24.1>
below:
<EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
It should be clearly understood that, since the compounds according to the invention are capable of exhibiting a geometric isomerism, they may be in the form of a mixture with the corresponding anti-isomer.
The present invention also relates to solvates
(in particular hydrates) of the compounds of formula (I). The scope of the invention also extends to salts
<EMI ID = 28.1>
The compounds according to the present invention may exist in tautomeric forms (for example with respect to the 2-aminothiazolyl group) and it should be understood that the scope of the present invention extends
<EMI ID = 29.1>
the above formula (I) can also exist in the form of amphions, for example in the case where the 4-carboxyl group is protonated and the terminal carboxyl group in the side chain in position 7 is deprotonated. The scope of the invention also extends to these amphionic forms and their mixtures.
<EMI ID = 30.1>
in C � -C � different, the carbon atom to which they are attached includes a center of asymmetry. These compounds
<EMI ID = 31.1>
of these compounds only to their mixtures.
The compounds according to the present invention pre-
<EMI ID = 32.1>
The activity of the compounds according to the invention is unusually high against Gram-negative organisms. This high activity extends to many Gram-negative strains producing P-lactamases. The compounds in question also have high stability towards P-lactamases generated by a large number of Gram-positive and Gram-negative organisms.
The compounds according to the present invention have been found to possess an unusually high activity against strains of pseudomonas-like organisms, for example strains of pseuudomonas aeruginosa, as also a high activity against various members of the class formed by enterobacteriaceae (for example strains of the following microorganisms: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis and, in particular, organisms of the genus Indole-positive Proteus, such as Proteus vulgaris and Proteus morganii and strains of Haemophilus influenzae.
The antibiotic properties of the compounds according to the invention compare very favorably with those of aminoglycosides, such as amikacin or gentamicin. This applies more particularly to their activity against strains of various organisms such as
<EMI ID = 33.1>
currently available antibiotic compounds in commerce. Unlike aminoglycosides, cephalosporin-type antibiotics normally show low toxicity towards humans. The use of aminoclycosides tends to be limited or complicated in human therapy by the relatively high toxicity of antibiotics of this type. The cephalosporins in accordance with the present invention therefore have potentially significant advantages over amino glycosides.
The non-toxic salts which can be formed from the compounds of general formula (I) include salts with inorganic bases, such as salts with alkali metals (e.g. sodium and potassium salts) and salts with alkaline earth metals (e.g. calcium salts), salts with amino acids (e.g. salts with lysine and
<EMI ID = 34.1>
include acid addition salts, for example those formed with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, formic and trifluoroacetic acids. The salts can also be in the form of resins generated, for example, with a polystyrene resin or a resin of a copolymer
<EMI ID = 35.1>
sulfonic, or with a resin containing carboxyl groups, for example a polyacrylic acid resin. Soluble base salts (eg, alkali metal salts, such as the sodium salt) of the compounds of formula (I) can be used for therapeutic applications, given the rapid distribution or distribution of these salts in the body after their administration. However, when it is desired to work with insoluble salts of the compounds of formula (I) for a particular application, for example for the preparation of deposition preparations, such salts can be formed in a conventional manner, for example using suitable organic amines.
These and other salts, such as those obtained
<EMI ID = 36.1>
methane sulfonic, can be used as intermediates for the preparation and / or purification of the compounds of formula (I), for example during the implementation of the process described below.
Metabolically labile and non-toxic esters which can be formed from related compounds of
<EMI ID = 37.1> ves of the abovementioned ester type, the scope of the present invention also extends to the compounds of formula (I) which are in the form of other physiologically acceptable equivalents, that is to say physiologically acceptable compounds which, like metabolically labile esters, are converted in vivo to the
<EMI ID = 38.1>
The compounds according to the present invention which are preferred are the compounds of formula (I) in
<EMI ID = 39.1>
carboxylate and their non-toxic salts and their metabolically labile and non-toxic esters.
