NL7907881A - Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten. - Google Patents

Description

,* * *

Nieuwe cefalosporine-antibiotica, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op cefalo-sporine-verbindingen die waardevolle antibiotische eigenschappen hebben.

De cefalosporine-verbindingen in de onderha-5 vige aanvrage zijn benoemd onder verwijzing naar "cefam" volgens J.Amer.Chem.Soc.j 1962, 84, 3400, waarbij de tem "cefem" betrekking heeft op de cefam-basis-structuur met ëên dubbele binding.

Cefalosporine-antibiotica worden veel gebruikt bij de behandeling van ziekten die worden veroorzaakt door patho-10 gene bacteriën in mensen en dieren en zijn in het bijzonder bruikbaar bij de behandeling van ziekten veroorzaakt door bacteriën welke resistent zijn tegen andere antibiotica, zoals penicilline-verbindingen, en bij de behandeling van patiënten die overgevoelig zijn voor penicilline. In veel gevallen is het wenselijk een cefalo-15 sporine-antibioticum te gebruiken dat activiteit vertoont tegen zowel gram-positieve als gram-negatieve microörganismen en een aanzienlijke hoeveelheid onderzoek is gericht geweest op de ontwikkeling van diverse types cefalosporine-antibiotica met een breed toepassingsgebied.

20 Zo wordt bijvoorbeeld in aanvraagsters Britse octrooischrift 1.399.086 een nieuwe klasse van cefalosporine-antibiotica beschreven die een 7B-(a-veretherd oxyimino)-acylamido-groep bevatten, waarbij de oxyimino-groep de syn-configuratie heeft.

Deze klasse van antibiotische verbindingen wordt gekenmerkt door 25 een hoge antibacteriële activiteit tegen een verscheidenheid van gram-positieve en gram-negatieve organismen gekoppeld met een bijzonder hoge stabiliteit tegen 0-lactamasen, geproduceerd door diver- 790 7 8 81 2 se gram-negatieve organismen.

Het vinden van deze klasse van verbindingen heeft verder onderzoek op hetzelfde gebied gestimuleerd in pogingen verbindingen te vinden met verbeterde eigenschappen, bijvoor-5 beeld tegen specifieke klassen van organismen, in het bijzonder gram-negatieve organismen.

In aanvraagsters Britse octrooischrift 1.496.757 worden cefalosporine-antibiotica die een 78-acylamido-groep van formule 12 bevatten (waarin R een thienyl of furylgroep 10 is; R^ en R^ aanzienlijk kunnen variëren en bijvoorbeeld alkyl-groepen met 1 tot 4 koolstofatomen kunnen zijn of tezamen met het koolstofatoom waaraan ze gehecht zijn een cycloalkylideengroep met 3 tot 7 koolstofatomen vormen, en m en n elk 0 of 1 zijn zodanig dat de som van m en n 0 of 1 is), waarbij de verbindingen syn-iso-15 meren of mengsels van syn- en anti-isomeren met tenminste 90 % van het syn-isomeer zijn. De 3-positie van het cefalosporinemolecuul kan ongesubstitueerd zijn of kan een van een grote verscheidenheid van mogelijke substituenten bevatten. Deze verbindingen hebben naar gebleken is een bijzonder goede activiteit tegen gram-negatieve 20 organismen.

Andere verbindingen van soortgelijke structuur zijn ontwikkeld uit deze verbindingen bij verdere pogingen antibiotica te vinden met een verbeterde breed-spectrum antibiotische activiteit en/of hoge activiteit tegen gram-negatieve organismen.

25 Zulke ontwikkelingen hadden betrekking op variaties in niet alleen de 78-acylamidogroep van formule 12, maar ook de introductie van bepaalde groepen in de 3-positie van het cefalosporine-molecuul.

Zo beschrijft bijvoorbeeld het Zuid Afrikaanse octrooischrift 78/1870 cefalosporine-antibiotica waarin de 30 78-acylamido-zijketen onder andere 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (eventueel gesubstitueerd alkoxyimino)-aceetamido-groep is en de 3-positie gesubstitueerd kan zijn, bijvoorbeeld door de groep -C^Y, waarin Y het residu van een nucleofiel is. Het genoemde octrooischrift bevat, naast talrijke andere voorbaden, verwijzingen 35 naar verbindingen waarin de bovengenoemde eventueel gesubstitueerde alkoxyiminogroep een'carboxyalkoxyimino- of carboxycycloalkoxyimino- 790 7 8 81 % * · 3 groep is. Met betrekking tot de 3-positie wordt verwezen naar mono-en di-alkylaminoalkyl substituent en, onder talrijke andere mogelijkheden. Het Zuid Afrikaanse oetrooischrift 78/2168 beschrijft in algemene termen sulfoxydeverbindingen overeenkomstig met de sulfi-5 den beschreven in het laatstgenoemde oetrooischrift.

Verder beschrijft het Belgische oetrooischrift 836.813 cefalosporine-verbindingen waarin de groep R in formule 12 kan zijn vervangen door bijvoorbeeld 2-aminothiazool-4-yl, en de oxyiminogroep een hydroxyimino- of geblokkeerde hydroxyimino-groep 10 is, bijvoorbeeld een methoxyiminogroep. In zulke verbindingen is de 3-positie van het cefalosporine-molecuul gesubstitueerd door een methylgroep welke zelf eventueel gesubstitueerd kan zijn door eèn van een groot aantal residuen van nucleofiele verbindingen die daarin worden beschreven. N-alkylaminomethyl-groepen worden genoemd 15 als mogelijke substituenten in de 3-positie maar alleen mono- en di-alkylaminomethylgroepen worden met name genoemd. In het bovengenoemde oetrooischrift wordt geen antibiotische activiteit toegeschreven aan zulke verbindingen, welke slechts worden genoemd als tussenverbindingen voor de bereiding van antibiotica die in het 20 genoemde oetrooischrift worden beschreven.

Thans is gevonden dat door een geschikte keuze van een klein aantal specifieke groepen in de 78-positie in combinatie met een trialkylammoniomethylgroep in de 3-positie cefalosporine-verbindingen met een bijzonder voordelige activiteit (hieronder in 25 meer detail beschreven) tegen een grote verscheidenheid van vaak voorkomende pathogene organismen kunnen worden verkregen.

De onderhavige uitvinding verschaft cefalospori-ne-antibiotica van formule 1, waarin Ra en R^, welke gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen 30 voorstellen (bij voorkeur een rechte alkylgroep, dat wil zeggen methyl, ethyl, n-propyl of n-butyl en in het bijzonder methyl of ethyl) of Ra en tezamen met het koolstofatoom waaraan ze gehecht zijn een cycloalkylideengroep met 3 tot 7 en bij voorkeur 3 tot 5 koolstofatomen vormen; en Rj, en R^, welke gelijk of verschillend 35 kunnen zijn, elk een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, bijvoorbeeld een methylgroep voorstellen, alsmede niet-toxische zouten 790 7 8 81 *» ...

4 en niet-toxische metabolisch labiele esters daarvan.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn syn-isomeren. De syn-isomere vorm wordt gedefinieerd door de configuratie van de groep van formule 13 ten opzichte van de carboxamidegroep.

5 In de onderhavige aanvrage wordt de syn-configuratie structureel weergegeven met formule 14.

Het zal duidelijk zijn dat daar de verbindingen volgens de uitvinding geometrische isomeren zijn enige bijmenging met het overeenkomstige anti-isomeer kan optreden.

10 De uitvinding omvat tevens de sulfaten (in het bijzonder de hydraten) van de verbindingen van formule 1. Ze omvat ook zouten van esters van verbindingen van formule 1.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bestaan in tautomere vormen (bijvoorbeeld met betrekking tot de 15 2-aminothiazolylgroep) en het zal duidelijk zijn dat zulke tautomere vormen, bijvoorbeeld de 2-iminothiazolinylvorm binnen het kader van de uitvinding vallen. Voorts kunnen de verbindingen van formule 1 als hierboven aangegeven ook bestaan in alternatieve zwitter-ionische vormen, bijvoorbeeld waarin de 4-carboxyl-groep geproto-20 neerd is 'en de carboxylgroep in de 7-zijketen gedeprotoneerd is.

Deze laternatieve vormen, alsmede mengsels van zwitter-ionische vormen, vallen binnen het kader van de uitvinding.

Het zal ook duidelijk zijn dat wanneer Ra en in formule 1 verschillende alkylgroepen met 1 tot 4 koolstof -25 atomen weergegeven het koolstofatoom waaraan ze gehecht zijn een centrum van asymmetrie zal vormen. Een centrum van symmetrie zal ook aanwezig zijn wanneer Rj, R^ en R^ alle verschillende alkylgroepen zijn. Zulke verbindingen zijn diastereoisomeer en de onderhavige uitvinding omvat individuele diastereoisomeren van deze verbindin-30 gen alsmede mengsels daarvan.

De verbindingen volgens de uitvinding vertonen een antibiotische werking met een breed spectrum. Tegen gram-negatieve organismen is de activiteit ongebruikelijk hoog. Deze hoge activiteit strekt zich uit tot vele β-lactamase producerende 35 gram-negatieve stammen. De verbindingen bevatten ook een hoge stabiliteit tegenover β-lactamasen geproduceerd door een ver- 790 7 8 81 5 scheidenheid van gram-negatieve en gram-positieve organismen.

Verbindingen volgens de uitvinding vertonen naar gebleken is ongebruikelijk hoge activiteit tegen stammen van Pseudomonas organismen, bijvoorbeeld stammen van Pseudomonas 5 aeruginosa alsmede hoge activiteit tegen diverse leden van de Enterobacteriaceae (bijvoorbeeld stammen van Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis en in het bijzonder indool-positieve Proteus orga-10 nismen, zoals Proteus vulgaris en Proteus morganii) en stammen van Haemophilus influenzae.

