Nouvelles céphalosporines, leur préparation
et compositions les contenant La présente invention concerne des composés du type des céphalosporines qui possèdent des propriétés antibiotiques de grande valeur.
La nomenclature des céphalosporines qui vont être décrites dans le présent mémoire s'effectuera en référence au "céphame" selon J. Amer. Chem. Soc.,
1962, 84, 3400, le terme "céphème" se rapportant à la structure céphame de base comportant une double liaison.
Les antibiotiques du type des céphalosporines sont d'un usage très répandu pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes tant chez l'être humain que chez l'animal et conviennent, plus particulièrement, au traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent à d'autres antibiotiques, comme les composés du type des pénicillines et au traitement de patients sensibles aux pénicillines. Dans certaines circonstances, il est souhaitable d'utiliser une céphalosporine qui fasse preuve d'activité tant contre des micro-organismes Gram-positifs que des micro-organismes Gram-négatifs et de très nombreuses recherches ont eu pour but la mise au point de divers types de céphalosporines à large spectre.
Ainsi, par exemple, le brevet britannique n[deg.] 1.399.086 a plus particulièrement pour objet une nouvelle classe d'antibiotiques du type des cépha-
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fié)-acylamido, le groupe oxyimino ayant la configuration syn. Cette classe de composés antibiotiques se caractérise par le fait d'exercer une activité antibactérienne élevée contre toute une gamme d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, activité alliée à une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des
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négatifs.
La découverte de cette classe de composés a stimulé la poursuite des recherches dans le même domaine en vue de découvrir de nouveaux composés possédant des propriétés encore améliorées, par exemple, des composés exerçant une activité contre des classes particulières d'organismes, en particulier des organismes Gram-négatifs.
Le brevet britannique n[deg.] 1.496.757 a pour objet des antibiotiques du type des céphalosporines contenant un groupe 7p-acylamido répondant à la formule qui suit :
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(dans laquelle R représente un groupe thiényle ou furyle, RA et RB peuvent varier très fortement et peuvent être, par exemple, des groupes alkyle en C1-C4 ou former un groupe cycloalkylidène en C3-C7 avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés et
m et n sont chacun égaux à 0 ou à 1, si bien que la somme de m et de n est égale à 0 ou à 1), les composés se présentant sous la forme d'isomères syn ou de mélanges d'isomères syn et anti contenant au moins 90 % de l'isomère syn. La position 3 de la molécule de la céphalosporine peut ne pas être substituée ou peut 1' être par toute une gamme de substituants possibles. On a constaté que ces composés exerçaient une activité particulièrement bonne contre des organismes Gramnégatifs.
On a mis au point d'autres composés de structure similaire à partir de ces substances au cours de recherches poursuivies dans le but de découvrir des antibiotiques possédant une activité antibiotique à large spectre améliorée et/ou une activité élevée contre des organismes Gram-négatifs. Ces recherches ont entraîné non seulement des variations du groupe 7�-acylamido de la formule (A) mais également l'introduction de groupes particuliers en position 3 de la molécule de la céphalosporine.
Ainsi, par exemple, dans le mémoire descriptif du brevet sud-africain 78/1870, on décrit des antibiotiques du type des céphalosporines dans lesquelles la chaîne latérale du type 7�-acylamido est, parmi d'autres, un groupe 2-(2-aminothiazole-4-yl)2-(alcoxyimino éventuellement substitué)-acétamido et la position 3 peut être substituée, par exemple, par le radical -CH2Y où Y représente le reste d'un nucléophile. Le mémoire descriptif précité contient, parmi de nombreux autres exemples, des références à des composés dans lesquels le groupe alcoxyimino éventuellement substitué susmentionné est un radical carboxyalcoxyimino ou carboxycycloalcoxyimino.
Quant à la position 3, elle porte, parmi de nombreux autres substituants possibles, des radicaux mono- et di-alkylaminométhyle. Le brevet sud-africain 78/2168 décrit amplement des composés du type sulfoxyde correspondant aux sulfures décrits dans le brevet sud-africain 78/1870.
Au surplus, le brevet belge n[deg.] 836.813 se rapporte à des composés du type des céphalosporines où le groupe R dans la formule (A) ci-dessus peut être remplacé, par exemple, par un radical 2-aminothiazole-4-yle et le groupe oxyimino est un groupe hydroxyimino ou hydroxyimino bloqué, par exemple un groupe méthoxyimino. Dans les composés de ce type, la position 3 de la molécule de la céphalosporine est substituée par un groupe méthyle qui peut lui-même être éventuellement substitué par n'importe lesquels de très nombreux restes de composés nucléophiles décrits dans le brevet en question.
Des groupes N-alkylaminométhyle sont mentionnés comme substituants possibles en position 3 mais seuls les radicaux mono- et di-alkylaminométhyle y sont spécifiquement identifiés.
Dans le brevet belge précité, on n'attribue aucune activité antibiotique à ces composés qui n'y sont seulement mentionnés que comme intermédiaires permettant de préparer les antibiotiques auxquels on se réfère dans son mémoire descriptif.
On a découvert à présent que par un choix approprié d'un petit nombre de radicaux particuliers
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ammoniométhyle en position 3, on pouvait obtenir des composés du type des céphalosporines possédant une activité tout particulièrement avantageuse (décrite plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une série d'organismes pathogènes que l'on rencontre très couramment.
La présente invention a donc plus particulièrement pour objet des antibiotiques du type des céphalosporines répondant à la formule de structure générale suivante :
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�-dans laquelle Ra et Rb qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle
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droite, c'est-à-dire.méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle et, plus particulièrement, méthyle ou éthyle), ou bien Ra et. Rb forment un groupe cyclo- <EMI ID=7.1>
ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques des composés en question.
Les composés conformes à l'invention se présentent sous la forme d'isomères syn. La forme isomère syn est définie par la configuration du groupe
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par rapport au groupe carboxamido. Dans le présent mémoire, la configuration syn peut être dépeinte en structure comme suit :
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Il faut bien comprendre qu'étant donné que les composés conformes à l'invention sont des isomères géométriques, il peut se produire un certain mélange
à l'isomère anti correspondant.
La portée de la présente invention s'étend également aux solvates (en particulier les hydrates) des composés de la formule (I). L'invention concerne également les sels d'esters de composés répondant à
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Les composés suivant la présente invention peuvent exister sous des formes tautomères (par exemple eu égard au groupe 2-aminothiazolyle) et il faut bien comprendre que la portée de la présente invention s'étend également à ces formes tautomères, par exemple la forme 2-iminothiazolinyle. Au surplus, les composés de la formule (I) susmentionnée peuvent également exister sous des formes amphioniques, par exemple lorsque le groupe 4-carboxyle est protoné et que le groupe carboxyle dans la chaîne latérale en position 7 est déprotoné. La portée de la présente invention s'étend bien évidemment aussi à ces formes amphioniques aussi bien qu'aux mélanges des formes amphioniques.
