LU81884A1 - Cephalosporines a activite antibiotique et procede de preparation - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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Description
~ S GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet N°...... . T
........Monsieur le Ministre
Titre délivré 06 r^conomie Kat*or*ale et des Classes Moyennes _________ Service de la Propriété Industrielle
' /; ^ LUXEMBOURG
/- f<éi Demande de Brevet d’invention I. Requête
La société dite : GLAXO GROUP LIMITED, Cierges Bouse,.....Clergés Street C-12, {l)
London V1Y BLE, Grande-Bretagne rervêsentée rar F.Zezcre S F.FygyKnger, Jwg.ggK3.cr> τ·?οτ,*,ίτιά.Λ 4€ rue (2) du Cimetière, Luxembourg, agissant en qualité de mandataires ^ Quatorze novembre mit neuf cent soixante dix neu? ...
. cfJL - à ..E...........................heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : >*· 1. la çrésente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : nCérdïC:lcspo2n.ries- c activité azMbiotiqueet groaêdd de rrdrcratiari’ (4) déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’{es) inventeurfs) est (sont) : 1· OyntJzic ai lez' CrTù/Lû£Ç-EArt 11 Keaà'oxs lenk* Gerrcrdx Cross. Budinghcrxhire GB (5) £· har^'Ediflarâ AYRFË, M Bmtïeÿ Road, "ïakenham, MâMèsex, G.B................ ..........
...........................................................................
£. bereli..Raiiclà.WTEE^lMI:,..ll^iiltor..fxlelâ£,....Chalfar^....Ei...Giles^...5usMxi^iax^kzr&^.M.*L
S. la délégation de pouvoir, datée de ......k£ïf.xd..‘§£....................................... le ......Î.Ê....Ç.“ tlf. ...If.ïi..........
ft · 3. la description en langue........jSdSiCSSSS......................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4...........Γ.Τ............... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ginc novembre mil ng»,r ùcr.t soixante dix neu.·6................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demandais! de (6;............................titî.É.V.!?..1..............................................déposéefs) en (7) ......................................................................
j quinze novembre mit neuf >v:t soixante dix huit sont le Le ëiii'7/77 et (8) le quinze novembre ail neuf cent soixante dix huit soub le te 441SL/7Î ?*5t '’V ..
au nom de ......................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui telle* et. si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ......................................
4 f r*»ie en* c'tsV-"st'i-t y junc.-t.' * (30^ sollicite la délivrance d:un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance a .......ît™........................... mois.
" ‘ " """ " _ ^ Π. Procès-verbal ôe Dépôt ** Le susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes.- Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du 14 -titre·ire 1P7Ç « -OC 1. ' pr 2fe ^νΤΪΓίς*Γ* * à '................... heures /t^ '&>e TBconomie Nationale *: des Classes Moyennes- // tf\%- W *#· f * >.·,·. . C· V- -, r 5 ••s έ - . f
Cois ims - ..-.:,¾ £ ! j
/· BL-2754/EM/I
Revendication de la priorité de deux demandes ; /[P* de brevet déposées en Grande-Bretagne le 15 novembre mil neuf cent soixante dix huit i ' / sous les Nos 44597/78 et 44595/78 ! ; i l· f I = [
BREVET D * I N V E M T T 0 N
' Céphalosnorines à activité antibiotique et procédé de orénaration f f-; t : \ \ { Γ * —' - - ‘ ^
| GLAXO GROUP LIMITEE
» i Clames House f f "lames ftreet 6-12
ρ-χ. London Τ·’1Υ 8DH
! , La présente invention concerne des composés du type des céphalosporines qui possèdent des propriétés antibiotiques de grande valeur.
La nomenclature des céphalosporines qui vont 1 5 être décrites dans le présent mémoire s’effectuera en ! référence au "céphams" selon J. Amer. Chem. Soc., | 1962, 84·, 34-00, le terme "céphème" se rapportant à la ' structure céphame de base comportant une double liaison.
10 Les antibiotiques du type des céphalospori nes sont d'un usage très répandu pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes tant chez l'être humain que chez l'animal et conviennent, plus particulièrement, au traitement de maladies pro— ' 15 voquees par des bactéries qui résistent à d'autres , antibiotiques, comme les composés du type des péni cillines et au traitement de natients sensibles aux «k» pénicillines. Dans certaines circonstances, il est souhaitable d'utiliser une céphalosporine qui fasse 20 preuve d'activité tant contre des micro—organismes
Gram-positifs que des micro-organismes Gram—négatifs et de très nombreuses recherches ont eu pour but la mise au point de divers typas de céphalosporines à large spectre.
25 Ainsi, par exemple, le brevet britannique n° 1-3991030 a plus particulièrement pour objet uns nouvelle classe d'antibiotiques du type des céphalosporines contenant un groupe 7ß-(oxyinino α—éthéri— fié}-acylanido, le groupe cxyiuinc ayant la configu— 50 ration syn. Cette classe de composés antibiotiques se caractérise nur le fait d'exercer une activité arrti— * -Λ» bactérienne élevés contre toute une eamme d'organismes Gram-positifs et Grau-négerifs. activité alliée à une stabilité particulièressur élevée vis—à—vis des 35 ß-lactamases produites par divers organismes Gram- / · · Λ s t ς i ; i ' 2 .
La découverte de cette classe de composés I * a stimulé la poursuite des recherches dans le même ;; , _ domaine en vue de découvrir de nouveaux composés possédant des propriétés encore améliorées, par 5 exemple, des composés exerçant une activité contre î des classes particulières d’organismes, en particu— ! lier des organismes Gram-négatifs.
Le brevet britannique n° 1.496.757 a pour ! objet des antibiotiques du type des céphalosporines 10 contenant un groupe 7ß-acylamido répondant à la formule qui suit : ; R.C.CO.NH-
5 H PA
N (A) η5 0.(CH2)m G (Cii2)nC0Qü I Ab ; il.
(dans laquelle R représente un groupe thiényie ou P furyle, R et R peuvent varier très fortement et peuvent être, par exemple, des groupes alkyle en : 20 C-j-C^ ou former un groupe cycloalkylidène en avec l’atome de carbone auquel ils sont attachés et m et n sont chacun égaux à 0 ou à 1, si bien que la somme de m et de n est égale à G ou à l), les composés se présentant sous la forme d’isomères syn ou de ms-25 langes d’isomères syn et anti contenant au moins 90 % de l’isomère syn. La position 5 de la molécule de la I céphalosporine peut ne pas être substituée ou peut 1’ I être par toute une gamme de substituants possibles.
On a constate que ces composés exerçaisur une activité * * 50 particulièrement tor-ne courre ces organismes Grar- (ti ----- w négatifs.
j On a mis au poinr d’autres composés de ; structure similaire s oarmir ce ces suesrsn.ces su i ” ...
i 2 C," "v—^ c, r* O tUT1 SU.—-*' —w· 0 -.0 3 __-c- ' — i— Ο.ί— CO —ΌΌV-**”* I’ 35 vrir des antibiotiques pcssecanu une acoivioe snui- ! biotiaue è larme spectre améliorée et/ou uns activité 3 élevée contre des organismes Gram-négatifs. Ces re- ψ cherches ont entraîné non seulement des variations du groupe 7ß-acylamido de la formule (A) mais également l’introduction de groupes particuliers en posi— 5 tion 3 de la molécule de la céphalosporine.
Ainsi, par exemple, dans le mémoire descriptif du brevet sud-africain 78/1870» on décrit des antibiotiques du type des céphalosporines dans les- t i quelles la chaîne latérale du type 7p-acylamido est, ! 10 parmi d’autres, un groupe 2-(2-aminothiazole-4-yl)- 2-(alcoxyimino éventuellement substitué)-acétamido.
Dans ces composés, le substituant en position 3 peut être choisi parmi une très grande variété de radicaux organiques comprenant, entre autres, le groupe de radi- •v jr 13 eaux qui répondent à la formule -CHR ou R représente le reste d’un composé nucléophile, le mémoire descriptif contenant de nombreux exemples de tels nucléophiles, y compris des nucléophiles azotés. Le mémoire descriptif précité contient aussi, parmi de nombreux autres exemples, 20 des références à des composés dans lesquels le groupe alcoxyimino éventuellement substitué susmentionné est un radical carboxyalcoxyimino ou carboxycycloalcoxylaino.
Le brevet sud-africain 78/2153 décrit amplement des composés du type sulfoxyde correspondant aux sulfures décrits 25 dans le brevet sud-africain 78/1870.
Au surplus, le brevet belge n° S35.813 se rapporte à des composés du type des céphalosporines où le groupe R dans la formule (A) ci-dessus peut être remplacé, par exemple, par un radical 31 2-aminothiazole-4—yie et le groupe cxyimino est un groupe hycroxyimino ou hydrexyinino bloqué, par *r- exemple un groupe méthoxyimino. Bans les composés de ce type, la position J de la molécule de la céphalosporine est substituée par un groupe méthyle i- qui peut lui-même être éventuel rament substitué par { n’importe lesquels de très nomoraux restes de compo— ,4 s#2 nueléerhiiss décrite durs te brevet en question.
i i 4 A titre d’exemples de tels restes, on peut citer les radicaux pyridinium et pyridinium substitué, quinoléinium, picolinium et lutidiniuni.
Dans le brevet belge précité, on n’attribue 5 aucune activité antibiotique à ces composés qui n'y sont seulement mentionnés que comme intermédiaires permettant de préparer les antibiotiques auxquels on se réfère dans , son mémoire descriptif.
’ On a découvert à présent que par un choix IC approprié d’un petit nombre de radicaux particuliers en position 7ß en combinaison avec un groupe ïï-alkyl-pyrazolium-méthyle en position 3, on pouvait obtenir des composés possédant une activité tout particulièrement avantageuse (décrite plus en détail dans la suite 15 du présent mémoire) contre toute une série d’organismes I pathogènes que l'or, rencontre très couramment, t La présente invention a donc plus particuliè- | ressnt pour objet des antibiotiques du type des cépha- ! losporines répondant à la formule de structure générale 20 suivante : NH2 s^'k k h 1 \— / C.C.O.NW _s'-x ? ^ 25 k : ! i /Æt] \ *» 0^·—k"^7ch2-n^! ' f C00
0.C.C00H
Rb * >* ^ .[ C1~C4 (de préférence un groupe alkyle à chaîne droite.
ί ï ·*·», „ ; c «sx-s-cire me un vie. etnvue, n-nronvle ou e*.
. t _ _ ' _ · * ~ j » ·»·*- * * 55 eu forment un groupe cycloelkylidène en Cr-C7, de * r * 5 ( f preference un groupe cycloalkylidèr.e en C--C^, avec 1 5 η * - l’atome de carbone auquel ils sont attachés; et R re- * présente un groupe alkyle en par exemple méthyle/, ainsi que les sels atoxiques et les esters métabolique- li p
Iment labiles et atoxiques des composes en question.
5 Les composés conformes à l’invention se pré- v sentent sous la forme d’isomères syn. La forme isomère | syn est définie par la configuration du groupe * s
Ra
Ί0 -O.C.COOH
i: Rb U.
j'; - par rapport au groupe carboxamido. Dans le présent |; mémoire, la configuration syn peut être d en einte en structure comme suit : i 15 : kh2
i s K
! -C.CO.KH -- !' li I 20 \ Ra
\ I
; O.C.COOK
! J” 2? Tl r -î Cl'*· /x--* ί -ΐ-d. J - f - —----^ aonne que les composés conformes à l’invention sort carables de £uc~r une isomôrn& -laiit ~—- o--'*--—se oroauire un certain mélange à l’isomère anti corren-.-^-->vr I W*·. -À. 01a.» W « T^p ^ ^ ‘J-'-, * Ä j, _» "** *“" ~ <· r ί-Γ"> ’ p, ÏT_r ^ ^ -s ^ ^ f *. ·*. — s , ~ ·. — -- i-· — - K—w»-»-*. — tT ___ a c V t"'J0"^° — - c.es composes d- la -f -—r· v: ~ = ' ~ τ f r-ren .
- - — σ· — ->» ,— · i. —* o^" concfc^-n^ egaxement les s^-l" d’cct&'',~ ^ s u -,------- -- CJ‘J--^=s réoondanx 2 “ — — - -; - . *< i «» * i Ό'ν~.