De antibiotische eigenschappen van de verbindingen volgens de uitvinding steken zeer gunstig af bij die van de aminoglycosiden zoals amikacine of gentamicine. In het bijzonder 15 geldt dit voor de activiteit ervan tegen stammen van diverse Pseudomonas organismen welke niet gevoelig zijn voor de meeste bestaande in de handel verkrijgbare antibiotische verbindingen. Anders dan de aminoglycosiden vertonen cefalosporine-antibiotica normaliter een geringe toxiciteit bij de mens. Het gebruik vari aminoglycosiden 20 bij de therapie van de mens wordt beperkt of gecompliceerd door de betrekkelijk hoge toxiciteit van deze antibiotica. De cefalosporine-antibiotica volgens de uitvinding hebben dus potentieel grote voordelen in vergelijking met de aminoglycosiden.

Niet-toxische zoutderivaten die kunnen worden 25 gevormd door reactie van een of beide van de carboxylgroepen die aanwezig zijn in de verbindingen van formule 1 omvatten zouten met een anorganische base, zoals alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natriumr en kaliumzouten, en aardalkalimetaalzouten, bijvoorbeeld calciumzouten; zouten met een aminozuur, bijvoorbeeld lysine- en 30 arginine-zouten en zouten met een organische base, bijvoorbeeld procaine-, fenylethylbenzylamine-, dibenzylethyleendiamine-, ethanolamine-, diethanolamine- en N-methylglycosamine-zouten.

Andere niet-toxische zoutderivaten omvatten zuuraddfciezouten, bijvoorbeeld gevormd met zoutzuur, waterstofbromide, zwavelzuur, sal-35 peterzuur, fosforzuur, mierezuur en trifluorazijnzuur. De zouten kunnen ook zijn in de vorm van resinaten gevormd met bijvoorbeeld 79fl7S31 6 een polystyreenhars of verknoopte polystyreen-divinylbenzeen-copolymeerhars die amino- of kwatemaire amino-groepen of sulfon-zuurgroepen bevat, of met een hars die carboxylgroepen bevat, bijvoorbeeld een polyacrylzuurhars. Oplosbare base-zouten (bijvoor-5 beeld alkalimetaalzouten, zoals natriumzout) van verbindingen van formule 1 kunnen worden gebruikt bij therapeutische toepassingen in verband met de snelle verdeling van zulke zouten in het lichaam bij toediening. Wanneer echter onoplosbare zouten van verbindingen van formule 1 gewenst zijn in een specifieke toepassing, bijvoorbeeld 10 voor gebruik in depot-preparaten, kunnen zulke zouten worden gevormd op conventionele wijze, bijvoorbeeld met geschikte organische aminen.

Deze en andere zoutderivaten, zoals de zouten met tolueen-p-sulfonzuur en methaansulfonzuur kunnen worden gebruikt 15 als tussenverbindingen bij de bereiding en/of zuivering van de verbindingen van formule 1, bijvoorbeeld in de hieronder beschreven werkwijzen.

Niet-toxische metabolisch labiele esterderi-vaten die kunnen worden gevormd door verestering van een of beide 20 van de carboxylgroepen in de moederverbinding van formule 1 omvatten acyloxyalkylesters, bijvoorbeeld lager alkanoyloxy-methyl- of -ethyl-esters, zoals acetoxy-methyl- of -ethyl- of pivaloyloxy-methylesters. Naast de bovengenoemde esterderivaten omvat de uitvinding tevens verbindingen van formule 1 in de vorm van andere 25 fysiologisch aanvaardbare equivalenten, dat wil zeggen fysiologisch aanvaardbare verbindingen die evenals de metabolisch labiele esters in vivo worden omgezet in de antibiotische basisverbinding van formule 1.

Voorkeur verdienende verbindingen volgens de 30 uitvinding omvatten die verbindingen van formule 1 waarin Rj, R2 en R^ alle methyl zijn. Een voorkeur geldt ook voor die verbindingen waarin R^ en R^ beide methyl zijn of tezamen met het koolstofatoom waaraan ze gehecht zijn een cyclobutylideengroep vormen.

(6R,7R)—7/(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(l-carboxycyclobut-l-35 oxyimino)aceetamido/-3-trimethylammoniomethyl-cef-3-em-4-carboxy- laat en de niet-toxische zouten en niet-toxische metabolisch labiele * 790 7 8 81 7 esters daarvan zijn bijzondere voorkeur verdienende verbindingen volgens de uitvinding. Andere voorkeursverbindingen omvatten (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxy--imino)aceetamido/-3-trimethylammoniomethyl-cef-3-em-4-carboxylaat-5 zuur en de niet-toxische zouten en niet-toxische metabolisch labiele esters daarvan.

Andere verbindingen volgens de uitvinding omr vatten die bijvoorbeeld waarin de groepen Ra, R^, Rj, R2 en. R^ in formule 1 de volgende betekenis hebben: 10 Ra Ή, I R1 R2 R3 3) Alkyl-groepen ' ’ -ch3- -upi5 ch3 ch3 ch3 -c2h5 -c2h5 ch3 ch3 ch3 -ch3 -ch3 g2h5 ch3 ch3 -CH3 -C2H5 C2H5 CH3 ch3 15 C2H5 -G2H5 C2H5 CH3 CH3 -CH3 -GH3 C2H5 C2H5 CH3 -ch3 -c2h5 o2h5 c2h5 ch3 -c2h5 -c2h5 c2h5 c2a5 cHj -ch3 -ch3 02h5 c2h5 c2h5 20 -CH3 -02Hj C2Hj C2Ij c2h5 -C2H5 ~C2H5__C2H5 ' C2H5 C2H5

Ra ? ^ E1 E2 R3 b) Cycloalkylideen-groepen 25 cyclopropylideen -CH3 -CH3 “CH3 cyclop entylideen -CH3 -CH3 -CH3 cyclopropylideen ”^2^5 “CH3 -CH3 cyclobutylideen ""^2^5 ~CH3 “CH3 cyclopentylideen -^2H5 “CH3 -CH3 30 cyclopropylideen -C2H5 ”^2^5 ~CI^3 cyclobutylideen -C2H5 ”C2^5 -C®3 cyclopentylideen -C2H5 “C2H5 “CH3 cyclopropylideen ”C2H5 -G2H5 cyclobutylideen -G2H5 "C2H5 ”C2H5 35 cyclopentylideen -G2^5 -G2^5 ”C2H5 790 7 8 81 * 8

De verbindingen van formule 1 kunnen worden gebruikt voor het behandelen van een verscheidenheid van ziekten veroorzaakt door pathogene bacteriën bij menselijke wezens en dieren, zoals infecties van de luchtwegen en van de urinewegen.

5 Volgens een andere uitvoeringsvorm van de uit vinding wordt een werkwijze verschaft voor de bereiding van een antibiotische verbinding van formule 1 als hiervoor omschreven of een niet-toxisch zout of niet-toxische metabolisch labiele ester daarvan, waarbij men (Δ) een verbinding van formule 2, waarin Rj, 10 K_2 eïl R3 bovengenoemde betekenis hebben; B >S of >S + 0 (a- of β-) is; en de stippellijn die de 2-, 3- en 4-positie overbrugt aangeeft dat de verbinding een cef-2-em- of cef-3-em-verbinding is, of een zout, bijvoorbeeld een zuuradditiezout (gevormd met bijvoorbeeld een mineraal zuur zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavel-15 zuur, salpeterzuur of fosforzuur of een organisch zuur zoals methaansulfonzuur of tolueen-p-sulfonzuur) of een N-silyl-derivaat daarvan, of een overeenkomstige verbinding met een groep van de formule -COOR^ in de 4-positie, waarbij R^ een waterstofatoom of een carboxyl-blokkerende groep is, bijvoorbeeld het residu van een 20 estervormende alifatische of aralifatische alkohol of een ester-vormende fenol, silanol of stannanol (waarbij de alkohol, fenol, silanol of stannanol bij voorkeur 1 tot 20 koolstofatomen bevat), en welke een geassocieerd anion A , zoals halogenide, bijvoorbeeld chloride of bromide, of trifluoracetaat, heeft, acyleert met een 25 zuur van formule 3, waarin en Rg de bovengenoemde betekenis hebben; R^ een carboxyl-blokkerende groep is, bijvoorbeeld als beschreven voor R^; en Rg een amino- of beschermde aminogroep is, of met een daarmee overeenkomend acyleermiddel; (B) een verbinding van formule 4, waarin Ra, Rg, Rg, B en de stippellijn de voomoemde 30 betekenis hebben; R^ en R^a onafhankelijk van elkaar waterstof of een carboxyl-blokkerende groep zijn; en X een vervangbaar residu van een nucleofiel, bijvoorbeeld een acyloxygroep, zoals een di-chlooracetoxygroep, of een halogeenatoom, zoals chloor, broom of jood is, of een zout daarvan laat reageren met een tertiair amine 35 van formule 5, waarin Rj, R£ en R^ de bovengenoemde betekenis hebben; of (C) een verbinding van formule 6, waarin R&, Rg, Rj, R£, Rg, B en 790 7 8 81 9 de stippellijn de voomoemde betekenis hebben; en R-, en R^a beide carboxyl-blokkerende groepen zijn, alkyleert met een alkyleermiddel dat er toe dient een groep van formule 15 te vormen in de 3-positie; waarna, indien nodig en/of gewenst in elk van de gevallen, een of 5 meer van de volgende reacties, in een geschikte volgorde, worden uitgevoerd: . 2 .