Il faut également comprendre que lorsque Ra et Rb dans la formule précitée représentent des radi-
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auquel ils sont attachés comprend un centre d'asymétrie. Un centre d'asymétrie sera également présent
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alkyle différents. Ces composés constituent des diastéréoisomères et il est bien évident que la portée de l'invention s'étend aussi bien aux diastéréoisomères individuels qu'à leurs mélanges.
Les composés suivant l'invention font preuve d'une activité antibiotique à large spectre, activité qui est d'ailleurs inhabituellement élevée contre des organismes Gram-négatifs. Cette activité élevée s'exerce contre de nombreuses souches de micro-organismes Gram-négatifs produisant des
(3-lactamases. Les composés conformes à l'invention possèdent également une stabilité élevée vis-à-vis
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organismes Gram-positifs et Gram-négatifs.
On a constaté que les composés conformes à l'invention exerçaient une activité inhabituellement élevée contre des souches d'organismes du type des Pseudomonas, par exemple des souches de Pseudomonas aeruginosa, comme aussi une activité élevée contre divers organismes appartenant à la classe des Entérobactériacées (par exemple des souches des micro-organismes suivants: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis
et, plus particulièrement, des organismes du genre Proteus indole-positifs, comme Proteus vulgaris et Proteus morganii) et des souches d'Haemophilus influenzae.
Les propriétés antibiotiques des composés suivant la présente invention peuvent très favorablement se comparer à celles des aminoglycosides, comme l'amikacine ou la gentamicine. Ceci s'applique plus particulièrement à leur activité contre des souches de divers organismes du genre Pseudomonas
qui ne sont pas sensibles à la majorité des composés antibiotiques actuellement disponibles dans le commerce. Contrairement aux aminoglycosides, les antibiotiques du type des céphalosporines ne font normalement preuve que d'une faible toxicité chez l'homme. L'emploi des aminoglycosides en thérapie humaine tend à se limiter ou à se compliquer par la toxicité relativement élevée de ces antibiotiques. Les antibiotiques du type des céphalosporines.,conformes à la présente invention possèdent, par conséquent, des avantages potentiellement supérieurs à ceux des aminoglycosides.
Les sels atoxiques que l'on peut former par la réaction d'un ou des deux groupes carboxyle présents dans les composés de la formule générale (I), comprennent les sels avec des bases inorganiques, comme les sels de métaux alcalins (par exemple les sels de sodium et de potassium) et les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de calcium), les sels avec des amino-acides (par exemple les sels avec la lysine et l'arginine), les sels avec des bases organiques (par exemple les sels avec les bases suivantes : procaïne, phényléthylbenzylamine, dibenzyléthylènediamine, éthanolamine, diéthanolamine et N-méthylglycosamine). D'autres sels atoxiques encore comprennent les sels d'addition d'acides,
par exemple ceux engendrés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique et trifluoracétique. Les sels en question peuvent également se présenter sous la forme de résinates engendrés, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine en copolymère de polystyrène-divinylbenzène réticulée contenant des groupes amino ou amino quaternaire ou des groupes acide sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique. On peut également utiliser des sels de bases solubles (par exemple des sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium) de composés répondant à
la formule (I) dans certaines applications thérapeutiques, en raison de la distribution très rapide de ces sels dans le corps après leur administration. Cependant, lorsque l'on souhaite pouvoir disposer
de sels insolubles des composés de la formule (I) en vue d'une application particulière, par exemple pour la réalisation de préparations dépôt, on peut former de tels sels de manière classique, par exemple en faisant appel à des amines organiques convenables.
Les sels précités et d'autres sels encore, comme les sels avec les acides toluène-p-sulfonique
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intermédiaires pour la préparation et/ou la purification des composés de la formule (I), par exemple conformément aux procédés décrits dans la suite du présent mémoire.
Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former par estérification d'un ou des deux groupes carboxyle présents dans le composé de la formule (I) comprennent les esters acyloxyalkyliques, par exemple les esters (alcanoyl inférieur)oxy-méthyliques ou (alcanoyl inférieur)oxy-éthyliques, comme les esters acétoxyméthyliques ou acétoxyéthyliques ou pivaloyloxyméthyliques. En plus des esters susmentionnés, la portée de la présente invention s' étend également aux composés de la formule (I) qui
se présentent sous la forme d'autres équivalents physiologiquement acceptables, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, sont convertis in vivo en composés antibiotiques apparentés
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Les composés préférés conformes à l'invention comprennent les composés de la formule (I) dans laquelle R<1>, R<2> et R<3> représentent tous des groupes méthyle. On donne également la préférence aux composés dans lesquels Ra et Rb représentent tous deux des groupes méthyle ou forment un radical cyclobutylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont atta-
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ammoniométhyl-céph-3-ème-4-carboxylate et ses sels atoxiques, comme aussi ses esters métaboliquement labiles et atoxiques, constituent des composés conformes à l'invention tout particulièrement avantageux. D'autres composés conformes à l'invention éga-
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(2-aminothiazole-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7-3-triméthylammoniométhyl-céph-3-ème-4-carboxylate acide et ses sels atoxiques comme aussi ses esters métaboliquement labiles et atoxiques.
D'autres composés conformes à la présente invention encore, comprennent, par exemple, ceux
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les tableaux qui terminent le présent mémoire.
On peut utiliser les composés de la formule
(I) en vue de traiter toute une série de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires.
Conformément à une autre de ses caractéristiques, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé antibiotique répondant à la formule de structure générale (I) telle que précédemment définie ou d'un sel atoxique ou d'un ester métaboliquement labile et atoxique d'un tel composé, caractérisé en ce que :
(A) on acyle un composé répondant à la formule de structure générale suivante :
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les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est une substance du type céph-2-ème ou céph-3-ème7 ou un sel, par exemple un sel d'addition d'acide (formé, par exemple, avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique ou un acide organique, tel que l'acide méthane-sulfonique ou l'acide toluène-p-sulfonique) ou un dérivé N-silylique d'un tel composé, ou un composé correspondant possédant un groupe de la formule -COOR en position 4 [pound]-oÙ R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le reste d'un alcool araliphatique ou aliphatique estérogène ou d'un stannanol, d'un silanol ou d'un phénol estérogène (ledit alcool, phénol, silanol ou stannanol comprenant, de préférence, de
1 à 20 atomes de carbone) 7 et possédant un anion
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chlorure ou bromure, ou trifluoracétate,
à l'aide d'un acide de la formule suivante :
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(dans laquelle Ra et Rb possèdent les significations précédemment indiquées, R5 représente un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple tel que décrit pour R4 et R6 représente un groupe amino ou amino protégé) ou à l'aide d'un agent acylant qui y correspond ;
(B) on fait réagir un composé de la formule de structure générale suivante
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interrompus possèdent les significations précédemment indiquées, R7 et R7a peuvent indépendamment représenter des atomes d'hydrogène ou des groupes bloquant la fonction carboxyle et X représente le reste remplaçable d'un nucléophile, par exemple
un groupe acyloxy, tel qu'un radical dichloracétoxy ou un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode) ou un sel d'un tel composé,
sur une amine tertiaire de la formule suivante :
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(dans laquelle R<1>, R<2> et R<3> possèdent les significations précédemment indiquées) ; ou
(C) on alkyle un composé de la formule de structure générale suivante :
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traits interrompus possèdent les significations précédemment indiquées et R7 et R7a représentent tous deux des radicaux bloquant la fonction carboxyle),
à l'aide d'un agent alkylant servant à former un groupe de la formule :
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en position 3 ;
et ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre voulu :
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iii) conversion d'un groupe carboxyle en un sel atoxique ou en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, et
iv) enlèvement de n'importe quels groupes bloquant
la fonction carboxyle et/ou N-protecteurs.