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Les composés suivant la présente invention s peuvent exister sous des formes tautomeres (par exsm- ; . pie eu égard au groupe 2-aminothiazolyle) et il faut bien comprendre que la portée de la présente invention | ^ 5 s’étend également à ces formes tautomeres, par exea- 1 pie la forme 2-iminothiazolinyle. Au surplus, les composés de la formule (i) susmentionnée peuvent également exister sous des formes amphioniques, par exemple lorsque le groupe 4-carboxyle est protoné et I 10 que le groupe carboxyle dans la chaîne latérale en i " position 7 est déprotoné. La portée de la présente i invention s'étend à de telles formes ! I amDhioniques et à leurs mélanges.
:1 :t
: 15 II faut également comprendre que lorsque R
et Rb dans la formule (l) représentent des radi- I eaux alkyle en C-j-C^ différants, l’atome de carbone mi auquel ils sont attachés comprend un centre d*asymétrie . Ces composes constituent: des : i 20 ûiastéréoisomeres et il est bien évident que la ! ! portée de 1’invention s’étend aussi bien aux : diastéréoisomères individuels ou’à leurs mélanges.
î Les composés suivant 1’invention font = i preuve d’une activité antibiotique à large spectre, 25 activité oui est d’ailleurs inhabitueJ-lement élevés contre des organismes Gram-négatifs. Cstme activité élevée s’exerce contre de nombreuses sonores de I micro-organismes Gram-négatifs produisant des B-iactamases. Les composés conformes a 1’invention ’ 30 possèdent également une stabilisé élevee vis-a-vis .... des ß—lactarases produites par monte une série d’ organismes Gram-positifs et Gram-négatifs.
* Gr a constaté que les composés conformes à ! î l’invention exerçaient une ae.cavaté irr-aoicusilsEen-
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î .‘Ç 1
: - V
i 7 ί élevée contre des souches d’organismes du type des Pseudomonas , par exemple des souches de Pseudomonas aeruginosa, comme aussi une activité élevée contre divers organismes appartenant à la classe des , 5 Entérohactériacées (par exemple des souches des micro-organismes suivants : Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae» Salmonella typhimurium, I Shigella sonnei. Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis | 10 et, plus particulièrement, des organismes du genre i Proteus indole—positifs, comme Proteus vulgaris et
Proteus mor.-anii) et des souches d’Haemonhilus influenzae.
Ler, propriétés antibiotiques des comoosés 15 suivant la nresente invention peuvent très favorablement se comparer a celles des aiainoglycosides, comme 1’anuvacine ou la gentanicine. Ceci s’applique plus particulièrement à leur activité contre des soucnes de envers organismes du venre Pseudomonas 20 qui ne som pas sensibles à la majorité des comoosés antibiotiques actuellement disponibles dans ls commerce. Contrairement aux aminoglycosides, les anti-bio uLquss d ^ type des c epnaio so or in es ne font normalement preu\ e que g. 1 une xaiole toxicité chez 11 homme.
25 L’emploi des aminoglycasic.es sn thé ramie humaine tend à se limite- ou à se compliquer par la toxicité relativement é-ev?e de ces an ^loiotiques - Les antibiotiques du type des céphalosporines, conformes à la présente v ^ JL-i v3i* ui-* * 0 w t*w « Ο T- Cr'ï'n"* cy c*^ ç?^ 3u potentiell* cent supérieurs a ceux des aminogiycosides.
^ bt s seis ataxiques que l’on peut former par la réaction d'un ou des deux grouras c^boxvle nré-sents dans ie.- composés de la ios5U:e vénérais (l), comprennent iss seis avec ces basç.s inorganiques, 35 i comme les e sis de métaux alcalins (par exemple les I; sels de soc.iur. et de potassium) et «-»t es de ns étaux
C
ί 8 alcalino-terreux (par exemple les sels de calcium), les sels avec des amino-acides (par exemple les sels avec la lysine et l’arginine), les sels avec des "bases organiques (par exemple les sels avec les basas 5 suivantes : procaïne, pbénylétbylbenzylamine, dibenzyl ethylènediamine, éthanolamine , di éthanol amine et N-méthylglycosamine). D’autres sels atoxiques encore comprennent les sels d’addition d’acides, par exemple ceux engendrés avec les acides chlor— 10 hydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phos-.. phorique, formique et trifluoracétique. Les sels en question peuvent également se présenter* sous la forme l * de résinâtes engendrés, par exemple, avec une résine
Ide polystyrène ou une résine en copolymère de poly— 15 styrène-ûivinylbenrène réticulée contenant des grcu- 1 pes amino ou amino quaternaire ou des groupes acide t ^ I sulfonique, ou avec une résiné contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine d’acide polyacry-i lique. On peut également utiliser des sels de bases 20 solubles (par exemple des sels de métaux alcalins, h comme les sels de sodium) de composés répondant à la formule (l) dans certaines applications théra-peutiques, en raison de la aistributicn très rat ide I de ces sels dans le corps après leur administration.
25 Cependant, lorsque l’on souhaite pouvoir disposer i de sels insolubles des composés de la formule (l)
Ien vue d’une application particulière, par exemple pour la réalisation de préparations dépôt, en peut former ce tels sels de manière classique,, nar 1 30 exemple en faisant appel è des amines orgaricu.es Ι convenabl9 s.
I Les sels précités et d’autres sels encore, il comme les sels avec les acides toluène -p -suif oui eue et méthane-suifonicue, peuvent s’utiliser à titre c* ii 35 j intermédiaires pour la préparation et/ou la purifi- j| cation des composés de la formule (l), par exemple
; - !V
'v.
là ; - 9 I ' conformément aux procédés décrits dans la suite du [ présent mémoire.
Les esters métaboliauement labiles et ato-! xiques que l’on peut former à partir du composé apparenté 5 de la formule (I) comprennent les esters acyloxyalky-liques, par exemple les esters (alcanoyl inférieur)-oxy-méthyliaues ou (alcanoyl inférieur)oxy-éthyliques, comme les esters acétoxyméthyliques ou acétoxyéthyliques ou pivaloyloxyméthyliques. En plus des esters 10 susmentionnés, la portée de la présente invention s’ étend également aux composés de la formule (I) qui se présentent sous la forme d'autres équivalents physiologiquement acceptables, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables cul, tout comme 15 les esters nétabolicuement labiles, sont convertis in vivo en composés antibiotiques apparentés de la formule (I).
Les composés préférés conformes à l'invenxion comprennent les composés de la formule (j.j dans lesquels 20 Ra et R*5 représentent tous deux des groupes méthyle ou forment un radical cyclobutylidène avec l'atome de carbone aucuel ils sont attachés. Au surplus, les composés préférés son” ceux qui répondent a .is fox*” mule (l) dans laquelle R1 représente le groupe méthyle.
Dec composés conformes à l'invention toux particulièrement avantageux comprennent le (6R,7RΔ 7)-2-(2-aminothia2ole-A-yl)-2-(2-carbcxyprop-2- oxyimino)ac étamido/-3-(2-néthylpyrazoliun-1-ylméthyl)-cénh-5-èse---c£rbDxylste et le (6R, ??.)-?-£ (Z'-2~(Z- • ·. ·?.-* ar·’* nothiazcl e-i -yl / îrboxycycloeut- i-oiryininc ; - r * ♦ _T / —r f ^ Tri «r rv>C *“* Λ *? · ^ **" __ "1 M."ï"’ s rr·, £ y* r ♦ · ^ r% r·.·*^. K“ ^ * m* acexamidc^/—ci—-*-- <-.-j- ème-û-carboxyiete, ainsi que leurs sels atoxiçues et
^ , ^ x Ä ^ v» ·η - 1 ” «* *. >·*, £. *+ C
j ) * 0.^ .. UrX' w 3 O w* ^ w — J-Γ ^ V «- V- Ch. -U- bl jw' — v '»*· - » ^w - ‘5 iu'-sntion comprennent, par exemple, ceux dans lesquels i les svmboles Ra, R ei R ont les significations qui - 4b s—: ! i ; I 10 ;j Ra Rb R1 ' I a) Groupa alkvle il -CH3 -C2H5 | -C2H5 ~c2H5 ~CH5 ; 5 _ch3 -ch3 -c2h5 L -ch3 -c2h5 -c2h5 j' -C2H5 -C2H5 -C2H5 | "b) Groupes cycloalkvlïdène 1 (Ra - G - Rd) I" cyclopropylidène —CH-^ , cyclopentylidène -GH, I cyclopropylidène -C^H, cyclobutylidène -Ο,,Η, ! I cyclopentylidène -C2K_ 1 lp Or. peut utiliser 1-? cs—rss.és déorfts ci— j dessus en vue de traiter toute une série de maladies i : provoquées par des bactéries pathogènes chez les ; êtres humains et les animaux, comme les infections : I des voies respiratoires et les infections des voies , 20 urinaires.
Conformément è une autre de ses caractéris— f.
i tiques, la présente invention a également pour $ objet un procédé de préparation d?un composé axrti— é biotique répondant à la formule ce structure géna- f 25 raie (l) telle que précédenment définie ou d’un sel •m ’ * atoxique ou dsun ester néraboliquenent labile et L atoxique d'un tel composé, caractérisé en ce que : j* I ’* . (A) on acyle un coutosé retondant è la ’l , , i* I formule de structure généra,; servants 1 t A.
ί / ! n l i H H π i 1 R1
\ l/V
H2N — ·-f N
5 J-Νχ>-CHfli©] (II) cooe j £ dans laquelle R possède les significations susmen- j 10 tionnées, B représente > S ou —> 0 (a ou ß), et la ligne en traits interrompus qui relie les positions 2, 3 et 4, Indique que le composé est une substance du i type cépîi-2-ème ou céph-3-ène/» ou un sel d'addition d' acide (engendré avec, par exemple, un acide minéral, 15 tel que l’acide chlorhydrique, l'acide bronhydricue, l’acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphore que ou un acide organique, tel que l’acide méthane-suifonique ou l’acide tolusne-p-sulfonicue) ou un dérivé U-sïlylique d’un tel composé, ou un compose 20 correspondant possédant un groupe de la formule -COOR^5-en position 4, où représente un atome à’hvdroferl·3 ou un groupe bloquant 1s fonction carboxyle, par exemple le reste d’un alcool aliphatique ou araliphaticue esté-rogène ou d’un stannanol, silanol ou phénol est^ro^ne 25 (ledit alcool, phénol, sio.ö.ncl ou stannanol comportant, de préférence, de 1 è 20 auor.es ce carho^-' et 0 ' " V.·-- > un anion associé A , tel qu’un ion halogénure, par exemple chlorure ou bromure, ou trifluoracétate, à l'aide d’un acide de la .
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}r ! ^ ^ - 55 | î; p* 1S \ » 2 {*X11'' /y o.c.coor .
12 /“dans laquelle Ra et Rb possèdent les significations précédemment indiquées, R“ représente un groupe bloquant ! la fonction carboxyle (par exemple, tel que décrit plus haut à propos de la définition de R ) et R·' représente 5 un groupe anino ou amino protégj7> ou à l’aide d’un agent acylant qui y correspond, (B) on fait réagir un composé de la formule : 10 3
A
i; ^ C.CO.NH--j : ^ B~^ »! a H î fl (ÎV) 15 y P i-Jl—
ί \ i .ο7 CSX
O.C.COOF^“ λ
( COOR
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! K
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. 20 (dans laquelle R*, R , R"', E et la ligne en traits in- ' ' terrompus possèdent les signiflestions précédemment I . .. ..L . _ l ? . . . , . . , .
-, -· y» r-f t -, tr ne ' T~v C>\ "*\T £L *"· «> v. ^ v· -« ~ ·—· -«Cï v*·- — V* o **“ Τ’* £0 C £21 ~ CZ~ ^ : Γ uftt J C w X «. it'UiVCAiv' JL-.w-T w ^ C U1 C O i?** - S- * des atones d’hydrogéné ou des radicaux cloquant la f fonction carboxyle et X représente le reste renplaçable ï: 125 d’un composé nucleophile, par exemple un groupe aestoxy ou aichloracétant, ou ur. ctD::,5 d’halogène, tel que le chlore, le brome ou l’Iode), ou un sel d’un tel composé :f sur un alk"lryrazole de la formule : i . :: ‘ ,, ;f x'- * v I ·' '\ )' (V)
A
1 35 j dans laquelle R 1 possède les signiflestions précéien- 1 j ment Indiquées, ou i - 7Γ 13 (C) on fait réagir un composé de la formule : R3 ; c 5 \ / « H „ --C.CO.NH : |/\ ! N I ' 1 /K «·-.