1) omzetting van een Δ -isomeer in het gewen- ,3 .

ste Δ -isomeer, 2) reductie van de verbinding waarin B >S -*· 0 10 is tot een verbinding waarin B is >S, 3) omzetting van een carboxylgroep in een niet-toxische zout- of niet-toxische metabolisch labiele ester-functie, en 4) verwijdering van eventuele carboxyl-blokke-15 rende en/of N-beschermende groepen.

In bovenstaande werkwijze (A) is het uitgangsmateriaal van formule 2 bij voorkeur een verbinding waarin de stippellijn een cef-3-em-verbinding voorstelt.

Acyleermiddelen die kunnen worden gebruikt bij 20 de bereiding van verbindingen van formule 1 omvatten zuurhalogeni-den, in het bijzonder zuurchloriden of -bromiden. Zulke acyleermiddelen kunnen worden bereid door reactie van een zuur van formule 3 of een zout daarvan met een halogeneermiddel, bijvoorbeeld fos-forpentachloride, thionylchloride of oxalylchloride.

25 Acyleringen die gebruik maken van zuurhaloge- niden kunnen worden uitgevoerd in waterige of niet-waterige reactie-media, op geschikte wijze bij temperaturen van -50 tot +50°C, bij voorkeur -20 tot +30°C, indien gewenst in aanwezigheid van een zuur-bindend middel. Geschikte reactiemedia omvatten waterige ketonen, 30 zoals waterig aceton, esters, zoals ethylacetaat, gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals methyleenchloride, amiden, zoals dimethyl-aceetamide, nitrillen zoals acetonitril of mengsels van twee of meer van zulke oplosmiddelen. Geschikte zuurbindende middelen omvatten tertiaire aminen, bijvoorbeeld triethylamine of dimethylaniline, 35 anorganische basen, bijvoorbeeld calciumcarbonaat of natriumbicarbonaat, en oxiranen zoals lagere 1,2-alkylideenoxyden (bijvoorbeeld 790 7 8 81 10 ethyleenoxyde of propyleenoxyde) welke waterstofhalogenide vrijgemaakt bij de acyleringsreactie binden.

Zuren van formule 3 kunnen zelf worden gebruikt als acyleermiddelen bij de bereiding van verbindingen van formule 1.

5 Acyleringen waarin gebruik gemaakt wordt van zuren van formule 3 worden bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een condenseer-middel, bijvoorbeeld een carbodiïmide, zoals Ν,Ν'-dicyclohexylcar-bodiïmide of N-ethyl-N’-y-dimethylaminopropylcarbodiimide; een carbonylverbinding zoals carbonyldiïmidazool; of een isoxazolium-10 zout zoals N-ethyl-5-fenylisoxazolium-perchloraat,

Acylering kan ook worden uitgevoerd met andere amidevormende derivaten van zuren van formule 3, zoals bijvoorbeeld een geactiveerde ester, een symmetrisch anhydride of een gemengd anhydride, bijvoorbeeld gevormd met pivalinezuur of met een halo-15 formaat, zoals een lager alkylhaloformaat. Gemengde anhydriden kunnen ook worden gevormd met.fosforzuren (bijvoorbeeld fosfor-zuur of fosforigzuur), zwavelzuur of alifatische' of aromatische sulfonzuren, bijvoorbeeld folueen-p-sulfonzuur. Een geactiveerde 9 ester kan op geschikte wijze in situ worden gevormd gebruikmakend 20 van bijvoorbeeld 1-hydroxybenzotriazool in aanwezigheid van een cDndenseermiddel als hierboven aangegeven. Alternatief kan de geactiveerde ester worden voorgevormd.

Acyleringsreacties waarin de vrije zuren of de hierboven genoemde amidevormende derivaten daarvan betrokken 25 zijn worden bij voorkeur uitgevoerd in een watervrij reactiemedium, bijvoorbeeld methyleenchloride, tetrahydrofuran, dirnethylformamide of acetonitril.

Desgewenst kunnen de bovengenoemde acyleringsreacties worden uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysa-30 tor, zoals 4-dimethylaminopyridine.

De zuren van formule 3 en daarmee overeenkomende acyleermiddelen kunnen desgewenst worden bereid en gebruikt in de vorm van de zuuradditiezouten daarvan. Zo kunnen bijvoorbeeld zuurchloriden.op geschikte wijze worden gebruikt in de vorm van de 35 hydrochloridezouten daarvan en zuurbromiden in de vorm van de hydro-bromidezouten daarvan. · 790 7 8 81 π

De amineverbinding van formule 5 kan werken als nucleofiel ter verdringing van een grote verscheidenheid van substituenten X van het cefalosporine van formule 4. Het gemak van de verdringing hangt tot op zekere hoogte samen met de pK van 5 het zuur HX waarvan de substituent is afgeleid. Zo zijn atomen of groepen X afgeleid van sterke zuren in het algemeen gemakkelijker verdringbaar dan atomen of groepen afgeleid van zwakkere zuren. Het gemak van de verdringing hangt ook enigszins samen met de precieze identiteiten van de alkylgroepen in de verbinding van formule 5.

10 De verdringing van X door het amine van formule 5 kan op geschikte wijze worden bewerkstelligd door de reagentia in oplossing of suspensie te houden. De reactie wordt voordeliger-wijs uitgevoerd onder gebruik van 1 tot 20 en bij voorkeur 1 tot 4 molen van het amine van formule 5.

15 Nucleofiele verdringingsreacties kunnen op geschikte wijze worden uitgevoerd op die verbindingen van formule 4 waarin de substituent X eenhalogeenatoom of een acyloxygroep is, bijvoorbeeld als hieronder besproken.

Acy1oxygroep en.

20 Geschikte uitgangsmaterialen voor gebruik in de nucleofiele verdringingsreactie met het amine van formule 5 omvatten verbindingen van formule 4 waarin X het residu van een gesubstitueerd azijnzuur, bijvoorbeeld chloorazijnzuur, dichloor-azijnzuur en trifluorazijnzuur, is.

25 De substituent X kan ook zijn afgeleid van mierezuur, een halomierezuur, zoals chloormierezuur, of een carbami-nezuur.

Bij gebruik van een vertiniing van formule 4 waarin X een gesubstitueerde acetoxygroep is is het in het alge- 30 meen wenselijk dat de groep in formule 4 een waterstofatoom is en dat B >S is. In dit geval wordt de reactie met voordeel bewerkstelligd in een waterig medium, bij voorkeur bij een pH van 5 tot 8, in het bijzonder 5,5 tot 7.

De hierboven beschreven werkwijze onder ge- 35 bruikmaking van verbindingen van formule 4 waarin X het residu van een gesubstitueerd azijnzuur is kan worden uitgevoerd als beschreven 790 7 8 81 12 in het Britse octrooischrift 1.241.657.

Bij gebruik van verbindingen van formule 4 waarin X een acyloxygroep is wordt de reactie op geschikte wijze bewerkstelligd bij een temperatuur van -20 tot +80 en bij voorkeur 5 0 tot +50°C.

Halogenen.

Verbindingen van formule 4 waarin X chloor, broom of jood is kunnen met voordeel worden gebruikt als uitgangsmaterialen in de nucleofiele verdringingsreactie met het amine van 10 formule 5. Bij gebruik van verbindingen van formule 4 in deze klasse kan B >S +· 0 voorstellen en R^ kan een carboxyl-blokkeringsgroep voorstellen. De reactie wordt op geschikte wijze bewerkstelligd in een niet-waterig medium dat bij voorkeur een of meer organische oplosmiddelen, met voordeel ethers, bijvoorbeeld dioxan of tetra-15 hydrofuran, esters, bijvoorbeeld ethylacetaat, amiden, bijvoorbeeld formamide en Ν,Ν-dimethylformamide, en ketonen, bijvoorbeeld ace-ton, omvat. Andere geschikte organische oplosmiddelen worden in meer detail beschreven in het Britse octrooischrift 1.326.531.

Het reactiemedium dient noch uiterst zuur noch uiterst basisch te 20 zijn.· In het geval van reacties uitgevoerd op verbindingen van formule 4 waarin Ry en R^a carboxyl-blokkeringsgroepen zijn zal het 3-trialkylammoniomethylprodukt 'worden gevormd als het overeenkomstige halogenidezout dat desgewenst kan worden onderworpen aan een of meer ionenuitwisselingsreacties om een zout met het gewenste 25 anion te verkrijgen.

Bij gebruik van verbindingen van formule 4 waarin X een halogeenatoom is als hierboven beschreven wordt de reactie op geschikte wijze uitgevoerd bij een temperatuur van -10 tot +50 en bij voorkeur +10 tot +30°C.

30 In bovenstaande werkwijze (C) laat men de 3-di-Cj_^-alkylaminomethylverbinding van formule 6 met voordeel reageren met een alkyleringsmiddel met 1 tot 4 koolstofatomen van de formule R^Y, waarin R^.de bovengenoemde betekenis heeft en Y een verlatende groep is, zoals halogeen (bijvoorbeeld jood, chloor 35 of broom), of een hydrocarbylsulfonaatgroep (bijvoorbeid mesylaat of tosylaat), of R^Y is dimethylsulfaat. De alkyleringsreactie wordt 790 7 8 81 13 bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur van O.tot 60, met voordeel 20 tot 30°C. De reactie kan op geschikte wijze worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel, zoals een ether, bijvoorbeeld tetra-hydrofuran, een amide, bijvoorbeeld dimethylformamide, of een ge-5 halogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan. Alternatief, wanneer het alkyleringsmiddel vloeibaar is onder de reactie-omstandigheden kan dit middel zelf als oplosmiddel dienen.