Other compounds in accordance with the present invention are, for example, those in which the two symbols
<EMI ID = 40.1> methyl, while the other of these symbols represents ... an ethyl radical. Still other examples of
compounds according to the invention are provided by
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
to which they are attached.
The compounds of formula (I) can be used
described above in order to deal with a whole series of
diseases caused by pathogenic bacteria in
humans and animals, such as respiratory tract infections and respiratory tract infections
urinary.
The present invention also relates to a
process for the preparation of compounds of formula (I)
as previously defined or their non-toxic salts
ques or their metabolically labile esters and
non-toxic, characterized in that:
(A) a compound of the following formula is acylated:
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
and the dashed line connecting positions 2,3 and 4 indicates that the compound is a substance
<EMI ID = 45.1>
acid (generated, for example, with a Binerai "acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid,
<EMI ID = 46.1>
an N-silylated derivative of such a compound, or a corresponding compound having a group of the formula <EMI ID = 47.1> gene or group blocking the carboxyl function, for example the remainder of an araliphatic alcohol or alipha-
<EMI ID = 48.1>
halide ion, for example chloride or bromide, or a trifluoroacetate ion,
with an acid of the following formula:
<EMI ID = 49.1>
^ in which Ra and Rb have the meanings
<EMI ID = 50.1>
the carboxyl function (for example as described in
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
or with a corresponding acylating agent, or else
(B) a compound which responds to the reaction is reacted <EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
interrupted have the meanings previously
<EMI ID = 56.1>
a hydrogen atom or a group blocking the carboxyl function and X represents the replaceable residue of a nucleophile, for example an acetoxy or dichloroacetoxy group or a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine) or a salt of such a compound,
<EMI ID = 57.1>
then, if this proves necessary and / or desirable in each circumstance, any of the following reactions are implemented, in any desired order:
<EMI ID = 58.1>
presented,
<EMI ID = 59.1>
non-toxic salt or metabolically labile and non-toxic ester and
iv) removal of any group blocking the
carboxyl and / or N-protective function.
In the above-mentioned process (A), the starting material of formula (II) is preferably a compound of the ceph-3-th type.
The acylating agents which can be used in
<EMI ID = 60.1>
include acid halides, in particular acid bromides or chlorides: Such acylating agents can be prepared by reacting an acid of formula (III) or a salt of such a compound with an agent halogenation, for example phosphorus pentachloride, thionyl chloride or oxalyl chloride.
<EMI ID = 61.1>
compound of formula (II), the latter is generally treated with a base prior to the reaction on the compound of formula (III) or on an acylating agent which corresponds to it.
Acylations which use acid halides can be carried out in aqueous and non-aqueous reaction media, conveniently at temperatures which fluctuate.
<EMI ID = 62.1>
if desired, in the presence of an acid-binding agent, suitable reaction media include aqueous ketones, such as aqueous acetone, esters, such as ethyl acetate, halogenated hydrocarbons, such as chloride methylene, amides, such as dimethylacetamide, nitriles, such as acetonitrile or mixtures of 2 or more than 2 such solvents. As suitable acid scavengers, there may be mentioned tertiary amines (e.g. tri-
<EMI ID = 63.1>
(for example calcium carbonate or sodium bicarbonate ..) and oxyranes, such as lower 1,2alkylene acids (for example ethylene oxide or propylene oxide) which fix the hydrohalic acid released during the acylation reaction.
The acids of formula (III) themselves can be used as acylation agonis for the preparation of the compounds of formula (I). The acylations which use the acids (III) are advantageously carried out in the presence of a condensing agent, for example a
<EMI ID = 64.1>
5-phenylisoxazolium.
Acylation can be carried out with other amidogenic derivatives of acids of formula (III) such as, for example, an activated ester, a symmetrical anhydride or a mixed anhydride (for example formed with pivotal acid.
<EMI ID = 65.1>
lower alkyl).
