LU82285A1 - Antibiotiques du type cephalosporine et procede de preparation - Google Patents

Description

! BL-2837/EM/m

8 0 Ο—Π—rj GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG

.............V......J

! du 21...MXTJR....1S.8..Q................. Monsieur le Ministre i 1¾¾¾¾ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes i w Titre délivré : ........................................ „ . , , „ .... _ . ....

\ h Service de la Propriété Industrielle

V ; LUXEMBOURG

I ; il b<1 w c ,p Demande de Brevet d’invention uA-¥«_______________________________________________ I. Requête I^..mcdê±ê...Âite....GÎÆiO...GROM...LMITEü>....ClangeB....Eou3.e^.....6~12....Clazgeß...Street1............(i) j l&nâm..MlZ,.8EE1...Gr.anâe-Bmtagne..............................................................................................................................................................................

| x^^Menl^.e^.ι^JE.Æeyer.L·AJE.rEr.eÿMngM^ÄmΛgm>6Λ.m..^rgpχ;Λird.n.Λ....................(2) âu Cimetièref.....Luxembourg?.......agissant en qualité de. mandataires............................................................

dépose........ ce .üing.tz&±-un...mar.B....m£l...neuf....cent....quatra...tâ.ng±.............................................(3) à.....2.s:i........ .....heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : ^ 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : [^nt.iMoiique8...du...type....c.êpT^l.o.8poxdne....et.prooêM...de..prêpcipatiQn,Î........................................(4) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : 2......Baxvy TSBâcœd AIRES» BS Bueh&u Roaâ1 Iofanham1 Middlesex? G.B...........................................(5) 2. Niait Galbvaith WEIR?.....60 Rydal Garderie, Wembley? Middleeex. G.B.......................................

2. la délégation de pouvoir, datée de ..L0ïlâr.e8............................................ le .....ZmCüP.B..19.8.0...........................

3. la description en langue..............fTQXiÇQàtB.e.................................... de l’invention en deux exemplaires ; j 4.......~.------------------ planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .........................................................................................................................................................

j revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de j (6)----------------------brevet.-----------------------------------------------déposée(s) en (7) .....Grande-Bretagne....................................................................

le t£&i0fe=die»aLja83euRzß^^ .......et......(8) le vingt-quatre septembre mil neuf cent soixante dix neuf sç le No 79 32982..........

au nom de .....lü ..déposante.......................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

4.6........rue....du....Cime±ièr.e.1........Luxembourg......................................................................................................................................................... (10) ** sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .......BtX..............................mois.

* iÂm...Mei..ïïmâataiT.e.e......................

.......^7/- .................................

Procès-verbal de Dépôt , _ La susaite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale , et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : - in • 21 mare 1980 no .......Pr. le Ministre à heures /' 6e l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, ..... ¥

^ T fl·., mm l ÎSÜL

. / tzmm--Lg... ""JkJp —4 ;_/ y_ Λ r a 1/ ili NOITl. Drénom. firme, strireee^ - t9\ e1î! lînu ir^nrSfeleritP ·Αίι> · » aciîcsnt fui nnaUtè rte mandataïro _ /9·« rt rtn I i

BL-2837/EM/BM

Revendication de la priorité de deux demandes de brevet déposées en Grande-Bretagne le 22 mars 1979 sous le No 79 10088 et le 24 septembre 1979 sous le No 79 32982

BREVET D'INVENTION

Antibiotiques du type céphalosporine et procédé de préparation 1

La société dite :

V. GLAXO GROUP LIMITED

Clarges House Clarges Street 6-12 London W1Y 8DH Grande-Bretagne I i I 1 I ' 1

La présente invention concerne des composés du type : des céphalosporines qui possèdent des propriétés anti biotiques de valeur.

Les céphalosporines, auxquelles on se référera dans i 5 le présent mémoire, sont dénommées en référence au ’ ” céphame ” selon J. Amer Chem. Soc., 19^2, 84, 3400, le terme ”céphème” se rapportant à la structure céphame de base comportant une double liaison.

Les antibiotiques du type des céphalosporines sont 10 d’un usage largement répandu pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes tant chez les êtres humains que chez les animaux et conviennent tout particulièrement bien au traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent à l’action d’autres anti-15 biotiques, comme les pénicillines et au traitement de patients sensibles à la pénicilline. Dans de nombreuses circonstances, il est souhaitable d’utiliser un antibiotique du type des céphalosporines qui présente une activiis à la fois contre des microorganismes Gram-positifs et des 20 microorganismes Gram-négatifs et d’importants efforts de recherche ont été déployés en vue du développement de divers types de céphalosporines à large spectre .

Ainsi, par exemple, dans le brevet britannique N° i 1 399 086, on a décrit une nouvelle classe d’antibiotiques 25 du type des céphalosporines contenant un groupe 7β-(α- oxyimino éthérifié)-acylamido, le groupe oxyimino présentant la configuration syn. Cette classe de substances antibiotiques se caractérise par le fait que les composés qui la composent exercent une puissante activité anti-30 bactérienne contre toute une série d’organismes Gram- positifs et Gram-négatifs, associée à une stabilité tout particulièrement remarquable contre les ß-lactamases pro- h duites par divers organismes Gram-négatifs.

La découverte de cette classe de composés a stimulé 35 la poursuite des recherches dans le même domaine en vue de découvrir des composés possédant des propriétés améliorées 2 par exemple, contre des classes particulières d’organismes, ’ en particulier des organismes Gram-négatifs. Par exemple, dans le brevet britannique N° 1 496 757, on a décrit des céphalosporines contenant un groupe 7ß-acylamido de la 5 formule { | · R.C.CO.NH-

” rA

N , \.(CH2)m C (CH2)nC00H (A)

RB

10 R

(dans laquelle R représente un groupe thiényDs ou furyle,

A B

R et R peuvent largement varier et peuvent être, par exemple, des groupes alkyle en ou former un groupe cycloalkylidène en C^-C^ avec l’atome de carbone auquel 15 ils sont attachés et m et n sont chacun égaux à 0 ou à 1, de telle manière que la somme de m et de n soit égale à 0 ou à 1), les composés se présentant sous la forme d’isomères syn ou de mélanges des isomères syn et anti contenant au moins 90 % de l'isomère syn. La position 3 de la molé-20 cule de la céphalosporine peut ne pas être substituée ou peut contenir un substituant choisi parmi toute une gamme de substituants possibles. On a constaté que ces composés exerçaient une activité tout particulièrement bonne contre des organismes Gram-négatifs.

25 A partir de ces composés, on a mis au point d’autres substances de structure similaire au cours de recherches i plus poussées encore, destinées à découvrir des antibio tiques possédant une activité antibiotique à large spectre améliorée et/ou une activité élevée contre des organismes 30 Gram-négatifs. Ces recherches ont entraîné non seulement des variations du groupe 7ß-acylamido de la formule (A) mais également l'introduction de groupes particuliers en position 3 de la molécule de la céphalosporine.

Ainsi, le mémoire descriptif du brevet sud-africain 35 N° 78/1870 décrit des céphalosporines dans lesquelles la chaîne latérale du type 7ß-acylamido est, entre autres, t

V

3 i un groupe 2- ( 2-aminothiazole-4-yl ) -2~( alcoxyimino ' éventuellement substitué) acétamido. Dans ces composés, le substituant en position 3 peut être choisi parmi une large gamme de radicaux organiques comprenant, entre autres, 5 un groupe de la formule -CH^SR* où Rx peut être un groupe hétérocyclique, par exemple un groupe pyridyle, qui peut être substitué par, entre autres, un groupe carbamoyl-méthyle. Le mémoire descriptif du brevet en question contient, parmi de nombreux autres exemples, des références 10 à des composés dans lesquels le groupe alcoxyimino éventuellement substitué susmentionné est un radical carboxy-alcoxyimino ou carboxycyclo alcoxyimino.

Le brevet belge N° 836 813 décrit des substances du type des céphalosporines dans lesquelles le groupe R dans 15 la formule (A) peut être remplacé, par exemple, par un i groupe 2-aminothiazole-4-yle et le groupe oxyimino est un groupe hydroxyimino ou un groupe hydroxyimino bloqué. Dans de tels composés, la position 3 de la molécule de la céphalosporine est substituée par un radical méthyle qui peut 20 lui-même être éventuellement substitué par n*importe quel | radical choisi parmi un grand nombre de restes de composés ! nucléophiles qui y sont décrits. Comme exemples de tels restes, on peut citer le groupe mercapto qui peut être attaché à un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 25 de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l’oxygène, le soufre et l'azote. Parmi les exemples donnés de tels noyaux hété-? rocycliques se trouve le groupe pyridyle qui peut, si L· I on le souhaite, être substitué, par exemple, par un groupe 1 alkyle inférieur ou un groupe carbamoyle. Dans le brevet ri ,1 30 belge en question, en n'attribue aucune activité antibiotique vf - à de tels composés qui y sont seulement mentionnés comme r ’ intermédiaires convenant à la préparation des antibiotiques ; qui y sont décrits.

» Au surplus, le brevet belge N° 852 427 décrit des ' 35 composés du type des céphalosporines où le groupe R dans la formule (A) peut être remplacé par toute une série de t \ 4 groupes organiques différents, y compris le radical 2- * aminothiazole-4-yle et où l'atome d'oxygène dans le groupement oxyimino est attaché à un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut lui-même être substitué, par exemple, 5 par un radical carboxyle. Dans des composés de ce genre, le substituant en position 3 peut varier très fortement et peut être, entre autres, un groupe hétérocyclothiomé-thyle éventuellement substitué. De nombreux exemples de tels groupes sont cités dans le brevet belge 852 427, y 10 compris ceux dans lesquels le groupement hétérocyclique du groupe est un noyau hétérocyclique à 3-8 chaînons contenant de 1 à 4 atomes d’azote, par exemple un radical imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidyle ou tétrazolyle, qui peut être substitué.

15 La demanderesse a découvert à présent que par le choix approprié d'un petit nombre de radicaux particuliers en position 7ß» en combinaison avec un groupe N-carbamoyl-métiiyl-pyridinium -thio méthyle en position 3, on pouvait obtenir des composés possédant une activité tout particulièrement 20 bonne (qui sera décrite plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une série d'organismes pathogènes que l’on rencontre couramment.

La présente invention a donc plus particulièrement pour objet des céphalosporines qui répondent à la formule 25 de structure générale suivante : f2 Λν “ ? s

VzzZ—c.co.nh-p—K

* 30 N R3 0J-i^j_CH2SY® (1) - O.C.COOH 0 \ C00

Rb 35 (dans laquelle Ra et R*3 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en dj-C^ 5 ! » ou forment un groupe cycloalkylidène en CL-Cg avec 1*atome ? de carbone auquel ils sont attachés et Y®'représente un groupe N-carbamoylméthylpyridiniuiq), ainsi que les sels | atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxi- I! 5 ques de ces composés.