Dans le procédé (A) susmentionné, la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé dans lequel la ligne en traits interrompus représente une substance du type céph-3-ème.
Les agents acylants que l'on peut utiliser en vue de la préparation des composés de la formule
(I) comprennent des halogénures d'acides, en particulier les bromures ou les chlorures. De tels agents acylants peuvent se préparer en faisant réagir un acide de la formule (III) ou un sel d'un tel composé sur un agent d'halogénation, par exemple, le penta-chlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.
Les acylations réalisées en utilisant des halogénures d'acides peuvent s'effectuer dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures qui fluctuent de -50 à +50[deg.]C, de préférence de -20 à +30[deg.]C, si on le souhaite en présence d'un agent fixant les acides. Les milieux réactionnels appropriés comprennent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogènes, tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels
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acétonitrile ou des mélanges de deux ou plus de deux de tels solvants. Comme agents fixant les acides appropriés, on peut citer les amines tertiaires
(par exemple triéthylamine ou diméthylaniline), des bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de sodium) et des oxiranes, comme les oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène) qui lient ou fixent l'acide halogénhydrique libéré au cours de la réaction d'acylation.
Les acides de la formule (III) peuvent eux-mêmes s'utiliser à titre d'agents acylants pour la préparation de composés de la formule (I). Les acylations réalisées à l'aide d'acides de la formule
(III) s'effectuent avantageusement en présence d'un agent de condensation, par exemple, un carbodiimide, tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl-N'-Y-diméthylaminopropylcarbodiimide, un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole,
ou un sel d'isoxazolium, comme le perchlorate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium.
On peut également effectuer l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes d'acides de la formule (III), comme, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (formé, par exemple, avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, tel qu'un haloformiate d'alkyle inférieur). On peut également former des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple l'acide phosphorique ou l'acide phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques
(par exemple l'acide toluène-p-sulfonique). On peut commodément former un ester activé in situ en utilisant, par exemple, le 1-hydroxy-benzotriazole, en présence d'un agent de condensation tel que décrit plus haut. On peut aussi préformer l'ester activé.
Les réactions d'acylation faisant intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés se réalisent avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou l'acétonitrile.
Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions ci-dessus en présence d'un catalyseur,
tel que la 4-diméthylaminopyridine.
Si on le souhaite, on peut préparer les acides de la formule (III) et les agents acylants qui y correspondent et les employer sous la forme
de leurs sels d'addition d'acides. Ainsi, par exemple, on peut commodément utiliser les chlorures d'acides sous la forme de leurs chlorhydrates et
les bromures d'acides sous la forme de leurs bromhydrates.
Le composé aminé de la formule (V) peut agir comme un nucléophile pour déplacer toute une série de substituants X de la céphalosporine de la formule (IV). Dans une certaine mesure, la facilité
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substituant provient. Ainsi, des atomes ou des groupes X qui proviennent d'acides forts tendent, en général, à être plus aisément déplacés que des atomes ou des groupes qui proviennent d'acides plus faibles. La facilité du déplacement est également liée, dans une certaine mesure, à l'identité précise des groupes alkyle dans le composé de la formule (V).
Le déplacement de X par l'amine de la formule (V) peut commodément s'effectuer en maintenant les réactifs en solution ou en suspension. On effectue avantageusement la réaction en utilisant de 1 à 20,
de préférence 1 à 4, moles de l'amine (V).
Les réactions de déplacement nucléophile peuvent commodément se réaliser sur des composés de la formule (IV) dans lesquels le substituant X est
un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, par exemple tel que décrit ci-dessous.
Groupes acyloxy
Les matières de départ commodes à utiliser pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile avec l'amine de la formule (V) comprennent les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué, par exemple l'acide chloracétique, l'acide dichloracétique et l'acide trifluoracétique.
Le substituant X peut également provenir de
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acide chloroformique ou d'un acide carbamique.
Lorsque l'on utilise un composé de la formule
(IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy substitué, il est généralement souhaitable que le groupe R7 dans la formule (IV) soit un atome d'hydro-
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tue avantageusement la réaction dans un milieu aqueux, de préférence à un pH de 5 à 8, en particulier de
5,5 à 7.
Le procédé susmentionné utilisant les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente
le reste d'un acide acétique substitué peut s'effectuer de la manière décrite dans le brevet britannique n[deg.] 1.241.657.
Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acyloxy, on effectue commodément la réaction à une température de -20[deg.] à +80[deg.]C, de préférence, 0[deg.] à +50[deg.]C.
Halogènes
On peut avantageusement utiliser des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, à titre de matières de départ pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile avec l'amine de la formule (V).
Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV)
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peut représenter un groupe bloquant la fonction carboxyle. On effectue commodément la réaction dans un milieu non aqueux qui comprend, de préférence, un ou plusieurs solvants organiques, avantageusement des éthers, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, des amides, par exemple le formamide et le N,Ndiméthylformamide et des cétones, par exemple l'acétone. D'autres solvants organiques convenables sont décrits plus en détail dans le brevet britannique n[deg.] 1.326.531. Le milieu de réaction ne doit être ni extrêmement acide, ni extrêmement basique. Dans le . cas de réactions effectuées sur des composés de la <EMI ID=35.1>
bloquant la fonction carboxyle, le produit 3-trialkylammoniométhylique sera obtenu sous forme du sel du type halogénure correspondant que l'on peut, si on le souhaite, soumettre à une ou plusieurs réactions d'échange d'ions afin d'obtenir un sel comportant l'anion voulu.
Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome d' halogène tel que décrit plus haut, on effectue commodément la réaction à une température qui fluctue de -10[deg.] à +50[deg.]C, de préférence, de +10 à +30[deg.]C.
