Céphalosporines à activité antibiotique et procédé de préparation
Priorité de deux demandes de brevet déposées en GrandeBretagne le 15 novembre 1978 sous les nOs 44595/78 et
44597/78 La présente invention concerne des composés du type des céphalosporines qui possèdent des propriétés antibiotiques de grande valeur.
La nomenclature des céphalosporines qui vont être décrites dans le présent mémoire s'effectuera en référence au "céphame" selon J. Amer. Chem. Soc.,
1962, 84, 3400, le terme "céphème" se rapportant à la structure céphame de base comportant une double liaison.
Les antibiotiques du type des céphalosporinés sont d'un usage très répandu pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes tant chez l'être humain que chez l'animal et conviennent, plus particulièrement, au traitement de maladies pro- voquées par des bactéries qui résistent à d'autres antibiotiques, comme les composés du ty-pe des pénicillines et au traitement de patients sensibles aux pénicillines. Dans certaines circonstances, il est souhaitable d'utiliser une céphalosporine qui fasse preuve d'activité tant contre des micro-organismes Gram-positifs que des micro-organismes Gram-négatifs et de très nombreuses recherches ont eu pour but la mise au point de divers types de céphalosporines à large spectre.
Ainsi, par exemple, le brevet britannique
<EMI ID=1.1>
fié)-acylamido, le groupe oxyimino ayant la configuration syn. Cette classe de composés antibiotiques se caractérise par le fait d'exercer une activité anti-
<EMI ID=2.1>
Gram-positifs et Gram-négatifs, activité alliée à une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des P-lactamases produites par .divers organismes Gramnégatifs.
La découverte de cette classe de composés a stimulé la poursuite des recherches dans le même domaine en vue de découvrir de nouveaux composés possédant des propriétés encore améliorées, par exemple, des composés exerçant une activité contre des classes particulières d'organismes, en particulier des organismes Gram-négatifs.
Le brevet britannique n[deg.] 1.496.757 a pour objet des antibiotiques du type des céphalosporines contenant un groupe 7�-acylamido répondant à la formule qui suit :
<EMI ID=3.1>
(dans laquelle R représente un groupe thiényle ou
<EMI ID=4.1>
peuvent être, par exemple, des groupes alkyle en
<EMI ID=5.1>
avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés et
<EMI ID=6.1>
somme de m et de n est égale à 0 ou à 1), les composés se présentant sous la forme d'isomères syn ou de mélanges d'isomères syn et anti contenant au moins 90 % de l'isomère syn. La position 3 de la molécule de la
<EMI ID=7.1>
être par toute une gamme de substituants possibles. On a constaté que ces composés exerçaient une activité particulièrement bonne contre des organismes Gramnégatifs.
On a mis au point d'autres composés de structure similaire à partir de ces substances au cours de recherches poursuivies dans le but de découvrir des antibiotiques possédant une activité antibiotique à large spectre améliorée et/ou une activité élevée contre des organismes Gram-négatifs. Ces recherches ont entraîné non seulement des variations du groupe 7(3-acylamido de la formule (A) mais également l'introduction de groupes particuliers en position 3 de la molécule de la céphalosporine.
Ainsi, par exemple, dans le mémoire descriptif du brevet sud-africain 78/1870, on décrit des antibiotiques du type des céphalosporines dans les-
<EMI ID=8.1>
2-(alcoxyimino éventuellement substitué)-acétamido. Dans ces composés, le substituant en position 3 peut être choisi parmi une très grande variété de radicaux organiques comprenant, entre autres, le groupe de radi-
<EMI ID=9.1>
le reste d'un composé nucléophile, le mémoire descriptif contenant de nombreux exemples de tels nucléophiles,
y compris des nucléophiles azotés. Le mémoire descriptif précité contient aussi, parmi de nombreux autres exemples, des références à des composés dans lesquels le groupe alcoxyimino éventuellement substitué susmentionné est un radical carboxyalcoxyimino ou carboxycycloalcoxyimino.
Le brevet sud-africain 78/2168 décrit amplement des composés du type sulfoxyde correspondant aux sulfures décrits dans le brevet sud-africain 78/1870.
Au surplus, le brevet belge n[deg.] 836.813 se rapporte à des composés du type des céphalosporines
où le groupe R dans la formule (A) ci-dessus peut
être remplacé, par exemple, par un radical
<EMI ID=10.1>
groupe hydroxyimino ou hydroxyimino bloqué, par exemple un groupe méthoxyimino. Dans les composés
de ce type, la position 3 de la molécule de la céphalosporine est substituée par un groupe méthyle qui peut lui-même être éventuellement substitué par n'importe lesquels de très nombreux restes de composés nucléophiles décrits dans le brevet en question.
A titre d'exemples de tels restes, on peut citer les radicaux pyridinium et pyridinium substitué, quinoléinium, picol inium et lutidinium.
Dans le brevet belge précité, on n'attribue aucune activité antibiotique à ces composés qui n'y sont seulement mentionnés que comme intermédiaires permettant de préparer les antibiotiques auxquels on se réfère dans son mémoire descriptif.
On a découvert à présent que par un choix approprié d'un petit nombre de radicaux particuliers
<EMI ID=11.1>
pyrazolium-méthyle en position 3, on pouvait obtenir des composés possédant une activité tout particulièrement avantageuse (décrite plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une série d'organismes. pathogènes que l'on rencontre très couramment.
La présente invention a donc plus particulièrement pour objet des antibiotiques du type des céphalosporines répondant à la formule de structure générale suivante :
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
différents, représentent chacun un groupe alkyle en C-j-C, (de préférence un groupe alkyle à chaîne droite, c'est-à-dire méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle et, plus particulièrement, méthyle ou éthyle), ou bien Ra
<EMI ID=14.1>
préférence un groupe cycloalkylidène en C3-C5, avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés; et R re-
<EMI ID=15.1>
ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques des composés en question.
Les composés conformes à l'invention se présentent sous la forme d'isomères syn. La forme isomère syn est définie par la configuration du groupe
<EMI ID=16.1>
par rapport au groupe carboxaaido. Dans le présent mémoire, la configuration syn peut être dépeinte en structure comme suit :
<EMI ID=17.1>
Il faut bien comprendre qu'étant donné que les composés conformes à l'invention sont capables de subir une isomérie géométrique, il peut se produire un certain mélange à l'isomère anti correspondant.
La portée de la présente invention s'étend également aux solvates (en particulier les. hydrates)
<EMI ID=18.1>
également les sels d'esters de composés répondant à
<EMI ID=19.1>
Les composés suivant la présente invention peuvent exister sous des formes tautomères (par exemple eu égard au groupe 2-aminothiazolyle) et il faut bien comprendre que la portée de la présente invention s'étend également à ces formes tautomères, par exemple la forme 2-iminothiazolinyle. Au surplus, les composés de la formule (I) susmentionnée peuvent également exister sous des formes amphioniques, par exemple lorsque le groupe 4-carboxyle est protoné et que le groupe carboxyle dans la chaîne latérale en position 7 est déprotoné. La portée de la présente invention s'étend à de telles formes
amphioniques et à leurs mélanges.
<EMI ID=20.1>
et Rb dans la formule (I) représentent: des radi-
<EMI ID=21.1>
auquel ils sont attachés comprend un centre d'asymétrie. Ces composés constituent des
diastéréoisomères et il est bien évident que la portée de l'invention s'étend aussi bien aux diastéréoisomères individuels qu'à leurs mélanges.