; < Les composés suivant la présente invention sont des f isomères syn. La forme isomère syn est définie par la configuration du groupe :

Ra .10 i

ΐ -0.C.C00H

ib 'jk ί par rapport au radical carboxamido. Dans le présent mé moire, la configuration syn se représente en structure de I 15 la façon suivante : I mo

X

IS N

20 \=J- C.CO.NH - N Ra \ ’

0.C.C00H

25

Il faut bien comprendre que les composés conformes à „ la présente invention sont des isomères géométriques et qu’ils peuvent se présenter sous la forme d’un certain mé-t - lange avec l’isomère anti correspondant.

; 30 La portée de la présente invention s'étend également • aux solvatés (en particulier les hydrates) des composés conformes à l’invention. La portée de l’invention s’étend .

également aux sels d’ester de composés de la formule (i).

; · Il faut bien comprendre que le groupe N-carbamoyl- | £ 35 méthylpyridinium peut être attaché à l’atome de soufre par l’intermédiaire de l’atome de carbone 2, 3 ou 4 du noyau pyridinique.

j * k 6

Les composes conformes à la présente invention peuvent exister sous des formes tautomeres (par exemple en ce qui concerne le groupe 2-aminothiazolyle) et il est bien évident que la portée de la présente invention s'étend à 5 toutes ces formes tautomeres, par exemple la forme 2- iminothiazolinyle. Au surplus, les composés de la formule (I) représentée plus haut peuvent également exister sous la forme d’amphions, par exemple où le groupe 4-carboxyle est protoné et le groupe carboxyle terminal dans la chaîne • 10 latérale en position 7 est déprotoné. Il est bien évident que la portée de l’invention s’étend également à ces formes amphioniques et à leurs mélanges.

Il faut également comprendre que lorsque l’un des substituants Ra et Rb dans la formule (I) représente un 15 groupe méthyle cependant que l’autre de ces substituants représente un groupe éthyle, l’atome de carbone auquel ils sont attachés comprend un centre d’asymétrie. De tels composés sont diastéréoisomères et la portée de l'invention s’étend également aux diastéréoisomères individuels de ces 20 composés, comme aussi à leurs mélanges.

Les composés conformes à la présente invention font preuve d’une activité antibiotique à large spectre. L'activité des composés conformes à l’invention est tout particulièrement élevée contre des organismes Gram-négatifs.

25 Cette activité élevée s’étend à de nombreuses souches Gram-négatives productrices de ß-lactamases. Les composés pos-* sèdent également une stabilité élevée vis-à-vis des ß- lactamases produites par toute une série d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs.

« 30 On a constaté que les composés conformes à l’invention exerçaient une activité inhabituellement élevée contre des . . souches d'organismes du type des Pseudomonas, par exemple des souches de Pseudomonas aeruginosa, comme aussi une activité élevée contre divers microorganismes appartenant 35 aux entérobactériacées (par exemple des souches des organismes suivants : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter 7 cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus \ ' mirabilis et, plus particulièrement des organismes du genre

Proteus indole-positifs, tels que Proteus vulgaris et Proteus morganii et des souches d*Haemophilus influenzae.

5 Les propriétés antibiotiques des composés suivant la présente invention se comparent très favorablement à celles des aminoglycosides, comme l'amikacine ou la gentamicine. Ceci s’applique plus particulièrement à leur activité contre des souches de divers organismes du type Pseudomonas 10 qui ne sont pas sensibles à de nombreuses substances antibiotiques existant à l’heure actuelle dans le commerce.

(Contrairement aux aminoglycosides, les antibiotiques du type des céphalosporines font normalement preuve d’une ! toxicité peut élevée chez l’homme. L’emploi des amino- I 15 glycosides en thérapie humaine tend à se limiter ou à se » | compliquer par la toxicité relativement élevée de ces anti- | biotiques. Les antibiotiques du type des céphalosporines ï conformes à la présente invention possèdent par conséquent des avantages potentiellement très supérieurs par rapport fj 20 aux aminoglycosides.

É Les sels atoxiques que l’on peut former à partir des I composés de la formule générale (i) comprennent les sels avec des bases inorganiques, comme les sels avec les métaux alcalins (par exemple les sels de sodium et de potassium) 25 et les sels avec des métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de calcium), les sels avec des amino-acides (par , exemple les sels avec la lysine et avec l’arginine), les sels avec des bases organiques (par exemple les sels avec la procalne, la phénétylbenzylamine, la dibenzyléthylène-r w 30 diamine, 1’éthanolamine, la diéthanolamine et la N-méthyl- i glucosamine). D’autres sels atoxiques comprennent les sels d'addition d’acides, par exemple formés avec les acides chlorhydrique , bromhydrique , sulfurique , nitrique, phos-phorique , formique et trifluoracétique . Les sels peu-35 vent également se présenter sous la forme de résinâtes formés avec, par exemple, une résine de polystyrène ou 8 m une résine en un copolymère de divinylbenzène et de poly-" styrène réticulé contenant des groupes amino ou des groupes amiro quaternaire ou des groupes acide sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une 5 résine d’acide polyacrylique. On peut utiliser les sels de "bases solubles (par exemple les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium) des composés de la formule (I) pour de nombreuses applications thérapeutiques, étant donné la rapide distribution de tels sels dans le corps après . 10 leur administration. Cependant, lorsque l’on souhaite dis poser de sels insolubles des composés de la formule (I) en vue d’une application particulière, par exemple pour la réalisation de préparations pour dépôt, on peut former de tels sels de manière classique, par exemple avec des amines 15 organiques convenables.

Ces sels et d’autres sels, comme les sels avec l’acide toluène-p-sulfonique et avec l’acide méthane sulfonique peuvent s’utiliser à titre d ’ intermédiaires pour la préparation et/ou la purification des composés de la formule (I) sui-20 vant l’invention, par exemple dans les procédés décrits ci-dessous.

Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l’on peut former à partir des composés apparentés de la formule (l) comprennent les esters acyloxyalkyliques, par 25 exemple les esters alcanoyl (inférieur) - oxy-méthyliques ou -éthyliques, comme les esters acétoxy— méthyliquesou -éthyliques ou les esters pivaloyloxyméthyliques. En plus des esters précités, la portée de la présente invention s’étend également aux composés de la formule (I) se présentant sous 30 la forme c’autres équivalents physiologiquement acceptables, £ c’est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, sont convertis in vivo en composés antibiotiques apparentés de la for-' mule (I).

33 Les composés préférés suivant la présente invention comprennent: les composés de la formule (I) dans laquelle 9 ί ' i ί * y® représente un groupe 1-carbamoylméthylpyridinium-4-yle.

*- La préférence est également donnée aux composés dans les- 3. "b quels R et R représentent tous deux des groupes méthyle ou forment un groupe cyclobutylidène avec l’atome de car-5 bone auquel ils sont attachés.

Les composés conformes à l’invention tout particuliè- rement préférés sont les substances qui suivent î (6R,7R)- 7-/Γ Z ) -2- ( 2-arainothiazole-4-yl ) -2- ( 2-carboxyprop-2-oxy-imino ) acétamido7*-3-/Tl -carbamoylméthylpyridinium-4-yl)-10 thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylate et (6Η,7Ή.)-7“ΖΓζ)-j I 2- ( 2-amino thiazole-4-yl ) -2- ( 1 -carboxy cyclo but-1 -oxyimino ) |I acétamido7-3-/r 1 -carbamoylméthylpyridinium-4-yl ) thiométhyl/··- ! ! céph-3-ème-4-carboxylate et leurs sels atoxiques et leurs esters métaboliquement labiles et atoxiques. Ces composés 'Î 15 tout particulièrement préférés possèdent les propriétés antibiotiques générales décrites plus haut à propos des I composés de la formule (i) dans une mesure tout particuliè- j î ! rement remarquable. Cependant, il faut encore mettre 1’ac- || cent sur leur excellente activité contre des souches de ; ! 20 Pseudomonas. Les composés possèdent également une activité intéressante contre des souches de Staphylococcus aureus. j i| Les composés possèdent ch bonnes propriétés antibiotiques qui, i généralement, ne sont pas altérées par le sérum humain jet, au surplus, l’effet d’inoculums accrus contre les 25 composés demeure faible . La demi-vie sérique chez des primates suggère la probabilité d’une demi-vie comparati-I " vement longue chez l’homme, avec l’éventualité de pouvoir i recourir à des administrations moins fréquentes pour des I infections moins sérieuses. Les composés en question sont 3' s 30 parfaitement répartis dans le corps de petits rongeurs donnant des taux thérapeutiques intéressants après injection par la voie sous-cutanée. Les infections expérimentales chez la souris avec des bactéries Gram-négatives 1 ont pu être traitées avec succès en utilisant les composés I 35 en question et on a, plus particulièrement, obtenu une f excellente protection contre des souches de Pseudomonas «i f f « 10 i .

> ? ç ïl4iitnosa, un organisme normalement insensible au trai- „„..ίπΐ, par des antibiotiques du type des céphalosporines.

» ' protection était comparable à celle obtenue en recourant I avl traitement par un aminoglycoside, tel que l'amikacine.

I . j liadministration de 500 mg/kg de chacun des composés à des | souris n’a pas entraîné de morts indiquant une LD^q supé- j rieure à ce chiffre.

S Les composés conformes à la présente invention dé- ! s crits plus haut peuvent s'utiliser pour le traitement de I 10 toute une série de maladies provoquées par des bactéries | - pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme j les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires.

) ; Conformément à une autre de ses caractéristiques, la 15 présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de la formule (i) telle que précédemment définie ou de sels atoxiques ou d’esters méta-boliquement labiles et atoxiques des composés en question, caractérisé en ce que 20 (A) on fait réagir un composé de la formule suivante :

H H

h2n_j-j 0^-CH2SY® 25 10 C00 /clans laquelle possède les significations précédemment indiquées, B est>S ou>S —» 0 (e ou β) et la ligne en traits interrompus reliant les positions 2,3 et 4 indi-30 que que le composé, est une substance du type céph-2-ème ou céph-3-ème7> ou un sel d’addition d'acide d'un tel composé (formé, par exemple, avec un acide minéral, tel w que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique ou un 35 acide organique, tel que l'acide méthane sulfonique ou l'acide toluène p-sulfonique), ou un dérivé rï-silylique 11 .