! \ Ra (Tl,^c¥^ ; O.C.COORte COOR4 ’° > (dans laquelle R“, R , R , 3 et la ligne en traits interrompus -possèdent les significations précédemment ~ L· da 15 indiquées et R‘ et R'“ représentent tous deux dans ce I cas des groupes bloquant la fonction carboryle), ! sur un agent d’alkvlation servant à intro- ' duire le substituant R 1 dans le noyeu pyrazole, et ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou sou-20 haitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions cul suivent, en n'importe quel ordre voulu : i) conversion d'un isomère L1- en l'isomère Δ-' souhaité, 25 ii) réduction d'un composé dans lequel Ξ estp>S—G pour former un composé dans lequel B estp^S, iii) conversion d’un groupe oarfcoxyle en un sel atc-xique ou en une fonction ester métabcliquement - ►-v -, , m. O P r* r*" “ ZZ & V» k-" «r ·*- W w * - v'v-· - - — w* t — *- ·**. t A *r » ré ·— ν· ?»"-*- T*, r» v*. ·** * ^ ' —· ΤΛΛ - ζζ < --r » t — ·“ JL V j w-L— w - _ __ v "— w -- w _ w w « --λ w. — - w* «t^ w i- — x-t C»-.A w _ce e. —OnCc-ILO-j. 3cruC.fcjr' J.Θ Co./Ox-c i *~pOU» .--c*Cc._' , lèrr- ^ -T*\ /-x Ci.'-* ςη ( Πώ^Τ'ί ^ T «-î w.* <* ta.' .·« v» ïJ A G* 'w*’ w w --· ^ . » y C·!. tt X JL· if U j «À w bé L* O , „L. Ci ce, un composé du type cépu-y-èue, ΔΡ ( Les agents aoylants eue l’on -peux utiliser fl “ * H en vue de la nrénaration des comnoses de la formule h ~
-· J
i i i i - 14 I : (i) comprennent des halogénures d’acides, en particulier les bromures ou les chlorures. De tels agents '< - acylants peuvent se préparer en faisant réagir un acide de la formule (III) ou un sel d’un tel composé 5 sur un agent d’halogénation, par exemple le penta- chlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le ί' chlorure d’oxalyle.
i. Lorsque 1 ’ on fait appel à un sel d ’ addition d’acide du composé de la formule (il), on traite géné-i 10 râlement ce dernier par une base avant de procéder à la réaction sur le composé de la formule (III) ou un agent acylant qui y correspond.
Les acylations réalisées en utilisant des , halogénures d’acides peuvent s’effectuer dans des i5 milieux réaccionnels aqueux ex non. aaueux, commodément à des températures qui fluctuent de -50 à +50aC, de préférence de -20 à -pO°C, si on le souhaite en présence d’un agent fixar.x les acides. Les milieux | reac uionnels appropries coziprsnnenx ces catones 120 aqueuses, comme l’acétone aqueuse, des esters, tels que l’acétate û’éthyle, des hydrocarbures halogènes, 1 tels que le chlorure de méthylène, des arides, tels que le diméthylacétamlde, des nitriles, tels aus 1* acétonitrile ou des mélanges de deux ou ulus de deux 25 de uers sg_lv an -s. Comme agenxs fixant les acides i . uu^ropr-Si j on peu ^ cixer nés asiriss tertiaires !(par exemple triéthvlamine ou giméthylanil 1ns) , des bases inorganiques (par exemple carbonate de caXc^im (->» - Tll Γ* Cs ne. ~ rs *2 A *·***. ' -* — wwt w w- u'üui ------ ~z. ~ ^ %>j=. ^ •mi -a r-·,*-**^·* ο i oc *·—— fc.« j w w H *»- C* U. OAVdtfo C-c; * j v — —Π — “ΐί lll* ΘΓ'Ι OXVÎLtî ’j , - — zr ~ ^ ^ | d’éthylène ou oxyde de propylène) qui lient ou fixent ί s l’acide halogénhydrique liséré au cours de la réac- I "CHOU C. * &.C\rJi3. ι.ίΟΓ*» i: . Γ 1 ' 15
Les acides de la formule (III) peuvent I eux-mêmes s’utiliser à titre d’agents acylants pour ' la préparation de conroosés de la formule (i). Les I ^ acylations réalisées à l’aide d’acides de la formule 5 (HD s'effectuent avantageusement en présence d’un j agent de condensation, par exemple un carbodiimide, ; tel que le Ν,Ν’-dicyclohexylcarbodiimide ou le : N-éthyl-N’-y-diméthylaminopropylcarbodiimide, un ; composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole, [ 10 ou un sel d’isoxazolium, comme le perchlorate de j N—éthyl-5-pbénylisoxazolium.
; __ Cn peut également effectuer l’acylation avec d’autres dérivés amidogènes d’acides de la formule (III), comme, par exemple, un ester activé, 15 un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (formé, par exemple, avec l’acide pivaliqua ou avac un halo-formiate, tel qu’un ’naloformiate d’alkyle inférieur). On peut également former des anhydrides mixtes avec des acides du phosphore (par exemple l’acide nhos-20 phorique ou l’acide phosphoreux), l’acide sulfurions ou des acides aliphatiques ou aromatiques sulfonioues (par exemple l’acide toiuene-p-sulfonique). On peut commodément former un ester activé in situ en utilisant, par exemple, le 1-hydroxy-bensotriazole, en 25 présence d’un agent de condensation tel que décrit plus haut. On peut aussi préformer l’ester activé.
Les réactions d’acylation faisant intervenir les acides libres on leurs dérivés -----o susmentionnés se réalisent, avança g eus ex sut cars un 30 milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le di^éthyl-formamide ou l’acétor.itrile.
Si on le souhaite, on veut rési * réactions ci-dessus en présence d’un catalvseur, 35 j tel eue la 4-dimethylsr3inopyridine.
/ '-1 j i · 16 I . Si on le souhaite, on peut préparer les acides aminés de la formule (III) et les agents acy-lants qui y correspondent et les employer sous la forme de leurs sels d’addition d’acides. Ainsi, par 5 exemple, on peut commodément utiliser les chlorures d’acides sous la forme de leurs chlorhydrates et les "bromures d’acides sous la forme de leurs brom-hydrates.
Dans le procédé (B) ci-dessus, 1’alkylpyrazole 10 de la formule (V) peut déplacer une très grande variété - de substituants X de la céphalosporine de la formule (IV). Dans une certaine mesure, la facilité du déplacement en question est proportionnelle au pKa de 1’ acide HX dont le substituant dérive. Ainsi, des atomes 15 ou groupes X qui proviennent d’acides forts tendent, en général, d’être plus aisément déplacés que des atomes ou groupes qui dérivent d’acides plus faibles. La ! facilité du déplacement peut également être apparentée, 1 dans une certaine nas-are, i l'identité du substituant I 20 r1 dans le composé de la formule (V).
1 Le déplacement ce X dans le procédé (B) peut I commodément s’effectuer en maintenant lac réactifs en l solution ou en suspension. La r«actic~
1' - — w — — w W
J avantageusement en utilisant de 1 à 30 moles, par ' 2p exemple de 1 a lu moles, du co.muosé de 1s 2»·^-,,-' (y's '] dans un milieu réactionnel convenable. Le compose (?) peut lui-même s’employer comme solvant, j ^ss réactions de déplacement nucléonhile j ^ peuvent eooaodfcent se réaliser sur des coapôsés de J , -· la îcranle (ïv) Sans Ifrsctels le substituant i; est un atome d· halogene ou ur. g roue 9 acvloxv o— •t tel que décrit ci-dassous.
Groupes acvlo?’±
Les composes de la formule (IV) dans T
j représente un groupa aceuouy, constituent des matières :« I de départ commodes à utiliser pour la mise sn oeuvre u 17 . de la réaction de déplacement nucléophile avec le composé de la formule (V). D’autres matières de départ de cette classe comprennent des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente le reste d’un acide 5 acétique substitué, par exemple l’acide chloracétique, l’acide dichloracétique et l’acide trichloracétique.
Les réactions de déplacement sur les composés (IV) possédant des substituants X de cette classe, plus particulièrement dans le cas où X représente un groupe 10 acétoxy, peuvent être facilitées par la présence d’ions iodure ou thiocyanate dans le milieu réactionnel.
Le substituant X peut également provenir de l’acide formique, d’un acide haloformique, comme l’acide chloroformique ou d'un acide carbamique.
15 Lorsque l’on utilise un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un groupe acétoxy ou acétoxy substitué, il est généralement souhaitable que le groupe dans la formule (IV) soit un atome d hyor ogène et que B représente I>S.
20 Dans ce cas, on effectue avantageusement la réaction dans un milieu aqueux.
Dans des conditions aqueuses, on maintient avants- C* 1 5 -»»n û q ”7 P ” m : c.7 ****** r* | ~ *τ^Τ— p· ^ ! r Λ Λ i » » *— ·» Λ "v— τη I ^ s, ♦ n a
Cj V ^--L ^ vX» —. Li Lr. le ù‘vi_w*. ___ tCw ·-Ä " O
dans la plage de 6 à S, au besoin par l’addition d’une 25 base. La hase est commodément un bicarbonate ou un hydroxyde de métal alcalin ou ce métal alcalino-terreux, tel que l’hydroxyde de sodium on le cioarbo^s-*
Lors eus l'on utilise des composés ce la e frvh ji. utid “ tii C f v3/. V ^ Q*5^, -y. 1 p ~ ^ c c.
*r cor^Lc-*ticr. s u:.r χ ~ -ήτ;êr sizur* e * w —s ** w rc «*w* i de préférence de 5C°i à 5CC1.
Le procédé susmentionné utilisant les composés de s q ~ r\ ·1 ^ TTT ^ “*!·— ·!». «- *-> ? — — - . , -- *a en... i w —_ . — C n . w» ~ "C , - w t:: t: 2Γ* ^ ^ T mi * 15' ^ d ~ ^ c*- ·— 7" w _ _ .7 M" «», v ig -p u. _ C· ,». w"Lq “ Z~ O c* ^ y* y. τ· ^ • u5 ! décrite cans ce oravet cntannique nc 1.2-^1.557.
A- i : ! 18 ΐ * i : ! ! Kalogenes
1 * ...1-.1 Ul. I II I
' On peut avantageusement utiliser des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome , de chlore, de brome ou d’iode, à titre de matières de i 5 départ pour la mise en oeuvre de la réaction de dépla- r ! cernent nucléophile avec l’amine de la formule (V).
! Lorsque l’on utilise des comooses de la formule (IV) I * 4
de cette classe, E peut représenter S —> 0 et R
peut représenter un groupe bloquant la fonction car- ' i 10 boxyle. On effectue commodément la réaction dans un | ^ milieu non aqueux qui comprend, de préférence, un ou • plusieurs solvants organiques, avantageusement de ! - nature polaire, tels que des éthers, par exemple le I dioxanne ou le tétrahvdrofuranne, des esters, par j i 15 exemple l’acétate d * éthyle, des amides, par exemple ii le formamide et le ;v,i:-dimeehylformarnide et des cétones, J par exemple l’acétone. D’autres solvants organiques II convenables sont décrits plus en détail dans le brevet b britannique n° 1.525,551.
• 20 Dans le cas de réactions effectuées sur des com posés de la formule (IY' dans laquelle ?!* et ?.Uci sort des groupes bloquant 1s fonction carbcxyla, de produit 1 j. sera obtenu sous forme de sel du type halogénure cor- ;’! respcndant que l’on peut, si on le souhaite, soumettre j ! 25 à une ou plusieurs réactions d’échange d’ions afin d’ i 1 obtenir un sel comportant l’anion voulu, il Lorsque l’or, utilise un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome d’halogène ;t tel oue décrit plus haut, or. réalise commoitmenv.. ma ide préférence ce C a - j:.c- 2.