Les composés suivant l'invention font preuve d'-une activité antibiotique à large spectre,
<EMI ID=22.1>
contre des organismes Gram-négatifs. Cette activité élevée s'exerce contre de nombreuses souches de micro-organismes Gram-négatifs produisant des P-lactamases. Les composés conformes à l'invention possèdent également une stabilité élevée vis-à-vis
<EMI ID=23.1>
organismes Gram-positifs et Gram-négatifs.
On a constaté que les composés conformes à l'invention exerçaient une activité inhabituell,ement élevée contre des souches d'organismes du type des Pseudomonas, par exemple des souches de Pseudomonas aeruginosa, comme aussi une activité élevée contre divers organismes appartenant à la classe des Entérobactériacées (par exemple des souches des micro-organismes suivants: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium,
<EMI ID=24.1>
marcescens, Providence species, Proteus mirabilis et, plus particulièrement, des organismes du genre Proteus indole-positifs, comme Proteus vulgaris et
<EMI ID=25.1>
influenzae.
Les propriétés antibiotiques des composés suivant la présente invention peuvent très favorablement se comparer à celles des aminoglycosides, comme l'amikacine ou la gentamicine. Ceci s'applique plus particulièrement à leur activité contre des souches de divers organismes du genre Pseudomonas
qui ne sont pas sensibles à la majorité des composés antibiotiques actuellement disponibles dans le commerce. Contrairement aux aminoglycosides, les antibiotiques du type des céphalosporines ne font normalement preuve que d'une faible toxicité chez l'homme. L'emploi des aminoglycosides en thérapie humaine tend à se limiter ou à se compliquer par la toxicité relativement élevée de ces antibiotiques- Les antibiotiques du type des céphalosporines) conformes à la présente invention possèdent, par conséquent, des avantages potentiellement supérieurs à ceux des aminoglycosides.
Les sels atoxiques que l'on peut former par la réaction d'un ou des deux groupes carboxyle présents dans les composés de la formule générale (I), comprennent les sels avec des bases inorganiques, comme les sels de métaux alcalins (par exemple les sels de sodium et de potassium) et les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple les sels de calcium), les sels avec des amino-acides (par exemple les sels avec la lysine et l'arginine), les sels avec des bases organiques (par exemple les sels avec les bases suivantes : procaïne, phényléthylbenzylamine, dibenzyléthylènediamine, éthanolamine, diéthanolamine et N-méthylglycosamine). D'autres sels atoxiques encore comprennent les sels d'addition d'acides,
par exemple ceux engendrés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique et trifluoracétique- Les sels en question peuvent également se présenter sous la forme de résinates engendrés, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine en copolymère de poly� styrène-divinylbenzène réticulée contenant des groupes amino ou amino quaternaire ou des groupes acide sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique. On peut également utiliser des sels de bases solubles (par exemple des sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium) de composés répondant à
la formule (I) dans certaines applications thérapeutiques, en raison de la distribution très rapide de ces sels dans le corps après leur administration. Cependant, lorsque l'on souhaite pouvoir disposer
<EMI ID=26.1>
en vue d'une application particulière, par exemple pour la réalisation de préparations dépôt, on peut former de tels sels de manière classique, par exemple en faisant appel à des aminés organiques convenables.
Les sels précités et d'autres sels encore,
<EMI ID=27.1>
intermédiaires pour la préparation et/ou la purification des composés de la formule (I) , par exemple conformément aux procédés décrits dans la suite du présent mémoire.
Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former à partir du composé apparenté de la formule (I) comprennent les esters acyloxyalkyliques, par exemple les esters (alcanoyl inférieur)oxy-méthyliques ou (alcanoyl inférieur)oxy-éthyliaues, comme les esters acétoxymé thyliques ou acétoxyéthyli-
<EMI ID=28.1>
susmentionnés, la portée de la présente invention s' étend également aux composés de la formule (I) qui
se présentent sous la forme d'autres équivalents physiologiquement acceptables, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, sont convertis
in vivo en composés antibiotiques apparentés de la formule (I).
Les composés préférés conformes à l'invention
<EMI ID=29.1>
Ra et Rb représentent tous deux des groupes méthyle ou forment un radical cyclobutylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés. Au surplus, les composés préférés sont ceux qui répondent à la formule (I) dans laquelle R représente le groupe méthyle.
Des composés conformes à l'invention tout particulièrement avantageux comprennent le (6R,7R)-
<EMI ID=30.1>
acétamido7-3-(2-méthylpyrazolium-1-ylméthyl)-céph-3ème-4-carboxylate, ainsi que leurs sels atoxiques et leurs esters métaboliquement labiles et atoxiques.
D'autres composés conformes à la présente invention comprennent, par exemple, ceux dans lesquels
<EMI ID=31.1>
suivent :
<EMI ID=32.1>
On.peut utiliser les composés décrits cidessus en vue de.traiter toute une série de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires.
Conformément à une autre de ses caractéristiques, la présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé antibiotique répondant à la formule de structure générale (I) telle que précédemment définie ou d'un. sel atoxique ou d'un ester métaboliquement labile et atoxique d'un tel composé, caractérisé en ce que :
(A) on acyle un composé répondant à la formule de structure générale suivante-
<EMI ID=33.1>
dans laquelle R possède les significations susmen-
<EMI ID=34.1>
la ligne en traits interrompus qui relie les positions 2, 3 et 4, indique que le composé est une substance du
<EMI ID=35.1>
acide (engendré avec, par exemple, un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique ou un acide organique, tel que l'acide méthane-sulfonique ou l'acide toluène-p-sulfonique) ou un dérivé N-silylique d'un tel composé, ou un composé correspondant possédant un groupe de la formule -COOR 2a
<EMI ID=36.1>
ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le reste d'un alcool aliphatique ou araliphatique estérogène ou d'un stannanol, silanol ou phénol estérogène
(ledit alcool, phénol, silanol ou stannanol comportant, de préférence, de 1 à 20 atomes de carbone) et possédant
<EMI ID=37.1>
ple chlorure ou bromure, ou trifluoracétate,
à l'aide d'un acide de la formule :
<EMI ID=38.1>
dans laquelle Ra et Rb possèdent les significations
<EMI ID=39.1>
la fonction carboxyle (par exemple, tel que décrit plus.
<EMI ID=40.1>
un groupe amino ou amino protégé%,
ou à l'aide d'un agent acylant qui y correspond,
(B) on fait réagir un composé de la formule :
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
des atomes d'hydrogène ou des radicaux bloquant la fonction carboxyle et X représente le reste remplaçable d'un composé nucléophile, par exemple un groupe acétoxy ou dichloracétoxy, ou un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode), ou un sel d'un tel composé
sur un alkylpyrazole de la formule :
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
ment indiquées, ou (C) on fait réagir un composé de la formule :
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
interrompus possèdent les significations précédemment
<EMI ID=47.1>
cas des groupes bloquant la fonction carboxyle),
sur un agent d'alkylation servant à introduire le substituant R dans le noyau pyrazole,
et ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre voulu :
<EMI ID=48.1>
pour former un composé dans lequel B est�S,
iii) conversion d'un groupe carboxyle en un sel atoxique ou en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, et
iv) enlèvement de n'importe quel groupe bloquant la
fonction carboxyle et/ou N-protecteur .