» d’un tel composé, ou un composé correspondant possédant, * en position 4, un groupe de la formule -COOR où R re présente un atome d'hydrogène ou un groupe "bloquant la I fonction carboxyle, par exemple le reste d'un stannanol, 5 d'un silanol, d'un phénol estérogène ou d’un alcool ara-liphatique ou aliphatique estérogène (ledit alcool, phénol, ; silanol ou stannanol contenant, de préférence, de 1 à 20 atomes de carbone) et possédant un anion associé iß , com-

Ime un ion halogénure, par exemple chlorure, bromure ou Ί0 iodure, ou un ion trifluoracétate, lj sur un acide de la formule : !» •il ] R3 j; 15 j; \—Z.-C.C0QH (III) ! ! π

H N R

\ · 2 O.C.COOR^ 20 Rb I j ' 3 t) dans laquelle R et R possèdent les significations précé- i 2 ; demment indiquées; R représente un groupe bloquant la , fonction carboxyle (par exemple tel que défini à propos de 1 3 25 R ) et R représente un groupe amino ou un groupe amino protégé, ou sur un agent acylant qui y correspond, ou bien * (B) on fait réagir un composé de la formule suivante : R3

30 A H H

S N ; ! B

— C.CO.NH--"s I« Ra I · (IV)

£ rJ-N A-CHX

X0.C.C00R4 2 55 Rb COOR4 12 » (dans laquelle Ra , R*3 , , B et la ligne en traits in terrompus possèdent les significations précédemment indiquées, R**· et R4a peuvent indépendamment représenter des atomes d'hydrogène ou des groupes bloquant la fonction 5 carboxyle et X représente le reste remplaçable d'un nuclé-ophile, par exemple un groupe acétoxy ou dichloracétoxy, ou un atome d’halogène, tel qu’un atome de chlore, de brocs ou d’iode), ou un sel d’un tel composé, sur un nucléophile sulfuré servant à former le groupe 10 (où î® possède les significations précédemment in diquées) en position 3» ou bien (C) on fait réagir un composé de la formule suivante :

S-^N H H

15 \ —/ C.CO.NH_!i/B\ N Ra J J CH-SY1 (V) o.c.coor4^ y V COOR4

Rb b 5 20 (dans laquelle Ra , R° , , B et les lignes en traits interrompus possèdent les significations précédemment in-Zl Zip diquees, R et R représentent tous deux dans ce cas des η groupes bloquant la fonction carboxyle et Y représente un groupe pyridyle), sur un agent de carbamoylméthylation ser-25 vant à introduire un groupe carbamoylméthyle comme substituant sur l’atome d’azote du noyau pyridyle, ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n’importe lesquelles des réactions qui suivent, en n’importe quel 30 ordre approprié : O 7 v i) conversion d’un isomère ÙT en isomère tr souhaité, s ii) réduction d’un composé dans lequel B est^S —ï 0 s de manière à former un composé dans lequel B est S, iii) conversion d’un groupe carboxyle en une fonc-35 tion sel atoxique ou ester métaboliquement labile et a atoxique, et j « 13 • « iv) élimination de n*importe quel groupe bloquant la fonction carboxyle et/ou N-protecteur.

Les agents d’acylation que l’on peut utiliser pour la préparation des composés de la formule (i) comprennent des 5 halogénures d’acide, en particulier des bromures ou chlorures d’acides. De tels agents d’acylation peuvent se J préparer en faisant réagir un acide (III) ou un sel de ce dernier sur un agent d’halogénation, par exemple le penta-chlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlo-10 rure d’oxalyle.

i Lorsque l'on utilise un sel d’addition d’acide du composé de la formule (II), celui-ci est généralement ! i ' il traité par une base avant de procéder à la réaction avec le composé de la formule (ill) ou un agent acylant qui y 15 correspond.

t On peut effectuer les acylations en utilisant des halogénures d’acides dans des milieux réactionnels aqueux I et non aqueux, commodément à des températures de -50 à S , , +50°C, de preference -20 a +50°C, si on le souhaite en 20 présence d’un agent fixant les acides. Les milieux réac- » tionnels appropriés comprennent des cétones aqueuses, telles que l’acétone aqueuse, des esters, tels que l’acé- i

Itate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés, tels que le dichlorométhane, des amides, tels que le diméthylacéta-I 25 mide, des nitriles, tels que l’acétonitrile, ou des mélanges if de deux ou de plus de deux de ces solvants. Comme agents Π fixant les acides convenables, on peut citer les amines | i tertiaires (par exemple la triéthylamine ou la diméthyl- ~ aniline), les bases inorganiques (par exemple le carbonate !* B 30 de calcium ou le bicarbonate de sodium) et les oxiranes, i „ comme les oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple I - l’oxyde déthylène ou l’oxyde de propylène), qui fixent ! „ l’acide halogénhydrique libéré au cours de la réaction I”! d'acylation.

35 Les acides de la formule (III) peuvent eux-mêmes s’utiliser à titre d’agents acylants pour la préparation '}

K

« % 14 des composés de la formule (I). On effectue avantageusement les acylations qui font appel à des acides (III) en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbo-diimide, tel que le Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide ou le 5 N-éthyl-N’-γ-diméthylaminopropylcarbodiimide ; un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole ; ou un sel d'iso-xazolium, tel que le perchlorate de N-éthyl-5-phényliso-xazolium.

On peut réaliser l'acylation avec d'autres dérivés 10 amidogènes d'acides de la formule (III), tels que, par exempler un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple formé avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, tel qu'un haloformiate d'alkyle inférieur).

15 On peut également former des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple l'acide phosphorique ou l'acide phosphoreux), l’acide sulfurique ou des acides sulfoniques aromatiques ou aliphatiques (par exemple 1*acide toluène-p-sulfonique).

20 On peut commodément former un ester activé in situ en utilisant, par exemple le 1-hydroxybenzotriazole, en présence d’un agent de condensation tel que décrit plus haut. L'ester activé peut aussi être préformé.

On effectue avantageusement les réactions d’acylation 25 au cours de la mise en oeuvre desquelles interviennent les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés, dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le dichlo-rométhane, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou l'acétonitrile.

50 Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions d'acylation précitées en présence d'un catalyseur, par exemple la 4-diméthylaminopyridine.

Si on le souhaite, on peut préparer les aminoacides de la formule (III) et les agents acylants qui y corres-35 pondent et les utiliser sous la forme de leurs sels d'addition d'acide. Ainsi, par exemple, on peut commodément : 15 utiliser les chlorures d'acides sous forme de leurs chlor-hydrates et les bromures d’acides sous forme de leurs brom— hydrates.

Dans le procédé (B) ö-dessus, le composé nucléophile 5 sulfuré peut être utilisé pour déplacer toute une série de substituants X de la céphalosporine de la formule (IV). La I facilité du déplacement est dans une certaine mesure appa- rentée au pKa de l'acide HX dont le substituant dérive. Ainsi, les atomes ou groupes X qui proviennent d'acides 10 forts tendent, dans l'ensemble à être plus aisément dépla-I cés que les atomes ou groupes qui dérivent d'acides plus * faibles. La facilité du déplacement en question dépend * , \ également, dans une certaine mesure, du caractère précis du composé nucléophile sulfuré. On peut utiliser le ;i ! 15 composé nucléophile, par exemple, sous la forme d'un thiol ! ou d'une thione et ce peut être, par exemple, une N-carba- moylméthylpyridthione.

| -j Le déplacement de X par le nucléophile sulfuré peut - d if avantageusement s’effectuer en maintenant les réactifs en ; | 20 solution ou en supension. On réalise commodément la ré- ; | action en utilisant de 1 à 10 moles, par exemple de 1 à 2 moles du composé nucléophile.

On peut mettre les réactions de déplacement nucléophile en oeuvre de manière classique sur les composés de la 25 formule (IV) dans laquelle le substituant X représente un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, par exemple tel que décrit ci-dessous.

Groupes acyloxy .Les composés de la formule (IV) dans laquelle X re-. „ 30 présente un groupe acétoxy, constituent des matières de départ commodes à utiliser pour la mise en oeuvre de la réaction de. déplacement nucléophile avec un composé nucléophile sulfuré. D'autres matières de départ encore qui appartiennent à cette classe, comprennent des composés de 35 la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un I acide acétique substitué, par exemple l'acide chloracéfcique, ! j i · « 16 [ ·* * l’acid*3 dichloracétique et l’acide trifluoracétique.

Lps réactions de déplacement réalisées sur les composés de 1a formule (IV) qui possèdent des substituants X de cette classe, en particulier dans le cas où X représente 5 un groupe acétoxy, peuvent être facilitées par la présence d’ions iodure ou thiocyanate dans le milieu réactionnel.

Le substituant X peut aussi provenir de l’acide formique, d’un acide haloformique, tel que l’acide chloroformique ou d’un acide carbamique.

10 Lorsque l’on utilisé un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy ou un groupe acétoxy substitué, il est généralement souhaitable que le radical de la formule (IV) soit un atome d’hydrogène et que B représentées. Dans ce cas, on effectue avantageu-15 sement la réaction dans un milieu aqueux.

Dans des conditions aqueuses, on maintient avantageusement la valeur du pH de la solution réactionnelle dans la gamme de 6 à 8, au besoin par l’addition d’une base. La base est commodément un bicarbonate ou un hydroxyde de 20 métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tel que le bicarbonate de sodium ou l’hydroxyde de sodium.

Lorsque l’on utilise les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy, on effectue commodément la réaction à une température de 30°C à 110°C, 25 de préférence de 50 °C à 80°C.

Halogènes

Les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d’iode peuvent également commodément s’utiliser comme matières de départ 50 pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nuclé-ophile avec le composé nucléophile sulfuré. Lorsque l’on utilise des composés de la formule (IV) de cette classe, B peut représenter^ S —> 0 et peut représenter un = groupe bloquant la fonction carboxyle. Cette réaction 55 s'effectue commodément dans un milieu non aqueux qui comprend, de préférence, un ou plusieurs solvants organiques, « j 17 avantageusement d’une nature polaire, comme des ethers, v par exemple le dioxane ou le tétrahydrofuranne, des esters, par exemple l’acétate d’éthyle, des amides, par exemple le formamide ou le N,N-rdiméthylformamiàe ou des cétones, par 5 exemple l’acétone. D’autres solvants organiques appropriés sont décrits plus en détail dans le brevet britannique N° 1 326 531. Le milieu réactionnel ne peut être ni extrêmement -acide, ni extrêmement basique.

Dans le cas de réactions effectuées sur les composés 10 de la formule (IV) dans laquelle R^" et R^a représentent des radicaux bloquant la fonction carboxyle, les produits seront formés sous forme des halogénures sels correspondants, qui peuvent, si on le souhaite, être soumis à une ou plusieurs réactions d’échange d’ions de façon à obtenir 15 les sels possédant l’anion souhaité.

I Lorsque l’on utilise les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome d’halogène tel que décrit plus haut, on met commodément la réaction en oeuvre | à une température qui fluctue de —20e à + oOôC, de pré- J 20 férence de 0° à + 30°C.

| Dans le procédé (C) susmentionné, le composé 3-pyri-

Idylthiométhylique de la formule (v) se met avantageusement en réaction avec un agent de carbamoylméthylation de la formule E^NCOCH^Z , dans laquelle Z représente un sub-25 stituant labile, comme un atome d’halogène (par exemple un atome d’iode, de chlore ou de brome) ou un groupe hydro-f . carbyl sulfonate (par exemple méthylate ou tosylate). On I préfère l’iodoacétamide comme agent de carbamoylméthylation.

La réaction se met de préférence en oeuvre à une tempéra- i! • 30 ture qui fluctue de 0 à 60°C, avantageusement 20 à 30°C.

j On peut commodément effectuer la réaction dans un solvant inerte, tel qu’un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, j un amide, par exemple le diméthylformamide, un alcanol infé- jj» : = rieur, par exemple l’éthanol, une dialkyl(inférieur)-cétone 1 « 35 par exemple l’acétone , un hydrocarbure halogène, par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme ou un ester, p \\ 18 .