Mixed anhydrides can also be formed with phosphorus acids (for example phosphoric or phosphorous acids), sulfuric acid or
<EMI ID = 66.1>
One can conveniently form an activated ester in situ using, for example 1-hydroxybenzotriazole, in the presence of a condensing agent as described above. You can also preform the activated ester.
Advantageously, the acylation reactions which involve the free acids or their amidogenic derivatives mentioned above are carried out in an anhydrous reaction medium, for example methylene chloride,
<EMI ID = 67.1>
nitrile.
If desired, the abovementioned acylation reactions can be carried out in the presence of a catalyst,
<EMI ID = 68.1>
If desired, the amino acids of formula (III) and the corresponding acylating agents can be prepared and used, if desired, in the form of their acid addition salts. Thus, for example, the acid chloride can be conveniently employed in the form of their salt hydrochlorides and the acid bromides in the form of their salt hydrobromides.
During the implementation of the above-mentioned method (B), the pyridazine can displace a whole series of X substituents of the cephalosporin of formula (IV). The ease of displacement is to some extent related to the pKa of the HX acid from which the substituent is derived. Thus, atoms or groups X which originate from strong acids tend, on the whole, to be more easily displaced than atoms or groups which derive from weak acids.
The displacement of X by the pyridazine can be carried out conveniently by maintaining the reagents in solution or in suspension. The reaction is advantageously carried out using from 1 to 10 moles, for example from 1 to 5 moles of pyridazine in a suitable reaction medium. Pyridazine itself can also be used as a solvent.
Nucleophilic displacement reactions can conveniently be carried out on compounds of the formula
(IV) in which the substituent X represents a halogen atom or is an acyloxy group, for example as described below.
Acvloxy groups
The compounds of formula (IV) in which X represents an acetoxy group constitute materials
convenient starting materials which can be used to carry out the nucleophilic displacement reaction with pyridazine. Other starting materials which can also be classified in this class include the compounds of formula (IV) in which X represents the residue of a substituted acetic acid, for example chloracetic acid, dichloroacetic acid and trifluoroacetic acid.
The displacement reactions carried out on the compounds of formula (IV) which have substituents X of this class, in particular in the case where X represents an acetoxy group, can be facilitated by the presence of iodide or thiocyanate ions in the medium reactive.
The substituent X can also come from formic acid, a haloformic acid, such as chloroformic acid, or a carbamic acid.
When using a compound of formula (IV) in which X represents an acetoxy or substituted acetoxy group, it is generally desirable that the group
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the reaction in an aqueous medium.
In aqueous conditions, the pH value of the reaction solution is advantageously maintained in the range of 6 to 8, if necessary by the addition of a base. The base is advantageously an alkali metal or alkaline earth metal bicarbonate or hydroxide, such as sodium hydroxide or sodium bicarbonate.
When using compounds of formula (IV) in which X represents an acetoxy group, the reaction is conveniently carried out at a temperature which fluctuates from
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The process described above, which uses compounds of formula (IV), in which X represents the remainder of a substituted acetic acid, can be carried out as described in the description of
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Halogens
One can also conveniently use the compounds of formula (IV) in which X represents a chlorine, bromine or iodine atom, as starting material for carrying out the nucleophilic displacement reaction with pyridazine. When using compounds of formula (IV) which belong
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represent a group blocking the carboxyl function. The reaction in question is advantageously carried out in
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several organic solvents, advantageously of a polar nature, such as ethers, for example dioxane or tetrahydrofuran, esters, for example acetate
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dimethylformamide or ketones, for example acetone. Other suitable organic solvents are described in more detail in the description of British Patent N [deg.] 1,326,531.
In the case of reactions carried out on the compounds
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groups blocking the carboxyl function, the products will be formed as corresponding salt halides which, if desired, can be subjected to one or more ion exchange reactions to obtain the salts having the desired anion.
When using compounds of formula (IV) in which X represents a halogen atom as described above, the reaction is conveniently carried out.
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preferably from +15 to +30 [deg.] C.
The reaction of the compound of formula (IV) with pyridazine can be carried out in the presence of an acid-fixing agent.