Dans le procédé (A) décrit ci-dessus, la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé du type céph-3-ème.
Les agents acylants que l'on peut utiliser en vue de la préparation des composés de la formule (I) comprennent des halogénures d'acides, en particulier les bromures ou les chlorures. De tels agents acylants peuvent se préparer en faisant réagir un acide de la formule (III) ou un sel d'un tel composé sur un agent d'halogénation, par exemple le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle.
Lorsque l'on fait appel à un sel d'addition d'acide du composé de la formule (II), on traite généralement ce dernier par une base avant de procéder à la réaction sur le composé de la formule (III) ou un agent acylant qui y correspond.
Les acylations réalisées en utilisant des halogénures d'acides peuvent s'effectuer dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures qui fluctuent de -50 à +50[deg.]C, de préférence de -20 à +30[deg.]C, si on le souhaite en présence d'un agent fixant les acides. Les milieux réactionnels appropriés comprennent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogènes, tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels
<EMI ID=49.1>
acétonitrile ou des mélanges de deux ou plus de deux de tels solvants. Comme agents fixant les acides appropriés, on peut citer les aminés tertiaires
(par exemple triéthylamine ou diméthylaniline) , des bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de sodium) et des oxiranes, comme les oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène) qui lient ou fixent l'acide halogénhydrique libéré au cours de la réaction d'acylation.
Les acides de la formule (III) peuvent eux-mêmes s'utiliser à titre d'agents acylants pour la préparation de composés de la formule (I). Les acylations réalisées à l'aide d'acides de la formule
(III) s'effectuent avantageusement en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodiimide,
<EMI ID=50.1>
ou un sel d'isoxazolium, comme le perchlorate de N-éthyl-5-phénylisoxazclium.
On peut également effectuer l'acylation. avec d'autres dérivés amidogènes d'acides de la
formule (III), comme, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (formé, par exemple, avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, tel qu'un haloformiate d'alkyle inférieur). On peut également former des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple l'acide phosphorique ou l'acide phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques
<EMI ID=51.1>
commodément former un ester activé in si tu en utilisant, par exemple, le 1-hydroxy-benzotriazole, en présence d'un agent de condensation tel que décrit plus haut. On peut aussi préformer l'ester activé.
Les réactions d'acylation faisant intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés se réalisent avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide ou l'acétonitrile.
Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions ci-dessus en présence d'un catalyseur, tel que la 4-diméthylaminopyridine.
Si on le souhaite, on peut préparer les acides aminés de la formule (III) et les agents acylants qui y correspondent et les employer sous la forme de leurs sels d'addition d'acides. Ainsi, par exemple, on peut commodément utiliser les chlorures d'acides sous la forme de leurs chlorhydrates et
les bromures d'acides sous la forme de leurs bromhydrates.
Dans le procédé (B) ci-dessus, l'alkylpyrazole de la formule (V) peut déplacer une très grande variété de substituants X de la céphalosporine de la formule
(IV). Dans une certaine mesure, la facilité du dépla-
<EMI ID=52.1>
acide HX dont le substituant dérive. Ainsi, des atomes ou groupes X qui proviennent d'acides forts tendent, en général, d'être plus aisément déplacés que des atomes ou groupes qui dérivent d'acides plus faibles. La facilité du déplacement peut également être apparentée, dans une certaine mesure, à l'identité du substituant R dans le composé de la formule (V).
Le déplacement de X dans le procédé (B) peut commodément s'effectuer en maintenant les réactifs en solution ou en suspension. La réaction s'effectue avantageusement en utilisant de 1 à 30 moles, par exemple de 1 à 15 moles, du composé de la formule (V) dans un milieu réactionnel convenable. Le composé (V) peut lui-même s'employer comme solvant.
Les réactions de déplacement nucléophile peuvent commodément se réaliser sur des composés de la formule (IV) dans lesquels le substituant X est un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, par exemple tel que décrit ci-dessous.
Groupes acyloxy
Les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy, constituent des matières de départ commodes à utiliser pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile avec le composé de la formule (V). D'autres matières de départ de cette classe comprennent des composés de la formule
(IV) dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué, par exemple l'acide chloracétique, l'acide dichloracétique et l'acide trichloracétique.
Les réactions de déplacement sur les composés (IV) possédant des substituants X de cette classe, plus particulièrement dans le cas où X représente un groupe acétoxy, peuvent être facilitées par la présence d'ions iodure ou thiocyanate dans le milieu réactionnel.
Le substituant X peut également provenir de
l'acide formique, d'un acide haloformique, comme l'acide chloroformique ou d'un acide carbamique.
Lorsque l'on utilise un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy ou acétoxy substitué, il est généralement souhaitable que le groupe R4 dans la formule (IV) soit un atome d'hydrogène et que B représente >S.
Dans ce cas, on effectue avantageusement la réaction dans un milieu aqueux.
Dans des conditions aqueuses, on maintient avantageusement la valeur du pH de la solution réactionnelle dans la plage de 6 à 8, au besoin par l'addition d'une base. La base est commodément un bicarbonate ou un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tel que l'hydroxyde de sodium ou le bicarbonate de sodium.
Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy, on réalise commodément la réaction à une température de 30[deg.]C à 110[deg.]C, de préférence de 50[deg.]C à 90[deg.]C.
Le procédé susmentionné utilisant les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un acide acétique substitué peut s'effectuer de la manière décrite dans le brevet britannique n[deg.] 1.241.657.
Halogènes
On peut avantageusement utiliser des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, à titre de matières de départ pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophile avec l'amine de la formule (V). Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV)
<EMI ID=53.1>
peut représenter un groupe bloquant la fonction carboxyle. On effectue commodément la réaction dans un milieu non aqueux qui comprend, de préférence, un ou plusieurs solvants organiques, avantageusement de nature polaire, tels que des éthers, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, des amides, par exemple
<EMI ID=54.1>
par exemple l'acétone. D'autres solvants organiques convenables sont décrits plus en détail dans le brevet britannique n[deg.] 1.326.531.
Dans le cas de réactions effectuées sur des com-
<EMI ID=55.1>
des groupes bloquant la fonction carboxyle, le produit sera obtenu sous forme de sel du type halogénure correspondant que l'on peut, si on le souhaite, soumettre à une ou plusieurs réactions d'échange d'ions afin d' obtenir un sel comportant l'anion voulu.
Lorsque l'on utilise un composé de la formule
(IV) dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que décrit plus haut, on réalise commodément la réaction à une température qui fluctue de -20 à +60[deg.]C, de préférence de 0 à +30[deg.]C.
Dans le procédé (C) ci-dessus, on fait avantageusement réagir le composé de la formule (VI) sur un
<EMI ID=56.1> ou un groupe hydrocarbylsulfonate (par exemple mésy-
<EMI ID=57.1>
sulfate de dialkyle, par exemple, le sulfate de diméthyle. On préfère l'iodométhane comme agent de méthylation. La réaction d'alkylation se réalise, de préférence, à une température qui fluctue de 0 à 60[deg.]C, avantageusement de 20 à 40[deg.]C. Lorsque l'agent d'alkylation est liquide dans les conditions réactionnelles, comme c'est le cas de l'iodométhane, ce dernier peut lui-même servir de solvant. On peut aussi commodément effectuer la réaction dans un solvant inerte, tel qu'
un éther, par exemple le té trahydrofuranne, un amide, par exemple le diméthylformamide, un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, une di(alkyl inférieur)cétone, par exemple l'acétone, un hydrocarbure halogène, par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle.