Cr I par exemple l’acétate d’éthyle.

| ' On peut préparer le composé 3-pyridylthiométhylique i .

; de la formule (V), utilisé à titre de matière de départ pour la mise en oeuvre du procédé (C), par exemple, par 5 la réaction d’un composé de la formule (IV) (telle que précédemment définie) sur un composé nucléophile sulfuré convenable (par exemple la pyrid-4-thione, d’une manière analogue à la réaction de déplacement nucléophile décrite à propos de la mise en oeuvre du procédé (b). Lorsque X,.

10 dans la formule (IV), représente un atome d’halogène, on réalise avantageusement la réaction en présence d’un agent de fixation d'acides, par exemple une base, telle que la triéthylamine ou le carbonate de calcium. Si on le souhaite, on peut utiliser le composé nucléophile précité sous 15 la forme d’un thiolate de métal sel.

On peut séparer le produit de la réaction du mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, du composé nucléophile non entré en réaction et d’autres substances, par mise en oeuvre de toute une série de procédés compre-20 nant la recristallisation, 1'ionophorèse, la chromatographie sur colonne et l'emploi d'échangeurs d’ions (par exemple par chromatographie sur des résines échangeuses d’ions) ou de résines macroréticulaires.

2

On peut transformer un ester de cephalosporine-Δ 25 obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la présente invention en le dérivé Δ correspondant, par exemple, par 2 traitement de l'ester Δ par une base, comme la pyridine ou la triéthylamine.

On peut également oxyder un produit de réaction du 30 type céph-2-eme de façon à obtenir le 1-oxyde de céph-3-ème correspondant, par exemple, par la réaction sur un peracide, par exemple l’acide peracétiaue ou l'acide m-chloroperbenzoïque; si on le souhaite, on peut subséquemment réduire le sulfoxyde obtenu de la manière décrite ci-35 dessous, de façon à recueillir le sulfure de céph-3-ème correspondant.

i .

i? ♦ jl ’ 19 I- ! ) ' ; . * i Lorsque l’on obtient un composé dans lequel B repré sentées —} 0 » on peut transformer cette substance en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel i d’acyloxysulfonium correspondant, préparé in situ par la t i 5 réaction sur, par exemple le chlorure d’acétyle, dans le i cas d’un sel d’acétoxy-suifonium, la réduction étant ef- 1 fectuée, par exemple, à l’aide de dithionite de sodium ou à l’aide d’ions iodure, comme dans une solution d’iodure i i c de potassium dans un solvant miscible à l’eau, par exemple !r; . 10 l’acide acétique, l’acétone, le tétrahydrofuranne, le j] dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide.

i j j| On peut effectuer la réaction à une température qui flue- || tue de -20° à +50°C.

On peut préparer les dérivés du type ester métaboli-15 quement labiles des composés de la formule (I) en faisant ; réagir un composé de la formule (I) ou un sel ou un dérivé ! protégé de celui-ci sur un agent estérifiant convenable, tel qu’un halogénure d’acyloxyméthyle (par exemple 1'iodure) ;; commodément dans un solvant organique inerte, tel que le H 20 diméthylformamide ou l’acétone, cette réaction étant suivie, |j si cela se révèle nécessaire, de l’élimination de n’importe jl quel- groupe protecteur.

i: ·; On peut former des sels avec des bases des composés de I la formule (I) en faisant réagir un acide de la formule (I) 1 25 sur une base convenable. Ainsi, par exemple, on peut pré- 1 parer les sels de sodium ou de potassium en utilisant les 2-éthylhexanoates ou les bicarbonates respectifs. On peut i préparer des sels d’addition d’acides en faisant réagir un | . composé de la formule (i) ou un de ses dérivés du type j 30 ester métaboliquement labile, sur l’acide approprié, i ~ Lorsque l’on obtient un composé de la formule (I) sous ! - la forme d’un mélange d’isomères, on peut obtenir l’isomère f i syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques, , comme la cristallisation ou la chromatographie. On peut 35 distinguer les isomères syn et anti par mise en oeuvre de techniques convenables, par exemple par chromatographie en * 20 ir couche mince, sur papier ou en phase liquide sous pression élevée ou par leur spectre de résonance magnétique proto-nique .

En vue de leur utilisation à titre de matière de dé-5 part destinées à la préparation des composés de la formule (I) conformes à la présente invention, on emploie de préférence les composés de la formule générale (III) et les anhydrides et halogénures d’acides qui y correspondent sous leur forme isomère syn ou sous la forme des mélanges 10 des isomères syn et des isomères anti correspondants contenant au moins 90 % de l’isomère syn.

On peut préparer des acides de la formule (III) (à a "h condition que R et R ne forment pas de groupe cyclopro-pylidène avec l’atome de carbone auquel ils sont attachés) 15, par l’éthérification d'un composé de la formule suivante :

X

\ - / (VI '-C.COOR5 20 u

Nv

X0H

-Z

(dans laquelle possède les significations précédemment 5 25 indiquées et R représente un groupe bloquant la fonction carboxvle), par réaction sur un composé de la formule générale suivante:

Ra ’ ? T.C.COOR (VU) 30 «

Rb ^ s. 2 (dans laquelle Ra , R et Rr possèdent les significations précédemment définies et T représente un halogène, tel que le chlore, le brome ou l’iode; un groupe sulfate ou un 35 groupe sulfonate, tel que tosylate), cette réaction étant

K

suivie de l’élimination du groupe R bloquant la fonction f 21 l :! - carboxyle.

On peut également préparer des acides de la formule générale (III) par réaction d'un composé de la formule suivante * 5 r3 | \ —J-—CO.COOR5 (VI11) I . 10 \ (dans laquelle et R·5 possèdent les significations pré- ιί .

cédemment indiquées) sur un composé de la formule suivante: i

Ra '9 i: 15 H N.0.C.C00R (IX) ! 2 t

Rb j; (dans laquelle Ra , R^ et R^ possèdent les significations ! précédemment indiquées), cette réaction étant suivie de !; 20 l'enlèvement du groupe bloquant la fonction carboxyle.

! ' j La réaction mentionnée en dernier lieu s'applique I tout particulièrement bien à la préparation des acides de ] la formule (III), dans laquelle Ra et Rb forment un groupe | cyclopropylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont ?j 25 attachés.

i j Ces procédés de préparation des acides sont décrits sj

Il de manière plus détaillée dans la description du brevet ' belge Ne 876 538.

On peut convertir les acides de la formule (III) en j s 30 les anhydrides et halogénures d'acides correspondants et I ^ en sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés ç classiques.

ί j; Lorsque X représente un atome d'halogène (c'est-à- ; dire de chlore, de brome ou d'iode) dans la formule (IV), 35 on peut préparer les comDOsés de départ du type céph-3-ème de maniéré classique, par exemple par 1'halogénation d'un * * 22 ft 1ß-oxyde d’ester d’acide 7ß-amino protégé -3-méthylcéph- 3-ème-4-carboxylique, élimination du groupe protecteur en position 7ß, acylation du composé 7ß-amino ainsi obtenu pour former le groupe 7ß-acylamido souhaité, par exemple 5 d’une manière analogue à celle décrite à propos du procédé (A) susmentionné, suivie de la réduction ultérieure du groupe Iß-oxyde. Ce mode opératoire est décrit dans le brevet britannique N° 1 326 531. On peut préparer les composés du type céph-2-ème correspondantspar mise en oeuws 10 du procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais publiée N° 6 902 013, par exemple par la réaction d’un composé du type 3-méthylcéph-2-ème sur le N-bromosuccioimide, de façon à obtenir le composé du type 3-bromométhylcéph-2-ème correspondant.

15 Lorsque X représente un groupe acétoxy dans le composé de la formule (IV), on peut préparer les matières de départ de ce genre, par exemple, par l’acylation de l’acide 7“ aminocéphalosporanique, par exemple d’une manière analogue à celle décrite à propos du procédé (A) susmentionné. On 20 peut préparer les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un substituant autre que des groupes acyloxy, par l'acylation des composés 3-hydroxyméthyliquescorrespondants que l'on peut préparer, par exemple, par l’hydrolyse des composés 3-acétoxyméthyliques appropriés, par exanple, 25 de la manière décrite, entre autres, dans les brevets britanniques N9 1 474 519 et 1 531 212.

De même, on peut préparer les composés de la formule (II) d’une façon classique, par exemple par le déplacement nucléophile d’un composé 3-acyloxyméthylique ou 3-halo-30 méthylique correspondant sur une N-carbamoylméthylpyrid-thione.

Un autre procédé de préparation des matières de départ de la formule (II) se caractérise par la déprotection du composé 7ß-amino protégé correspondant, réalisée de manière 35 classique, par exemple en utilisant du POCl^ dans du métha- nol ou du PClj-.

5 23 j.

ί j

Il faut bien comprendre que les composés de la formule (il) sont nouveaux et que, par conséquent, la portée de la présente invention s’y étend également.

Le composé nucléophile sulfuré utilisé dans le procédé 5 (B) ci—dessus, peut se préparer en faisant réagir une bromo— S - pyridine, par exemple la 4-bromopyridine, sur de l’iodoacé- « tamide, cette réaction étant suivie de la réaction sur un ! sulfure ou un hydrosulfure sel, par exemple le sulfure de | sodium, de manière à obtenir la 1-carbamoylméthylpyrid- 10 thione, par exemple la carbamoylméthylpyrid-4-thione. Ces ! composés nucléophiles sulfurés sont nouveaux et il est donc îj bien évident que la portée de l’invention s’y étend aussi.

Il faut bien comprendre qu'au cours de certaines des transformations susmentionnées, il peut devenir nécessaire 15 de protéger n’importe quels groupes sensibles dans la molécule du composé en question, de façon à éviter l’apparition i de réactions secondaires indésirables. Par exemple, au cours de n'importe lesquelles des suites réactionnelles dé-1 crites plus haut, il peut être nécessaire de protéger le j 20 groupe NHU du radical aminothiazolyle, par exemple par tri- | ! tylation, acylation (par exemple chloracétylation), proto- ! nation ou par tout autre procédé classique. Le groupe pro- I tecteur peut ensuite être enlevé de n'importe quelle manière commode qui n'entraîne pas de décomposition du composé sou-25 haité, par exemple, dans le cas d’un groupe trityle, par ! l’emploi d'un acide carboxylique éventuellement halogène, tel que l’acide acétique, l’acide formique, l’acide chlor-j acétique ou l’acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide minéral, par exemple l’acide chlorhydrique ou des 30 mélanges de tels acides, commodément en présence d’un solvant protique, tel que l’eau ou bien, dans le cas d’un groupe chloracétyle, par traitement par de la thiourée.