De verbinding van formule 6, gebruikt als uitgangsmateriaal in werkwijze (C), kan bijvoorbeeld worden bereid door 10 reactie van een verbinding van formule 4 als hierboven omschreven met een secundair amine van formule 7, waarin Rj en R£ de bovengenoemde betekenis hebben, op analoge wijze met de nucleofiele ver-dringingsreactie die beschreven is met betrekking tot werkwijze (B).

Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd 15 in aanwezigheid van een zuuropruimend middel. Het amine zelf kan als zuuropruimend middel fungeren.

Het reactieprodukt kan worden afgescheiden van het reactiemengsel, dat bijvoorbeeld ongewijzigd cefalosporine-uitgangsmateriaal en andere stoffen kan bevatten, door een ver-20 scheidenheid van werkwijzen, waaronder herkristallisatie, ionofore-se, kolomchromatografie en gebruik van ionenuitwisselaars (bijvoorbeeld door chromatografie op ionenuitwisselingsharsen) of macro-reticulaire harsen.

2 Δ -cefalosponne-ester-derivaten verkregen 25 volgens de werkwijze van de uitvinding kunnen worden omgezet in 3 het overeenkomstige Δ -derivaat door bijvoorbeeld behandeling van 2 de Δ -ester met een base, zoals pyridine of tnethylamme.

Een cef-2-em-reactieprodukt kan ook worden geoxydeerd ter verschaffing van het overeenkomstige cef-3-em-l-30 oxyde, bijvoorbeeld door reactie met een perzuur, bijvoorbeeld per-azijnzuur of m-chloor-perbenzoezuur; het resulterende sulfoxyde kan desgewenst vervolgens worden gereduceerd als hierna beschreven ter verschaffing van het overeenkomstige cef-3-em-sulfide.

Wanneer een verbinding wordt verkregen waarin 35 B >S -> 0 is kan deze worden omgezet in het overeenkomstige sulfide door bijvoorbeeld reductie van het overeenkomstige acyloxysulfonium- 790 7 8 81 14 zout of alkoxysulfoniumzout bereid in situ door reactie met bijvoorbeeld acetylchloride in het geval van een acetoxysulfoniumzout, waarbij de reductie bijvoorbeeld wordt uitgevoerd door natriumdi-thioniet of door jodide-ion als in een oplossing van kaliumjodide 5 in een met water mengbaar oplosmiddel, bijvoorbeeld azijnzuur, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamide of dimethyl-aceetamide. De reactie kan worden uitgevoerd bij een temperatuur van -20 tot +50°C.

Metabolisch labiele esterderivaten van de 10 verbindingen van formule 1 kunnen worden bereid door een verbinding van formule 1 of een zout of beschermd derivaat daarvan te laten reageren met een geschikt veresteringsmiddel, zoals een acyloxy-alkylhalogenide (bijvoorbeeld jodide) op geschikte wijze in een inert organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide of aceton, 15 zonodig gevolgd door verwijdering van eventuele beschermende groepen.

Base-zouten van de verbindingen van formule 1 kunnen worden gevormd door een zuur van formule 1 met de geschikte base te laten reageren. Zo kunnen bijvoorbeeld natrium- of kalium-20 zouten worden bereid onder gebruikmaking van het respectieve 2-ethyl-hexanoaat of waterstofcarbonaatzout. Zuuradditiezouten kunnen worden bereid door een verbinding van formule 1 of een metabolisch labiel 'esterderivaat daarvan te laten reageren met het geschikte zuur.

25 Wanneer een verbinding van formule 1 wordt verkregen in de vorm van een mengsel van isomeren kan het syn-iso-meer bijvoorbeeld worden verkregen door conventionele methoden zoals kristallisatie of chromatografie.

Voor gebruik als uitgangsmaterialen voor de 30 bereiding van verbindingen van formule 1 volgens de uitvinding worden bij voorkeur verbindingen van formule 3 en zuurhalogeniden en anhydriden die daarmee overeenkomen in de syn-isomere vorm of in de vorm van mengsels van de syn-isomeren en de overeenkomstige anti-isomeren die tenminste 90 % van het syn-isomeer bevatten, 35 gebruikt.

.Zuraivan formule 3, mits R& en R^ tezamen 790 7 8 81 15 met het koolstofatoom waaraan, ze gehecht zijn geen cyclopropyleen-groep vormen, kunnen worden bereid door verethering van een verbinding van formule 8, waarin Rg de voomoemde betekenis heeft en Rg een carboxyl-blokkerende groep is, door reactie met een verbinding 5 van formule 9, waarin R&, Rg en Rg de bovengenoemde betekenis hebben en T halogeen is, zoals chloor, broom of jood, sulfaat of sul-fonaat, zoals tosylaat, gevolgd door verwijdering van de carboxyl-blokkerende groep Rg. Scheiding van isomeren kan worden bewerkstelligd hetzij voor hetzij na een dergelijke verethering. De 10 veretheringsreactie wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld kaliumcarbonaat of natriumhydride, en wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld imethylsulfoxyde, een cyclische ether, zoals tetra-hydrofuran of dioxan, of een Ν,Ν-digesubstitueerd amide, zoals 15 dimethylformamide. Onder deze omstandigheden blijft de configuratie van de oxyiminogroep nagenoeg ongewijzigd tijdens de veretheringsreactie. De reactie dient te worden bewerkstelligd in aanwezigheid van een base indien een zuuraddi:iezout van een verbinding , van formule 8 wordt gebruikt. De base dient te worden gebruikt 20 in een voldoende hoeveelheid om het zuur in kwestie snel te neutraliseren.

Zuren van* de algemene fcrmule 3 kunnen ook worden bereid door reactie van een verbinding van formule 10, waarin Rg en Rg de bovengenoemde betekenis hebben, met een verbinding van 25 formule 11, waarin Ra, Rg en Rg de bovengenoemde betekenis hebben, gevolgd door verwijdering van de carboxyl-blokkerende groep Rg, en indien nodig door scheiding van syn- en anti-isomeren.

De laatstgenoemde reactie is in het bijzonder toepasbaar op de bereiding van zuren van formule 3 waarin Rfl en Rg 30 tezamen met het koolstofatoom waaraan ze gehecht zijn een cyclo-propylideengroep vormen. In dit geval kunnen de relevante verbindingen van formule 11 worden bereid op conventionele wijze, bijvoorbeeld door middel van de synthese beschreven in het Belgische oc-trooischrift 866,422 voor de bereiding van t-butyl-l-amino-oxycyclo-35 propaancarboxylaat.

De zuren van formule 3 kunnen worden omgezet 790 78 81 16 in de overeenkomstige zuurhalogeniden en zuuranhydriden en zuur-additiezouten door conventionele methoden, bijvoorbeeld zoals hierboven beschreven.

Wanneer X een halogeenatoom is, dat wil zeg-5 gen chloor, broom of jood, in formule 4, kunnen cef-3-em-uitgangs-verbindingen worden bereid op conventionele wijze, bijvoorbeeld door halogeneren van een 7f3-beschermde amino-3-methylcef-3-em-4-carbon-zuurester-l$-oxyde, verwijdering van de 7g-beschermende groep, acylering van de resulterende 73-amino-verbinding ter vorming van 10 de gewenste 7β-acylamidogroep, bijvoorbeeld op analoge wijze en de hierboven beschreven werkwijze (A), gevolgd door reductie van de 1β-oxyde-groep later in de opeenvolging. Dit wordt beschreven in het Britse octrooischrift. 1.326.531. De overeenkomstige cef-2-em-verbindingen kunnen worden bereid volgens de methode van de 15 Nederlandse octrooiaanvrage 69.02013 door reactie van een 3-methyl-cef-2-em-verbinding met N-broomsuccinimide ter verschaffing van de overeenkomstige 3-broommethylcef-2-em-verbinding.

Wanneer X in formule 4 een acetoxygroep is, kunnen zulke uitgangsmaterialen worden bereid bijvoorbeeld door 20 acylering van 7-aminocefalosporaanzuur, bijvoorbeeld op een wijze analoog aan werkwijze (A). Verbindingen van formule 4 waarin X andere acyloxygroepen voorstelt kunnen worden bereid door acylering van de overeenkomstige 3-hydroxymethylverbindingen welke bijvoorbeeld kunnen worden bereid door hydrolyse van de geschikte 3-acetoxy-25 methylverbindingen, bijvoorbeeld zoals beschreven in de Britse octrooischriften 1.474.519 en 1.531.212.

De uitgangsmaterialen van formule 2 zijn nieuwe verbindingen. Deze verbindingen kunnen op conventionele wijze · worden bereid, bijvoorbeeld door het wegnemen van de bescherming 30 van een overeenkomstige beschermde 7β-aminoverbinding op conventionele wijze, bijvoorbeeld onder toepassing van PCl^.

Opgemerkt dient te worden dat in sommige van de bovengenoemde omzettingen het noodzakelijk kan zijn eventuele gevoelige groepen in het molecuul van de verbinding in kwestie 35 te beschermen om ongewenste nevenreacties te vermijden. Zo kan het bijvoorbeeld tijdens elk van de reactie-opeenvolgingen waarnaar 790 7 8 81 17 hierboven wordt verwezen noodzakelijk zijn de N^-groep van de aminothiazolylgroepen te beschermen, bijvoorbeeld door tritylering, acylering (bijvoorbeeld chlooracetylering), protonering of andere conventionele methode. De beschermende groep kan daarna worden 5 verwijderd op elke geschikte wijze welke geen afbraak van de gewenste verbinding veroorzaakt, bijvoorbeeld in het geval van een tritylgroep door gebruikmaking van een eventueel gehalogeneerd carbonzuur, bijvoorbeeld azijnzuur, mierezuur, chloorazijnzuur of trifluorazijnzuur of gebruikmakend van een mineraal zuur, zout-10 zuur of mengsels van zulke zuren, bij voorkeur in aanwezigheid van een protisch oplosmiddel, zoals water of, in het geval van een chlooracetyIgroep, door behandeling met thioureum.