Dans le procédé (C) ci-dessus, on fait avantageusement réagir le composé 3-di-(alkyl en C1-C4)aminométhylique de la formule (VI) sur un agent d'
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R<3> possède les significations précédemment indiquées et Y représente un groupe labile, tel qu'un atome d' halogène (par exemple d'iode, de chlore ou de brome) ou un groupe hydrocarbylsulfonate (par exemple
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sulfate de diméthyle. On réalise de préférence la réaction d'alkylation à une température qui varie
de 0 à 60[deg.]C, avantageusement de 20 à 30[deg.]C. On peut commodément effectuer la réaction dans un solvant inerte, tel qu'un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, un amide, par exemple le diméthylformamide ou un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane. D'autre part, lorsque l'agent d'alkylation est un liquide dans les conditions réactionnelles, cet agent peut lui-même servir de solvant.
Le composé de la formule (VI) utilisé à titre de matière de départ pour la mise en oeuvre du procédé (C) peut se préparer, par exemple, par réaction d'un composé de la formule (IV) (telle que définie précédemment) sur une amine secondaire de
la formule :
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(dans laquelle R <1> et R2 possèdent les significations précédemment indiquées) d'une manière analogue à la réaction de déplacement nucléophile décrite à propos du procédé (B). On met de préférence cette réaction en oeuvre en présence d'un agent fixant les acides. L'amine elle-même peut servir d'agent fixant les acides.
Le produit de la réaction peut être séparé du mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, de la matière de départ céphalosporinique inchangée et d'autres substances, par mise en oeuvre de toute une série de procédés comprenant la recristallisation,
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emploi d'échangeurs d'ions (par exemple par chromatographie sur des résines échangeuses d'ions) ou des résines macroréticulaires.
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formément à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent être convertis en dérivés 63 corres-
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par une base, comme la pyridine ou la triéthylamine.
On peut également oxyder un produit réactionnel du type céph-2-ème de façon à obtenir le 1-oxyde de céph-3-ème correspondant, par exemple, par réaction sur un peracide, par exemple l'acide
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sulfoxyde ainsi obtenu peut, si on le souhaite, être subséquemment réduit de la manière décrite ci-dessous pour donner le sulfure de céph-3-ème correspondant.
Lorsque l'on obtient un composé dans lequel
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sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ par réaction sur, par exemple, le chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée,
par exemple, à l'aide de dithionite de sodium ou à l'aide d'ions iodure , comme dans une solution d' iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple, l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou
le diméthylacétamide. La réaction peut s'effectuer
à une température qui fluctue de -20 à +50[deg.]C.
Les dérivés du type ester métaboliquement labile des composés de la formule (I) peuvent se préparer en faisant réagir un composé de la formule
(I) ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé, sur un agent estérifiant convenable, comme un halogénure d'acyloxyalkyle (par exemple l'iodure), commodément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide ou l'acétone, cette réaction étant suivie, en cas de nécessité, d'une élimination de n' importe quels groupes protecteurs.
On peut former les sels avec des bases des composés de la formule (I) en faisant réagir un acide de la formule (I) sur la base appropriée. Ainsi, par exemple, on peut préparer les sels de sodium ou de potassium en utilisant le 2-éthyl-hexanoate ou le bicarbonate respectif. On peut préparer des sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un dérivé du type ester métaboliquement labile d'un tel composé sur l'acide approprié.
Lorsque l'on obtient un composé de la for-
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peut obtenir l'isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés commodes, comme la cristallisation ou la chromatographie.
Pour l'utilisation à titre de matières de départ pour la préparation de composés de la formule
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utilise, de préférence, des composés de la formule générale (III) et des halogénures d'acides et des anhydrides qui y correspondent, sous la forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères anti correspondants, contenant au moins
90 % de l'isomère syn.
On peut préparer les acides de la formule
(III) (à condition que Ra et Rb forment un groupe cyclopropylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés) par l'éthérification d'un composé de la formule qui suit :
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(dans laquelle R6 possède les significations précitées
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boxyle), par réaction sur un composé de la formule générale qui suit :
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(dans laquelle Ra, Rb et R5 possèdent les significations précédemment indiquées et T représente un atome d'halogène, comme le chlore, le brome ou l'iode, un groupe sulfate ou un groupe sulfonate, tel que tosylate), cette réaction étant suivie de l'enlève-
<EMI ID=49.1>
La séparation des isomères peut s'effectuer soit avant, soit après l'éthérification en question.
On réalise généralement la réaction d'éthérification en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou l'hydrure de sodium et on la réalise avantageusement dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou un amide N,N-disubstitué, tel que le diméthylformamide. Dans ces conditions, la configuration du groupe oxyimino est sensiblement inchangée par la réaction d'éthérification. La réaction doit être effectuée en présence d'une base si l'on fait appel à un sel d' addition d'acide d'un composé de la formule (VIII). On doit utiliser la base en une quantité qui suffit à neutraliser rapidement l'acide en question.
On peut également préparer les acides de la formule générale (III) par la réaction d'un composé de la formule qui suit :
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
précédemment indiquées) sur un composé de la formule
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
enlèvement du groupe bloquant la fonction carboxyle R8 et, lorsque cela se révèle nécessaire, d'une séparation des isomères syn et anti.
La réaction mentionnée en dernier lieu s' applique tout particulièrement bien à la préparation des acides de la formule (III) dans laquelle Ra et Rb forment un groupe cyclopropylidène avec l'atome de carbone.auquel ils sont attachés. Dans ce cas, les composés concernés de la formule (XI) peuvent se préparer de manière classique, par exemple, par mise en oeuvre de la synthèse décrite dans le brevet belge n[deg.] 866.422 pour la préparation de 1-amino-oxycyclopropane carboxylate de t-butyle.
On peut convertir les acides de la formule
(III) en anhydrides et halogénures d'acides correspondants et en sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, de la manière décrite plus haut.
Lorsque X représente un atome d'halogène
(par exemple, le chlore, le brome ou l'iode) dans
la formule (IV) on peut préparer les composés de départ du type céph-3-ème de manière classique, par
<EMI ID=55.1>
7�-amino protégé-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate, élimination du groupe 79-protecteur, acylation du composé du type 7�-amino ainsi obtenu de façon à
<EMI ID=56.1>
d'une manière analogue au procédé (A) susmentionné, cette opération étant suivie de la réduction du groupe 1�-oxyde ultérieurement au cours de la suite réactionnelle. Ce procédé est décrit dans le brevet britannique n[deg.] 1.326.531. Les composés du type céph-2-ème correspondants peuvent se préparer par mise en oeuvre du procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais publiée n[deg.] 6.902.013 par réaction du composé du type 3-méthylcéph-2-ème sur le N-bromosuccinimide, de façon à engendrer le composé du type 3-bromométhylcéph-2-ème correspondant.
Lorsque X dans la formule (IV) représente un groupe acétoxy, les matières de départ en question peuvent se préparer, par exemple, par acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique, par exemple, d'une manière analogue à celle décrite à propos du procédé
(A) susmentionné. Les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente d'autres groupes acyloxy peuvent se préparer par acylation des composés 3-hydroxyméthyliques correspondants qui peuvent se préparer, par exemple, par l'hydrolyse des composés 3-acétoxyméthyliques appropriés, par exemple, de la manière décrite dans les brevets britanniques n[deg.]