Le composé de la formule (VI) utilisé à titre
de matière de départ pour la mise en oeuvre du procédé
(C) peut se préparer, par exemple, par la réaction d' un composé de la formule (IV) (tel que défini plus
haut) sur du pyrazole, d'une manière analogue à la réaction de déplacement nucléophile décrite à propos
du procédé (B) .
Le produit de la réaction peut être séparé du mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, du nucléophile non entré en réaction et d'autres substances, par mise en oeuvre de toute une série de procédés comprenant la recristallisation, l'ionophorèse, la chromatographie sur colonne et l'emploi d'échangeurs d'ions (par exemple par chromatographie sur des résines échangeuses d'ions) ou des résines macroréticulaires.
<EMI ID=58.1>
formément à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent être convertis en dérivés 6<3> correspondants, par exemple, par traitement de l'ester 62 par une base, comme la pyridine ou la triéthylamine.
On peut également oxyder un produit réactionnel du type céph-2-ème de façon à obtenir le 1-oxyde de céph-3-ème correspondant, par exemple, par réaction sur un peracide, par exemple l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzoïque; le sulfoxyde ainsi obtenu peut, si on le souhaite, être subséquemment réduit de la manière décrite
<EMI ID=59.1>
correspondan t.
Lorsque l'on obtient un composé dans lequel
<EMI ID=60.1>
sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ par réaction sur, par exemple, le chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel
d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée, par exemple, à l'aide de dithionite de sodium ou à
<EMI ID=61.1>
iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple, l'acide acétique, l'acétone, le tétra-
<EMI ID=62.1>
le diméthylacétamide. La réaction peut s'effectuer
<EMI ID=63.1>
Les dérivés du type ester métaboliquement labile des composés de la formule CI) peuvent se préparer en faisant réagir un composé de la formule
(I) ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé, sur un agent estérifiant convenable, comme un halo-
<EMI ID=64.1>
dément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylformamide ou l'acétone, cette réaction étant suivie, en cas de nécessité, d'une élimination de n.' importe quel groupe protecteur.
On peut former les sels avec des bases des composés de la formule (I) en faisant réagir un acide de la formule (I) sur la base appropriée. Ainsi, par exemple, on peut préparer les sels de sodium ou de potassium en utilisant le 2-éthyl-hexanoate ou le bicarbonate respectif. On peut préparer des sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé de
<EMI ID=65.1>
quement labile d'un tel composé sur l'acide approprié.
Lorsque l'on obtient un composé de la for-
<EMI ID=66.1>
peut obtenir l'isomère syn, par exemple par mise en oeuvre de procédés commodes, comme la cristallisation ou la chromatographie.
Pour l'utilisation à titre de matières de départ pour la préparation de composés de la formule générale (I) conformes à la présente invention, on utilise, de préférence, des composés de la formule
générale (III) et des halogénures d'acides et des anhydrides qui y correspondent, sous la forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères anti correspondants, contenant au moins
90 % de l'isomère syn.
On peut préparer les acides de la formule
<EMI ID=67.1>
cyclopropylidène avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés) par l'éthérification d'un composé de la formule qui suit :
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
boxyle) , par réaction sur un composé de la formule générale qui suit :
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou l'hydrure de sodium. et on la réalise avantageusement dans un solvant organique 7 par exem-
<EMI ID=73.1>
Dans ces conditions, la configuration, du groupe oxyimino est sensiblement inchangée par la réaction. d'éthérification. La réaction doit être effectuée en.
<EMI ID=74.1>
addition d'acide d'un composé de la formule (VII). On doit utiliser la base en une quantité qui suffit à neutraliser rapidement l'acide en question...
On peut également préparer les acides de la formule générale (III) par la réaction d'un. coraposé de la formule qui suit:
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
précédemment indiquées) sur un composé de la formule
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
enlèvement du groupe bloquant la fonction carboxyle
<EMI ID=80.1>
séparation des isomères syn et anti.
<EMI ID=81.1>
applique tout particulièrement bien à la préparation
<EMI ID=82.1>
forment un groupe cyclopropylidène avec l'atome de carbone.auquel ils sont attachés. Dans ce cas, les composés concernés de la formule (X) peuvent se préparer de manière classique, par exemple, par mise en oeuvre de la synthèse décrite dans le brevet belge
<EMI ID=83.1>
propane carboxylate de t-butyle.
On peut convertir les acides de la formule
(III) en anhydrides et halogénures d'acides correspondants et en sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, de la manière décrite plus haut.
Lorsque X représente un atome d'halogène
(par exemple, le chlore, le brome ou l'iode) dans la formule (IV) on peut préparer les composés de départ du type céph-3-ème de manière classique, par exemple par halogénation d'un 1(3 -oxyde d'un
<EMI ID=84.1>
d'une manière analogue au procédé (A) susmentionné, cette opération étant suivie de la réduction du
<EMI ID=85.1>
réactionnelle. Ce procédé est décrit dans le brevet britannique n[deg.] 1.326.531. Les composés du type céph-2-ème correspondants peuvent se préparer par mise en oeuvre du procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais publiée n[deg.] 6.902.013 par réaction du composé du type 3-méthylcéph-2-ème sur le N-bromosuccinimide, de façon à engendrer le composé
<EMI ID=86.1>
Lorsque X dans la formule (IV) représente un groupe acétoxy, les matières de départ en question peuvent se préparer, par exemple, par acylation de l'acide 7-aminocéphalosporanique, par exemple, d'une manière analogue à celle décrite à propos du procédé
(A) susmentionné. Les composés de la formule (IV) <EMI ID=87.1>
peuvent se préparer par acylation des composés 3-hydroxyméthyliques correspondants qui peuvent se préparer, par exemple, par l'hydrolyse des composés 3-acétoxyméthyliques appropriés, par exemple, de la manière décrite dans les brevets britanniques n[deg.]
1.474.519 et 1.531.212.
Les composés de la formule (II) peuvent se préparer de manière classique, par exemple par déplacement nucléophile d'un composé 3-acyloxyméthylique ou 3-halo-méthylique correspondant à l'aide d'un alkylpyrazole.
Un autre procédé de préparation des matières de départ de la formule (II) se caractérise par la dépro-tection d'un composé du type 7�-amino protégé correspondant d'une manière classique, par exemple en utilisant du PC15.
Il faut noter que les substances de la formule
(II) sont de nouveaux composés et, qu'à ce titre, la portée de la présente invention s'y étend également.
Il faut bien comprendre que dans certaines des transformations susmentionnées, il peut être nécessaire de protéger n'importe quels groupes sensibles dans la molécule du composé en question pour éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables. Par exemple, au cours de n'importe laquelle des réactions faisant partie de la suite réactionnelle susmentionnée, il peut être nécessaire de protéger le
<EMI ID=88.1>
tion), pro tonation ou tout autre procédé convenable . Le groupe protecteur peut ensuite être enlevé de toute manière commode qui ne provoque pas de dégradation du composé souhaité, par exemple, dans le cas d'un groupe trityle, en utilisant un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique
ou l'acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou des mélanges de tels acides, de préférence en présence d'un solvant pro tique, tel que l'eau, ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, par traitement à l'aide de thiourée.