Les groupes bloquant la fonction carboxyle utilisés j pour la préparation des composés de la formule (l) ou pour 35 la préparation des matières de départ nécessaires, sont avantageusement des groupes que l’on peut séparer au cours ! « 24 « « \Λ d'une étape appropriée de la suite des réactions, commodément au cours de la dernière étape. Cependant, dans certains cas, il peut être très commode d’utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle métaboliquement 5 labiles et biologiquement acceptables, comme les radicaux acyloxy-méthyle ou -éthyle (par exemple acétoxy-méthyle ou -éthyle ou pivaloyloxyméthyle) et conserver ceux-ci dans le produit final, de façon à obtenir un dérivé du type ester biologiquement acceptable du composé de la formule (I).

10 Les spécialistes de la technique connaissent parfai tement bien les groupes bloquant la fonction carboxyle qui conviennent et dont une liste illustrative et non limitative figure dans le brevet britannique N° 1 399 086. Les groupes carboxyles bloqués préférés comprennent les radi-15 eaux arylalcoxy inférieur carbonyle, tels que p-méthoxy-benzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphényl-méthoxycarbonyle, le radical t-butoxycarbonyle et des radicaux haloalcoxy (inférieur)-carbonyle, tels que 2,2,2-tri-chloréthoxycarbonyle. Le ou les groupes bloquant la fonc-20 tion carboxyle peuvent ensuite être enlevés par mise en oeuvre de n’importe lesquels des procédés convenables décrits dans la littérature; ainsi, par exemple, dans certains cas, on peut appliquer une hydrolyse catalysée par un acide ou une base, tout comme on peut procéder à des 25 hydrolyses à catalyse enzymatique.

Les exemples qui suivent illustrent l’invention sans pour autant limiter cette dernière. Toutes les températures apparaissent en degré Celsius dans les exemples en question. Le terme ” éther” se rapporte à l'éther diéthy-30 lique, le terme "pétrole” se rapporte à l’éther de pétrole (P.E. 40°-60°), le terme ” Kieselgel’’ désigne la silice * chromatographique et le terme ’’ Calofort U" est une forme de carbonate de calcium finement divisé. On a déterminé les spectres de résonance magnétique protonique sur les 35 produits à 100 MHz. Les intégrales étaient en accord avec les attributions; on n’a pas déterminé les signes des !.

; ί if 25 ! il * i constantes de couplage, J, en Hz. On a utilisé les abré- h . viations suivantes : s = singlet; d = doublet; m = multiplet, et ABq = quartet AB. Préparation 1 5 Iodure de A-bromo-l-carbamoylméthylpyridinium i j ! : On a secoué un mélange de chlorhydrate de 4-bromopy- ridine (980 ml), d’eau (5 ml), d’éther (10 ml) et d’hy droxyde de potassium (400 mg) et on a extrait la couche I aqueuse séparée avec une quantité supplémentaire d’éther || 10 (10 ml). On a séché les solutions organiques réunies :1 (Dîa^O^) et on les a traitées par une solution d'iodoacé- I; tamide (1,4 g) dans de l’acétone (15 ml). On a laissé re- ’ poser le mélange dans le noir à 22° pendant 3 jours. On a séparé les cristaux obtenus par filtration, on les a 15 lavés à l’éther et on les a séchés sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (308 mg); τ (DMSO-dg) 1,04 (d, J 7Hz) (pyrid-2 et 6-yle); 1,43 (d, J Hz) pyrid-3 et 5-yle); 1,88 et 2,27 (2 larges s)(C0NH2), 4,52 (s, N®CH2). i 20 Préparation 2 ;j 1-(Carbamoylméthyl)pyrid-4-thione h On a traité de l’iodure de 4-bromo-1 -carbamoylméthyl- pyridinium (810 mg) dans de l’éthanol (20 ml) par du sulfure de sodium anhydre (205 mg) et on a agité le mélange ; 25 au reflux pendant 30 minutes. On a laissé refroidir le mélange et on l’a ensuite filtré. On a traité le filtrat l par de l’éther (60 ml) et on a séparé le précipité ainsi | obtenu par filtration, on l’a lavé à l’aide d’éther et on ! „ l’a rapidement séché sous vide de façon à obtenir un solide 30 que l’on a purifié sur une colonne de gel de silice en pro-I cédant à l'élution avec un mélange 1:1 de chloroforme et d’éthanol. On a recueilli des fractions de 50 ml et on a réuni les fractions 4 à 7 et on les a évaporées jusqu’à obtenir un volume d’environ 10 ml. On a brièvement chauffé 35 le mélange jusqu’à l’ébullition et on l’a ensuite laissé | refroidir à 4° jusqu'au lendemain. On a séparé les cristaux t ' pnv filtration et on les a séchés sous vide de façon à ob-tenir Ie composé indiqué dans le titre (63 mg); P.F.(KofLer) B 250 à 264· (décomp.); 4fflax 235,5 » 0^356); 4max 351,5 ^K: P» ^4726); \lnÎ 293 nm (E^80) (EtOH).

a) ( 1S « 6R. 7R ) -7-/TZ ) -2- ( 2-t-ButoxvcarbonvlOro-D-P-oximino ) - E' 2- ( 2-tritvlaminothiazole-4-vl ) acétamido7-3- ( uvrid-4- ylthiométhyl)cénh-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle ? PP Ί0 On a traité un mélange agité de 1-oxyde de (1S,6R,7R)- ? 3-bromométhyl-7-^T Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)- I 2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7céph-3-ème-4-carbo- f xylate de diphénylméthyle (1,54 g) et de 4-mercaptopyridine

(0,195 g) dans du tétrahydrofuranne sec (12 ml) par de la 15 triéthylamine (224 ml) de façon à obtenir un mélange rouge. Après une agitation vigoureuse à 22° pendant 3 heures, on a réparti le produit ainsi obtenu entre de l'acétate d’éthyle et de l’eau (contenant une faible quantité de saumure). On a lavé la couche organique avec de l’eau (deux 20 fois) et on l’a séchée et évaporée sous vide de façon à obtenir une mousse (1,647 g). On a purifié cette mousse par chromatographie sur une colonne de Kieselgel Merck 60 (70 à 230 mesh, 80 g) que l’on a éluée à l’aide d’un mélange de toluène et d’acétate d’éthyle (3:2) par fractions 25 de 80 ml. On a recueilli les fractions appropriées, on les a réunies et évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,92 g) sous la forme d’une mousse ;^“a_7 -7° (o, 0,88, CHC13); 4max(EtOH) 255 ma 252). D

b) ( 1S, 6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-t-Butoxy-carbonyfprop-2-oxyimino)- ? 30 2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7-5-Zri-carbainoyl·- ^ méthylpyridinium-4-yl ) thio-méthyl7 céph-3-ème-4-carhoxy- late de diphénylméthyle, 1-oxyde, iodure

On a mis le produit de l’étape (a) (0,106 g) et de l’iodoacétamide (0,055 g) en suspension dans du chloroforme 35 (0,5 ml) et on a laissé reposer la suspension à 22° pendant 1 .

I.

ί j; 27 ϊ.

I* * , 18 heures. On a ensuite agité le mélange à 22° pendant j 6 heures et on a laisse reposer le mélange à environ 15° | pendant 21/2 jours. On a dilué le mélange avec de l’acé- ! täte d’éthyle (environ 3 ml) et on l’a ajouté, goutte à i 5 goutte, à de l’éther (25 ml). On a séparé le précipité par filtration et on l’a lavé à l’éther et on l’a séché sous vide de façon à obtenir le produit indiqué dans le | titre (0,105 g) sous la forme d’un solide; C&Jd “14·° |(c, 0,28, CHC13);>) max(CHBr3) 3550 à 2800 (NH et EH2), 1806 10 (ß-lactame), 1735 (C02R), 1690 et 1518 (CONH), 1638 (C=N), 1604 et 1499 (C=C, aromatique) et 755 cm’"1 (phényle).

c) (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-t-Butoxycarbonvlprop~2-oxvimino)-2-( 2-tritylarainothiazole-4-yl ) acétamido7-5-/Tl -carbamoyl-méthvlpvridinium~4-vl)thiométhvl7-céph-3-ème-4-carboxy-| 15 late de diphénylméthyle, iodure ί On a traité le produit de l’étape (b) (0,744 g) dans i de l’acétone (5 ml) par de 1*iodure de potassium pulvéru lent sec (0,4 g).

On a traité le mélange agité et refroidi (-10°) par 20 du chlorure d’acétyle (0,086 ml) et on a agité le produit à 0-2° pendant 1 1/4 heure. On a lentement ajouté le mélange à une solution agitée de métabisulfite de sodium (1 g) dans de l’eau (100 ml) et on a séparé le précipité par filtration et on l’a lavé avec de l’eau et séché sous 25 vide sur du pentoxyde de phosphore de façon à obtenir un solide (0,679 g) contenant une certaine quantité de matière de départ. On a répété l’opération de réduction sur le produit (0,679 g) exactement de la manière décrite plus haut (sauf que la durée de réaction à 0-2° était de 50 mi-30 nutes), de façon à obtenir un précipité que l’on a soumis à une extraction à l’aide de chloroforme. On a lavé la solution organique avec de l’eau et on l’a séchée et évaporée de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,636 g) sous le forme d’une mousse; C ^ ~37°C (c, 0,34, 35 CHC13); ^maX (EtOH) 307,5 nm (&j^m 170) avec une inflexion à 26Ο um (E 163) et ^yÇCHBrg) 5460 , 3406 et environ - 28 * 3250 (NH et NH£) , 1800 (ß-lactame), 1730 à 1690 (large, C02R et CONH), 1605 et 1500 (C=C, aromatique) 1528 (CONH) et 76ο cm (phényle).

d) (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-Aminothiazole-4-vl)-2--(2-carboxy-5 prop-2-oxvimino)acétamido7-3-/Tl-carbamovlméthylpyri- dinium-4-vl) thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylate

On a traité le produit de l’étape (c) (0,53 g) par de 1’anisole (1 ml) et on y a ajouté de l'acide trifluoracé-tique (4 ml). On a agité la suspension pendant 2 minutes 10 à 22° et on l'a ensuite évaporée jusqu'à obtenir une huile que l'on a triturée avec de l'éther et séchée sous vide de manière à obtenir un solide (0,392 g) que l'on a traité par de l'anisole (0,12 ml), cette opération étant suivie d'un traitement à l'acide trifluoracétique (15 ml). On a occa-15 sionnellement agité la suspension à 22° pendant 15 minutes et on l'a ensuite filtrée. On a lavé le résidu avec de l'acide trifluoracétique (2x5 ml) et on a évaporé le filtrat et les liqueurs de lavage jusqu'à l'obtention d'une huile dont la trituration avec de l'éther a donné un solide 20 que l'on a séparé par filtration, lavé à l'éther et séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,352 g) sous le forme d'un solide associé à 1,1 mole d'acide trifluoracétique; /“ce J -50° (c 0,35, DMSO); λ (tampon à pH6) 232 nm (eJi“ 283) et 308 nm (eJ^_ 317) avec I COI** q/ I cm 25 une inflexion à 260 nm (E ^ 204).