Dans le procédé (c) ci-dessus, on fait avanta-reusamant réagir le eempor·^ de la formule (Vl': sur un amène i: a_ry--— -=· - -r.-:._. n c,irs -i-.»5-*' - 135 rsnrésente un groupe labile, comme un atone d!halogène (par exemul© un atome d’ioue, de chlore ou ce brome) c \ * __ 19 ou un groupe hydrocarbylsulfonate (par exemple mesy- η late ou tosylate), ou bien R. Y peut représenter un sulfate de dialkyls, par exemple, le sulfate de dimé-thyle. On préfère 1’iodométhane comme agent de méthy-5 lation. La réaction d’alkylation se réalise, de préférence, à une température qui fluctue de 0 à 60°C, avantageusement de 20 à 4C°C. Lorsque l’agent d’alkylation est liquide dans les conditions réactionnelles, comme c’est le cas de 1’iodométhane, ce dernier peut 10 lui-même servir de solvant. On peut aussi commodément effectuer la réaction dans un solvant inerte, tel qu’ un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, un aride, par exemple le dinéthylformamide, un alcanol inférieur, par exemple l’éthanol, une di(alkyl inférieur)cétone, 15 par exemple l’acétone, un hydrocarbure halogène, par exemple le dichlorométhane ou le cnlorofsrne, ou un ester, par exemple l’acétate d’éthyle.
Le composé de la formule (VI) utilisé à titre de matière de départ pour la mise en oeuvre du procédé 20 (C) peut se préparer, par exemple, par la réaction d’ s v--\ r* m q m r< o 1 ·το -f* r\ -v-»*— p f ^ f ~ " P ™ r£ ·** r ”*. * ^ c* KJLlX w· u;.. J j w J- H -L 'vt x, .J u Ka_w ^ «u k > Uv w wi. L» i_x il V'CT"!· ï « * >^vi b) ^ Η ^ ^ -T *. —! Ί ^ ^ "1 — >—- Vi ^ V*i N--, wt '* " -- — U- ».* mim — % '»*» * w ... —«... J. — V- —». _u. U SX _U w» j’.SviAt'* qc q »η'-j n ci r» ,ϋη 1 ^ 1θ »"*" ί r> ·*» *T — α à r ' du procédé (Ξ).
25 Le produit de la réaction peut être séparé du mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, du nucleophile non entré en réaction et c’autres substances, par mise en oeuvre de tourne une série de procédés comprenant 1s recristallissticn, 1'ionophcrèse, 1s chromatogra- exemple par chromatographie sur des résines échangers c. s v d’ions) ou des résines cacroréticulsires.
r* •y j ·» · C.« ».
/ C; C C ci __ r» n p-, r- t~^· ~ - *.* ^ »-. .» , v».. n y.
15 vention ceuvent être convertis en dérivés L·' corres— f1· j pondants, par exemple, par traitement de l’ester Lc -f- par une base, comme la pyridine ou la triéthylamine.
! : 20 ί ' ί
On peut également oxyder un produit réac— j tionnel du type céph-2-ème de façon à obtenir le ! j 1-oxyde de céph-3-ètne correspondant, par exemple, i par réaction sur un peracide, par exemple lracide ί 5 peracétique ou l’acide m-chloropsrbensoïque; le | sulfoxyde ainsi obtenu peut, si on le souhaite, | être subséquemment réduit de la manière décrite ci-dessous pour donner le sulfure de ceph-3-ème c orre sp ondant.
ΊΟ Lorsque lTon obtient un composé dans lequel B est >»S —> Oj ce composé peut être converti en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d’acyloxysuifonium ou d * alcoxysulf onium corres— i.
; pondant, préparé in situ par réaction sur, par 15 exemple, le chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d’acétoxy suif onium, la réduction étant effectuée, (par exemple, à l’aide de cithionite de sodium ou è l’aide d'ions iodure , comme dans une solution ά' I iodure de potassium dans un solvant miscible a l'eau, (20 par exemple, l’acide acétique, l'acétone, le tétrs— hydrof urarme, le dioxanne, le air.éthyliormeinide ou : ' le diaétbylacétamide. La réaction r-eut s’effectuer I à une température qui fluctue de -20 à +50oC.
\ Les dérivés au type ester métaboliquement ' 25 labile des composés de la formule (I) peuvent se !* préparer en faisant réagir un composé de la formule ;l (l) ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé, if sur un agent esterixiant convenable, comme un halo— 1 génure d'acyloxyalhyle (par exemple 1'iodure), coûoc- 1 ' 30 dément dans un solvant organique inerte, tel que le j* r diméthylforsamide ou l'acétone, cette réaction étant jl suivie, en cas de nécessite, d'une élimination de n' ™ t h ίρ 1 " - Fi_ ^ ‘ /h / 1 / I* 21 t i i
On peut former les sels avec des bases des I ' composes de la formule (l) en faisant réagir un acide ! de la formule (I) sur la base appropriée. Ainsi» par exemple, on peut préparer les sels de sodium ou de 5 potassium en utilisant le 2-éthyl-hexanoate ou le bicarbonate respectif. On peut préparer des sels d*addition d’acides en faisant réagir un. composé de i la formule (I) ou un dérivé du type ester nétaboli- quement labile d’un tel composé sur l’acide approprié. 10 Lorsque l’on obtient un composé de la for mule (I) sous la forme d’un mélange d’isomères, on i peut obtenir l’isomère syn, par exemple par mise en oeuvre de procédés commodes, comme la cristallisation i ou la chromatographie.
15 Pour l’utilisation à titre de matières de départ pour la préparation de composés de la formule générale (i) conformes à la présente invention, on utilise, de préférence, des composés de la formule générale (III) et des halogenures d’acides et des 20 anhydrides qui y correspondent, sous la forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères anti correspondants, contenant au moins SG % de l’isomère syn.
On peum préparer les acides de la formule 25 (III) (à condition que Ra et Rb forment un groupe cyclopropylidène avec l’atone de carbone auquel ils sont attachés) par l’éthérification d’un composé de la formule qui suit :
* "P
- . A.
I 1 , (VII) i '__Z__1 r* f r~ Λ- A.;; / • 22 (dans laquelle R-5 possède les significations orécitées . et R représente un groupe bloquant la fonction car-boxyle), par réaction sur un composé de la formule générale qui suit : 5 Ra I p T.c.cooa^ (VXÎI) R° *t_ rj I 10 (dans laquelle R , R° et R" possèdent les sigaifica— | tions précédemment indiquées et T rennes ente un atome | ' - d’halogene, comme le chlore, le brome ou l’iode, un I groupe sulfate ou un groupe suifouate, tel que tosylate) , cette réaction étant suivie de l’enlève— ^5 ment du groupe bloquant la fonction carboxyle Pu5. -La séparation des isomères peut sreffectuer soit avant, soit après 1’ éthérification en question»
On réalise généralement la réaction à1 éthérification en présence d'une base, par exemple le carbonate de i potassium ou l’hydrure de sodium et on la réalise avantageusement dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de âiméthyle, un éther cyclique, ; tel que le tétrahvdrofuranne ou le dioxanne, ou un.
amide IT, N-disubstitué, tel que le diméthyliorsanida. Dans ces conditions, la configuration du groupe oxyimino est sensiblement inchangée par la rêaction d1 éthérification r Lu réaction doit être effectuée en | présence d’une base si l’on fait appel è. un sel dr addition d’acide d’un composé de la formule (YI1). dO On doit utiliser la base er_ ms quantité cul suffit ; à neutraliser rapidement l’acide en question» J ’’ On peut également préparer les acides de la I formule générale (Üi) ?ar réaction d’un composé i I de la formule qui suit :
;W
r v ; ; \ 23 ; p 3
! A
S N
| - CO. COOR5 (IX) « 1 5 (dans laquelle R5 et R5 possèdent les significations 1 précédemment indiquées) sur un composé de la formule I Ra I ? RÀ'Ï.O.C.COOR (X) ^ I, 10 - j ps Vv p : (dans laquelle R , R et .1“ possèdent les significa tions précitées), cette réaction étant survie de 1’ enlèvement du groupe bloquant la fonction carboxyle ! 15 R-" et, lorsque cela se revèle necessaire, d'une : séparation ces isomères syr. et anti.
La réaction mentionnée en dernier lieu s' applioue tout particulièrement bien à la préparation des acides de la formule (III) dans laquelle Ra et F? 20 forment un groupe cyclopropylidène avec l'atome de carbone.auquel ils sont attachés. Dans ce cas, les composés concernés de la formule (X) peuvent se préparer de manière classique, par exemple, par mise en oeuvre ce la synthèse décrive dans le brevet belge 25 n° 856.422 pour la préparation de l-anino-oxyeyclo-propane carboxylate de t-cutyle.
On peut convertir les acides de le. formule (III) en anhydrides et halogénures d'acides correspondants et en sels d’addition d’acides par mise en 30 oeuvre de procédés classâmes, rar exerrls« de la
Lorsque X représente un atome d'halogène ! (par exemple, le chlore, le brome ou l'iode) dans *-—T la formule ΓIVN· on reut nrerarer les cor^c'^~ .-% = I 24 m départ du type céph-3-ème de manière classique, par exemple par halogénation d’un Ιβ-oxyde d’un 7ß-amino protégé-3-méthylcéph-3-è:ne~4-carDoxylate, élimination du groupe 7ß~prolecteur, acylation du 5 composé du type 7ß-amino ainsi obtenu de façon à former le groupe 7p-acylamido souhaité, par exemple d’une manière analogue au procédé (A) susmentionné, cette opération étant suivie de la réduction du 1 10 groupe 1ß~oxyde ultérieurement au cours de la suite réactionnelle. Ce procédé est décrit dans le brevet * -, britannique n° 1.326.531. Les composes du type ! céph-2-ème correspondants peuvent se préparer par . - mise en oeuvre du procédé décrit dans la demande de * 15 brevet néerlandais publiée n° 6.302.013 par réaction du composé du type 5-méthy 1 cérh-2-ème sur le K-bromosuccinimide, de façon a engendrer le composé au type 3-bromométhylcéph-2-ène correspondant.
I Lorsque X dans la formule (IV) représente ; 20 un groupe acétoxy, les matières de départ en question peuvent se préparer, par exemola, par acylation de *' l'acide Π—a~ in o c épb al o sp o r an loua, par exempte, drun- É manière analogue à celle décrire a propos du procédé ; (A) susmentionné. Les composes ce la xormule (!'// 1 25 dans laquelle X représente d'autres groupes acyloxy peuvent se préparer par acylation composes I 3-hydroxyméthylicues corresponcents qui. peuvent se préparer, uar exenrle, uar l'hycroryse des composes 3-acétoxyméthyliques approprias, par exemple, ds ma |jj 30 manière décrite dans les brevets oritameues rx J ~ I.474.519 et 1.531-212.
’t Les composes de la formula peuvent se prl- {: parer de manière classique, oar exemple par déplacement 35 méthylique c o r r e sa o ri an t à l'aide d’un allzyip yrazole. if * J ur. autre rrccédé de crée are ti et ces matières de JL derart de la formule (II) se caractérise par la dépro-
T
1 . 25 i ! tection d’un composé du type 7i3_amino protégé correspon dant d’une manière classique, par exemple en utilisant du PCI*.
1 5 i II faut noter que les substances de la formule 5 (il) sont de nouveaux composés et, qu’à ce titre, la portée de la présente invention s’y étend également.
;
Il faut bien comprendre que dans certaines j ûes transformations susmentionnées, il peut être nécessaire de protéger n’importe quels groupes sen-^0 sibles dans la molécule du composé en question pour éviter l’apparition de réactions secondaires indési-ί râbles. Par exemole, au cours de n’inroorte lacuelle des réactions faisant partie de la suite réactionnelle susmentionnée, il peut être nécessaire de protéger le groupe îbi^ ûu radical anInothiazolyle. par exemple par tritylation, acylation (par exemple chloracétylation) , protonation ou tout autre procédé convenable _
Le groupe protecteur peut ensuite être enlevé de toute manière commode qui ne provoque pas de dégrada— 20 tion du composé souhaité, par exemple, dans le cas d'un grouoe trityle, en utilisant un acide carboxy-lioue éventuellement halogène, par exemple l’acide acétique, l’acide formique, l’acide chloracétigue ou ** ’ acide trif luoracéticua, ou en utilisant un acide 25 . - η PT, oxemnle l’acide chlorhvdrioue ou des a« +»is acides, de préférence· en présence d’un solvant protique, tel que l'eau, ou, dans le cas d’un grouse chloracétyle, par traitement à l’aide de -zr,. thiourée.