Carboxyl-blokkerende groepen gebruikt bij de bereiding van verbindingen van formule 1 of bij de bereiding van 15 noodzakelijke uitgangsmaterialen zijn bij voorkeur groepen die gemakkelijk kunnen worden afgesplitst in een geschikt stadium in de reactie-opeenvolging, op geschikte wijze in het laatste stadium.

Het kan echter geschikt zijn in sommige gevallen niet-toxische metabolisch labiele carboxyl-blokkerende groepen te gebruiken, zo-20 als acyloxy-methyl- of -ethyl-groepen (bijvoorbeeld acetoxymethyl-of -ethyl- of pivaloyloxymethyl) en deze in het eindprodukt te behouden ter verschaffing van een geschikt esterderivaat van een verbinding van formule 1.

Geschikte carboxyl-blokkeringsgroepen zijn 25 algemeen bekend. Een opsomming van representatieve geblokkeerde carboxylgroepen treft men aan in het Britse octrooischrift 1.399.086. Voorkeur verdienende geblokkeerde carboxylgroepen omvatten: aryl-lager-alkoxycarbonyl-groepen, zoals p-methoxybenzyloxy-carbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl en difenylmethoxycarbonyl; lager 30 alkoxycarbonyl-groepen zoals t-butoxycarbonyl; en lager haloalkoxy-carbonyl-groepen zoals 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl. Carboxyl-blokkeringsgroepen kunnen vervolgens worden verwijderd door een van de geschikte methoden die men in de literatuur vindt; zo is bijvoorbeeld zuur- of base-gekatalyseerde hydrolyse in vele gevallen toe-35 pasbaar, evenals enzym-gekatalyseerde hydrolyse.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding 790 7 8 81 * 18 toe. Alle temperaturen zijn in graden Celsius. Petroleumether die gebruikt wordt heeft een kookpunt van 40 tot 60°C.

Bereiding 1

Ethy l-(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetaat 5 Aan een geroerde en met ijs gekoelde oplos sing van 292 g ethylacetoacetaat in 296 ml ijsazijn werd een oplossing van 180 g natriumnitriet in 400 ml water toegevoegd met een zodanige snelheid dat de reactietemperatuur beneden 10°C werd ge-houden. Het roeren en het koelen werden gedurende ongeveer 30 minu-10 ten voortgezet, waarna een oplossing van 160 g kaliumchloride in 800 ml water werd toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur geroerd, De onderste, olie-achtige fase werd afgescheiden en de waterige fase werd geëxtraheerd met diethylether. Het extract werd gecombineerd met de olie, achtereenvolgens gewassen met water en 15 verzadigde zoutoplossing, gedroogd en ingedampt. De achterblijvende olie, welke bij staan vast werd, werd gewassen met petroleumether en gedroogd onder vacuum boven kaliumhydroxyde, ter verschaffing van ethyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyraat (309 g).

Een geroerde en met ijs gekoelde oplossing van 20 ethyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyraat (150 g) in dichloor- methaan (400 ml) werd druppelsgewijs behandeld met 140 g sulfuryl-chloride. De resulterende oplossing werd 3 dagen op kamertemperatuur gehouden en vervolgens ingedampt. Het residu werd opgelost in diethylether, gewassen met water tot de wasvloeistoffen nagenoeg 25 neutraal waren, gedroogd en ingedampt. De residu-olie (177 g) werd opgelost in 500 ml ethanol en 77 ml dimethylaniline en 42 g thio-ureum werd toegevoegd onder roeren. Na 2 uur werd het mengsel gefiltreerd en het residu werd gewassen met ethanol en gedroogd ter verschaffing van 73 g van de titelverbinding, smeltend bij 188°C 30 onder ontleding.

Bereiding 2

Ethyl-(Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-acetaat, hydrochloride

Tritylchloride (16,75 g) werd in porties toe-35 gevoegd gedurende 2 uur aan een geroerde en op -30°C gekoelde oplossing van het produkt van bereiding 1 (12,91 g) en 8,4 ml triethyl- 790 7 8 81 * 19 amine in 28 ml dimethylformamide. Het mengsel liet men opwarmen tot 15°G in een uur, men roerde het nog 2 uur en verdeelde het vervolgens tussen 500 ml water en 500 ml ethylacetaat. De organische fase werd afgescheiden, gewassen met water (2 x 500 ml) en vervol-5 gens geschud met 500 ml IN HCl. Het neerslag werd verzameld, achtereenvolgens gewassen met 100 ml water, 200 ml ethylacetaat en 200 ml ether en in vacuum gedroogd ter verschaffing van 16,4 g van de titelverbinding als een witte vaste stof, smeltend bij 184 tot 186°C onder ontleding.

10 Bereiding 3

Ethyl-(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-trityl-aminothiazool-4-yl)-acetaat

Kaliumcarbonaat (34,6 g) en t-butyl-2-broom— 2-methylpropionaat (24,5 g) werden toegevoegd aan een geroerde 15 oplossing onder stikstof van het produkt van bereiding 2 (49,4 g) in 200 ml dimethylsulfoxyde en het mengsel werd 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in 2 liter water, 10 minuten geroerd en gefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met water en opgelost in 600 ml ethylacetaat. De oplossing werd achter-20 eenvolgens gewassen met water, 2N zoutzuur, water en verzadigde zoutoplossing, gedroogd en ingedampt. Het residu werd geherkristal-liseerd uit petroleumether ter verschaffing van 34 g van de titel-verbinding, smeltend bij 123,5 tot 125°C.

Bereiding 4 25 (Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylamino- thiazool-4-yl)azijnzuur

Het produkt van bereiding 3 (2 g) werd opgelost in 20 ml methanol en 3,3 ml 2N natriumhydroxyde werd toegevoegd.

Het mengsel werd 1,5 uur verwarmd onder terugvloeiing en vervol-30 gens ingedampt. Het residu werd opgenomen in een mengsel van 50 ml water, 7 ml 2N zoutzuur en 15 ml ethylacetaat. De organische fase werd afgescheiden en de waterige fase geëxtraheerd met ethylacetaat.

De organische oplossingen werden gecombineerd, achtereenvolgens gewassen met water en verzadigde zoutoplosing, gedroogd en ingedampt.

35 Het residu werd geherkristalliseerd uit een mengsel van koolstof-tetrachloride en petroleumether ter verschaffing van 1 g van de 790 7 8 81 20 titelverbinding, smeltend bij 152 tot 156°C onder ontleding.

Bereiding 5

Ethyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-2-(l-t-butoxy-carbonylcyclobut-1-oxyimino)-acetaat 5 Het produkt van bereiding 2 (55,8 g) werd geroerd onder stikstof in 400 ml dimethylsulfoxyde met 31,2 g fijngemalen kaliumcarbonaat bij kamertemperatuur.- Na 30 minuten werd 29,2 g t-butyl-l-broomcyclopentaancarboxylaat toegevoegd. Na 8 uur werd nog eens 31,2 g kaliumcarbonaat toegevoegd. Meer kaliumcarbonaat 10 (6 porties van 16 g) werd toegevoegd tijdens de volgende 3 dagen en na 3 dagen werd nog 3,45 g t-butyl-l-broomcyclobutaancarboxylaat toegevoegd. Na in totaal 4 dagen werd het mengsel uitgegoten in ijswater (ongeveer 3 liter) en de vaste stof werd verzameld door filtreren en goed gewassen met water en petroleumether. De vaste 15 stof werd opgelost in ethylacetaat en de oplossing gewassen met zoutoplossing (2 x), gedroogd met magnesiumsulfaat en ingedampt tot een schuim. Dit schuim werd opgelöst in ethylacetaat/petroleum-ether (1:2) en gefiltreerd door 500 g silicagel. Indamping gaf 60 g van de titelverbinding als een geel schuim, u (CHBr^) 3400 (NH) 20 'en 1730 cm ^ (ester).

Bereiding 6 (Z)-2-(l-t-butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazool-4-yl)-azijnzuur

Een mengsel van 3,2 g van het produkt van 25 bereiding 5 en 1,65 g kaliumcarbonaat werd verwarmd onder terug- vloeiing in 180 ml methanol en 20 ml water gedurende 9 uren en het mengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur. Het mengsel werd ingedampt en het residu verdeeld tussen ethylacetaat en water waaraan 12,2 ml 2N HC1 was toegevoegd. De organische fase werd afgeschei-30 den en de waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met verzadigde zoutoplossing, gedroogd en ingedampt ter verschaffing van de titel- verbinding (2,3 g); λ (ethanol) 265 nm (E?^ 243).

max 1 cm

Voorbeeld I

35 a) Difenylmethyl-(1S,6R,7R)-3-broommethyl-7-/(Z)-2-(2-t-butoxy-carbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-aceetamido/cef-3-em-4-carboxylaat, 1-oxyde 790 7 8 81 21

Een oplossing van het produkt van bereiding 4 (0,526 g) in droge tetrahydrofuran (6 ml) werd achtereenvolgens behandeld met 1-hydroxybenztriazool-monohydraat (0,141 g) en N,N'-dicyclohexylcarbodiïmide (0,198 g) in tetrahydrofuran (4 ml). De 5 ontwikkelende suspensie werd 30 minuten bij 23°C geroerd en vervolgens gefiltreerd. Een oplossing van difenylmethyl-(IS,6R,7R)-7-amino-3-broommethylcef-3-ém-4-carboxylaat, 1-oxyde (0,427 g) in dichloormethaan (260 ml) werd bij 23°C behandeld met het bovengenoemde filtraat. De oplossing werd 18 uren geroerd bij 20 tot 25°C, 10 drooggedampt en vervolgens werd het residu öpgelost in dichloormethaan en achtereenvolgens gewassen met verzadigde waterige na-triumbicarbonaatoplossing, water en zoutoplossing, vervolgens gedroogd en onder vacuum ingedampt tot een schuim (1,01 g).