1.474.519 et 1.531.212.
Les matières de départ de la formule (II) sont de nouveaux composés. Ces nouveaux composés peuvent se préparer de manière classique, par exemple, en déprotégeant un composé 7�-amino protégé correspondant d'une manière classique, par exemple,
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Il faut bien comprendre que dans certaines des transformations susmentionnées, il peut être nécessaire de protéger n'importe quels groupes sensibles dans la molécule du composé en question pour éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables. Par exemple, au cours de n'importe laquelle des réactions faisant partie de la suite réactionnelle susmentionnée, il peut être nécessaire de protéger le groupe NH2 du radical aminothiazolyle, par exemple par tritylation, acylation (par exemple chloracétylation), protonation ou tout autre procédé convenable. Le groupe protecteur peut ensuite être enlevé de toute manière commode qui ne provoque pas de dégradation du composé souhaité, par exemple, dans le cas d'un groupe trityle, en utilisant un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique
ou l'acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou des mélanges de tels acides, de préférence en présence d'un solvant protique, tel que l'eau, ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, par traitement à l'aide de thiourée.
Les groupes bloquant la fonction carboxyle utilisés pour la préparation des composés de la formule (I) ou pour la préparation des matières de départ nécessaires, sont avantageusement des groupes que l'on peut aisément séparer au cours d'une étape convenable de la suite des réactions, commodément au cours de la dernière étape de cette suite. Cependant, il peut être commode, dans certaines circonstances, d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle métaboliquement labiles et atoxiques, comme des groupes acyloxyméthyle ou acyloxyéthyle (par exemple acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ou pivaloyloxyméthyle)' et de conserver ces groupes dans le produit final de façon à obtenir un dérivé du type ester approprié d' un composé de la formule (I).
Des groupes bloquant la fonction carboxyle convenables sont bien connus des spécialistes de la technique, une liste de groupes carboxyle bloqués illustratifs pouvant se trouver dans le brevet britannique n[deg.] 1.399.086. Les groupes carboxyle bloqués préférés comprennent les radicaux aryl(alcoxy inférieur)carbonyle, tels que p-méthoxybenzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxycarbonyle; les groupes (alcoxy inférieur)carbonyle, tels que t-butoxycarbonyle et les groupes halo(alcoxy inférieur) carbonyle, tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle.
Le ou les groupes bloquant la fonction carboxyle peuvent subséquemment être enlevés par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés convenables décrits dans la littérature; ainsi, par exemple, l'hydrolyse catalysée à l'aide d'un acide ou d'une base s'applique dans de nombreux cas, tout comme des hydrolyses
à catalyse enzymatique.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Toutes les températures qui figurent dans les exemples y apparaissent en degrés Celsius. Le terme "pétrole" désigne l'éther de pétrole (P.E. 40-60[deg.]). Préparation 1
(Z)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétate d'éthyle
A une solution agitée et refroidie à la
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acide acétique glacial (296 ml), on a ajouté une solution de nitrite de sodium (180 g) dans de l'eau
(400 ml) à un débit tel que la température réactionnelle se maintînt en dessous de 10[deg.]C. On a poursuivi l'agitation et le refroidissement pendant environ
30 minutes, puis on a ajouté une solution de chlorure de potassium (160 g) dans de l'eau (800 ml). On a agité le mélange ainsi obtenu pendant une heure.
On a séparé la phase huileuse inférieure et on a extrait la phase aqueuse par de l'éther diéthylique. On a combiné l'extrait à l'huile, on a lavé le tout successivement avec de l'eau et une saumure saturée, on l'a séché et évaporé. On a lavé l'huile résiduelle qui se solidifia par repos avec du pétrole et on l'a séché sous vide sur de l'hydroxyde de potassium, de façon à obtenir du (Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrate d'éthyle (309 g).
On a traité une solution agitée et refroidie à la glace de (Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrate d' éthyle (150 g) dans du dichlorométhane (400 ml), goutte à goutte, par du chlorure de sulfuryle (140 g). On a maintenu la solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant 3 jours, puis on l'a évaporée. On a dissous le résidu dans de l'éther diéthylique, on a lavé la solution par de l'eau jusqu'à ce que
les liqueurs de lavage fussent pratiquement neutres, Après 30 minutes, on a ajouté du 1-bromocyclobutanecarboxylate de t-butyle (29,2 g). Après 8 heures, on a encore ajouté 31,2 g de carbonate de potassium. On a ajouté une quantité supplémentaire de carbonate de potassium (6 fractions de 16 g) au cours des trois jours suivants et on a ensuite ajouté une quantité supplémentaire de 1-bromocyclobutanecarboxylate de t-butyle (3,45 g) après trois jours. Après quatre jours en tout, on a versé le mélange dans de l'eau glacée (environ 3 litres) et on a recueilli le solide formé par filtration et on l'a convenablement lavé avec de l'eau et du pétrole. On a dissous le solide dans de l'acétate d'éthyle et on a lavé la solution avec une saumure (deux fois), on l'a séchée avec du
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obtention d'une mousse. On a dissous cette mousse dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole
(1:2) et on l'a filtrée à travers du gel de silice
(500 g). L'évaporation a donné le composé indiqué dans le titre (60 g) sous la forme d'une mousse
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Préparation 6
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2-(2-tritylaminothiazole-4-yl) acétique
On a chauffé un mélange du produit de la préparation 5 (3,2 g) et de carbonate de potassium
(1,65 g) au reflux dans du méthanol (180 ml) et de l'eau (20 ml), pendant 9 heures et on a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante. On a concentré le mélange et on a réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, à laquelle on avait ajouté de l'acide chlorhydrique 2N (12,2 ml). On a séparé la phase organique et on a extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques réunis avec une saumure saturée, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans puis on a séché la solution et on l'a évaporée. On a dissous l'huile résiduelle (177 g) dans de l'éthanol
(500 ml) et on a ajouté de la diméthylaniline (77 ml) et de la thiourée (42 g). Après deux heures, on a
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éthanol puis on l'a séché de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (73 g); P.F. 188[deg.]
(décomp.).
Préparation 2
(Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétate d'éthyle, chlorhydrate
On a ajouté du chlorure de trityle (16,75 g), par fractions et en l'espace de deux heures, à une solution agitée et refroidie (-30[deg.]) du produit de la préparation 1 (12,91 g) et de triéthylamine (8,4 ml) dans du diméthylformamide (28 ml). On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à 15[deg.] en l'espace d'une heure, on l'a agité pendant deux heures supplémentaires et on l'a ensuite réparti entre de l'eau (500 ml) et de l'acétate d'éthyle (500 ml). On a séparé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau (2 x
500 ml) et on l'a ensuite secouée avec de l'acide chlorhydrique 1N (500 ml). On a recueilli le précipité, on l'a lavé successivement avec de l'eau
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éther (200 ml) et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (16,4 g); P.F. 184 à 186[deg.]