- - T—' C. m b « S. m r-p-.ry r- £ ^ "tvt" < <=» , t Λ Q CT ΤΌ -y * ** *- » —1 ^ * utilisés pour p-d= -s ~cr— mule (I) OU pour la préparation des matières fie ,, r r sont: ave r m a ™ eu -—^1 p -ο γ^λ-.·->c.t? U. C: Jv— — — w — »-» *->—— - ~ *z>~- ^-T-.». St - di zz. Ctie U OU — - - . . , - . , j convenable de la surme des réactions, ccnnodement au I cou-s de la dernière étape de cette suite. Cependant, .* k : A' ÿ.
; I 26 j * ! ' il peut être commode, dans certaines circonstances, ; d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle métaboliquenent labiles et atoxiques, comme des groupes acyloxyméthyle ou acyloxyéthyle (par exemple 5 acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ou pivaloyloxyméthyle) et de conserver ces groupes dans le produit final de ; façon a obtenir un dérivé du type ester approprié d* un composé de la formule (l).
Des groupes bloquant la fonction carboxyle 10 convenables sont bien connus des spécialistes de la technique, une liste de groupes carboxyle blooués illustratifs pouvant se trouver dans le brevet britannique n° 1.599.055. Les groupes carboxyle bloqués préférés comprennent les radicaux aryl(alcoxy infé- I 15 rieur)carbonyle, tels que p-méthoxybenzyloxycarbonyle, I p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxycarbonyie; | les groupes (alcoxy inférieur)carbonyle, tels que it-butoxycarbonyle et les groupes halo(alcoxy inférieur) ? carbonyle, tels que 2,2,2-triohloréthoxy carbonyle.
!| 20 Le ou les groupes bloquant la fonction carboxyle peu— vent subséquemment erre enlevés par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés convenables décrits ;f dans la littérature; ainsi, par exemple, l'hydrolyse l catalysée à l'aide d'un acide ou d'une base s'appli- 25 que dans de nombreux cas, tout comme des hvdrolvses I à catalyse enzymatique.
Les exemples qui suivent illustrent la nré- i v. ^ sente invention sans pour autant limiter cette dar-'\ . „ nière. Toutes les n&nçerauures qui figurent dans les 30 exemples y apparaissent er degrés Celsius. Le terme ij *- "pétrole" désigne l'éther de pétrels (P.E. 40-60°).
:f ψ i ' s i . j 9 27 le "Calofort U" est une forme de carbonate de calcium finement divisé. L’abréviation t.l.c. désigne la chromatographie en couche mince. On a déterminé les spectres de résonance magnétique protonicme sur les 5 produits à 10C iîHz. Les intégrales étaient en accord avec les attributions, on n’a pas déterminé les signes des constantes de couplage, J, en Ez. On a utilisé les abréviations suivantes : s = singlet, d = doublet, dd = double doublet, m = multiplet et À3q = quartet AB. 10 L’abréviation ”DMSC" désigne le sulfoxyde de diméthyle. Préparation 1 1 g )-2-( 2-Aminothiazole-4-vl)-2-(hvdroxvimino)ac états d’éthvle A une solution agitée et refroidie à la 13 glace c *aceto-acétate d*éthyle (292 g) dans de 1* acide ace mm que glacial (29o ml), on a ajouté une solution, de nitrite de sodium (130 g) dans de l’eau (400 ml) à un débit tel que la température réactionnelle ss maintînt en dessous de 10°C. On a poursuivi 2u l’agitation et le refroidissement pendant environ 30 minutes, puis on a ajouté une solution de chlorure de potassium (l5ü g) dans de l’eau (300 ml). On a agité le mélange ainsi obtenu nendant une heure.
On a séparé la phase huileuse inférieure et on a “5 extrait la phase aqueuse par de l’éther diéthylicnie. On a combiné l’extrait à l'huile, on a lavé le tout uu.ccessi"vernenn avec de l’eau et une saumure satures, on l’a séché et évaporé. Cn a lave l’huile résiduelle qui se solidifia nar rites avec eu retrcle et on l’e ► 7 '"‘y " ** séché sous vide sur ce l'hydroxyde potassium, de - Syüü ο ob o-nur du ( i. j —u—_ nycroxyismo >—o-‘Guo ou.tyra.te d’éthyle (309 g).
On & c.i bc ~ ^ —— on c-Ό“ cr “ -- .* roi a i e __ I à la glace de (2)-2-(hviroxvinino)-3-oxdoutvrate d’ «J éthyle (ipO g) dans au diohlcrométhane (400 ml) /t 28 j goutte à goutte, par du chlorure de sulfuryle (140 g). On a maintenu la solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant 3 jours, puis on l'a évaporée. ! ! On a dissous le résidu dans de l’éther diéthylique, I 5 on a lavé la solution par de l’eau jusqu’à ce que J les liqueurs de lavage fussent pratiquement neutres, I puis on a séché la solution et on l’a évaporée. On a dissous l’huile résiduelle (177 g) dans de l’éthanol (500 ml) et on a ajouté de la diméthylaniline (77 ml) . 10 et de la thïourée (42 g). Après deux heures, on a filtré le mélange et on a lavé le résidu par de 1’ î éthanol puis on l’a séché de manière à obtenir le i* composé indiqué dans le titre (73 g); P..F. 188° (décomp.).
15 Préparation 2 [.· (2) -2-hydroxyimino-2-( 2-tritylaminothiazoie-4-yl)- acétate d’éthyle, chlorhydrate ; On a ajouté du chlorure de trityle (16,75 g), par fractions et en l’espace de deux heures, à une 20 solution agitée et refroidie (-30°) du produit de la â préparation 1 (12,91 g) et de triéthylamine (8,4 ml) dans du diméthylxormamiae (23 ml) . On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à 15° en l’espace d’une heure, on l'a agité pendant deux heures supplémentai— jf 25 res et on l’a ensuite réparti entre de l’eau (500 ml) et de l’acétate d’éthyle (500 ml). On a séparé la phase organique, on l’a lavée avec de l’eau (2 x - 500 ml) et on l’a ensuite secouée avec de l’acide chlorhydrique 1N (500 ml). On a recueilli le préoi-30 pité, on l'a lavé successivement avec de l’eau (100 ml), de l’acétate d’éthyle (200 ml) et de 1’ éther (200 ml) et on l’a séché sous vide de façon à I obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide blanc (16,4 g); P.F. 184 à IBS® 35 (décomo.).
T
I ' 29 s
J
f j , Préi^aratlon_3^ I ( z )^2- ( 2-t-butoxyc arbonylp rop-2-oxyimiuo )-2-( 2- I * triÎy3-aminothiazole-4-yl) acétate d* éthyle 1 On a ajouté du carbonate de potassium (34,6 g) j 5 et du 2-bromo-2-méthylpropionate de t—butyle (24,5 g) ‘1 à utie solution agitée sous atmosphère d*azote du pro— î duü la préparation 2 (49,4 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (200 ml) et on a agité le mélange à la ; température ambiante pendant 6 heures. On a versé le ! „ 10 mélange dans de l'eau (21), onl'a agité pendant S- • no minutes et on l’a filtré. On a lavé le solide avec * de l'eau et on l’a dissous dans de l’acétate d’éthyle ! (600 ml). On a lavé la solution successivement avec j de l'eau, de l’acide chlorhydrique 2N, de l’eau et 15 uru' saumure saturée, puis on l’a séchée et évaporée, j On a recristallisé le résidu dans du pétrole de - fac^n à obtenir le composé indiqué dans le titre .! (- g), P.F. 123,5 à 125°.
\ préparation 4 i 20 Ac* de (Z) -2-( 2-t-butoxycarbonylpron-2—oxyimino) -2- ( P^tritylaminothiazole-4-yl)acétique j On a dissous le produit de la préparation 3 (: g) dans du méthanol (20 ml) et on y a ajouté de I i’hydroxyde de sodium 2N (3,3 ml)- On a chauffé le 25 change au reflux pendant 1,5 heure et on l’a i ensuite concentré. On a repris le résidu dans un r.r*ange d’eau (50 ml), d ’ acide chlorhydrique 2ΙΊ .{ (- ml) et d’acétate d’éthyle (50 ml). On a séparé s i „ ir phase organique et on a extrait la phase aqueuse ij 30 rr'· de l’acétate d’éthyle. On a réuni les solutions !j ’* organiques, on les a lavées successivement avec de ’ g vau et une saumure saturée, puis on les a séchées », e. évaporées. On a recristallisé le résidu dans un „ change de tétrachlorure de carbone et de pétrole ] 55 j c.- manière à obtenir le composé indiqué dans le u · t -ne (1 g), P.F. 152 à 15o° (décomo.).
^ / i 30
Préparation 5 ( Z) -2-( 2~tritylan]inothiazole-4-yl ) -2- ( 1-t-butoxy-carbonylcyclobut-l-oxyimino) acétate d’éthyle
On a agité le produit de la préparation 2 ' 5 (55,8 g) sous atmosphère d’azote, dans du sulfoxyde. .
de diméthyle (400 ml), avec du carbonate de potassium (finement broyé, 31,2 g), à la température ambiante.
Après 30 minutes, on a ajouté du 1—bromo cyclobut ans— carboxylate de t-butyle (29,2 g). Après 8 heures, on a encore ajouté 31,2 g de carbonate de potassium. On a ajouté une quantité supplémentaire de carbonate de potassium (6 fractions de 16 g) au cours des trois jours suivants et on a ensuite ajouté une quantité supplémentaire de 1—bromocyclobutaneearboxylate de ') 15 t-butyle (3,45 g) après trois jours. Après quatre jours en tout, on a versé le mélange dans de l’eau glacée (environ 3 litres) et on a recueilli le solide formé par filtration et on l’a convenablement lavé avec de l’eau et du pétrole. On a dissous le solide 20 dans de l’acétate d’éthyle et on a lavé la solution avec une saumure (deux fois), on l’a séchée avec du 5 sulfate de magnésium et on l’a évaporée jusqu’à 1* obtention d’une mousse. On a dissous cette mousse : '·* ; [J dans un mélange d’acétate d’éthyle et de pétrole ! ^5 (1:2) et on l’a filtrée à travers du gel de silice |; (500 g). L'évaporation a donné le composé indiqué dans le titre (60 g) sous la forme d’une mousse jaune, (CHBr-) 3400 (KH) et 1730 cm“"1 (ester).
Π1 ci 3%. j
Préparation 6 * a. ~~ r [ 30 Acide (Z)-2-( 1-t-butoxycarbonvlcyclobut-l-oxylmino)- .. 2-(2-tritylaminothiazole-4-yl) acétiaue j; , _ --————————-—---i- P On a chauffé un mélange du produit de la préparation 5 (3,2 g) ex de carbonate de potassium (1,65 g) au reflux dans du méthanol (180 ml) et de \:t\ 55' l’eau (20 ml), pendant 9 heures et on a refroidi le "i ir H / v i ! ( i * 31 % mélange jusqu’à la température ambiante. On a concentré le mélange et on a réparti le résidu entre de l’acétate d’éthyle et de l’eau, à laquelle on avait ajouté de l’acide chlorhydrique 2N (12,2 ml). On a séparé la 5 phase organique et on a extrait la phase aqueuse par de l’acétate d’éthyle. On a lavé les extraits organiques réunis avec une saumure saturée, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,3 g); *max (éthanol) 265 nm (E^m243).