Dit schuim werd gezuiverd door chromatografie 15 op preparatieve silica-platen onder gebruikmaking van tolueen, ethylacetaat en azijnzuur in de verhouding 190:50:2,5 als elueer- middel. Het gezuiverde produkt werd geïsoleerd als schuim dat werd opgelost in 5 ml ethylacetaat en neergeslagen met 200 ml petroleum- ether ter verschaffing van 0,69 g van de titelverbinding in da 1% 20 vorm van een kleurloos poeder; λ (EtOH) 268 nm (E, “ 182) met < ct Ώ3.Χ 1 cm een dal bij 242 nm EJ* 230), v (Nujol) 3375 (NH), 1805 (g-lactam), 1730, (C02R) en 1688 en 1515 cm-1 (CONH). b) Difenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxymino)-2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-aceetamido/-3-trime-25 thylammoniomethylcef-3-em-4-carboxylaat, 1-oxyde, bromide-zout

Het produkt van stap a) (0,154 g), alumina-gedroogde tetrahydrofuran (0,3 ml) en watervrij trimethylamine in droge tetrahydrofuran (0,155 g trimethylamine in 1 ml oplossing) (0,065 ml) werden bij 24°C gedurende 1 uur geroerd. Het reactie-30 mengsel werd druppelsgewijs toegevoegd aan 220 ml goed geroerde ether en de resulterende suspensie werd heftig geroerd gedurende 10 minuten. De vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met ether en gedroogd onder vacuum ter verschaffing van de titelverbinding (0,131 g), smeltpunt 158 tot 178°C (ontleding); / a_7^ +11° (c 35 0,53, CHC13).

790 7 8 81 22 c) Difenylme thy 1-( 65., 75.)-7-/ (Z) -2- ( 2-t-butoxycarbonylprop-2-oxy-imino )-2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)aceetamido/-3-trimethyl-ammoniomethylcef-3-em-4-carboxylaat, jodidezout

Het produkt van stap b) (1,87 g) en aceton 5 (4,7 ml) werd bij -10° C geroerd als een oplossing. Droog poeder vormig kaliumjodide (1,14 g) werd toegevoegd en het mengsel werd bij -10°C 2 minuten geroerd. Droog poedervormig kaliumjodide (1,14 g) gevolgd door 0,25 ml acetylchloride werden toegevoegd en het heftig geroerde mengsel liet men opwarmen tot 0°C in 20 minuten.

10 Het mengsel werd bij 0 tot +2°C 1 uur geroerd. Het mengsel werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 0,850 g natriummetabisulfiet in 47 ml water. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water en onder vacuum gedroogd boven fosforpentoxyde ter verschaffing van 1,939 g van een vaste 15 stof. De bovenstaande procedure werd herhaald onder gebruikmaking van 1,87 g vaste stof, 4,7 ml aceton, 1,14 g poedervormig kaliumjodide, 0,25 ml acetylchloride en een reactietijd bij 0 tot +2°C van 25 minuten. Dit gaf 1,951 g van de titelverbinding in de vorm van een vaste stof, smp. 142 tot 176°C; / 01^7^-16° (c 0,38, 20 CHC13).

d) Difenylmethyl-(6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxy-imino)-2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-aceetamido/-3-trimethyl-ammoniomethylcef-3-em-4-carboxylaat, trifluoracetaat-zout

Het produkt van stap (c) (1,826 g) werd opge-25 lost in aceton:ethanol =9:1 en gechromatografeerd op "Deacidite" FF SRA 62 ionenuitwisselingshars (sterke anionenuitwisselingshars) in de trifluoracetaatvorm. De kohm werd geëlueerd met het bovenstaande oplosmiddelmengsel. Een voorloop van 20 ml werd weggegooid en de volgende 250 ml werden onmiddellijk onder vacuum ·ingedampt 30 ter verschaffing van 1,595 g van de titelverbinding als een roodbruin schuim.

e) (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyiminó)aceetamido/-3-trimethylammoniomethylcef-3-em-4-carboxylaat 35 Het produkt van stap d) (1,37 g), anisool (1,37 ml) en trifluorazijnzuur (5,5 ml) werden tezamen gezwenkt bij 790 7 8 81 23 25°C gedurende 1| minuut, waardoor een oplossing werd gevormd, en vervolgens nog 1 minuut. Het vluchtige materiaal werd afgedampt en het residu werd 2 maal geazeotropeerd met tolueen. De gom werd opgelost in 10 ml aceton en neergeslagen in 500 ml petroleumether.

5 De bruine vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met petroleumether en opgelost in aceton. De oplossing werd ingedampt tot 1,117 g van een schuim.

Deze gehele hoeveelheid schuim, 0,25 ml ani-sool en 5 ml trifluorazijnzuur werden tezamen gezwenkt bij 28°C 10 gedurende 5 minuten. Het vluchtige materiaal werd verwijderd en het residu werd tweemaal met tolueen geazeotropeerd. De resulterende bruine olie werd geprecipiteerd met 10 ml aceton en 500 ml petroleumether kokend van 40 tot 60°C ter verschaffing van 1,066 g van een vaste stof.

15 0,2 g van de vaste stof werd opgelost in 2 ml van een mengsel van trifluorazijnzuur en water in de verhouding 1:1 en de oplossing werd 30 minuten geroerd bij 28°C. Het mengsel werd drooggedampt en de resulterende gom werd opgelost in 10 ml water. De troebele oplossing werd gefiltreerd en het residu werd 20 gewassen met water (10 ml, 5 ml) en het filtraat werd gevriesdroogd ter verschaffing van 0,17 g van een schuim. Het schuim werd getri-tureerd met water, de verkregen vaste stof werd snel gefiltreerd en onder vacuum gedroogd ter verschaffing van 0,148 g van de titel-verbinding als een vaste stof geassocieerd met 1,8 molen trifluor-25 azijnzuur; / a +120° (c 0,3; Et0H:H„0 = 1:1); λ. - (pH 6 buf-fer) 230 nm (ε 17.000), λ 260 nm (ε 10,200).

Voorbeeld II

a) Difenylmethyl-(IS, 6R, 7R)-3-broommethyl-7-/ (Z)-2-(1-t-butoxy-carbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-30 aceetamido/-cef-3-em-4-carboxylaat, 1-oxyde

Een geroerde oplossing van het produkt van bereiding 6 (1,167 g) in tetrahydrofuran (15 ml) werd achtereenvolgens behandeld met 1-hydroxybenztriazool-hydraat (0,337 g) en NjN'-dicyclohexylcarbodixmide (0,495 g) gedurende 30 minuten bij 35 22°C.

Filtratie leverde een oplossing van de geacti- 790 7 8 81 24 veerde ester op welke werd toegevoegd aan een oplossing van difenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-amino-3-broommethylcef-3-em-4-carboxy-laat-l-oxyde (0,95 g) in dichloormethaan (550 ml). De oplossing werd 16 uren geroerd en vervolgens drooggedampt. Een oplossing van het 5 residu in dichloormethaan werd achtereenvolgens gewassen met waterig natriumbicarbonaat en zoutoplossing en vervolgens gedroogd en ingedampt tot een schuim (2,2 g) dat werd gezuiverd door prepara-tieve dunnelaagchromatografie (gebruikmakend van een mengsel van tolueen, ethylacetaat en azijnzuur in de verhouding 40:10:1 voor 10 ontwikkeling) ter verschaffing van 1,4 g van de titelverbinding met λ (EtOH) 266 nm (e]^ 192) en een dal bij 242,5 nm (EY° 224), v (Nujol) 3360 (NH), 1805 (β-lactam), 1730 (C0oR) 1 cm max 1 z en 1689 en 1520 cm (CONH).

b) Difenylmethyl-(IS,6R,7R)-7-/(Z)-2-(1-butoxycarbonylcyclobut- 15 1-oxyimino)-2-(2-tritylamino thiazool-4-yl)-aceetamido/-3- trimethylammoniomethylcef-3-em-4-carboxylaat, 1-oxyde, bromide-zout

Het produkt van stap a) (1,2 g), alumina-gedroogde tetrahydrofuran (2,5 ml) en watervrij trimethylamine in droge 20 ' tetrahydrofuran (0,49 ml van een oplossing van trimethylamine (0,155 g) in tetrahydrofuran (1 ml)) werden geroerd bij 24°C gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd druppelsgewijs toegevoegd aan 900 ml geroerde ether en de resulterende suspensie werd 10 minuten heftig geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd, ge-25 wassen met ether en onder vacuum gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding (1,16 g), smp. 156 tot 170°C (ontl.); / a_7^ + 6° (c 0,48, CHC13).

c) Difenylmethyl-(6R,7R)-7-/(Z)-2-(l-butoxycarbonylcyclobut-l- ‘ oxyimino)-2-(2-tri tylaminothiazool-4-yl)aceetamido/-3- 30 trimethylammoniomethylcef-3-emr-4-earboxylaat, j odide-zout

Het produkt van stap b) (1,05 g) en aceton (2,6 ml) werden geroerd als een oplossing bij -10°C. Droog poedervormig kaliumjodide (0,625 g) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 minuten bij -10°C geroerd. Nog een hoeveelheid van 0,625 g droog 35 poedervormig kaliumjodide werd toegevoegd, gevolgd door 0,14 ml acetylchloride. Het geroerde mengsel liet men opwarmen tot 0°C en 790 7 8 81 25 het werd een \ uur geroerd bij 0 tot +2°C. Het mengsel werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 0,465 g natrium-metabisulfiet in 26 ml water. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd onder vacuum boven fos-5 forpentoxyde ter verschaffing van 1,072 g van een vaste stof. De bovenstaande procedure werd herhaald onder toepassing van de vaste stof (1,072 g), aceton (2,6 ml), droog poedervormig kaliumjodide (0,625 g) en acetylchloride (0,14 ml) ter verschaffing van de titel-verbinding (1,131 g) als een vaste stof, smeltend bij 133 tot 170°C 10 (ontl.); /~<x_7D -33° (c 0,6, CHC13) .

d) (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(l-carboxycyclobut-1-oxyimino)aceetamido/-3-trimethylammoniomethylcef-3-em-4-carb-oxylaat

Het produkt van stap c) (0,2 g) werd bevochtigd 15 met 0,2 ml anisool en 0,8 ml trifluorazijnzuur werd toe gevoegd.