If desired, the pyridazine can be added in the form of an acid addition salt, for example in the form of the hydrochloride, when the reaction medium contains a base capable of releasing the pyridazine so as to obtain this free compound. The base must obviously be of a less nucleophilic character than pyridazine in order to avoid the development of a competitive reaction with the compound of formula (IV).
The reaction product can be separated from the reaction mixture which may contain, for example, non-reacting nucleophilic compound and other substances by implementing a whole series of processes including recrystallization, iontophoresis, column chromatography and the use of ion exchangers (for example chromatography on ion exchange resins) or macroreticular resins).
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cephalosporin obtained by implementing the following process
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base such as pyridine or triethylamine.
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ceph-2-th type so as to obtain the corresponding ceph-3-th 1-oxide, for example, by reaction on a
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m-chloroperbenzolque; if desired, the tallow oxide thus obtained can subsequently be reduced as described in the remainder of this specification, so as to collect the corresponding ceph-3-th sulfide.
When a compound is obtained in which B re-
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the corresponding sulfide, for example by reduction of the corresponding acyloxysulfonium salt prepared in situ by reaction on, for example, acetyl chloride
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being carried out, for example using sodium dithionite or using iodide ions as in a solution of potassium iodide in a water-miscible solvent, for example acetic acid, acetone , tetrahydro-
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Metabolically labile esters of the compounds of formula (I) can be prepared by reacting a compound of formula (I) or a salt or protected derivative of such a compound, with the suitable esterifying agent, such as a halide d acyloxymethyl (for example iodide), conveniently in an inert organic solvent, such as dimethylformamide or acetone, this reaction being followed, if necessary, by the removal of all the protective groups.
Salts of the compounds of the formula can be formed
(I) with bases by reacting an acid of formula (I) on an appropriate base. Thus, for example, one can prepare the sodium or potassium salts using the respective 2-ethylhexanoates or bicarbonates. Acid addition salts can be prepared by reacting a compound of the formula
(I) or a metabolically labile ester of such a compound, on the suitable acid.
When a compound of formula (I) is obtained in the form of a mixture of isomers, the syn isomer can be obtained, for example, by implementing conventional methods, such as crystallization or chromatography.
With a view to their use as starting material for the preparation of the compounds of formula (I) in accordance with the present invention, the compounds of general formula (III) and their corresponding anhydrides and halides of acids are used, preferably in their syn-isomeric form or in the form of mixtures of syn-isomers and corresponding anti-isomers which
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The acids of formula (III) can be prepared (provided that Ra and Rb do not form a cyclopropylidene group with the carbon atom to which they are attached) by the esterification of a compound of the formula
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(in which R <3> has the above-mentioned meanings and R represents a group blocking the carboxyl function), by reaction on a compound of the formula ge-
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<EMI ID = 89.1>
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previously indicated and T represents a halogen atom, such as chlorine, bromine or iodine, a sulphate or tallow group, such as tosylate), followed
<EMI ID = 91.1>
carboxyl.
The acids of the formula can also be prepared.
(III) by reaction of a compound of the following formula:
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previously indicated) on a compound of the following formula:
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(in which Ra, Rb and R <2> have the meanings indicated above), this reaction being followed by the removal of the R5 group blocking the carboxyl function.
The reaction mentioned last can particularly apply to the preparation of acids of formula (III) in which Ra and 0 form a cyclopropylidene group with the carbon atom to which they are attached.
These acid preparation processes are described in more detail in the specification of the patent.
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The acids of formula (III) can be converted into the anhydrides and the halides of corresponding acids.
<EMI ID = 96.1> work of classical processes.
When X represents a halogen atom (that is to say chlorine, bromine or iodine) in the compound of formula (IV), the compounds of
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ceded classic, for example by the halogenation of a
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acylation of the 7P-amino compound thus obtained to generate the desired 7P-acylamido group, for example in a manner analogous to that described in connection with process (A) above, followed by reduction of the group
10-oxide later during the course of operations. This is described in the British patent
<EMI ID = 99.1>
ceph-2-th corresponding by implementing the method described in published Dutch patent application N [deg.] 6,902,013, for example by reaction of a compound of the 3-methyl-ceph-2-th type on the N-bromosuccinimide so as to obtain the compound of the type 3-bromomethylceph-2-th corresponding.