10 exemple 1 a) ( 1S, 6R,7R)-3-Bromométhyl—7-/~~(Z)— 2— (2—t-butoxy— carbonylprop-2—oxyimino ) -2- ( 2-tritylarainothiazole- 4-yl) acétamido7céi?h-5-ème-4-carboxylate de ; dinhénylméthyle, 1-oxyde i 15 On a traité une solution du produit de la | préparation 4 (0,526 g) dans du tétrahydrofuranne sec (6 ml) par du 1-hydroxybenzotriazole monohydraté | (0,141 g) et du N,N-dicyclohexylcarbodiimide (0,198 g) ' dans du tétrahydrofuranne (4 ml). On a agité la sus- 20 pension en développement pendant JO minutes à 23° et on l’a ensuite filtrée. On a traité une solution de 1—oxyde de (lS,6R,7E)-7“2-mino—J—bromométhyleéph— 3-ème-4-carboxylats de diphénylméthyls (0,427 g) dans du dichlorométhane (2o0 ml), à 23°, par le filtrat 25 susmentionné. On a agité la solution pendant 18 heures à 20-25°, on l’a évaporée jusqu’à siccité et on a dissous le résidu dans du dichlorométhane et on a lavé la solution ainsi obtenue successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, de l’eau et ; 30 une saumure, puis on l’a séchée et évaporés sous vide de façon à obtenir une mousse (1,0 g) .
•î On a purifié cette mousse par chromatographie sur des plaques de silice de préparation en utilisant un mélange de toluène, d’acétate d’éthyle et d’acide 5étique (190:50:2,5) comme éluant. On a isolé le /
V
1 32 ! ί ! *' \ [' |· produit purifié sous la forme d'une mousse que l'on a ! _ dissoute dans de l’acétate d’éthyle (5 ml) pour la ; précipiter ensuite à partir de pétrole (200 ml) y de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre 5 (0,69 g) sous la forme d’une ooudre incolore; h j; 0 w * * max !" (EtOH) 268 nm (E^^m182) avec une inflexion à j; 242 ηιη(Ε^^230), ^max(Nujol) 3375 (NH), 1805 (ß-lacta- j' me), 1730 (C02R) et 1683 et 1515 cm“1 (COMï) .
j- b) (1 S,6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-t-Butoxycarbonvlpro,p~2-oxyimino)- I 10 2-(2-tritylaminothiazole-4-vl)acétamido7-5-(2-méthyl- ~ pyrazolium-1-vlméthyl)cénh-3-ème-4-carboxvlate de t · 1 ' ’ ' ‘ " — — - ‘— ^ L " “ i dinhénylméthyle, 1-oxyde, bromure 1 On a agité un mélange du produit de l’étape i’ a) (0,95 g) et de 1-méthylpyrazole (1,3 g) dans du j; 15 tétrahydrofuranne (15 ml) à 22° en l’absence de lumière, j: pendant 4 jours.
j'i On a ajouté une nouvelle fraction de - 1-méthylpyrazole (0,4 g) et on a poursuivi l’agitation I* pendant 5 jours supplémentaires. On a évaporé la solution 20 jusqu’à siccité et on a traité le résidu par un mélange I d'éther et d’acétate d'éthyle (20:1), de façon à obtenir
Ile composé indiqué dans le titre (0,91 g) : t (DMSO-àg) 1,24 (s, Ph-^CNH), 1,50 (m, pyrazolium 3-H) 1,68 (m, pyrazolium 5-H), 3,20 (s, proton thiazole-5-yle), 4,83 || 25 (d, J 5Hz, 6-H), 6,14 (s, üfe).
j.J c) (6R,7R)-7-/~~(Z)-2-(2-t-3utoxvcarbonylprop-2-oxyimino)- ! 2-(2-tritylaminothiazole-4---i)acétamido7-5-(2-méthvl-
Il "D'rrazoiiuni-1 —vlméthvl)céph-3-ène—4—carboxvlate de ; ξ ’ * 1 ‘ ' - dinhénylméthyle, iodure j?j 30 On a traité une solution refroidie (-10°) du jf produit de l’étape b) (0,85 c) dans de l’acétone (16 ml' || par de 1’iodure de potassium <0,537 g) et on a agité le if tout rendant 10 minutes.
!1 jf On a ensuite ajouté une nouvelle fraction 0 35 d’iodure de potassium (0,537 g), puis on a ajouté du ΰ _JL chlorure d’acétyle (0,13 ml) et on a agité la suspension i 33 ! I pendant 30 minutes à une température de -10° à -2°. On ; a versé le mélange dans une solution de métabisulfite de i . sodium (0,4 g) dans de l’eau (60 ml) et une saumure I (30 il). On a extrait le produit par du dichlorométhane 5 et on a lavé les extraits organiques avec une saumure, | on les a séchés et évaporés jusqu’à l’obtention d’une mousse.
! On a répété deux fois le processus de réduc- 1 tion en utilisant de l’iodure de potassium et du chlorure 10 d’acétyle, de façon à obtenir le composé indiqué dans le * titre (0,57 g) sous la forme d’une mousse,X(DMSO-dg) 0,90 (s, Ph^CNH) 1,48 (d, J 3Hz, pyrazolium 3-H), 1,58 ' (d, J 3Hz, pyrazolium 5-H), 3,27 (s, proton thiazole-5- ! yle), 4,74 (d, J 5Hz, 6-H), 6,16 (s, Sîfe).
15 d) ( 6R17H)-7-/~'(Z)-2-(2-Aainothiazole-4-yl)-2·- (2-carbox:y--pron-2-oxyiaino ) acétamido7-3~ (.2-méthylOyrazoliuni-1 -ylmethyl)céph-5-ème-4-carboxylate
On a laissé reposer le produit de l’étape c) t I (0,5 g) dans de l’anisole (0,5 ml) et de l’acide tri- 20 fluoracétique (2 ml), pendant 1 minute et on a ensuite | évaporé le mélange sous vide de façon à recueillir une huile qui a engendré une poudre par traitement avec de l’éther.
j On a agité une suspension de cette poudre 25 dans de l’anisole (0,5 ml) et de l’acide trifluoracétique (10 ml) pendant 15 minutes et on l’a ensuite filtrée à travers un filtre en verre fritté. On a évaporé le filtrat sous vide de façon à obtenir une huile qui, par trituration avec de l’éther, a engendré une pondre (0,29 g)* , 30 On a agité cetxe poudre (0,29 g) avec de l’eau (100 ml) et de l’acide trifluoracétique (5 ml) pendant 15 minutes, on l’a lavée à l’acétate d’éthyle et à l’éther et on l’a séchée par congélation de façon à obtenir un solide que l’on a séché sous vide sur du pentoxyde de 35 | phosphore de façon à recueillir le composé indiqué dans I le titre, associé à 2 moles d’acide trifluoracétique r. « ! · 3k ! (0,23 g); + 6,6° 0,71 » DMS°)» ^max (PhosPhate l· à pH 6) 226,5 nm (E299, ε 24.060) avec λ1η£ à 253 nm (E^ 243, ε 19.550) et 295 nm (E^m 106, ε 8.530).
I cm j; EXEMPLE 2 Γ 5 a) ( 1S, 6R,7R)-5-Broiaométhyl-7-/~(Z)-2-( 1-t-butoxy- c arbonylcyclobut-1 -oxyimino ) -2- ( 2-tritylamino -thiazole-4-yl) acétamidoj~c sph-3-èûie-4-carboxylats de diphénylméthyle, 1-oxyde
On a traité une solution agitée du produit * 10 de la préparation 6 (1,167 g) dans du tétrahydrofuranne Ί (15 ml), successivement par du 1-hydroxybenztriazole hydraté (0,337 g) et du N.N'-dieyclohexylcarbodiiaide (0,495 g) pendant 30 minutes, à 22°.
La filtration a donné une solution de 1’ 15 ester activé que l’on a ajouté à une solution de 1-oxyde de ( 1S,5R,7?0-7-anino-3-bromométh.ylcéph-3-ème— 4—carboxylate de diphényliaéthyle (0,95 g) dans du , dichlorométhane (550 ml). On a agité la solution pendant 16 heures et on l’a ensuite évaporée jusou’à ; 20 siccité. On a lavé une solution du résidu dans du dichlorométhane, successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une saumure et on l’a ensuite agitée et évaporée jusqu’à l’obtention || d’une mousse (2,2 g) que l’on a purifiée par chroma— [ï 25 tographie en couche mince de préparation (en utïli— l| sant un mélange de toluène, d’acétate d’éthyle et
Il d’acide acétique 40:10:1 pour le développement) de || '* façon à obtenir le composé indiqué dans le titre \ O»**· g)» 2^6 nc ^icm1·^ 11110 inilexion 5 30 à 242,5 nm (E^224), ^^(Nujol) 3360 (KH), 1805 I J (P-lactame), 1730 (CG2R) et 1689 et 1520 cm“1 (COKK).
! * -A .
V
; 35 b) (1S,6R,7R)-7-/~( Z)-2-(1-t-Butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2- ( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acétamido/- 3- ( 2-méthylpyrazoIium-1 -ylméthyl ) céph-5-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, bromure 5 On a traité un mélange du produit de l'étape a) (1,3g) dans du tétrahydrofuranne (20 ml) par du 1-méthylpyrazole (2,6 g) et on a agité le mélange pendant 8 jours à 20-25°.
On a'évaporé la solution jusqu’à l’obtention 10 d’une huile qui a engendré une poudre par traitement avec > v de l’éther. On a agité cette poudre avec de l’acétate d’ i éthyle de façon à recueillir le composé indiqué dans le I s titre (0,5 g) sous la forme d’un solide.
|
On a évaporé les liqueurs organiques et on les i i 15a agitées avec un mélange d’acétate d’éthyle et d’éther (1:1), de façon à recueillir une récolte supplémentaire du composé indiqué dans le titre (0,15 g), avec T(DMS0-d°) 1,00 (s, FfcuCKH), 1,30 (d, J 9Hz, CONH), 1,42 (m, pyrazo-lium 3-H), 1,62 (m, pyrazolium 5-H), 3,13 (s, thiazole 20 5-H), 3,91 (dd, J9 et 5Hz, 7-H), 4,79 (d, J 5Hz, 6-H), 6,12 (s, NMe).
c) (6R.7R)-7-/ (Z)-2-(1-t-3utoxycarbonylcvclobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)~acétamidq7- 3-(2-méthvlpyrazolium-1-ylméthyl)cénh-3-ème-4-carboxv- 25 late de diphénylméthyle, iodurs
On a traité une solution refroidie (-10°) du produit de l’étape b) (0,600 g) dans du N,N-diméth3/l-formamide (4 ml) et de l’acétone (10 ml) par de l’iodure de potassium (0,415 g) et on a agité le tout pendant 10 30 minutes. On a ensuite ajouté une fraction supplémentaire d’iodure de potassium (0,415 g), puis on a ajouté du chlorure d’acétyle (0,12 ml) et on a agité la suspension à -10° - 0° pendant 30 minutes. On a ajouté le mélange, goutxe à goutte, à une solution de métabisulfite de sodium 35 (0,6 g) dans de l’eau (90 ml), de façon à obtenir une I poudre que l’on a lavée avec de l’eau et séchée sur du <==J pentoxyde de phosphore de façon à obtenir un solide 56 ! I (0,58g).
Etant donné que le produit contenait du sulfoxyde inchangé, on a répété exactement le procédé décrit ci-dessus (à l’exception que l’on n’a pas utilisé | 5 de diméthylformamide), de façon à obtenir le composé y indiqué dans le titre (0,500 g) sous la forme d’une pou dre, 't(DMSO-dg) 1,25 (s, Ph^CNH), 1,55 (m, pyrazolium -, 3-H), 1,72 (m, pyrazolium 5-H) , 3,15 (m, pyrazolium 4-H), J 3,32 (s, thiazole 5-H), 4,J5 (dd, J9 et 5Hz, 7-H), 4,79 II 10 (d, J5Hz, 6-H), 6,23 (s, KMe).
d) (6R,7R)-7-/ (Z)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(1-carboxy-I tf cyclobut-1-oxyimino)acétamido/-3-(2-méthylpyrazolium- 11-ylméthyl)cénh-3-ème-4-carboxylate * On a traité le produit de l’étape c) (0,42 g) | 15 par de l’anisole (0,4 ml) et de l’acide trifluoracétique 1(2 ml) et on l’a laissé reposer pendant 1 minute. On a concentré le mélange sous vide et on a traité le résidu par de l’éther de façon à obtenir un solide.