Een onmiddellijk neerslag werd gevormd en de suspensie werd 2 minuten gezwenkt bij ca 23°C, waarna het precipitaat gomachtig werd.

Het mengsel werd drooggedampt en het residu werd getritureerd met ether ter verschaffing van een vaste stof welke werd bevochtigd · 20 met 0,035 ml anisool en 4 ml fluorazijnzuur werd toegevoegd. Er vormde zich een zeer fijn neerslag en de suspensie werd bij 23°C 15 minuten gezwenkt. Het mengsel werd ingedampt tot een gom die werd getritureerd met ether ter verschaffing van 0,091 g van de titelverbinding als een vaste stof, geassocieerd met 1 mol trifluor-25 azijnzuur en 0,4 molen waterstofjodide, / a_7p + 45 (c 0,22 ethanol:water = 1:1), λ. - (pH 6 buffer) 257,5 nm (e!^ 240), λ. _ . ~ mi 1 cm mi 296 nm (E ° 115).

1 cm

Voorbeeld III

a) Difenylmethyl-( 1S, 6R, 7R)-7 -/ (Z)-2-(1-t-butoxycarbonylcyelobut-30 1-oxyimino)-2-(2-trity-laminothiazool-4-yl)-aceetamido/-3-di- methylaminomethylcef-3-em-4-carboxylaat, 1-oxyde

Het produkt van voorbeeld II (a) (0,52 g) in 2 ml droge tetrahydrofuran werd behandeld met 0,20 ml van een 33 gew.%-ige oplossing van dimethylamine in ethanol. Na 15 minuten 35 op 21°C werd het mengsel verdeeld tussen 25 ml ethylacetaat en 25 ml water. De waterige laag werd geëxtraheerd met nog eens 25 ml 790 78 81 26 ethylacetaat en de totale organische oplossing werd gewassen met 2 x 50 ml water en gedroogd met Na^SO^ en ingedampt tot een schuim (0,498 g). Het ruwe produkt werd gezuiverd door preparatieve dunne-laagchromatografie op 2 mm dikke silicagelplaten, geëlueerd met 5 ethylacetaat. De hoofdband, 0,4, leverde 0,331 g van een schuim op, dat werd opgelost in 2 ml ethylacetaat en langzaam toegevoegd aan 50 ml geroerde petroleumether. Het neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met petroleumether en onder vacuum gedroogd ter verschaf fingvan 0,224 g van de titelverbinding als vaste stof, / a_/^ 10 -21° (c 0,87 %, CHC1J, λ. , (EtOH) 245 nm (e!% 225), 260 iov o .int i cm (E 210) en 305 nm (Ξ /e 57).

1 cm 1 cm b) Difenylmethyl-(1S,6R,7R)—7—/(Z)—2—(1—t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-aceetamido/-3-tri-methylammoniomethylcef-3-em-4-carboxylaat, 1-oxyde, 15 jodide-zout

Het produkt uit stap (a) (0,201 g) werd opgelost in 1 ml joodmethaan en de oplossing liet men 1| uur staan bij 21°C. 20 ml diethylether werd toegevoegd en het neerslag werd ge-tritureerd en vervolgens afgefiltreerd en gewassen met ether en 20 onder vacuum gedroogd ter verschaffing van 0,199 g van de titel-verbinding als een vaste stof, / a+10° (c 0,87 %, CHCl^), λ. ς (EtOH) 260 nm (e!^ 160), 265 nm (έ}/° 154) en 305 nm mf ' 1 cm M cm (E ° 64) met een v bij 394 nm (E,° 43).

1 cm max J I cm

Voorbeeld IV

25 a) Dif enylmethyl- (1S, 6R, 7R) -7-f ormamido-3- trimethylammonio-methylcef-3-em-4-carboxylaat, 1-oxyde, bromide-zout

Een oplossing van difenylmethyl-(IS,6R,7R)-3-broommethyl-7-formamidocef-3-em-4-carboxylaat, 1-oxyde (1,01 g) in droog N,N-dimethylformamide (3 ml) werd behandeld met een oplos-30 sing (0,8 ml) van watervrij trimethylamine in tetrahydrofuran (0,155 g trimethylamine per ml oplossing) en de oplossing werd 15 minuten geroerd bij 21°C. 10 ml ether werd toegevoegd en de bovendrijvende oplossing werd weggegooid. Triturering van het olie-achtige residu met ongeveer 15 ml ether gaf een neerslag dat 35 werd afgefiltreerd, gewassen met ether en snel gedroogd onder vacuum ter verschaffing van 1,002 g van de titelverbinding als een 790 7 8 81 * 4 27 vaste stof, smeltend bij 140 tot 150°C onder ontleding), (Nujol) ca. 3400 (NH), 1798 (β-lactam), 1680 (C=0 van HCONH), 1732 (CO2R) en 1035 cm * (sulfoxyde).

b) Difenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-amino-3-trimethylammoniomethylcef- 5 3-em-4-carboxylaat, 1-oxyde, hydrochloride- en bromide-zout

Een m engsel van 0,562 g van het produkt van stap (a) in 5 ml methanol werd bij 0°C geroerd en druppelsgewijs behandeld met 0,28 ml fosforylchloride over 10 minuten. Het mengsel werd 2 uren geroerd bij 0°C om een licht bruin-gele vaste stof neer 10 te slaan. 15 ml ether werd toegevoegd aan het geroerde mengsel, vervolgens werd het neerslag afgefiltreerd en achtereenvolgens gewassen met ether en ethylacetaat en gedroogd onder vacuum ter verschaffing van 0,479 g van de titelverbinding als een vaste stof, λ (EtOH) 280 nm (E,1% 117), V (Nujol) 3700 tot 2200 (NH„), 15 1807 (β-lactam) en 1734 cm (CO2E.).

c) Difenylmethyl-(1S,6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop- 2- oxyimino)—2-(2-tritylaminothiazool-4-yl)-aceetamido/- 3- trimethylammoniomethylcef-3-em-4-carboxylaat, 1-oxyde, bromide-zout 20 Fosforpentachloride (0,11 g) in droge dichloorme- thaan (10 ml) bij 0°C werd behandeld met het produkt van bereiding 4 en de oplossing werd 35 minuten geroerd bij 0°C. 0,16 ml triethyl-amine werd toegevoegd en het roeren werd bij 0°C gedurende 5 minuten voortgezet. De oplossing werd vervolgens over een periode van 25 5 minuten druppelsgewijs toegevoegd aan een heftig geroerde suspen sie van 0,286 g van het produkt van stap b) in 15 ml dichloormethaan bij 0°C. De suspensie werd 15 minuten bij 0°C geroerd, 2 uur bij 20°C en vervolgens liet men de suspensie gedurende de nacht staan bij 4°C.

30 Het mengsel werd verdeeld tussen 100 ml ethyl acetaat en 100 ml water en de emulsie werd geklaard door filtreren.

De organische fase werd gewassen met 100 ml water, vervolgens gedroogd boven natriumsulfaat en ingedampt tot een schuim. Een oplossing van dit schuim in 4 ml ethylacetaat werd druppelsgewijs toe-35 gevoegd aan 120 ml geroerde petroleumether. Het neerslag werd afgefiltreerd en gewassen met petroleumether en gedroogd onder vacuum 790 7 8 81 28 ter verschaffing van 0,363 g van het ruwe produkt als vaste stof.

Enige vaste stof "bleef achter op de sinter; deze werd opgelost in ethylacetaat en de oplossing ingedampt tot een gom (0,019 g). De bovengenoemde gecombineerde produkten (0,33 g) werden geroerd met 20 ml 5 ethylacetaat gedurende 15 minuten met triturering van het neerslag. Het geroerde mengsel werd langzaam verdund met 20 ml ether en na nog eens 10 minuten werd de vaste stof afgefiltreerd en gewassen met ether en gedroogd onder vacuum ter verschaffing van 0,211 g van de titelverbinding als een vaste stof, λ (EtOH) 10 240 nm (E!% 214), 260 nm (e!% 159), 266 nm (e!% 150), 275,5 I» 1 cm cm 1 cm «« nm (E,° 140) en 305 nm (E,* 68) met λ bij 385 nm (E,° 32), ' 1 cm 1 cm max J 1 cm ' * v (CHBr_) 3670 (water), 3600 tot 2500 (NH), 1804 (8-lactam), m£L2£ «j λ 1730 (C02R), 1680 en 1513 cm-1 (CONH).

De titelverbinding kan worden omgezet in 15 (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxy-imino)-acetamido/-3-trimethylammoniomethylcef-3-em-4-carboxylaat als beschreven in voorbeeld I.