When X represents an acetoxy group in formula (IV), starting materials of this type can be prepared, for example by acylation of 7-aminocephalosporanic acid, for example in a manner analogous to that described in connection with method (A) above. We
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as described, inter alia, in the patents
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The compounds of formula (II) can also be prepared in a conventional manner, for example by a nucleophilic displacement reaction of a corresponding 3-acyloxymethyl or 3-halomethyl compound with pyridazine.
Another process for preparing the starting materials of formula (II) is characterized by the depro-
<EMI ID = 102.1>
It should be noted that the compounds of formula (II) are new and, as such, the scope of the present invention also extends there.
It should also be understood that during
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carries which sensitive groups present in the molecule of the compound in question, this in order to avoid the appearance of undesirable side reactions. For example, during any of the reaction sequences described above, it may be necessary to
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for example, by tritylation, acylation (for example chloracetylation), protonation or any other conventional process. The protecting group can then be removed in any convenient manner which does not cause the desired compound to break or decompose, for example, in the case of a trityl group, using an optionally halogenated carboxylic acid, such as acetic acid , formic acid, chloracetic acid or trifluoroacetic acid, or by using a mineral acid, for example hydrochloric acid or mixtures of such acids, conveniently in the presence of a protic solvent, such as au or, in the case of a chloroacetyl group, by treatment with thiourea.
The groups blocking the carboxyl function used for the preparation of the compounds of formula (I) or for the preparation of the necessary starting materials are advantageously groups which can easily be separated during a subsequent stage of the reaction sequence, conveniently during the last step. However, it may be convenient in certain circumstances to use metabolically labile and biologically acceptable carboxyl blocking groups, such as acyloxymethyl or -ethyl radicals (e.g. acetoxymethyl or -ethyl groups and pivaloyloxymethyl groups) and to keep these radicals in the final product, so as to obtain a biologically acceptable ester of the compound of formula (I).
Suitable carboxyl blocking groups are well known to those skilled in the art and a non-exhaustive list of blocked carboxyl groups <EMI ID = 105.1> <EMI ID = 106.1>
arylalkoxy (lower) -carbonyl, such as p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl and diphenyl-
<EMI ID = 107.1>
haloalkoxy (lower) -carbonyl, such as 2,2,2 trichlorethoxycarbonyl. The group or groups blocking the carboxyl function can then be removed using any of the methods described in the literature; thus, for example, acid or basic catalysis hydrolysis can be applied in many cases, just as enzymatic catalysis hydrolysis can be used.
The examples which follow illustrate the present invention without however limiting the latter. In these examples, all temperatures appear in
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diethyl. Proton magnetic resonance spectra were determined on the products at 100 MHz. The integrals were in accordance with the attributions; the signs of the coupling constants J, in Hz, have not been determined. In these examples, the following abbreviations have also been used:
<EMI ID = 109.1>
Preparation 1
<EMI ID = 110.1>
salt
A 1-oxide solution of (1S, 6R, 7R) -3bromomethyl-7-formamidocéph-3-th-4-carboxylate was treated
<EMI ID = 111.1>
for 16 hours at 22 [deg.].
The solution was treated with ether (50 ml) and tetrahydrofuran (50 ml), so as to obtain a gum which was stirred with fresh tetrahydrofuran. The solid thus obtained was washed with tetrahydrofuran and ether, so as to collect the compound
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dazinium 4-H and 5-H), and 3.96 and 4.18 (ABq, J 15Hz, 3-CH2).
Preparation 2
<EMI ID = 113.1>
hydrate / bromide salt
The product of preparation 1 (0.583 g) was stirred
<EMI ID = 114.1>
gummy solid.