Les groupes bloquant la fonction carboxyle utilisés pour la préparation des composés de la for-
<EMI ID=89.1>
départ nécessaires, sont avantageusement des groupes que l'on peut aisément séparer au cours d'une étape convenable de la suite des réactions, commodément au cours de la dernière étape de cette suite. Cependant, il peut être commode, dans certaines circonstances, d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle métaboliquement labiles et atoxiques, comme des groupes acyloxyméthyle ou acyloxyéthyle (par exemple acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ou pivaloyloxyméthyle) et de conserver ces groupes dans le produit final de
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
Des groupes bloquant la fonction carboxyle convenables sont bien connus des spécialistes de la technique, une liste de groupes carboxyle bloqués illustratifs pouvant se trouver dans le brevet bri-
<EMI ID=92.1>
les groupes (alcoxy inférieur)carbonyle,. tels que t-butoxycarbonyle et les groupes halo(alcoxy inférieur)
<EMI ID=93.1>
Le ou les groupes bloquant la fonction carboxyle peuvent subséquemment être enlevés par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés convenables décrits dans la littérature; ainsi, par exemple, l'hydrolyse catalysée à l'aide d'un acide ou d'une base s'applique dans de nombreux cas, tout comme des hydrolyses
a catalyse enzymatique.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. Toutes les températures qui figurent dans les exemples y apparaissent en degrés Celsius. Le terme "pétrole" désigne l'éther de pétrole (P.E. 40-60[deg.]).
Le terme "éther" se rapporte à l'éther diéthylique et le "Calofort U" est une forme de carbonate de calcium finement divisé. L'abréviation t.l.c. désigne la chromatographie en couche mince. On a déterminé les spectres de résonance magnétique protonique sur les
<EMI ID=94.1>
avec les attributions, on n'a pas déterminé les signes des constantes de couplage, J, en Hz. On a utilisé les abréviations suivantes : s = singlet, d = doublet,
dd = double doublet, m = multiplet et ABq = quartet AB.
<EMI ID=95.1>
d'éthyle
A une solution agitée et refroidie à la
<EMI ID=96.1>
acide acétique glacial (296 ml), on a ajouté une solution de nitrite de sodium (180 g) dans de l'eau
(400 ml) à un débit tel que la température réactionnelle se maintînt en dessous de 10[deg.]C. On a poursuivi l'agitation et le refroidissement pendant environ
30 minutes, puis on a ajouté une solution de chlorure
<EMI ID=97.1>
agité le mélange ainsi obtenu pendant une heure.
On a séparé la phase huileuse inférieure et on a extrait la phase aqueuse par de l'éther diéthylique. On a combiné l'extrait à l'huile, on a lavé le tout successivement avec de l'eau et une saumure saturée, on l'a séché et évaporé. On a lavé l'huile résiduelle qui se solidifia par repos avec du pétrole et on l'a séché sous vide sur de l'hydroxyde de potassium, de façon à obtenir du (Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrate d'éthyle (309 g).
On a traité une solution agitée et refroidie
<EMI ID=98.1>
éthyle (150 g) dans du dichlorométhane (400 ml), <EMI ID=99.1>
On a maintenu la solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant 3 jours, puis on l'a évaporée. On a dissous le résidu dans de l'éther diéthylique, on a lavé la solution par de l'eau jusqu'à ce que les liqueurs de lavage fussent pratiquement neutres,
puis on a séché la solution et on l'a évaporée. On a dissous l'huile résiduelle (177 g) dans de l'éthanol
(500 ml) et on a ajouté de la diméthylaniline (77 ml) et de la thiourée (42 g). Après deux heures, on a
<EMI ID=100.1>
éthanol puis on l'a séché de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (73 g); P.F. 188[deg.]
(décomp.).
Préparation 2
<EMI ID=101.1>
acétate d'éthyle, chlorhydrate
On a ajouté du chlorure de trityle (16,75 g), par fractions et en l'espace de deux heures, à une solution agitée et refroidie (-30[deg.]) du produit de la préparation 1 (12,91 g) et de triéthylamine (8,4 ml) dans du diméthylformamide (28 ml). On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à 15[deg.] en l'espace d'une heure, on l'a agité pendant deux heures supplémentaires et on l'a ensuite réparti entre de l'eau (500 ml) et de l'acétate d'éthyle (500 ml). On a séparé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau (2 x
500 ml) et on l'a ensuite secouée avec de l'acide
<EMI ID=102.1>
pité, on l'a lavé successivement avec de l'eau
<EMI ID=103.1>
éther (200 ml) et on l'a séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (16,4 g); P.F. 184 à 186[deg.]
(décomp.).
Préparation 3
(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2tritylaminothiazole-4-yl)acétate d'éthyle
On a ajouté du carbonate de potassium (34,6 g) et du 2-bromo-2-méthylpropionate de t-butyle (24,5 g)
<EMI ID=104.1>
duit de la préparation 2 (49,4 g) dans du suif oxyde
de diméthyle (200 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On a versé le
<EMI ID=105.1>
10 minutes et on l'a filtré. On a lavé le solide avec de l'eau et on l'a dissous dans de l'acétate d'éthyle
(600 ml). On a lavé la solution successivement avec
<EMI ID=106.1>
une saumure saturée, puis on l'a séchée et évaporée. On a recristallisé le résidu dans du pétrole de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre
(34 g), P.F. 123,5 à 125[deg.].
Préparation 4
<EMI ID=107.1>
On a dissous le produit de la préparation 3
(2 g) dans du méthanol (20 ml) et on y a ajouté de
<EMI ID=108.1>
mélange au reflux pendant 1,5 heure et on l'a ensuite concentré. On a repris le résidu dans un mélange d'eau (50 ml), d'acide chlorhydrique 2N
(7 ml) et d'acétate d'éthyle (50 ml). On a séparé la phase organique et on a extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On a réuni les solutions organiques, on les a lavées successivement avec de l'eau et une saumure saturée, puis on les a séchées et évaporées. On a recristallisé le résidu dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de pétrole de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (1 g), P.F. 152 à 156[deg.] (décomp.).
Préparation 5
<EMI ID=109.1>
carbonylcyclobut-1-oxyimino) acétate d'éthyle
On a agité le produit de la préparation 2
(55,8 g) sous atmosphère d'azote, dans du sulfoxyde de diméthyle (400 ml), avec du carbonate de potassium
(finement broyé, 31,2 g), à la température ambiante.