De antibiotische verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden verwerkt tot een preparaat voor toediening 20 op elke geschikte wijze, in analogie met andere antibiotica en de uitvinding omvat derhalve binnen het kader daarvan farmaceutische preparaten die een antibiotische verbinding volgens de uitvinding omvatten, geschikt voor gebruik in de menselijke en de diergeneeskunde. Zulke preparaten kunnen worden verschaft voor ge-25 bruik op conventionele wijze met behulp van alle noodzakelijke farmaceutische dragers of aanlengmiddelen.

De antibiotische verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden verwerkt tot een preparaat voor injectie en kunnen worden verschaft in eenheidsdoseringsvorm in ampullen, 30 of in multi-dosis-houders, zonodig met een toegevoegd conserveermiddel. De preparaten kunnen ook in andere vormen zijn, zoals suspensies, oplossingen of emulsies in olie-achtige of waterige dragers en kunnen samenstellingsmiddelen bevatten, zoals suspendeer-middelen, stabiliseermiddelen en/of dispergeermiddelen. Alternatief 35 kan het actieve bestanddeel in poedervorm zijn voor aanmaking met een geschikte drager, bijvoorbeeld steriel, pyrogeen-vrij water, 790 7 8 81 29 voor gebruik.

Desgewenst kunnen zulke poederpreparaten een geschikte niet-toxische base bevatten om de oplosbaarheid in water van het actieve bestanddeel te verbeteren en/of er voor te zorgen 5 dat wanneer het poeder wordt aangemaakt met water de pH van het resulterende waterige preparaat fysiologisch aanvaardbaar is. Alternatief kan de base aanwezig zijn in het water waarmee het poeder wordt aangemaakt. De base kan bijvoorbeeld een anorganische base zijn, zoals natriumcarbonaat, natriumbicarbonaat of natrium-10 acetaat, of een organische base, zoals lysine of lysine-acetaat.

De antibiotische verbindingen kunnen ook worden toebereid in de vorm van zetpillen, bijvoorbeeld zetpillen die conventionele zetpilbases bevatten, zoals cacaoboter of andere glyceriden.

15 Voor medicatie van de ogen of de oren kunnen de preparaten worden bereid in de vorm van individuele capsules, in vloeibare of halfvaste vorm, of worden gebruikt als druppëLs.

Preparaten voor de diergeneeskunde kunnen bijvoorbeeld worden bereid als intramammaire preparaten in hetzij 20 langwerkende hetzij snel vrijmakende bases.

De preparaten kunnen vanaf 0,1 %, bijvoorbeeld 0,1 tot 99 %, van het actieve materiaal bevatten, afhankelijk van de wijze van toediening. Wanneer de preparaten doseringseenheden omvatten dient elke eenheid bij voorkeur 50 tot 1500 mg van het 25 actieve bestanddeel te bevatten. De dosering als gebruikt voor de behandeling van volwassen mensen zal bij voorkeur lopen van 500 tot 6000 mg per dag, afhankelijk van de route en de frequentie van toediening. Bijvoorbeeld dient bij de behandeling van volwassen mensen 1000 tot 3000 mg per dag, intraveneus of intramusculair toe-30 gediend, normaliter voldoende te zijn. Bij de behandeling van

Pseudomonas-infecties kunnen hogere dagdoseringen noodzakelijk zijn.

De antibiotische verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegediend in combinatie met andere therapeutische middelen, zoals antibiotica, bijvoorbeeld penicillinen 35 of andere cefalosporinen.

790 7 8 81 30

Voorbeeld V

De volgende samenstelling licht toe hoe een verbinding volgens de uitvinding kan worden verwerkt in een farmaceutisch preparaat. Het preparaat is bedoeld voor injectie en 5 de samenstelling zoals hieronder aangegeven is per flesje.

(6R, 7R)-7-/(Z)-2-(a-mino thiazoo1-4-yl)-2-(1-carboxy-cyclobut-l-oxyimino)-aceetamido/-3-trimethylammonio-methyl-cef-3-em-4-carboxylaat . 500 mg

Natriumcarbonaat, watervrij 49 mg 10 De procedure is als volgt. Meng het steriele cefalosporine-antibioticum met steriel natriumcarbonaat onder aseptische omstandigheden. Breng asêptisch in glazen flesjes onder een deken van steriel stikstof. Sluit de flesjes met gebruikmaking van rubber schijven of stoppen, op hun plaats gehouden door alu-15 minium doppen, waardoor gasuitwisseling of binnendringing van microörganismen wordt voorkomen. Maak het produkt aan door oplossen in water voor injecties of andere geschikte steriel drager kort voor de toediening.

9 20 790 7 8 81

Claims (10)

1. Cefalosporine-antibiotica van formule 1, waarin Ra en R^, welke gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen of Ra en 5 tezamen met het koolstofatoom waaraan ze gehecht zijn een cyclo- alkylideengroep met 3 tot 7 koolstofatomen vormen; en Rj, R2 en R^, welke gelijk of vers-chiliend kunnen zijn, elk een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstellen, alsmede niet-toxische zouten en niet-toxische metabolisch labiele esters daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat tenminste een van de groepen Ra en R^ methyl of ethyl is.

3. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R& en R^ tezamen met het koolstofatoom waaraan ze ge- 15 hecht zijn een cycloalkylideengroep met 3 tot 5 koolstofatomen vormen.

4. Verbindingen volgens een van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat R^, R2 en alle methylgroepen zijn. 20 5. (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazoo1-4-yl) - 2- (2-carboxyprop-2-oxyimino)-aceetamido/-3-trimethylammoniomethyl-cef-3-em-4-carboxylaat.

6. De niet-toxische zouten van de verbinding van conclusie 5. 25 7. (6R,7R)-7-/(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2- (1-carboxycyclobut-l-oxyimino)-aceetamido/-3-trimethylammonio-methyl-cef-3-emr4-earboxylaat.

8. De niet-toxische zouten van de verbinding van conclusie 7.

9. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe antibiotische verbindingen, met het kenmerk, dat men de verbindingen van formule 1 als omschreven in conclusie 1 en de niet-toxische zouten en niet-toxische metabolisch labiele esters daarvan als volgt bereidt: 35 (A) acyleren van een verbinding van formule 2, waarin Rj, R2 en de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben; 790 7 8 81 < ί Β >S of >S + 0 is en de stippellijn lopend van de 2- via de 3-naar de 4-positie aangeeft dat de verbinding een cef-2-em- of cef-3-em-verbinding is, of een zout of N-silyl-derivaat daarvan of een overeenkomstige verbinding met een groep van de formule 5 -COOR^ in de 4-positie, waarin een waterstofatoom of een carboxyl-blokkerende groep is, en met een geassocieerd anion A , met een zuur van formule 3, waarin-Rq en Rg de in conclusie 1 gegeven betekenis hebben, R^ een carboxyl-blokkerende groep is en Rg een aminogroep of een beschermde aminogroep is, of met een daarmee over-10 eenkomend acyleermiddel; (B) reageren van een verbinding van formule 4, waarin R&, Rg, Rg, B en de stippellijn de voornoemde betekenis heb- . i ben; R^ en R^a onafhankelijk waterstof of een carboxyl-blokkerende groep kunnen voorstellen en X een vervangbaar residu van een nucleo-15 fiel is, of een zout daarvan met een tertiair amine van formule 5, waarin Rj, R^ en R^ de bovengenoemde betekenis hebben; of (C) alkyleren van een verbinding van formule 6, waarin R^, Rg, Rj, R2, Rg, B en de stippellijnen de voornoemde betekenis hebben; en R^ en R^a beide carboxyl-blokkerende groepen 20 voorstellen, met een alkyleermiddel dat er toe dient een groep van formule 15, waarin Rj, R2 en R^ de voornoemde betekenis hebben, te vormen in de 3-positie; waarna indien nodig en/of gewenst in elk van de gevallen, een of meer van de volgende reacties, in elke geschikte volgorde, worden uitgevoerd: 2 25 1) omzetting van een Δ -isomeer m het gewenste .3 . . Δ -isomeer, 2. reductie van een verbinding waarin B >S + 0 is ter vorming van een verbinding waarin B >S is, 3. omzetting van een carboxylgroep in een 30 niet-toxische zout-functie of een niet-toxische metabolisch labiele esterfunctie, en 4. verwijdering van eventuele carboxyl-blokkerende en/of N-beschermende groepen.

10. Farmaceutisch preparaat voor gebruik in 35 de menselijke geneeskunde of de· diergeneeskunde, met het kenmerk, dat het een antibiotische verbinding volgens een van de conclusies 790 7 8 81 Λ 1 tot 8 omvat in associatie met een farmaceutische drager of aan-lengmiddel.

11. Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. h ί \! y 790 7 8 81 Hhx j_| ^ * Η H \=Z.C.CO.NH -*_Rt Η N—1—UBn Ri N R» i—N J-chn!Ri o^V'CH.N-R, O.C.COOH o c00s 2 COO® Rj I Rjj *··' 5 r4 r4 S-^N S Η H b \=z/- C.COOH \=/- C.CO.NH-j-Y R1 Nn R. N R. 0J-NvjAcHX N- Rj •j 0. C.COORj. OXXOOR, , COOR d J k k 4 ? 7 - 5 Ré S^N h h ../r< \-XcXO.NH--rB]j . ,R, ^R, V_7 n *?* —nv^'chAd ^ ^£-C00Rs vO.CXOOR ' <W R1 N Rk ?* 6 f 8 °H ?* -r4 R* -RXXO.NH- T.CXOORj s7n HJJ.O.C.COOR, n R*. Rl - \ / R V0.(CH,)„C(CH) COOH *9 '^-COXOOR. Kfc *"> tn 10 11 12 R* iA NH, p -O.CXOOH $Λν fa Rb \=ZcXO.NH — 4i 1

13. R. *> Ύχχοοη 15 u k 790 7 8 81 Glaxo Group Limited, Londen, Groot Brittannië