(décomp.).
Préparation 3
(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2tritylaminothiazole-4-yl)acétate d'éthyle
On a ajouté du carbonate de potassium (34,6 g) et du 2-bromo-2-méthylpropionate de t-butyle (24,5 g) à une solution agitée sous atmosphère d'azote du produit de la préparation 2 (49,4 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (200 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On a versé le mélange dans de l'eau (2 1), on l'a agité pendant
10 minutes et on l'a filtré. On a lavé le solide avec de l'eau et on l'a dissous dans de l'acétate d'éthyle
(600 ml). On a lavé la solution successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et une saumure saturée, puis on l'a séchée et évaporée. On a recristallisé le résidu dans du pétrole de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre
(34 g), P.F. 123,5 à 125[deg.].
Préparation 4
Acide (Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-
(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique
On a dissous le produit de la préparation 3
(2 g) dans du méthanol (20 ml) et on y a ajouté de l'hydroxyde de sodium 2N (3,3 ml). On a chauffé le mélange au reflux pendant 1,5 heure et on l'a ensuite concentré. On a repris le résidu dans un mélange d'eau (50 ml), d'acide chlorhydrique 2N
(7 ml) et d'acétate d'éthyle (50 ml). On a séparé
la phase organique et on a extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On a réuni les solutions organiques, on les a lavées successivement avec de l'eau et une saumure saturée, puis on les a séchées et évaporées. On a recristallisé le résidu dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pétrole
de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (1 g), P.F. 152 à 1560 (décomp.).
Préparation 5
<EMI ID=64.1>
carbonylcyclobut-1-oxyimino) acétate d'éthyle
On a agité le produit de la préparation 2
(55,8 g) sous atmosphère d'azote, dans du sulfoxyde de diméthyle (400 ml), avec du carbonate de potassium
(finement broyé, 31,2 g), à la température ambiante.
<EMI ID=65.1>
diphénylméthyle, 1-oxyde
On a traité une solution du produit de la préparation 4 (0,526 g) dans du tétrahydrofuranne sec
(6 ml) par du 1-hydroxybenzotriazole monohydraté
(0,141 g) et du N,N-dicyclohexylcarbodiimide (0,198 g) dans du tétrahydrofuranne (4 ml). On a agité la suspension en développement pendant 30 minutes à 23[deg.]
et on l'a ensuite filtrée. On a traité une solution
de 1-oxyde de (1S,6R,7R)-7-amino-3-bromométhylcéph3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (0,427 g)
dans du dichlorométhane (260 ml), à 23[deg.], par le filtrat susmentionné. On a agité la solution pendant 18 heures à 20-25[deg.], on l'a évaporée jusqu'à siccité et on a dissous le résidu dans du dichlorométhane et on a lavé la solution ainsi obtenue successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure, puis on l'a séchée et évaporée sous vide de façon à obtenir une mousse (1,0 g).
On a purifié cette mousse par chromatographie sur des plaques de silice de préparation en utilisant un mélange de toluène, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique (190:50:2,5) comme éluant. On a isolé le produit purifié sous la forme d'une mousse que l'on a dissoute dans de l'acétate d'éthyle (5 ml) pour la précipiter ensuite à partir de pétrole (200 ml), de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
3-triméthylammoniométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, bromure
On a agité le produit de l'étape (a) (0,154 g), du tétrahydrofuranne séché à l'alumine (0,3 ml) et de la triméthylamine anhydre dans du tétrahydrofuranne sec (0,155 g de triméthylamine dans 1 ml de solution)
(0,065 ml) à 24[deg.], pendant une heure. On a ajouté le mélange réactionnel, goutte à goutte, à de l'éther convenablement agité (220 ml) et on a vigoureusement agité la suspension ainsi obtenue pendant 10 minutes. On a séparé le solide par filtration, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,131 g) P.F.
<EMI ID=69.1>
3-triméthylammoniométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, iodure
On a agité le produit de l'étape (b) (1,87 g) et de l'acétone (4,7 ml), à -10[deg.]C, jusqu'à l'obtention d'une solution. On a ajouté de l'iodure de potassium pulvérulent sec (1,14 g) et on a agité le
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iodure de potassium pulvérulent sec (1,14 g), puis on a ajouté du chlorure d'acétyle (0,25 ml) et on a laissé le mélange vigoureusement agité se réchauffer jusqu'à 0[deg.] en l'espace de 20 minutes. On a agité le mélange à une température de 0 à +2[deg.] pendant une heure. On a ajouté le mélange, goutte à goutte, à une solution agitée de métabisulfite de sodium
(0,850 g) dans de l'eau (47 ml). On a séparé le solide ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore de façon à obtenir un solide (1,939 g).
On a répété le mode opératoire décrit ci-dessus en utilisant le solide (1,87 g), de l'acétone (4,7 ml), de l'iodure de potassium pulvérulent sec (1,14 g), du chlorure d'acétyle (0,25 ml) et une durée de réaction à une température de 0 à +2[deg.] de 25 minutes. On a ainsi obtenu le composé indiqué dans le titre (1,951 g) sous
<EMI ID=71.1> oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)-acétamido73-triméthylammoniométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, trifluoracétate
On a dissous le produit de l'étape (c)
(1,826 g) dans un mélange d'acétone et d'éthanol (9:1) et on l'a chromatographié sur une résine échangeuse d'ions "Deacidite" FF SRA 62 (résine fortement échangeuse d'anions) sous la forme trifluoracétate. On
a élué la colonne avec le mélange solvant susmentionné. On a écarté une fraction de tête de 20 ml et on a immédiatement évaporé les 250 ml suivants sous vide
de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre
(1,595 g) sous la forme d'une mousse de teinte brun rouge.
<EMI ID=72.1>
niométhylcéph-3-ème-4-carboxylate
On a agité le produit de l'étape (d) (1,37 g), de l'anisole (1,37 ml) et de l'acide trifluoracétique
(5,5 ml) à 25[deg.] pendant une minute et demie, si bien qu'une solution se forma et on a ensuite agité le tout pendant une minute supplémentaire. On a évaporé la matière volatile et on a soumis le résidu à une distillation azéotropique avec du toluène (deux fois). On a dissous la gomme dans de l'acétone (10 ml) et on l'a précipitée dans du pétrole (500 ml). On a séparé le solide brun par filtration, on l'a lavé à l'aide d'éther de pétrole et on l'a dissous dans de l'acétone. On a évaporé la solution jusqu'à l'obtention d'une mousse (1,117 g).
On a agité la mousse (1,117 g), de l'anisole
<EMI ID=73.1>
pendant 5 minutes. On a chassé la matière volatile et on a soumis le résidu à une distillation azéotropique avec du toluène (deux fois). On a précipité l'huile brune ainsi obtenue avec de l'acétone (10 ml) et de l'éther de pétrole (P.E. 40-60[deg.] - 500 ml), de façon à obtenir un solide (1,066 g).