<EMI ID=110.1>
carboxylate de t-butyle (29,2 g). Après 8 heures, on a encore ajouté 31,2 g de carbonate de potassium. On a ajouté une quantité supplémentaire de carbonate de potassium (6 fractions de 16 g) au cours des trois jours suivants et on a ensuite ajouté une quantité supplémentaire de 1-bromocyclobutanecarboxylate de t-butyle (3,45 g) après trois jours. Après quatre jours en tout, on a versé le mélange dans de l'eau glacée (environ 3 litres) et on a recueilli le solide formé par filtration et on l'a convenablement lavé avec de l'eau et du pétrole. On a dissous le solide dans de l'acétate d'éthyle et on a lavé la solution avec une saumure (deux fois), on l'a séchée avec du
<EMI ID=111.1>
obtention d'une mousse. On a dissous cette mousse dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole
(1:2) et on l'a filtrée à travers du gel de silice
(500 g). L'évaporation a donné le composé indiqué dans le titre (60 g) sous la forme d'une mousse
<EMI ID=112.1>
2-(2-tritylaminothiazole-4-yl) acétique
On a chauffé un mélange du produit de la préparation 5 (3,2 g) et de carbonate de potassium
(1,65 g) au reflux dans du méthanol (180 ml) et de l'eau (20 ml), pendant 9 heures et on a refroidi le mélange jusqu'à la température ambiante. On a concentré le mélange et on a réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, à laquelle on avait ajouté de l'acide chlorhydrique 2N (12,2 ml). On a séparé la phase organique et on a extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques réunis avec une saumure saturée, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans
<EMI ID=113.1>
On a traité une solution du produit de la préparation 4 (0,526 g) dans du tétrahydrofuranne sec
(6 ml) par du 1-hydroxybenzotriazole monohydraté
(0,141 g) et du N,N-dicyclohexylcarbodiimide (0,198 g) dans du tétrahydrofuranne (4 ml). On a agité la. suspension en développement pendant 30 minutes- à 23[deg.]
et on l'a ensuite filtrée. On a traité une solution
<EMI ID=114.1>
susmentionné. On a agité la solution pendant 18 heures à 20-25[deg.], on l'a évaporée jusqu'à siccité et on a dissous le résidu dans du dichlorométhane et on a lavé la solution ainsi obtenue successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l'eau et une saumure, puis on l'a séchée et évaporée sous vide de façon à obtenir une mousse (1,0 g).
On a purifié cette mousse par chromatographie sur des plaques de silice de préparation en utilisant un mélange de toluène, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique (190:50:2,5) comme éluant. On a isolé le produit purifié sous la forme d'une mousse que l'on a dissoute dans de l'acétate d'éthyle (5 ml) pour la précipiter ensuite à partir de pétrole (200 ml), de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=115.1>
pyrazolium-1-ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, bromure
On a agité un mélange du produit de l'étape
a) (0,95 g) et de 1-méthylpyrazole (1,3 g) dans du tétrahydrofuranne (15 ml) à 22[deg.] en l'absence de lumière, pendant 4 jours.
On a ajouté une nouvelle fraction de 1-méthylpyrazole (0,4 g) et on a poursuivi l'agitation pendant 5 jours supplémentaires. On a évaporé la solution jusqu'à siccité et on a traité le résidu par un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle (20:1), de façon à obtenir
<EMI ID=116.1>
pyrazolium 5-H), 3,20 (s, proton thiazole-5-yle), 4,83
<EMI ID=117.1>
diphénylméthyle, iodure
On a traité une solution refroidie (-10[deg.]) du produit de l'étape b) (0,85 g) dans de l'acétone (16 ml)
<EMI ID=118.1>
tout pendant 10 minutes.
On a ensuite ajouté une nouvelle fraction d'iodure de potassium (0,537 g), puis on a ajouté du chlorure d'acétyle (0,13 ml) et on a agité la suspension <EMI ID=119.1>
a versé le mélange dans une solution de métabisulfite de sodium (0,4 g) dans de l'eau (60 ml) et une saumure
(30 ml). On a extrait le produit par du dichlorométhane et on a lavé les extraits organiques avec une saumure,
on les a séchés et évaporés jusqu'à l'obtention d'une mousse.
On a répété deux fois le processus de réduction en utilisant de l'iodure de potassium, et du chlorure d'acétyle, de façon à obtenir le composé indiqué dans le
<EMI ID=120.1>
0,90 (s, Ph3CNH) 1,48 (d, J 3Hz, pyrazolium 3-H), 1,58
(d, J 3Hz, pyrazolium 5-H), 3,27 (s, proton thiazole-5-
<EMI ID=121.1>
ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate
On a laissé reposer le produit de l'étape c)
(0,5 g) dans de l'anisole (0,5 ni) et de l'acide trifluoracétique (2 ml), pendant 1 minute et on a ensuite évaporé le mélange sous vide de façon à recueillir une huile qui a engendré une poudre par traitement avec de l'éther.
On a agité une suspension de cette poudre dans de l'anisole (0,5 ml) et de l'acide trifluoracétique
(10 ml) pendant 15 minutes et on l'a ensuite filtrée à travers un filtre en verre fritté. On a évaporé le filtrat sous vide de façon à obtenir une huile qui, par trituration avec de l'éther, a engendré une poudre (0,29 g).
On a agité cette poudre (0,29 g) avec de l'eau
(100 ml) et de l'acide trifluoracétique (5 ml) pendant 15 minutes, on l'a lavée à l'acétate d'éthyle et à l'éther et on l'a séchée par congélation de façon à obtenir un solide que l'on a séché sous vide sur du pentoxyde de phosphore de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre, associé à 2 moles d'acide trifluoracétique <EMI ID=122.1>
de diphénylméthyle, 1-oxyde
On a traité une solution. agitée du produit
de la préparation 6 (1,167 g) dans du tétrahydrofuranne
(15 ml) , successivement par du 1-hydroxybenztriazole
<EMI ID=123.1>
(0,495 g) pendant 30 minutes, à 22[deg.].
<EMI ID=124.1>
ester activé que l'on a ajouté à une solution de
<EMI ID=125.1>
4-carboxylate de diphénylméthyle (0,95 g) dans du dichlorométhane (550 ml). On a agité la solution pendant 16 heures et on l'a ensuite évaporée jusqu'à siccité. On a lavé une solution du résidu dans du dichlorométhane, successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une saumure et on l'a ensuite agitée et évaporée jusqu'à l'obtention d'une mousse (2,2 g) que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation (en utilisant un mélange de toluène, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique 40:10:1 pour le développement) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1> oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido73-(2-méthylpyrazolium-1-ylméthyl)céph-3-ème-4carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, bromure
On a traité un mélange du produit de l'étape a) (1,3 g) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) par du 1-méthylpyrazole (2,6 g) et on a agité le mélange pendant 8 jours à 20-25[deg.].
On a" évaporé la solution jusqu'à l'obtention d'une huile qui a engendré une poudre par traitement avec de l'éther. On a agité cette poudre avec de l'acétate d' éthyle de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,5 g) sous la forme d'un solide.
On a évaporé les liqueurs organiques et on les a agitées avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther
(1:1), de façon à recueillir une récolte supplémentaire
<EMI ID=128.1>
1 ,00 (s, Ph3CNH) , 1,30 (d, J 9Hz, CONH), 1,42 (m, pyrazolium 3-H), 1,62 (m, pyrazolium 5-H), 3,13 (s, thiazole 5-H), 3,91 (dd, J9 et 5Hz, 7-H), 4,79 (d, J 5Hz, 6-H),
<EMI ID=129.1>
late de diphénylméthyle, iodure
On a traité une solution refroidie (-10[deg.]) du produit de l'étape b) (0,600 g) dans du N,N-diméthylformamide (4 ml) et de l'acétone (10 ml) par de l'iodure de potassium (0,415 g) et on a agité le tout pendant 10 minutes. On a ensuite ajouté une fraction supplémentaire d'iodure de potassium (0,415 g), puis on a ajouté du chlorure d'acétyle (0,12 ml) et on a agité la suspension
à -10[deg.] - 0[deg.] pendant 30 minutes. On a ajouté le mélange, goutte à goutte, à une solution de métabisulfite de sodium
(0,6 g) dans de l'eau (90 ml), de façon à obtenir une poudre que l'on a lavée avec de l'eau et séchée sur du pentoxyde de phosphore de façon à obtenir un solide (0,58 g).