I On a agité une suspension de ce solide dans ; 20 de l’anisole (0,4 ml) et de l’acide trifluoracétique j, (6 ml) pendant 15 minutes, puis on l’a filtrée à travers i.
|. un filtre en verre fritté et on a concentré le filtrat sous vide jusqu’à l’obtention d’une huile. j> La trituration de cette huile par de 1 ’ éther ! 25 a donné une gomme que l’on a agitée dans de l’eau (40 ml) et de l’acide trifluoracétique (10 ml), pendant 15 minutes, à 35°. On.a concentré la solution jusqu’à environ 20 ml • et on l’a diluée par de l’eau (30 ml). On a lavé la solu- I: tion ainsi obtenue avec de l’éther (3 x 60 ml) et on l’a 30 séchée par congélation de façon à recueillir le composé I * indiqué dans le titre (0.25 g), associé à environ 2 moles
Il d’acide trifluoracétique, sous la forme d’un solide, j| (phosphate à pH 6) 232 nm (E^m 269), 253 nm (Elj^ | 233) et 301 nm (3.j* 95); ^aX (Sujol) 500C à 2500 (KK^ 1 η | 35 et H20), 1792 (ß-iactame) et 1730 à 1630 cm“’ (très large, J / groupes carbonyle).
i i i : 37 EXEMPLE 3 ; a) (1S,6R,7R)-7-Formamido-3-(2-méthylpyrazolium-1-yl- méthyl)céph-3--ème-4-carboxvlate de diphénylméthyle, 5 ' 1-oxyde, bromure ^ 5 On a traité une solution agitée de 1-oxyde | de (1 S,6R,7R)-3-bromométhyl-7-formaïïiidocéph--3-*ènie-4- carboxylate de diphénylméthyle (3»02 g) dans du N,N- diméthylformamide (5 ml), à 22°, par du 1-méthylpyrazole (2,96 g), pendant 23 heures. On a ajouté la solution ainsi 10 obtenue goutte à goutte à un mélange d'acétate d'éthyle et d’éther (1:1, 100 ml), de façon à obtenir un solide * que l'on a lavé avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther.
j On a agité le produit avec de l'acétate d'éthyle pendant \ s 1 heure, on l'a séparé par filtration, puis on l'a lavé i 15 a l'éther de façon à recueillir le composé indiqué dans ' le titre (3,2 g) sous la forme d'un solide avec 'i —1 max (Nujol), 1798 (ß-lactame) et 172S cm"" (CQ2R),
Tc(DMSO-dg) 1,42 (d, J 2Hz, pyrazolium 3-H), 1,60 (d, J 2Hz, pyrazolium 5-H), 3,11 (t, J 2Hz, pyrazolium 4-H) 20 et 3,83 (dd, J 9 et 5Hz, 7-H).
b) ( 1S,5R,7R)-7-Amino-3-(2-méthylpyrazolium-1 -ylméthyl)-cénh-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, chlorhydrate et bromure
On a traité une suspension refroidie (-5°) 25 du produit de l'étape a) (2,67 g) dans du méthanol (20 ml) par du chlorure de phosphoryle (1,28 ml). Après une agitation à 0° pendant 2 heures, on a séparé la suspension par filtration et on a lavé le solide avec du méthanol de façon à obtenir de la matière de départ (1,8 g). On a ajouté 30 les extraits méthanoliques réunis à de l'éther (100 ml), he façon à recueillir une gomme que l'on a agitée avec ce l'acétate d'éthyle de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,61 g), sous la forme d'un solide . λ n/ max / Lp-L »“V' 7 ^ jM. _ f J I /D x —» r— \ 1 / Ί·» » ^ > Λ n r· / I« ·-, f \ 2rj ns _ OP/, i.-uu.jol;» 1803 (^-uactaae; 35 1730 CE”1 (c02R^ * /
J
. 38 i f }* c) (1 S,6R,7R)-?-/""(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxy- imino)-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7~5-(2-méthylOyrazolium-1-ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxy-late de diphénylméthyle, 1-oxyde, bromure 5 On a traité du pentachlorure de phosphore (0,11 g) dans du dichlorométhane sec (10 ml), à 0P, ? par le produit de la préparation 4 (0,295 g) et on a À agité la solution à 0° pendant 30 minutes. On a ajouté j de la triéthylamine et on a poursuivi 1Tagitation à 0° f 10 pendant 10 minutes. On a ensuite ajouté la solution, i * goutte à goutte et en l'espace de 5 minutes, à une | suspension vigoureusement agitée du produit de l’étape ii!h) (0,303 g) dans du dichlorométhane (15 ml), à 0°. On a agité le mélange pendant 3 heures à 0-15° et on l’a 15 conservé jusqu'au lendemain à -20°. On a versé la solution ainsi obtenue dans de l'acétate d’éthyle (100 ml) et de l'eau (100 ml) et on y a ajouté une saumure pour disperser l'émulsion. On a lavé la phase organique successivement avec de l'eau et une saumure, puis on 1' | 20 a séchée et évaporée sous vide de façon à obtenir une mousse qui, par trituration avec de l'éther et de l'ace- 1 täte d'éthyle, a donné le comnosé indiqué dans le titre ! | (0,35 g), sous la forme d’une poudre, (CHCl^) jj 247 nm (E^m 208), 262 nm 182) et 306 nm (5^a 57), J 25 (Nujol) 3380 (NK) et 1604 cs * (ß-lactame). Le coin— § posé indiqué dans le titre peut, si on le souhaite, être 3 déprotégé par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exem- - pie 1 pour engendrer le (6E,7R)-7-/. (Z)-2-(2-amino- \ .
thiazole-4-yl ) -2- {2- c arbaxyxjr cp-2-cxyimino ) acétamido7-30 3-(2-méthylpyrazolium-1-ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate.
Î* EXEMPLE 4 a) (6R.7R)-3-Acétox vmeth vi -7-/ (Z)-2~(2-t-bufoxycsrb073vl- 4 ^ *— iTI-l I Π — - "r ivf prot>-2-oxvisino ) -2- ( 2-tritvlaminothiazole-4-yl )- \:4 ‘ -——— ——— " S| acétamido7cénh-3-èms-4-carboxylate de t-butvle || 35 On a refroidi une solution agitée du produit de la préparation 4 (572 mg) et de (6R,7R)-3-acétoxy- i i ! I * | . 39 i méthyl-7-aminocéph-3-ème-4-carboxylate de t-butyle (328 mg) dans du diméthylformamide (10 ml) à 0° et on y a ajouté du 1-hydroxybenzotriazole (150 mg), puis on y a ajouts du dicyclohexylcarbodiimide (225 mg) . On a chauffé 5 le mélange jusqu’à la température ambiante, on l’a agité pendant 5 heures et on l’a laissé reposer jusqu’au lendemain. On a filtré le mélange et on a lavé le solide blanc par un peu d’éther. On a dilué le filtrat et les liqueurs de lavage par de l’eau (50 ml) et on a extrait le tout à 10 l’acétate d’éthyle. On a réuni les extraits organiques, on les a successivement lavés avec de l’eau, de l’acide r chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution de bicarbonate s de sodium et une saumure saturée, puis on les a séchés et évaporés. On a élué le résidu à travers une colonne 15 de silice à l’aide d’éther. On a recueilli le produit contenant l’éluat et on l’a concentré de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (533 mg). On a recristallisé une fraction du produit dans de l’éther diiso-propylique, P.F. 103 à 113° (décomp.): + 8>5° 20 (c 1,0, DMSO).
b) Acide (6R,7R)-3-acétoxyméthyl-7-/~(Z)-2-(2-amino- thiazole-4-yl )-2-( 2-carboxyprop-2-oxyimino )acétamido7-cénh-3-ème-4-carboxyliaue
On a ajouté de l’acide trifluoracétique (18 ml) 25 à une solution du produit de l’étape a) (2,4 g) dans de l’anisole (18 ml) à 0°. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on l’a concentré. On a dissous le résidu dans de l’acétate d’éthyle et on l’a extrait par une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a ajusté le nH des extraits acueux à 5 et on a lavé la solution à l’acétate d’éthyle. On a acidifié la phase v aqueuse jusqu'à un pH de 1,5 sous acétate d’éthyle, on l’a saturée de chlorure de sodium et on l’a extraite à l'acétate d'éthyle. On a lav. les extraits organiques ^ réunis avec une saumure saturée, on les a séchés et j évaporés. On a dissous le résidu dans une solution aqueuse à 50 % d’acide formique chaude (20 mi) et on a 40 laissé reposer la solution pendant 2 heures. On a dilué le mélange avec de l’eau (50 ml) et on l’a filtré. On a j concentré le filtrat. On a repris le résidu dans de 1* eau (50 ml), on l’a refiltré et on l’a lyophilisé de 5 façon à obtenir le composé indiqué dans le titre.
(920 mg), λπβχ (tampon à pH 6) 236 nm 250), λ±η£ ; 255 nm (E^ffl 235), 296 nm (3^ 103); + 20,0° : ' (c 1,0, DMSO).
[ c) (6R,7R)-7-/~(Z)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)-2-(2-carb- |·; 10 oxyprop- 2-oxvimino ) ac étamido7-3-( 2-méthylpyrazolium- : ' 1-ylméthyl)céph-5-ème-4-carboxvlate , sel de sodium [ - * jj On a chauffé un mélange du produit de l’étape :'! s b) (0,264 g), de bicarbonate de sodium (0,126 g), d’ iodure de sodium (0,9 g), de N-méthylpyrazole (0,55 ml) j: 15 et d’eau (0,2 ml), à 80°, pendant 1 heures 1/4. On a laissé refroidir la solution ainsi obtenue et elle se iy solidifia. On a ajouté de lreau (0,5 ml) et on a chauffé ;< le mélange jusqu’à la formation d’une solution. On a ajouté cette solution refroidie à de l’acétone agitée ; 20 (100 ml). On a laissé décanter le précipité et on a séparé la solution surnageante. On a agité le précipité avec de l’acétone fraîche et on l’a ensuite séparé par ? jy filtration et lavé à l’acétone et à l’éther et on l’a i ^ rapidement séché sous vide de façon à obtenir le compose 25 indiqué dans le titre (0,303 g), sous la forme d’un so-
Ilide, t(D20) 1,74 (m, pyrazolium 3-H et 5-H), 2,97 (s, thiazole 5-H), 3,16 (m, pyrazolium 4-H) et 4,10 (d, J 5Hz, 7-H). La chromatographie sur papier (en utilisant un mélange de n-propanol et d’eau (7; 3 pour le dévelop-50 psment) sur un papier tamponné à pH 6, a indiqué que le constituant principal avait le même (environ 0,34/ j v que celui d’un échantillon du composé préparé à i’exem- | Pie 1.
il BXBHrLS 5 || 35 la) (15,oR,7R)-7-/ (Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxy- l| I imino )-2-(2-tritylaminothiazole-4-vl)acétamidoj-5- | (pyrazolium-1-yl)méthylcéph-3-ème-4—carboxylate de 41 i j 1 diphénvlméthyle, 1-oxyde . On a traité une solution du produit de 1’ exemple 1-a) (1,5 g) dans du N,N-diméthylformamide (7 ml) par du pyrazole (0,2 g) et on a agité le mélange 5 réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures.
On a dilué le mélange réactionnel par de l’acétate d’ éthyle (200 ml) et on a lavé la solution organique suc-! cessivement avec de l'acide chlorhydrique 2N (2 x 100 ml), | de l’eau (2 x 100 ml) et une saumure (2 x 100 ml) et on ! 10 l’a séchée et évaporée jusqu'à l’obtention d'une mousse.