On a dissous le solide (0,2 g) dans un mélange d'acide trifluoracétique et d'eau (1:1 - 2 ml) et on a agité la solution à 28[deg.] pendant 30 minutes. On a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a dissous la gomme ainsi obtenue dans de l'eau (10 ml). On a séparé la solution double par filtration, on a lavé le résidu avec de l'eau (10 ml, 5 ml) et on a séché le filtrat par congélation de façon à obtenir une mousse (0,17 g). On a trituré la mousse par de l'éther, on a rapidement filtré le solide obtenu et on l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,148 g), sous la forme d'un solide associé à 1,8.mole d'acide trifluoracé-
<EMI ID=74.1> carbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7-céph-3-ème-4-earboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde
On a traité une solution agitée du produit
de la préparation 6 (1,167 g) dans du tétrahydrofuranne
(15 ml), successivement par du 1-hydroxybenztriazole hydraté (0,337 g) et du N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (0,495 g) pendant 30 minutes, à 22[deg.].
<EMI ID=75.1>
ester activé que l'on a ajouté à une solution de 1-oxyde de (1S,6R,7R)-7-amino-3-bromométhylcéph-3-ème4-carboxylate de diphénylméthyle (0,95 g) dans du dichlorométhane (550 ml). On a agité la solution pendant 16 heures et on l'a ensuite évaporée jusqu'à siccité. On a lavé une solution du résidu dans du dichlorométhane, successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une saumure et
on l'a ensuite agitée et évaporée jusqu'à l'obtention d'une mousse (2,2 g) que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation (en utilisant un mélange de toluène, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique 40:10:1 pour le développement) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=76.1> 1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7-3-triméthylammoniométhylcéph-3-ëme-4carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, bromure
On a agité le produit de l'étape (a) (1,2 g), du tétrahydrofuranne séché sur de l'alumine (2,5 ml) et de la triméthylamine anhydre dans du tétrahydro-
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amine (0,155 g) dans du tétrahydrofuranne (1 ml)_7 à 24[deg.] pendant 30 minutes. On a ajouté le mélange réactionnel, goutte à goutte, à de l'éther agité
(900 ml) et on a vigoureusement agité la suspension ainsi obtenue pendant 10 minutes. On a séparé le solide par filtration, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,16 g), P.F. 156[deg.] à 170[deg.] <EMI ID=78.1>
3-triméthylammoniométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, iodure
On a agité le produit de l'étape (b) (1,0 g) et de l'acétone (2,6 ml) sous forme de solution, à
-10[deg.]. On a ajouté de l'iodure de potassium pulvéru- <EMI ID=79.1>
pendant 2 minutes. On a ajouté une quantité supplémentaire d'iodure de potassium pulvérulent sec (0,625 g) puis on a ajouté du chlorure d'acétyle (0,14 ml).
On a laissé le mélange agité se réchauffer jusqu'à
0[deg.] et on l'a ensuite agité à une température de 0 à
+2[deg.] pendant 0,5 heure. On a ajouté le mélange,
goutte à goutte, à une solution agitée de métabisulfite de sodium (0,465 g) dans de l'eau (26 ml). On
a séparé le solide ainsi obtenu par filtration, on
l'a lavé avec de l'eau et on l'a séché sous vide sur
du pentoxyde de phosphore de façon à obtenir un solide
(1,072 g). On a répété le mode opératoire susmentionné en utilisant le solide (1,072 g), de l'acétone (2,6 ml), de l'iodure de potassium pulvérulent sec (0,625 g) et du chlorure d'acétyle (0,14 ml), de façon à obtenir
le composé indiqué dans le titre (1,131 g), sous la forme d'un solide, P.F. 133 à 170[deg.] (décomp.),
<EMI ID=80.1> carboxycyclobut-1-oxvimino)acétamido7-3-triméthylammoniométhylcéph-3-ème-4-carboxylate
On a mouillé le produit de l'étape (c) (0,2 g) par de l'anisole (0,2 ml) et de l'acide trifluoracétique (0,8 ml). Il se forma immédiatement un précipité et on a agité la suspension obtenue pendant
2 minutes à environ 23[deg.], si bien que le précipité devint gommeux. On a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a trituré le résidu par de l'éther de façon à obtenir un solide que l'on a mouillé par de l'anisole
(0,035 ml) et on y a ensuite ajouté de l'acide trifluoracétique (4 ml). Il se forma un très fin précipité et on a alors agité la suspension à 23[deg.] pendant 15 minutes. On a évaporé le mélange jusqu'à l'obtention d' une gomme que l'on a triturée avec de l'éther de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,091 g), sous la forme d'un solide, associé à 1 mole d'acide trifluoracétique et à 0,4 mole d'acide iodhydrique,
<EMI ID=81.1> 1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido73-diméthylaminométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde
On a traité le produit de l'exemple 2(a)
(0,52 g) dans du tétrahydrofuranne sec (2 ml) par une solution de diméthylamine dans de l'éthanol (33 % p/p, 0,20 ml). Après 15 minutes à 21[deg.], on a réparti le mélange entre de l'acétate d'éthyle (25 ml) et de l'eau
(25 ml). On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle (25 ml) et on a lavé la solution organique totale par de l'eau
(2 x 50 ml) et on l'a séchée (Na2S04) et évaporée jusqu'à l'obtention d'une mousse (0,498 g). On a purifié le produit brut par chromatographie en couche mince de préparation sur des plaques de gel de silice (épaisseur : 2 mm), en procédant à l'élution avec de l'acétate d'éthyle.
La bande principale d'un Rf de 0,4, a donné une mousse (0,331 g) que l'on a dissoute dans de l'acétate d'éthyle (2 ml) et lentement ajoutée à du pétrole agité (50 ml). On a séparé le précipité par filtration et on l'a lavé à l'aide de pétrole et séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,224 g), sous la forme d'un solide,
<EMI ID=82.1> 1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido73-triméthylammoniométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, iodure
On a dissous le produit de l'étape (a)
(0,201 g) dans de l'iodométhane (1 ml) et on a laissé reposer la solution à 21[deg.] pendant 1 heure et demie.