The mixture formed was treated with phosphoryl chloride (0.46 g). We got a solution after
15 minutes and the stirring continued below
<EMI ID = 115.1>
Adding the above solution dropwise to ether (60 ml) gave a gummy solid which was stirred with ethyl acetate (40 ml) for 30 minutes. The product was collected and washed with ether to give the title compound (0.43 g) as a solid, 1
<EMI ID = 116.1>
dry (6 ml) with pyridazine (0.088 ml) and stirred
<EMI ID = 117.1>
The reaction mixture was then slowly added to stirred ether (150 ml) and the precipitate was separated
<EMI ID = 118.1>
and it was dried under vacuum so as to collect the ester indicated in the title (1.10 g) in the form of a
<EMI ID = 119.1>
hardened and bromide salts
We treated a cooled mixture (-10 [deg.]) And stirred the
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(0.600 g) in acetone (5 ml) with acetyl chloride (0.13 ml) and the mixture was stirred at
<EMI ID = 121.1> then slowly added the product to a stirred solution
<EMI ID = 122.1>
and the precipitate thus obtained was separated by filtration,. it was washed with water and dried in vacuo on
phosphorus pentoxide, so as to obtain a solid
(0.989 g).
We repeated a similar editorial sequence in
using potassium iodide (0.600 g), acetone
(5 ml) and acetyl chloride on the above-mentioned product and the precipitate thus obtained was filtered off, washed with water and dried in vacuo
on phosphorus pentoxide so as to collect a solid (1.0 g).
The solid was partitioned between ethyl acetate
(containing dichloromethane) and an aqueous solution
sodium metabisulfite and the organic phase was separated and washed with water and dried and evaporated
so as to collect a foam which, by trituration with ether, has given the compound indicated in the
<EMI ID = 123.1> ceph-3-eme-4-carboxylate
The product from step (b) was dissolved (0.77 g)
<EMI ID = 124.1> for 3 minutes and then evaporated in vacuo to. collect a liquid. Trituration of this liquid with ether gave a precipitate which was separated by filtration and washed with ether and dried
under vacuum so as to collect a solid (0.54 g).
<EMI ID = 125.1>
and then treated with trifluoroacetic acid
(15 ml). The solution was stirred (containing a slight
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by trituration with a mixture of ether and ethyl acetate (2: 1).
The precipitate thus obtained was filtered off and washed with ether and dried in vacuo to collect the title compound
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<EMI ID = 129.1>
for 2 1/4 hours.
The solution was allowed to cool and the solid thus obtained was dissolved by heating it with water
(0.6 ml). The solution was added dropwise to stirred acetone (150 ml) and the precipitate was filtered off and washed with acetone and ether and dried in vacuo. so as to collect the compound indicated in the title (0.284 g) in the form of a solid.
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
sodium bicarbonate (0.21 g), sodium iodide
(1.8 g), pyridazine (0.21 ml) and water (0.35 ml) at 80 [deg.] For 1.25 hours. The solution was allowed to cool and the solid thus obtained was dissolved by heating with water (about 0.5 ml). The solution thus obtained was slowly added to stirred acetone
(100 ml) and the precipitate was filtered off, washed with acetone and dried in vacuo to collect a solid (0.618 g).
This solid was purified on a column of XAD2 resin (100 g) eluted in 66 ml fractions. Elution was carried out with water (fractions 1 to 11) then with a mixture of water and ethanol (3: 1) (fractions 12 to
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porous to a volume of about 250 ml and lyophilized so as to obtain a foam which, by trituration with ether, gave the title compound (0.229 g) in the form of a solid:
<EMI ID = 134.1> <EMI ID = 135.1>
<EMI ID = 136.1>
nothiazole-4-yl) acetic (0.295 g) and the
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triethylamine and stirring continued for
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In the course of 5 minutes, the solution thus obtained was added dropwise to a vigorously stirred suspension of the product of preparation 2 (0.301 g)
<EMI ID = 139.1>
suspension under cooling for 15 minutes and then without cooling for 1 hour. We have
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it was then poured into ethyl acetate (100 ml) and water (100 ml). The organic phase was washed with water, then dried and evaporated in vacuo until a foam was obtained which gave the title compound (0.13 g) as a solid amorphous by stirring with ether. The ethereal liquors were evaporated so as to obtain an additional quantity of product (0.23 g).