EXEMPLE 2 a) (1S.6R.7R)-7-/Tz)-2-(1-t-butoxvcarbonvlcvclobut-1-oxy-imino)-2-(2-tritylaminothia2ole-4-yl)acétamido/^-(pyrid-4-ylthiométhyl)céph-3-ème-4-carboxylate de di-ï 30 phénylméthvle, 1 -oxyde

On a traité du 1-oxyde de (1S,6R,7R)-3-bromométhyl-7-/12)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclo but-1-oxyimino)-2-(2-trityl-aminothiazole-4—yl)acétamido/céph—3-ème—4-carboxylate de diphénylméthyle (4,86 g) dans de l'acétone (150 ml) par de 35 : la 4-mercaptopyridine (693 mg) et du Calofort U (1,56 g)e

On a porté le mélange ainsi obtenu au reflux pendant 80 I .

i i I 29 - f * H minutes, onl'a filtré et on a lavé le résidu à l'acétone.

;j On a évaporé le filtrat et les liqueurs de lavage de façon i à obtenir un solide que l’on a dissous dans du dichloro- méthane (100 ml) et lavé par une solution aqueuse saturée 5 de bicarbonate de sodium (100 ml), de l’eau (100 ml), une saumure (100 ml) et séché sur du sulfate de sodium anhy-j! dre. On a évaporé le solvant de façon à recueillir une y mousse. On a chromatographié cette mousse sur une colonne fi j| de Kieselgel 60 (160 g) et on a élué la colonne avec un I10 mélange de dichlorométhane et d’acétone (3:1). On a réuni les fractions appropriées et on les a évaporées de façon à ' obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’une mousse (2,98 g)î\? max (CHBr^) 3400 (NH), 1806 (ß-j lactame), 1722 (C0£R), 1680 et 1514 cm“1 (CONH) et va- j 15 leurs Ί (CDCl^) englobant 1,74 et 3,08 (2 doublets; protons pyridyle), 3,00 (s; CHPh2), 3,28 (s; proton thiazolyle), ; 3,88 (dd, J10 et 5ï 7-H), 5,48 (d, J5; 6-H), 5,45 et 6,23 (2 doublets; 3-CH2), 7,46 et 8,0 (multiplets; protons | cyclobutyle), 8,55 (s; groupe t-butyle).

| 20 b) (1S.6R,7R)-7-/TZ)-2-(1-t-butoxycarbonylcyclobut-1-oxv- imino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7-3-/Tl -' carbamoylméthylpyridinium-4-yl ) thiomethyl7 céph-3-ème- I 4-carboxylate de diphénylméthvle. 1-oxyde, iodure

On a dissous le produit de l’étape a) (2,9 g) et de 25 l’iodoacétamide (0,99 g) dans du chloroforme (16 ml) et î on a agité le mélange à 21° pendant 16 heures, puis on l’a laissé reposer à 22° pendant 3 jours. On a ensuite ajouté : la solution, goutte à goutte, à de l’éther agité (500 ml) = et on a filtré le tout de façon à obtenir le composé indi- 30 que dans le titre sous la forme d’un solide (3,08 g); 0max (Nujol) 3340 (NH et NH2), 1800 (ß-lactame), 1724 (C02R), 1690 et 1520 (CONH) et 1690 cm“1 (C0NHo); (EtOH) 309 * λ q/ <l max c) (6R.7R)-7-/tZ)-1-t-butoxycarbcnylcyclobut-1-oxyimino )-2-35 (2-tritylaminothiazo!b-4-yl)acétamido7-5-/ri-carbamovlmé- thylpyridinium-4-yl )thiométhyl7céDh-3-ème-4-carboxylate de diméthylphényle, iodure « \ 30

On a traité le produit de l'étape b) (2,9 g) dans de l'acétone (20 ml) par de l'iodure de potassium (1,54 g) et on a refroidi le mélange à -10°, puis on l'a traité par du chlorure d'acétyle (0,33 ml). On a agité le mé-5 lange à une température de 0 à 5° pendant 2 1/2 heures et on l'a ensuite lentement ajouté à une solution agitée de méthabisulfite de sodium (4 g) dans de l'eau (10 ml) et on a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé à l’eau et on l'a séché sur du pentoxyde de phosphore de façon à 10 obtenir le composé indiqué dans le titre (2,52 g); λ (EtOH) 308 nm (E^m (CHBr^) 3460, 3400, 3260 (NH et NH2), 1794 (ß-lactame), 1720 (C02R), 1700 (C0NH2) et 1690 et 1526 cm"1 (CONH).

d) (6R♦7R)-7-/TZ)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(1-carboxy-15 cyclobut-1 -oxvimino ) ac étamido7-3-/Tl -carbamoylméthylnv-ridinium-4-yl)thiométhvl7céph-3-ème-4-carboxylate

On a traité le produit de l'étape c) (2,0 g) par de l'anisole (4 ml) et de l'acide trifluoracétique (16 ml).

On a agité la suspension à 22° pendant 2 minutes et on 20 a évaporé les solvants de façon à obtenir une huile que l'on a triturée par de l'éther de façon à recueillir un solide.

On a mis le solide ainsi obtenu en suspension dans de l'anisole (2,5 ml) et de l'acide trifluoracétique (58 ml) et on a agité le tout pendant 15 minutes à 22° pour le filtrer 25 ensuite. On a lavé le résidu avec de l'acide trifluoracé tique (2 x 5 ml) et on a évaporé le filtrat et les li-» queurs de lavage de façon à obtenir une huile qui a engen dré un solide par trituration avec de l'éther. On a dissous ce produit solide dans de l'acide trifluoracétique 30 (40 ml) et on y a ajouté de l'eau (100 ml). On a agité la solution pendant 30 minutes à 22°, on l'a concentrée jusqu'à un volume d'environ 60 ml sous vide et on l’a lavée à l'éthër (3x100 ml). On a ensuite brièvement évaporé la phase aqueuse et on l'a lyophilisée de façon à obtenir le 35 composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (1,13 g), associé à 1,5 mole d'acide trifluoracétique; Xmax (EtOH) 236, 260 et 309,5 nm (E1^ 244, 167 et 257)îKmax ♦ 31 * (Nujol) 3300 (NH2 et MH), 1780 (ß-lactame), 1670 (CFjCOg"), 2600 et 1720 (C02H), 1710 (C0NH2), 1690 et 1550 cnf1(C0NH).

On a purifié le produit davantage par chromatographie en phase liquide sous pression élevée et sur colonne.

5 EXEMPLE 3 a) (6R17R)-7-/TZ)-2-( 1 -butoxycarbonylcyclohut-l-oxyimino )- 2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl ) acétamido7--3-/ri -carba-moylméthylpvridinium--4-yl ) thioinéthyl7oéph-3-ème--4-car-boxylate de diphénylméthyle, bromure 10 On a traité du (6R,7R)-3~bromométhyl-7-ZTz)-2-(l-t- f butoxycarbonylcyclobut-1 -oxyimino ) -2- ( 2-t r i tylamino thiazole - 4-yl )-acétamido7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle if (300 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (5 ml) par de la 1- | carbamoylméthylpyrid-4-thione (53 mg) et on a agité la sus- j| 15 pension ainsi obtenue à 22° pendant 24 heures. On a dilué

Ile mélange réactionnel avec du chloroforme (10 ml), on l’a filtré et on a évaporé le filtrat jusqu'à un volume d’environ 2 ml, puis on l'a dilué à l'éther de pétrole (10 ml).

IOn a séparé le fin précipité par filtration et on l’a séché 20 sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (284 mg) sous la forme d’un solide; /~α_7β ~ 54° (o 0,47, CHClj); λ 310 rrn (E^m 197); 4^236 im <ï& 25°)i X±nf 258 nm (B^m 175) (EtOH).

b) (6R.7R)-7-/Tz)-2-(2-Aminothiazole-4-vl)-2-(1-carboxv-25 cyclobut-1-oxvimino)acétamido75-/ri-carbamoylméthyl- pyridinium-4-yl)thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylate , On a traité le produit obtenu ci-dessus à l’étape (a) (1,17 g) par de l’anisole (1,2 ml) et de l’acide trifluor-» acétique (4,8 ml) et on a secoué le mélange ainsi obtenu 30 à 22° pendant 5 minutes jusqu’à la dissolution du solide.

On a évaporé la solution jusqu’à obtenir une huile que l’on y a triturée avec de l’éther de façon à recueillir un solide.

On a humidifié le solide à l’aide d’anisole (0,12 ml) et on l’a traité par de l'acide trifluoracétique (12 ml). On 35 a laissé reposer la solution ainsi obtenue à 22° pendant 15 minutes et on l'a ensuite évaporée jusqu'à l'obtention « 32 d’une huile que l'on a triturée avec de l’éther (50 m ).

On a séparé le solide par filtration, on l’a lavé à l’éther et on l’a séché sous vide. On a traité le résidu par un mélange chaud (30°) d'acide trifluoracétique et d’eau (1:4, 5 50 ml) et on a secoué la suspension légère à 30° pendant 10 minutes et on l’a ensuite lavée à l'acétate d’éthyle (50 ml). On a lavé la couche aqueuse à l’éther (50 ml) et on l'a ensuite concentrée par évaporation et lyophilisée de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, as-10 socié à de l’acide trifluoracétique (375 mg), sous la forme d’une mousse-./“ce 7-n -14° (c 0,52, ELOîEtOH = 1:1); λ 235 nm (¾ 250)! *max 309,5 m (Sj*. 329); *lnf 255 nm ^ jcm (tampon à pH 6,4).

EXEMPLE 4 15 (6R,7R)-7-/Tz)-2-(2-Aminothiazole~4~vl)-2-(1-carboxycyclo- but-1-oxyimino)acétamido7-3-/Tl-carbamovlméthylpyridiniuia- 4-yl)thiométhvl7céph-5-ème-4-carboxylate, sel de sodium

On a agité un mélange d'acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl- 7-/Tz)-2-(aminothiazole-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxy-20 imino)-acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique hydraté (1,165 g) de 1-(carbamoylméthyl)pyrid-4-thione (697 mg) et de bicarbonate de sodium (659 mg) dans de l'eau (2 ml) à 80°, sous atmosphère d’azote, pendant 1 h 1/4. On a refroidi la solution ainsi obtenue, on l’a diluée à l'eau et on l’a en-25 suite introduite goutte à goutte et sous agitation dans de l’acétone (600 ml) de façon à obtenir un solide.

, On a chromatographie une solution de ce solide dans de l'eau (30 ml) sur une colonne de résine du type AmberUte 5 XAD-2. On a élué la colonne à l’eau (1400 ml) puis on l’a 30 éluée à l'aide d’un mélange d'eau et d’éthanol (3:1, 800 ml) des fractions de 200 ml étant prélevées.. On a réuni les * fractions 6-11, on les a concentrées par évaporation et on les a lyophilisées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (525 mg); Z~a_7jQ 35 -9°o (c 0,94 ; eau); Xmax (tampon à pH 6,4) 235,5 nm (E1cm 304) et 5°9 nrn (E Vt 295), inflexion à 250 nm (E^q _ 255).