On a ajouté de l'éther diéthylique (20 ml) et on a trituré le précipité puis on l'a séparé par filtration et on l'a lavé avec de l'éther et séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=83.1>
EXEMPLE 4 a) (1S,6R,7R)-7-Formamido-3-triméthylammoniométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, bromure
On a traité une solution de 1-oxyde de
(1S,6R,7R)-3-bromométhyl-7-formamidocéph-3-ème-4carboxylate de diphénylméthyle (1,01 g) dans du N,N-diméthylformamide sec (3 ml) par une solution
(0,8 ml) de triméthylamine anhydre dans du tétrahydrofuranne (0,155 g de triméthylamine par ml de solution) et on a agité la solution à 21[deg.] pendant 15 minutes. On a ajouté de l'éther (10 ml) et on a écarté la solution surnageante. La trituration du résidu huileux par de l'éther (environ 15 ml) a permis d'obtenir un précipité que l'on a séparé par filtration, lavé avec de l'éther et rapidement séché sous vide de façon à engendrer le composé indiqué dans le titre (1,002 g) sous la forme d'un solide, P.F. 140[deg.] à 150[deg.] (avec
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(sulfoxyde).
b) (lS,6R,7R)-7-Amino-3-triméthylammoniométhylcéph3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, chlorhydrate et bromure
On a agité un mélange du produit de l'étape
(a) (0,562 g) dans du méthanol (5 ml), à 0[deg.] et on l'a traité, goutte à goutte, par du chlorure de phosphoryle (0,28 ml) en l'espace de 10 minutes.
On a agité le mélange à 0[deg.] pendant 2 heures de façon à provoquer la précipitation d'un solide de teinte chamois. On a ajouté de l'éther (15 ml) au mélange agité, puis on a séparé le précipité formé par
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éther et de l'acétate d'éthyle et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le
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3-triméthylammoniométhylcéph-3-ème-4-carboxylate
de diphénylméthyle, 1-oxyde, bromure
On a traité du pentachlorure de phosphore
(0,11 g), dans du dichlorométhane sec (10 ml), à 0[deg.], par le produit de la préparation 4 et on a agité la solution à 0[deg.] pendant 35 minutes. On a ajouté de la triéthylamine (0,16 ml) et on a poursuivi l'agitation
à 0[deg.] pendant 5 minutes. On a ensuite ajouté la solution, goutte à goutte et en l'espace de 5 minutes, à une suspension vigoureusement agitée du produit de l'étape <EMI ID=88.1>
On a agité la suspension à 0[deg.] pendant 15 minutes,
à 20[deg.] pendant 2 heures et on l'a ensuite laissé reposer à 4[deg.] jusqu'au lendemain.
On a réparti le mélange entre de l'acétate d' éthyle (100 ml) et de l'eau (100 ml) et on a clarifié l'émulsion par filtration. On a lavé la phase organique avec de l'eau (100 ml) et on l'a séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à l'obtention d'une mousse. On a ajouté une solution de cette mousse dans de l'acétate d'éthyle (4 ml), goutte à goutte, à du pétrole agité (120 ml). On a séparé le précipité formé par filtration et on l'a lavé avec du pétrole et séché sous vide de façon à obtenir le produit brut (0,363 g) sous la forme d'un solide. Une certaine quantité de solide subsista sur le filtre en verre fritté, on a dissous ce solide dans de l'acétate d'éthyle et on a évaporé la solution jusqu'à l'obtention d'une gomme
(0,019 g).
On a agité les produits réunis susmentionnés
(0,33 g) avec de l'acétate d'éthyle (20 ml), pendant
15 minutes, avec trituration du précipité. On a lentement dilué le mélange agité avec de l'éther (20 ml)
et, après 10 minutes supplémentaires, on a séparé le solide par filtration et on l'a lavé avec de l'éther et séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,211 g), sous la forme d'un
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3600 à 2500 (NH), 1804 (0-lactame),'1730 (C02R), 1680
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On a converti le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=91.1>
carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7-3-triméthylammonio-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de la manière décrite à l'exemple 1.
On peut présenter les composés antibiotiques conformes à l'invention dans des compositions pharmaceutiques permettant de les.administrer de toute manière commode, par analogie à ce qui se passe pour d' autres antibiotiques et, par conséquent, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contien-
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invention, d'une manière adaptée à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut préparer les compositions conformes à l'invention de façon classique, à l'aide de n'importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.
A partir des composés antibiotiques conformes à l'invention, on peut préparer des compositions convenant à l'injection et ces dernières peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin, avec un conservateur additionnel. Les compositions peuvent également adopter des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, des stabilisants et/ou des dispersants. L'ingrédient actif peut également se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être additionnée d'un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile, en vue de la reconstitution de la préparation préalablement à son emploi.
Si on le souhaite, de telles compositions
de poudre peuvent contenir une base atoxique appropriée, afin d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou de veiller, lors de la reconstitution de la poudre avec de l'eau, à ce que le pH de la composition aqueuse résultante soit physiologiquement acceptable. La base peut également être présente dans l'eau dans laquelle on introduit la poudre en vue de reconstituer la préparation nécessaire. La base peut être, par exemple, une base inorganique, telle que le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou bien ce peut être une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine.
Les composés antibiotiques peuvent également se présenter sous la forme de suppositoires, par exemple, de suppositoires contenant des bases classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.
Pour le traitement des yeux ou des oreilles, on peut présenter les préparations sous la forme de capsules individuelles, sous forme liquide ou semisolide ou bien on peut les utiliser sous la forme de gouttes.
Les compositions destinées à la médecine vétérinaire peuvent, par exemple, se présenter sous forme de préparations intramammaires dans des bases
à libération rapide ou prolongée de la substance active.
Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir depuis 0,1 %, par exemple de 0,1 à
99 %, de substance active, en fonction du mode d' administration. Lorsque les compositions sont constituées de doses unitaires, chaque dose unitaire
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actif. La dose que l'on utilise pour le traitement de l'être humain adulte varie, de préférence, de 500 à
6000 mg par jour, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Par exemple, pour le traitement de l'être humain adulte, de 1000 à 3000 mg par jour de substance active, administrés par la voie intraveineuse ou intramusculaire, suffisent normalement. Le traitement d'infections à Pseudomonas peut exiger des doses quotidiennes supérieures.
Les antibiotiques conformes à la présente invention peuvent s'administrer en combinaison à d' autres agents thérapeutiques, comme d'autres antibiotiques, par exemple des pénicillines ou d'autres céphalosporines.
La composition qui suit illustre la façon dont on peut incorporer un composé conforme à l'invention à une composition pharmaceutique.
Composition - Pour injection
Formule par fiole
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triméthylammoniométhyl-céph-3-ème-4-
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Procédé
On mélange la céphalosporine stérile à du carbonate de sodium stérile dans des conditions aseptiques. On remplit des fioles en verre de la composition précitée, de manière aseptique, sous une atmosphère d'azote stérile. On ferme les fioles en
se servant de disques ou de bouchons en caoutchouc, maintenus en place par des capsules en aluminium, de façon à empêcher ainsi tout échange gazeux ou toute entrée de micro-organismes. On reconstitue le produit par dissolution dans de l'eau pour injections ou dans tout autre véhicule convenable, peu de temps avant son administration.
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REVENDICATIONS
1. Céphalosporines antibiotiques répondant à la formule de structure générale suivante :
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(dans laquelle Ra et Rb qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle en C1-C4, ou bien Ra et Rb forment un groupe cycloalkylidène en C3-C7 avec l'atome de carbone auquel ils sont
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ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4), comme aussi leurs sels atoxiques et leurs esters métaboliquement labiles et atoxiques.