The first product harvest had the characteristics
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1680 and 1520 because '(CONH).
We can convert the compound indicated in the title
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ceph-3-th-4-carboxylate, by implementing the methods described in examples 1 (b) and 1 (c).
<EMI ID = 143.1>
The antibiotic compounds according to the present invention may be presented in a form which is suitable for their administration by any convenient route, by analogy to the techniques used for other antibiotics and, consequently, the present invention also relates to pharmaceutical compositions. characterized in that they contain at least one antibiotic compound according to the present invention, suitable for use in human or veterinary medicine. These compositions can be presented for use in a conventional manner, using any necessary pharmaceutical diluents or excipients.
The following antibiotic compounds can be presented
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shut up in ampoules or multiple doses put in containers, if necessary, with a preservative. The subject compositions may take forms such as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain composing agents, such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. The active ingredient can also be in the form of a powder to which a suitable vehicle must be added, for example water
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If desired, powder compositions
of this kind may contain a suitable non-toxic base in order to improve the water solubility of the active ingredient and / or to guarantee that when the powder is introduced into water, the pH of the aqueous composition thus obtained is physiologically acceptable.
On the other hand, the base can also be present in the water which is added to the powder. This base. can be, for example, an inorganic base, such as sodium carbonate, sodium bicarbonate or sodium acetate or it can be an organic base, such as lysine or lysine acetate.
Antibiotic compounds can also be in the form of suppositories which contain bases for conventional suppositories, such as cocoa butter or other glycerides.
For the treatment of the eyes or the ears, the preparations can be presented in the form of individual capsules or capsules, in the liquid or semi-solid form, or in the form of drops.
The compositions intended for use in veterinary medicine can also, for example, be in the form of intramammary preparations with rapid or prolonged release of the medicinal substance.
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example from 0.1 to 99% of the active ingredient, depending on the mode of administration. When the compositions are in the form of unit doses, each unit dose preferably contains from 50 to 1500 mg of the active ingredient. The dose as used for the treatment of the adult human being fluctuates, preferably, from 250 to 6000 mg per day, according to the mode and the frequency of administration. For example, for the treatment of adult humans, 1000 to 3000 mg of active principle per day, administered by intravenous or intramuscular route, are normally sufficient. Higher daily doses may be necessary for the treatment of Pseudomonas infections.
The antibiotic compounds according to the present invention can be administered in combination with other therapeutic agents, such as antibiotics, for example penicillins or other cephalosporins.
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incorporating the compounds according to the invention into pharmaceutical compositions.
Composition for infection
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4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) acetamido7-3- (pyridazinium-1-ylmethyl) ceph-3-th-4-carboxylate, monosodium salt, sterile, in glass vials, such so that each vial contains an amount of product equivalent to 500 mg of the antibiotic acid. Fill aseptically under a sterile nitrogen atmosphere. Close the flasks using rubber stoppers or discs, held in position by aluminum capsules, so as to prevent any gas exchange or entry of microorganisms. Shortly before its administration, make up the composition by dissolving the product in water for injections or in any other suitable sterile vehicle.
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aminothiazole-4-yl) -2- (1 -carboxycyclobut-1 -oxyimido) acetamido7-3- (pyridazinium-1-ylmethyl) ceph-3-th-4carboxylate in the same way as described above for its injection.
CLAIMS
1. Cephalosporin-type antibiotics which correspond to the following general structural formula:
<EMI ID = 150.1>
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C3-C7 alkylidene with the carbon atom to which they are attached), as well as the non-toxic salts and the metabolically labile and non-toxic esters of the compounds in question.
2. Compounds corresponding to formula (I) according to