: 33 I EXEMPLE 5 ( 6R, 7R) -7-/TZ) -2- ( 2-Amir-Dthiazole-4-yl ) -2- ( 2-carboxyprop-j 2-oxyimino ) acétamido7-3-/Tl -carbamoylméthylpyridiniuin-4-yl ) I thiométhyl7oéph-3-ème-4-carboxylate, sel de sodium 5 On a chauffé du chlorhydrate d’acide (6R,7R)—3—acét - oxyméthyl-7-/rz) -2- ( 2-aninothiazole-4-yl ) -2- ( 2-carboxy-prop-2-oxyimino ) acétamido7céph-3-ème-4-carboxylique ( 564 mg) du bicarbonate de sodium (275 mg), de l’eau (1 ml), de la 1-(carbamoylméthyl)-pyrid-4-thione (335 mg) et de l’iodure 10 de sodium (1,8 g)à 80° pendant 1 h 1/4. On a laissé refroi- ] dir la solution jusqu’à la température ambiante, on y a jj ajouté de l’eau (1 ml) et on a ajouté la solution, goutte S* à goutte, à de l’acétone agitée (250 ml). On a filtré le ! précipité obtenu, on l’a lavé à l’acétone et à l’éther et 15 on l’a séché sous vide.

ÎOn a purifié le solide ainsi obtenu sur une colonne d’Amberlite XAD-2 (60 g) en éluant d'abord à l’eau (7 frac-j tions de 60 ml), puis à l'aide d'eau et d’éthanol (3:1) 11 (5 fractions de 60 ml). On a réuni ces dernières fractions ’j 20 et on les a concentrées par évaporation et on les a fina- ! lement lyophilisées de façon à obtenir le composé indiqué j dans le titre sous la forme d’une mousse (253 mg); /“a 7^ \ -1t; °-5’ H20); Vx 2?è’5 “ (B1 cm338)> W 3Ô9 “ (E1cm338)i Xinf 234 m (B1cm249) (tamPon à pH 6).

I 25 EXEMPLE 6 < a) ( 1S, 6R,7R)-7-formamido-3-(pvrid-4-yl)thiométhylcénh-3- _ ème-4-carboxylate de diphényiméthyle . 1-oxyde, iodure

On a traité (lS,6R,7R)-3~bromométhyl-7-formamido-céph-. 3-ème-4-carboxylate de diphényiméthyle (3,03 g) dans de i ; 30 l’acétone (100 ml) par de la 4-nercaptopyridine (1,0 g) et ! du ” Calofort ü” (1,2 g). On a agité le mélange et on l’a ! » chauffé sous atmosphère d’azote pendant 20 minutes, puis ; on l'a filtré. On a évaporé le filtrat jusqu’à l’obtention - d’une mousse. On a secoué le résidu de la filtration avec 35 du chloroforme (250 ml) et de l’eau (150 ml), on a procédé j à une nouvelle filtration et on a ajouté le filtrat à la « 34 mousse. On a traité la phase aqueuse du mélange par une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à lui conférer un pH de 7. On a ajouté un peu de solution de chlorure de sodium en vue d'éclaircir l’émulsion, puis on a séparé la 5 phase organique, on l'a lavée (eau : 100 ml), on l'a séchée (Na2$0^) et on l'a évaporée jusqu'à l’obtention d’un solide cristallin. On a trituré le solide avec de l'éther (environ 100 ml) et on l’a séparé par filtration et séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre 10 (2,68 g); Z~a_7D +3^-° (ç 0,93, CHC13)j P.F. (Kofler) 152 à 156° (avec décomp.), b) ( 1S«6R,7R)-3-/T1 -carbamoylméthvlpyridinium-4-vl)thio-méthyl7-7-formamidocéi3h-3-ème-4-carboxylate de diphényl-méthyle, 1-oxyde, iodure 15 On a traité le produit obtenu à l'étape a) (2,4 g) dans du N,N-diméthylformamide (12 ml) par de l'iodoacéta-mide (1,6 g) et on a laissé reposer la solution ainsi obtenue dans le noir à 22° pendant 30 heures. On a lentement ajouté la solution à de l'acétate d’éthyle agité (250 ml) 20 et on a séparé le précipité ainsi formé par filtration et on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle (2 x 75 ml) et de l'éther (50 ml). On a ensuite séché le solide sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,13 g) sous la forme d'un solide;/ a 7^ “54° (c 0,47, CHCl^,); ΊοΖ — — U -icZ 3 25 W?1 “ (E1cm 118>: W66 “ <E1om 104>i W 457 “ ( E 107); 257 m (¾ 105) (EtOH).

c) (1S.6R,7R)-7-amino-3-/Tl-carbamoylméthylpyridinium-4-yl)thiométhvl7céph-3-ème-4-carboxylate de dinhénvlméthvle.

1-oxyde, iodure, chlorhydrate - 30 On a agité le produit de l'étape b) (5,74 g) dans du méthanol (80 ml), à 0° et on a ajouté, goutte à goutte et en l’espace de 10 minutes, du chlorure de phosphoryle (2,5 ml) à la suspension ainsi obtenue. On a vigoureusement agité le mélange à 0° pendant 2 heures et on l*a ensuite 35 dilué avec de l’éther (200 ml). On a séparé le solide obtenu par filtration et on l'a lavé avec de l'éther 8 s · 1 ' 35 j j* i ! j (3 x 50 ml), puis on l’a séché sous vide. On a remis ce solide en suspension dans du méthanol (80 ml) et on l’a : ; traité par du chlorure de phosphoryle (2,5 ml) comme indi- I] que plus haut, en suivant le même mode opératoire, de façon I 5 à recueillir un solide (4,75 g)* On a trituré le solide \] - avec de l’éther (100 ml), on l’a séparé par filtration, on M l’a lavé à l’éther (2 x 50 ml) et on l’a séché sous vide ! j M de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre |j (4,50 g); ZX7p +1SL(£ °’32> H2°>- W a°.5 a» <*& h 10 359); 4inf 274 nm (3^124); λ-nf234 nm (B^178) ; ^ 262 nm (eJ^ 107) (EtOH).

II j cm | ! d) (lS,6R,7R)-7-/rz)-2-(l-t-butoxYcarbonvl-cyclobut-1- I oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yb)-acétamido7-3- zn -carbamoylméthylpyridinium-4-yl)thio-méthvl7céph-5-i 15 ème-4-carboxylate de diphényl-méthyle, 1-oxyde, iodure j ; i! On a traité une solution d’acide (z)-2-(l-t-butoxy- ; carbonylcyclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl) j acétique (583 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (7 ml) par J du 1-hydroxyhenztriazole monohydraté (148 mg) et du N,N’- jj 20 dicyclohexylcarbodiimide (247 mg) et on a agité le mélange j; à 22° pendant 30 minutes.

j On a dissous le produit obtenu à l’étape c) (730 mg) a | dans du N,N-diméthylformamide (20 ml) et on y a ajouté de 3 l’oxyde de propylène (0,1 ml). On a filtré le mélange l 25 tétrahydrofurannique dans la solution au diméthylformamide.

j On a traité la solution ainsi obtenue par une quantité sup- | ' plémentaire d’oxyde de propylène (0,1 ml) et on l’a ensuite agitée à 22° pendant 2 heures et on l’a finalement laissé reposer à 22° pendant 16 heures supplémentaires. On a lé- ta ! : 30 gèrement concentré la solution par évaporation et on l’a j répartie entre du chloroforme (150 ml) et de l’acide chlor- j . hydrique 1N (150 ml). On a lavé la couche organique avec ! * de l’acide chlorhydrique 2N, de l’eau et une saumure et on ! l’a ensuite séchée (Na2S0^) et évaporée jusqu'à l’obtention j 35 d’une huile que l’on a lentement ajoutée à de l'éther agité i (150 ml). On a séparé le précipité ainsi obtenu par * 36 I ' * ·

K

\ filtration, on l'a lavé à l’éther et on l’a séché sous * vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (650 mg) sous la forme d’un solide ; -111° (c 0,34, CHCl^). L'échantillon était identique au produit 5 de l'exemple 2b) selon la chromatographie en phase liquide sous pression élevée.

e) (6R.7R)-7-/TZ)-2-(1-butoxycarbonvlcvclobut-1-oxyimino)-2(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7-3-/Tl-carbamoyl-méthvlpyridinium-4-yl)thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxv-10 late de diphénylméthyle, iodure

On a traité une solution du produit de l’étape d) (503 mg) dans du Ν,Ν-diméthylformamide sec (3 ml) par de l’iodure de potassium sec (330 mg) et on a refroidila solution jusqu’à -10°, puis on l’a traitée par du chlorure 15 d'acétyle (0,075 ml). On a agité le mélange à 0-3° pendant 1 heure et on l'a ensuite lentement ajouté à une solution agitée de métabisulfite de sodium (0,5 g) dans de l'eau (50 ml). On a séparé le précipité obtenu par filtration, on l’a lavé à l'eau et on l'a réparti entre du chloroforme 20 (100 ml) et une solution diluée de métabisulfite de sodium (100 ml). On a lavé la couche organique avec de l'eau et une saumure, puis on l'a séchée (Na2S0if) et on l’a évaporée jusqu'à l'obtention d'un verre que l'on a dissousdans du chloroforme (3 ml). On a lentement ajouté la solution 25 à du pétrole agité (75 ml) et on a séparé le précipité ainsi obtenu par filtration et on l’a lavé à l'aide de pétrole, puis on l’a séché sous vide de façon à obtenir un solide.

On a dissous le solide dans de l’acétone (2 ml) et on a traité la solution par de 1'iodure de potassium pulvéru-30 lent sec (220 mg) et du chlorure d’acétyle (0,05 ml), on l'a agitée pendant 1 heure, puis on l’a diluée avec une 1 solution de métabisulfite de sodium (0,5 g) dans de l'eau (50 ml) et on l’a traitée de la manière décrite plus haut v de façon à récupérer le composé indiqué dans le titre (285 35 mg) sous la forme d’un solide;CaJj) "95° (c 0,29, CHCl^); W 312 “ ^cm 180>; Xinf 260 11111 <E1cm 189> 37 ! · : i h f) (6R. 7R) -7-/TZ)-2-( 2-Aininothiazole-4-vl)-2-( 1 -carboxy-; .i ς cyclobut-1 -oxyimino ) acétamido7-3-/Tl -carbamoylméthyl- !| pyridinium-4-yl ) thiométhyl7 céph-3-ème-4-carboxylate !j On a traité le produit de l’étape e) (220 mg) par de

Il 5 l'anisole (0,25 ml) et ensuite par de l'acide trifluoracé- {; tique (1 ml) et on l’a ensuite traité sensiblement de la i manière décrite à l’exemple 3 b), de façon à obtenir le i j composé indiqué dans le titre; associé à de l’acide tri- j fluoracétiçpe (52 mg) sous la forme d’une mousse; | . 10 233 rm (¾ 239); 4max 308,5 no (E^ 259); 254 nm (E^ 192) (tampon à pH 6). Le spectre de résonance ’ i om magnétique nucléaire ressemblait à celui du produit de l'exemple 3 b).