Etant donné que le produit contenait du sulfoxyde inchangé, on a répété exactement le procédé décrit ci-dessus (à l'exception que l'on n'a pas utilisé de diméthylformamide), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,500 g) sous la forme d'une pou-
<EMI ID=130.1>
3-H), 1,72 (m, pyrazolium 5-H), 3,15 (m, pyrazolium 4-H), 3,32 (s, thiazole 5-H), 4,15 (dd, J9 et 5Hz, 7-H), 4,79
(d, J5Hz, 6-H), 6,23 (s, NMe).
<EMI ID=131.1>
1-ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate
On a traité le produit de l'étape c) (0,42 g) par de l'anisole (0,4 ml) et de l'acide trifluoracétique
(2 ml) et on l'a laissé reposer pendant 1 minute. On a concentré le mélange sous vide et on a traité le résidu par de l'éther de façon à obtenir un solide.
On a agité une suspension de ce solide dans
de l'anisole (0,4 ml) et de l'acide trifluoracétique
(6 ml) pendant 15 minutes, puis on l'a filtrée à travers un filtre en verre fritté et on a concentré le filtrat sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile.
La trituration de cette huile par de l'éther
a donné une gomme que l'on a agitée dans de l'eau (40 ml) et de l'acide trifluoracétique (10 ml), pendant 15 minutes, à 35[deg.]. On a concentré la solution-jusqu'à environ 20 ml
et on l'a diluée par de l'eau (30 ml). On a lavé la solution ainsi obtenue avec de l'éther (3 x 60 ml) et on l'a séchée par congélation de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,25 g), associé à environ 2 moles d'acide trifluoracétique, sous la forme d'un solide,
<EMI ID=132.1>
groupes carbonyle).
EXEMPLE 3 <EMI ID=133.1> méthyl)céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, bromure
On a traité une solution agitée de 1-oxyde
<EMI ID=134.1>
carboxylate de diphénylméthyle (3,02 g) dans du N,Ndiméthylformamide (5 ml), à 22[deg.], par du 1-méthylpyrazole
(2,96 g), pendant 23 heures. On a ajouté la solution ainsi obtenue goutte à goutte à un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther (1:1, 100 ml), de façon à obtenir un solide que l'on a lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther. On a agité le produit avec de l'acétate d'éthyle pendant
1 heure, on l'a séparé par filtration, puis on l'a lavé
à l'éther de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (3,2 g) sous la forme d'un solide avec �
<EMI ID=135.1>
<EMI ID=136.1>
2Hz, pyrazolium 5-H), 3,11 (t, J 2Hz, pyrazolium 4-H) et 3,83 (dd, J 9 et 5Hz, 7-H).
<EMI ID=137.1> céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, chlorhydrate et bromure
On a traité une suspension refroidie (-5[deg.])
du produit de l'étape a) (2,67 g) dans du méthanol (20 ml) par du chlorure de phosphoryle (1,28 ml). Après une agitation à 0[deg.] pendant 2 heures, on a séparé la suspension par filtration et on a lavé le solide avec du méthanol de façon à obtenir de la matière de départ (1,8 g). On a ajouté les extraits méthanoliques réunis à de l'éther (100 ml), de façon à recueillir une gomme que l'on a agitée avec de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir le composé indiqué
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
late de diphénylméthyle, 1-oxyde, bromure
On a traité du pentachlorure de phosphore
(0,11 g) dans du dichlorométhane sec (10 ml), à 0[deg.], par le produit de la préparation 4 (0,295 g) et on a agité la solution à 0[deg.] pendant 30 minutes. On a ajouté de la triéthylamine et on a poursuivi l'agitation à 0[deg.] pendant 10 minutes. On a ensuite ajouté la solution, goutte à goutte et en l'espace de 5 minutes, à une suspension vigoureusement agitée du produit de l'étape b) (0,303 g) dans du dichlorométhane (15 ml), à 0[deg.]. On a agité le mélange pendant 3 heures à 0-15[deg.] et on l'a conservé jusqu'au lendemain à -20[deg.]. On a versé la solution ainsi obtenue dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (100 ml) et on y a ajouté une saumure pour disperser l'émulsion. On a lavé la phase organique <EMI ID=142.1>
a séchée et évaporée sous vide de façon à obtenir une mousse qui, par trituration avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle, a donné le composé indiqué dans le titre
<EMI ID=143.1>
posé indiqué dans le-titre peut, si on le souhaite, être déprotégé par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exem-
<EMI ID=144.1>
3-(2-méthylpyrazolium-1-ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate. EXEMPLE 4 <EMI ID=145.1>
acétamido7céph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle
On a refroidi une solution agitée du produit de la préparation 4 (572 mg) et de (6R,7R)-3-acétoxy-méthyl-7-aminocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (328 mg) dans du diméthylformamide (10 ml) à 0[deg.] et on y a ajouté du 1-hydroxybenzotriazole (150 mg), puis on y a ajouté du dicyclohexylcarbodiimide (225 mg). On a chauffé le mélange jusqu'à la température ambiante, on l'a agité pendant 5 heures et on l'a laissé reposer jusqu'au lendemain. On a filtré le mélange et on a lavé le solide blanc par un peu d'éther. On a dilué le filtrat et les liqueurs de lavage par de l'eau (50 ml) et on a extrait le tout à l'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits organiques, on les a successivement lavés avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et une saumure saturée, puis on les a séchés et évaporés.
On a élue le résidu à travers une colonne de silice à l'aide d'éther. On a recueilli le produit contenant l'éluat et on l'a concentré de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (533 mg). On a recristallisé une fraction du produit dans de l'éther diiso-
<EMI ID=146.1>
On a ajouté de l'acide trifluoracétique (18 ml) à une solution du produit de l'étape a) (2,4 g) dans de l'anisole (18 ml) à 0[deg.]. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on l'a concentré. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on l'a extrait par une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a ajusté le pH des extraits aqueux à 6 et on a lavé la solution à l'acétate d'éthyle. On a acidifié la phase aqueuse jusqu'à un pH de 1,5 sous acétate d'éthyle, on l'a saturée de chlorure de sodium et on l'a extraite à l'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits organiques réunis avec une saumure saturée, on les a séchés et évaporés. On a dissous le résidu dans une solution aqueuse à 50 % d'acide formique chaude (20 ml) et on a laissé reposer la solution pendant 2 heures.
On a dilué le mélange avec de l'eau (50 ml) et on l'a filtré. On a
<EMI ID=147.1>
eau (50 ml), on l'a refiltré et on l'a lyophilisé de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre.
<EMI ID=148.1>
1-ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate, sel de sodium
On a chauffé un mélange du produit de l'étape b) (0,264 g), de bicarbonate de sodium (0,126 g), d' iodure de sodium (0,9 g), de N-méthylpyrazole (0,35 ml) et d'eau (0,2 ml), à 80[deg.], pendant 1 heures 1/4. On a laissé refroidir la solution ainsi obtenue et elle se solidifia. On a ajouté de l'eau (0,5 ml) et on a chauffé le mélange jusqu'à la formation d'une solution. On a ajouté cette solution refroidie à de l'acétone agitée
(100 ml). On a laissé décanter le précipité et on a séparé la solution surnageante.
On a agité le précipité avec de l'acétone fraîche et on l'a ensuite séparé par filtration et lavé à l'acétone et à l'éther et on l'a rapidement séché sous vide de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,303 g), sous la forme d'un solide, �(D20) 1,74 (m, pyrazolium 3-H et 5-H), 2,97 (s, thiazole 5-H), 3,16 (m, pyrazolium 4-H) et 4,10 (d,
J 5Hz, 7-H). La chromatographie sur papier (en utilisant un mélange de n-propanol et d'eau (7:3 pour le développement) sur un papier tamponné à pH 6, a indiqué que le
<EMI ID=149.1>
que celui d'un échantillon du composé préparé à l'exemple 1.
EXEMPLE 5
<EMI ID=150.1> diphénylméthyle, 1-oxyde
<EMI ID=151.1>
exemple 1-a) (1,5 g) dans du N,N-diméthylformamide
(7 ml) par du pyrazole (0,2 g) et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On a dilué le mélange réactionnel par de l'acétate d' éthyle (200 ml) et on a lavé la solution organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N (2 x 100 ml), de l'eau (2 x 100 ml) et une saumure (2 x 100 ml) et on l'a séchée et évaporée jusqu'à l'obtention d'une mousse. On a soumis une solution de cette mousse dans du dichlorométhane (20 ml) à une chromatographie en couche mince de préparation sur des plaques de silice en utilisant un mélange de toluène, d'acétate d'éthyle et d'acide acétique (20:40:1) comme éluant. L'extraction des bandes appropriées a permis d'obtenir le composé indiqué dans
le titre (0,739 g), sous la forme d'un solide avec
<EMI ID=152.1>
late de diphénylméthyle, 1-oxyde, iodure
On a dissous le produit de l'étape a) (0,15 g) dans de l'iodure de méthyle (4 ml) et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant
64 heures, puis on l'a agité à 35[deg.] pendant 6 jours dans une bouteille hermétiquement fermée. On a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a trituré le résidu avec de l'éther (10 ml) et on a séparé le produit par filtration, on l'a séché sous vide et on l'a ensuite agité avec de l'acétate d'éthyle (10 ml) pendant 1 heure.
On a séparé le produit par filtration et on-l'a séché sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (0,038 g), sous la forme d'un solide, <EMI ID=153.1>
2 Hz, pyrazolium 5-H), 2,4 à 2,8 (m, protons phényle),
<EMI ID=154.1>
(m, pyrazolium 4-H) et 3,6 à 4,0 (m, 7-H).
Le composé indiqué dans le titre peut être déprotégé, si on le souhaite, par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exemple 1, de façon à donner le
<EMI ID=155.1>
ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxyiate.
On peut présenter les composés antibiotiques conformes à l'invention dans des compositions pharmaceutiques permettant de les administrer de toute ma-
<EMI ID=156.1>
autres antibiotiques et, par conséquent, la présente invention a également pour objet des compositions
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
invention, d'une manière adaptée à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut préparer les compositions conformes à l'invention de façon classique, à l'aide de n'importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.
A partir des composés antibiotiques conformes à l'invention, on peut préparer des compositions convenant à l'injection et ces dernières peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin, avec un conservateur additionnel. Les compositions peuvent également adopter des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, des stabilisants et/ou des dispersants. L'ingrédient actif peut également se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être additionnée d'un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile, en vue de la reconstitution de la préparation préalablement à son emploi.
Si on le souhaite, de telles compositions
de poudre peuvent contenir une base atoxique appropriée, afin d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou de veiller, lors de la reconstitution de la poudre avec de l'eau, à ce que le pH de la composition aqueuse résultante soit physiologiquement acceptable. La base peut également être présente dans l'eau dans laquelle on introduit la poudre en vue de reconstituer la préparation nécessaire. La base peut être, par exemple, une base inorganique, telle que le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou bien ce peut être une base organique, cornue la lysine ou l'acétate de lysine.
Les composés antibiotiques peuvent également se présenter sous la forme de suppositoires, par exemple, de suppositoires contenant des bases classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.
Pour le traitement des yeux ou des oreilles, on peut présenter les préparations sous la forme de capsules individuelles, sous forme liquide ou semisolide ou bien on peut les utiliser sous la forme de gouttes.
Les compositions destinées à la médecine vétérinaire peuvent, par exemple, se présenter sous forme de préparations intramammaires dans des bases à libér ati on rapide ou prolongée de la substance active.
Les compositions conformes à l'invention peuvent contenir depuis 0,1 %, par exemple de 0,1 à
<EMI ID=159.1>
administration. Lorsque les compositions sont constituées de doses unitaires, chaque dose unitaire <EMI ID=160.1>
actif. La dose que l'on utilise pour le traitement de l'être humain adulte varie, de préférence, de 500 à
6000 mg par jour, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Par exemple, Pour le traitement de l'être humain adulte, de 1000 à 3000 mg par jour de substance active, administrés par la voie
intraveineuse ou intramusculaire, suffisent normalement. Le traitement d'infections à Pseudomonas peut exiger des doses quotidiennes supérieures.
Les antibiotiques conformes à la présente invention peuvent s'administrer en combinaison à d' autres agents thérapeutiques, comme d'autres antibiotiques, par exemple des pénicillines ou d'autres céphalosporines.
Les compositions qui suivent illustrent la façon dont on peut incorporer les composés conformes à l'invention à des compositions pharmaceutiques.
A - Composition pour injection
Formule par fiole
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
Procédé
On mélange la céphalosporine stérile à du carbonate de sodium stérile dans des conditions aseptiques. On remplit des fioles en verre de la composition précitée, de manière aseptique, sous une atmosphère d'azote s térile. On ferme les fioles en se servant de disques ou de bouchons en caoutchouc, maintenus en place par des capsules en aluminium, de façon à empêcher ainsi -tout échange gazeux ou toute entrée de micro-organismes. On reconstitue le produit par dissolution dans de l'eau pour injections ou dans tout autre véhicule convenable, peu
de ternes avant son administration.
B - Composition pour injection
Introduire le sel monosodique du (6R,7R)-7-
<EMI ID=163.1>
céph-3-ème-4-carboxylate stérile dans des fioles en verre, de telle façon que chaque fiole en contienne une quantité équivalant à 1,00 g de l'acide antibiotique. Effectuer le remplissage de manière aseptique sous une atmosphère d'azote stérile. Fermer les fioles en se servant de bouchons ou disques en caoutchouc, maintenus en position par des capsules en aluminium,
de façon à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée de micro-organismes.
Peu de temps avant son administration, on dissout le produit dans de l'eau pour injections ou tout autre véhicule stérile approprié.
REVENDICATIONS
1. Céphalosporines antibiotiques qui répondent à la formule de structure générale suivante .
<EMI ID=164.1>
(dans laquelle Ra et Rb qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical alkyle en C1-C4 ou forment un groupe cycloalkylidène en C3-C7 avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés et
<EMI ID=165.1>
les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés.
2. Composés de la formule (I) suivant la