On peut présenter les composés antibiotiques confor-j 15 mes à la présente invention sous une forme qui convient à leur administration de toute manière commode, par analogie au Cas d'autres antibiotiques et, par conséquent, la présente invention a aussi pour objet des compositions phar-! maceutiques caractérisées en ce qu’elles comprennent au i 20 moins un composé antibiotique conforme à la présente inven- ; tion, adapté à l’usage en médecine humaine ou en médecine I vétérinaire. On peut présenter les compositions concernées d’une manière classique à l'aide de n’importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.

25 On peut incorporer les composés antibiotiques suivant l'invention à des compositions qui conviennent à l’injection et c'est ainsi qu’on peut les présenter sous forme de r doses unitaires dans des ampoules ou sous forme de doses multiples dans des récipients contenant, au besoin, un î 30 conservateur. Les compositions en question peuvent se pré senter sous des formes telles que des suspensions, des so-lutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition* comme des agents de mise en suspension, de stabili-35 - sation et/ou de dispersion. On peut aussi présenter l’in-1 grédient actif sous la forme d'une poudre destinée à être c i » 38 ajoutée à un véhicule approprié, par exemple de l’eau apy-rogène stérile, avant son emploi.

Si on le souhaite, ces compositions sous forme de poudre peuvent contenir une base atoxique convenable afin 5 d’améliorer la solubilité dans l’eau de l’ingrédient actif et/ou de garantir que lorsque la poudre est ajoutée à de l’eau, le pH de la composition aqueuse obtenue soit physiologiquement acceptable. La base peut aussi être présente dans l’eau à laquelle on ajoute la poudre. La base peut » 10 être, par exemple, une base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l’acétate de sodium ou une base organique comme la lysine ou l’acétate de lysine.

On peut aussi présenter les composés antibiotiques sous la forme de suppositoires qui contiennent, par 15 exemple, des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérines.

Pour le traitement des yeux ou des oreilles, on peut également présenter les préparations sous forme de capsules ou gélules individuelles, sous forme liquide ou semi-solide* 20 ou sous la forme de gouttes.

Les compositions destinées à l’usage en médecine vétérinaire peuvent, par exemple, aussi se présenter sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération soutenue ou rapide du principe actif.

25 Les compositions peuvent contenir depuis 0,1 %, par exemple de 0,1 à 99 du principe actif, en fonction du mode d'administration. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 50 à 1500 mg de l’ingré-30 dient actif. La dose d'ingrédient actif que l’on utilise ; pour le traitement de l’être humain adulte varie, de pré- v férence, de 250 à 6000 mg par jour, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Par exemple, en vue du traitement de l’être humain adulte, de 1000 à 3000 mg de 35 principe actif par jour, administré par la voie intraveineuse ou intramusculaire suffisent normalement. Des doses quotidiennes plus élevées peuvent cependant être néces-saires en vue du traitement d’infection à pseudomonas.

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On peut administrer les composés antibiotiques confor-; j - mes à la présente invention en combinaison à d*autres agaits I thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicillines ou d’autres céphalosporines.

^ 5 Les exemples qui suivent illustrent la manière d’in- ; I corporer les composés conformes à 1*invention à des compo- i sitions pharmaceutiques.

EXEMPLE A

Composition pour infection 10 II faut introduire du ( 6R, 7R) -7-/ΓZ ) -2- ( 2-aminothiazole ? - 4-yl)-2-(carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7-3-/I1-carbamoyl- (méthylpyr idinium-4-yl ) thiométhyl7 céph-3-ème-4-carboxylate stérile, sel monosodique, dans des fioles en verre, de r telle façon que chaque fiole contienne une quantité de pro- 15 duit équivalant à 500 mg de l’acide antibiotique. Il faut ' 1 . effectuer le remplissage de maniéré aseptique sous une at mosphère d’azote stérile. Il faut fermer les fioles en se 1 servant de bouchons ou de disques en caoutchouc, maintenus j en position par des capsules en aluminium, de manière à j 20 empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de microorga- \\ nismes. Il faut apprêter le produit en le dissolvant dans H de l’eau pour injections ou dans tout autre véhicule stérile (convenable, peu de temps avant son administration.

EXEMPLE B

3 . .

j 25 Composition pour injection ! On peut préparer une composition similaire à celle dé- | . crite à l’exemple A en utilisant le (6R,7R)-7-/Tz)-2-(2- j . aminothiazole-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)acéta- mido7“3-/T 1 -carbamoylméthylpyridiniuœ-4-yl ) thiométhyl7céph-30 3-sme-4-carboxylate, sel monosodique, de telle manière que chaque fiole contienne une quantité de produit équivalant à <i ** ! - 1,0 g de l'acide antibiotique.

EXEMPLE C

*· Composition pour injection j * 35: (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(2-carboxyprop-

Claims (9)

1. 41 il . ; 1 j ' i* I REVENDICATIONS j t 1. Céphalosporines qui répondent à la formule de i structure générale suivante 5 f 2 ! Λ* ? “ s i \zml—-C.CO.NH-N P N RS A-N A— CH SY® (I) l ί \ « ^ Ny/ ^ ! * 10 0.C.C00H T 0 |j ' coo Rb f;i b I (dans laquelle Ra et R° qui peuvent être Identiques ou dif- ji 15 férents, représentent chacun un groupe alkyle en C^-^ ou forment un groupe cycloalkylidène en CU-Cg avec l’atome de || carbone auquel ils sont attachés et représente un groupe fi N-carbamoylméthylpyridinium), ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces 20 composés. i
2. 2. Composés de la formule (I) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que représente un groupe N-carba-moylméthylpyridinium-4-yle.
3. 3. (6R,7R)-7-/rz)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(2- 25 carboxyprop-2-oxyimino)acétamido7~3-^Tl-carbamoÿlméthyl- pyridinium-4-yl)thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylate.
4. 4. Sels atoxiques du composé suivant la revendication3.
5. 5. (6R,7R)-7-ZT7)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)acétamido7-3-/Tl-carbamoylméthyl- 30 pyridinium--4-yl)thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylate.
6. 6. Sels atoxiques du composé suivant la revendication 5.
7. * 7. Procédé de préparation d’un composé de la formule (I) tel que défini dans la revendication 1 ou d’un sel ato-v xique ou d’un ester métaboliquement labile et atoxique d’un 35. tel composé, caractérisé en ce que : j (A) on acyle un composé de la formule suivante : i i ~ 40 ♦ t 2-oxyimino ) acétamido7-3-/Tl -carbamoylméthylpyridinium-4-yl)thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylate .... 1,00 g carbonate de sodium, anhydre .............. 100 mg- Méthode 5. ii faut mélanger la céphalosporine stérile au carbo nate de sodium stérile dans des conditions aseptiques. Il faut introduire le mélange de manière aseptique dans des fioles en verre sous une atmosphère d’azote stérile. Il faut fermer les fioles en utilisant des bouchons ou des * 10 disques en caoutchouc, maintenus en position par des cap- ' suies en aluminium, de façon à empêcher tout échange ga zeux ou toute entrée de microorganismes. Il faut apprêter le produit en le dissolvant dans de l'eau pour injections ou dans tout autre véhicule approprié, peu de temps avant 15 son administration. EXEMPLE D Composition pour injection ( 6R, 7R) -7-/Tz)-2- ( 2-Amino thiazole-4-yl )-2- ( 1 -carboxy-20 cyclo but-1 -oxyimino ) acétamido7’-3-/Tl -carbamoylméthylpyri- dinium-4-yl)thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylate 500 mg Acétate de lysine...............191 mg. Méthode Comme décrit à l’exemple C. v C ψ .. Μ . ' 42 ί! ( Η Η ί ! ,Β η2νπ—Γ > J.—ο« s coo® /dans laquelle I® possède les significations indiquées dans la revendication 1, B représentées ou >S —>0 (a ou β) et la ligne en traits interrompus reliant les positions 2, 3 10 et 4 indique que le composé est une substance du type céph-“ 2-ème ou céph-3-ème7> ou un sel d’addition d'acide ou un dérivé N-silÿlique d'un tel composé, ou un composé correspondant possédant, en position 4, un groupe de la formule -COOR (où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe 15 bloquant la fonction carboxyle) et possédant un anion associé A® , sur un acide de la formule : a3 ” A \ — /—C.CQQH (III) " o N R \ ' 2 0.C.C00R 25 · Rb 1 /clans laquelle Ra et R^ possèdent les significations indi- f 2 » quées dans la revendication 1, R représente un groupe blo- x 30 quant la fonction carboxyle et R-' représente un radical amino ou amino protégé7 ou sur un agent acylant qui y correspond, ou bien (B) on fait réagir un composé qui répond à la formule sui-vante : ! . • · t ; 43 3 I .1 ^ IL I " y^S H H II S N : ! r V— L, C.CQ.NH-!-Y 'S , ·· Ra f ï| (IV) S 5 N i / -J-N .Λ-CH _X ! XO.C.COOR4a 2 1 ’b 4 I R COOR1 j (dans laquelle Ra , r\ , B et la ligne en traits in- 1 10 terrompus possèdent les significations précédemment indi- 3 4 4a I] 3 quées, R et R peuvent indépendemment représenter des ! ' atomes d’hydrogène ou des radicaux bloquant la fonction ! carboxyle et X représente le reste remplaçable d’un composé : nucléophile) ou un sel d’un tel composé, 15 sur un composé nucléophile sulfuré servant à former le grou-pe-CE^SX® (où X® possède les significations indiquées dans la revendication 1) en position 3, ou bien (C) on fait réagir un composé de la formule suivante : 3

   20 R S^N H H \—/ C.CQ.NH_! N Ÿ J 1 ,-]LcK SY1 (V) o.c.coor^ γ V COOR4 Rb k -2 » (dans laquelle Ra , R , R; , B et les lignes en traits in- - terrompus possèdent les significations précédemment indi \ ^ Zj. Αή + 30 quées, R et R représentent tous deux dans ce cas des _ 1 groupes bloquant la fonction carboxyle et Y représente un * groupe pyridyle), sur un agent de carboylméthylation servant à introduire un £ groupe carbamoylméthyle à titre de substituant sur l'atome 35 d’azote du noyau pyridyle, ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable f : ' 44 A dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe les-ν'-' quelles des réactions suivantes, en tout ordre approprié : i) conversion d’un isomère Δ en isomère ùr voulu , ii) réduction d'un composé dans lequel B représente 5 >S —$ 0 pour former un composé dans lequel B repré sente >S, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction sel ; atoxique ou ester métaboliquement labile et atoxique, iv) enlèvement de n'importe quel groupe bloquant la a 10 fonction carboxyle et/ou N-protecteur.
8. 8. Compositions pharmaceutiques destinées à l'usage en médecine humaine ou en médecine vétérinaire caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un composé antibiotique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, en 15 association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique convenable.
9. 9. Procédé pour combattre les infections bactériennes chez les animaux à sang chaud, caractérisé en ce que l'on administre à ces animaux une quantité efficace du point de 20 vue antibactérien d'au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou une composition pharmaceutique suivant la revendication 8. fi ... <** w * ΐ