On a soumis une solution de cette mousse dans du dichloro- * méthane (20 ml) à une chromatographie en couche mince de préparation sur des plaques de silice en utilisant un * mélange de toluène, d’acétate d’éthvle et d’acide acéti-15 que (20:40:1) comme éluant. L’extraction des bandes appropriées a permis d’obtenir le composé indiqué dans ; le titre (0,739 g), sous la forme d'un solide avec ! «1 c7 λ (EtOH) 260 nm (EJ^1 205) avec des inflexions à
mcl-r». i GUI
241 na (E'om 247), 266 nm (E^ 201), 272,5 nm (E^m 187) 20 et 301 na 59), V (îftijol) 1802 (p-lactame) et I Oui Π13.Χ 1730 cm“1 (C=0, esters).
b) (1 S.6R.7R)-7-/ (Z)-2-(2-t-5utoxvcarbonvlpror>-2-oxv-imino)~2~(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7"5i-( 2-méthyluyrazolium-1 -ylméthyl ) c sph-3-ème-4-carboxy— 25 late de diphénylméthyle, 1-oxyde, iodure
On a dissous le produit de l'étape a) (0,15 g) dans de l’iodure de méthyle (4 ml) et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 64 heures, puis on l’a agité à 35° pendant 6 jours dans 30 une bouteille hermétiquement fermée. On a évaporé le mélange jusqu'à siccits et on a trituré le résidu avec ·>» de l’éther (10 ml) et on a séparé le produit par filtra tion, on l'a séché sous vide et on l’a ensuite agité avec de l'acétate d’éthyle (IC ml) pendant 1 heure.
35 On a séparé le produit par filtration et on l'a séché I sous vide de façon à recueillir le composé indiqué dans cJL le titre (0,038 g), sous la forme d'un solide, 'Æ
: U
: I
; J
l; 42
j·/· ' TÎDMSO-dg) 1,48 (d, J 2 Hz, pyrazolium 3-H), 1,66 (d, J
I2 Hz, pyrazolium 5-H), 2,4 à 2,8 (m, protons phényie), 3,00 (s, CHPh2), 3,11 (s, thiazole 5-H), 3,00 à 3,2 (m, pyrazolium 4-H) et 3,6 à 4,0 (m, 7-H).
5 Le composé indiqué dans le titre peut être déprotégé, si on le souhaite, par mise en oeuvre du rj procédé décrit à l’exemple 1, de façon à donner le | ( 6R, 7R ) -7-£~(Z ) -2- ( 2-aminothiazole-4-yl ) -2- ( 2-carboxy- ;j prop-2-oxyimino ) acétamido/-3- ( 2-méthylpyrazolium-1 - Λ 10 ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate.
!n On peut présenter les composés antibiotiques f .*$ ij conformes à l’invention dans des compositions pharma— 1 ceutiques permettant de les administrer de toute ma is
Và * N
-j ^ niere commode, par analogie à ce qui se passe pour d1 | 15 autres antibiotiques et, par conséquent, la présente ja invention a également pour objet des compositions ij pharmaceutiques caractérisées en ce qu’elles contien— b nent au moins un composé antibiotiaue conforme à lr . i { ^ invention, d’une manière adaptée à l’usage en médecine îj 20 humaine ou veverinaire. On peut préparer les comoosi— j| tions conformes à l’invention de façon classique, à | l’aide de n’importe quels excipients où'véhicules j pharmaceutiques nécessaires.
:| A parLir des composés antibiotiques conformes ; ^5 à l’invention, on peut préparer des compositions couve— nant à l’injection et ces dernières peuvent se présen— ji 'ter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules p ou dans des récipients qui en contiennent des doses ! multiples, au besoin, avec un conservateur additionnel.
30 Les compositions peuvent également adopter des formes telles que des suspensions, des solutions ou des ί émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et ü ï* j *<, peuvent contenir des agents de mise en composition, I comme des agents de sise en suspension, des stabilisants I 35 et/ou des dispersants. L’ingrédient actif peut I également se présenter sous la forme d’une poudre | j destinée à être additionnée d’un véhicule apnroprié, I i par exemple de l’eau apyrogène stérile, en vu° de la S ¥ 43 * reconstitution de la préparation préalablement à son emploi.
Si on le souhaite, de telles compositions de poudre peuvent contenir une base atoxique appro-5 priée, afin d'améliorer la solubilité dans l'eau de l’ingrédient actif et/ou de veiller, lors de la reconstitution de la poudre avec de lreau, à ce que le pH de la composition aqueuse résultante soit physiologiquement acceptable. La base peut également être 10 présente dans l'eau dans laquelle on introduit la poudre en vue de reconstituer la préparation nécessaire. La base peut être, par exemple, une base inorganique, telle que le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l’acétate de sodium, ou bien ce peut *5 être une base organique, comme la lysine ou l’acétate de lysine.
Les composés antibiotiques peuvent également se présenter sous la forme de suppositoires, par exemple, de suppositoires contenant des bases classi-20 ques, comme le beurre de cacao ou d’autres glycérides.
Pour le traitement des yeux ou des oreilles, on peut présenter les préparations sous la forme de capsules individuelles, sous forme liquide ou semi-solide ou bien on peut les utiliser sous la forme de. 25 gouttes.
Les compositions destinées à la médecine vétérinaire peuvent, par exemple, se présenter sous forme de préparations intramammaires dans des bases à libération rapide ou prolongée de la substance 30 active.
P Les conrpositions conformes à l’invention peuvent contenir depuis 0,1 par exemple de 0,1 à 99 $-3, de substance active, en fonction du mode d’ administration. Lorsque les compositions sont cons-35 J tituées de doses unitaires, chaque dose unitaire aÎ I; • 44 ! i ; .
I - · contient, de préférence, de 50 à 15QO mg d1 ingrédient.
* » ; : actif. La dose que l’on utilise pour le "traitement de ! ‘ l’être humain adulte varie, de préférence, de 500 à I- 6000 mg par-jour, en fonction du mode et de la fré- 5 quence d’administration. Par exemple, pour le traite-: ment de l’être humain adulte, de 1000 à 3000 mg par 1 jour de substance active, administrés par la voie
ί V
; intraveineuse ou intramusculaire, suffisent normale- : ment. Le traitement d’infections à Pseudomonas peut |[ 10 exiger des doses quotidiennes supérieures.
Les antibiotiques conformes à la présente ί : » t invention peuvent s’administrer en combinaison a d’ ï; autres agents thérapeutiques, comme d’autres antibio- 1 ; tiques, par exemple des pénicillines ou d’autres 15 céphalo sporine s.
I : '
Les compositions oui suivent illustrent la faç°n t i ' dont on peut incorporer les composés conformes à l’inven- j·;: tion.à des compositions pharmaceutiques.
;· A - Composition pour in.iection |o 20 Formule par fiole Γ (6R,7B.)-7-/~(1)-2-(2-Âminothiazole-4-yl)~ !, 2-(2-earboxyprop-2-oxyimino)acétamido/-5- j'i ( 2-méthylpyrazoliUffi-1 -ylméthyl) céph-3-èmô- 4-carboxylate 500 mg 25 Carbonate de sodium, anhydre 120 mg * Procédé : On mélange la céphalosporine stérile à du carbonate de sodium stérile dans des conditions aseptiques. On (remplit des fioles en verre de la composition précitée, 30 de manière aseptique, sous une atmosphère d’azote stérile. * On ferme les fioles en se servant de disques ou de bou chons en caoutchouc, maintenus en place par des capsules en aluminium, de façon à empêcher ainsi tout échange gazeux ou toute entrée de micro-organismes. On recons-! 35 h titue le produit par dissolution dans de l’eau pour I injections ou dans tout autre véhicule convenable, peu I Ai de temps avant son administration.
I . ' 45 rî !i . B - Composition pour injection \i Introduire le sel mono so di que du (6R,7R)—7- \\ /""( Z ) -2- ( 2-aminothiazole-4-yl ) -2- ( 1 -carboxycyclobut-1 - .i oxyimino ) ac étamïdo/-3- ( 2-méthylpyrazolium-1 -ylméthyl ) ~ i-t ,'ί 5 cénh-3~ème-A—carboxylate stérile dans des fioles en !·< ï verre, de telle façon que chaque fiole en conxienne f; une quantité équivalant à 1,00 g de l’acide anti- 'Λ biotique. Effectuer le remplissage de manière aseptique î sous une atmosphère d’azote stérile. Fermer les fioles i 10 en se servant de bouchons ou disques en caoutchouc, j? Λ maintenus en position par des capsules en aluminium, [' ï de façon à empêcher tout échange gazeux ou toute entrée [; de micro-organismes.
t, * ’ Peu de temps avant son administration, on :· 15 dissout le produit dans de l’eau pour injections ou tout autre véhicule stérile approprié.
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i | i
Claims (2)
1 HH I I s N : ; b 5 \— L C.CO.NH j-K X N { Ra 0^-kJ-ch/ J (n) \ ! à- Γ 4 > O.C.COOR^ COOR ί: io 1» 7; 7' (dans laquelle Ra, R°, R^, B et la ligne en traits inter- W· f rompus possèdent les significations susmentionnées et /1 I R^ et R^a représentent, dans ce cas, tous deux des grou- 15 pes bloquant la fonction carboxyle), sur un agent d'alkylation servant à introduire ή : le substituant R dans le noyau pyrazole et i* ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque cas, on met en oeuvre n'importe 20 laquelle des réactions qui suivent en tout ordre approprié ·:
1 N > 1 ^ 1 ; 10 \ f Xo 2 ^ I " O.C.COOH i ‘ *«> (Q "Jjj (dans laquelle R et R qui peuvent être identiques ou î 15 différents, représentent chacun un radical alkyle en Il C^-C^ ou forment un groupe oycloalkylidène en C-^-Cy Îavec l’atome de carbone auquel ils sont attaches et représente un groupe alkyle en C^-C^), ainsi que S les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles \ 20 et atoxiques de ces composés.
2. Composés de la formule (i) suivant la I revendication 1, caractérisés en ce que R et R repré- | sentent chacun un groupe méthyle ou éthyle.
3. Composés de la formule (i) suivant la \ 25 revendication 1, caractérisés en ce que Ra et forment un groupe oycloalkylidène en C--C^ avec l’atome de car— ; bone auquel ils sont attachés.
4. Composés de la formule (I) suivant 1s I “* revendication 1, caractérisés en ce que R * représente * 30 le radical méthyle. j 5. (6R,7R)-7-/~(Z)-2-(2-Aminothiazole-4-yl)- î 2— ( 2-carboxypron“2-oxyimino ) acétamido/ -3- ( 2—néthyloyra- f zolium-1-ylméthyl)c9Oh-3,-ème-4-carboxvlate et ses sels ;ι I atoxiques. ΐ -é I Λ 47 9 1 6. (6R,7R)-7“/~(Z)-2-(2-Aminothiazole~4-yl)- t 2- ( 1 -carboxycyclobut-1 -oxyîmino ) acétamido7-3- ( 2-méthyl- pyrazolium-1~ylméthyl)céph-3-ème-4-carboxylate et ses sels atoxiques.
7. Procédé de préparation d’un composé de la formule (I) telle que définie dans la revendication 1 ou d’un sel atoxique ou d’un ester métaboliquement labile et atoxique d’un tel composé, caractérisé en ce que : (A) on acyle un composé de la formule : 10 H H , i ' r1 I « 'B. f H2N~i-Γ Ί /N 15 )-N\ACV(©] (II) COO® —. Λ dans laquelle R possède les significations indiquées dans la revendication 1, B représente S ou y· 5 —> 0 (a ou β) et la ligne en traits interrompus reliant les 20 positions 2, 3 et 4 indique que le composé est une substance du type céph-2-ème ou céph-3—ème_7» ou un-i sel d’addition d’acide ou un dérivé K-silvliaue d’un j v — j tel composé, ou un composé correspondant possédant un groupe de la formule -C00R^a en position 4 (où pA repré- 25 sente un atome d’hydrogène ou un groupe bloquant la fonc- û tion carboxyle) et possédant un anion associé A , avec un acide de la formule : » i * S N I - C.COOH (III) V ” N Ra \ ' 2 35 i 0.C.C00R A *b 1 ί .1 ' 48 » k O Vk j_ dans laquelle R et R possèdent les significations 2 indiquées dans la revendication 1, R représente un 3 groupe bloquant la fonction carboxyle et R^ représente !un groupe amino ou amino protégé/, ou 5 avec un agent acylant qui y correspond ; | (B) on fait réagir un composé de la formu- J le : U : ! 3 ’ J :i - R i À H H ^ 10 S j j ί * \t=7 / C. CONH_... KB \ ; ^ £ " j { i * ÎT . ch^x αν) î 0£.COORAa COOR*4 I 15 ί I Rb || (dans laquelle Ra, R^, R·3, B et la ligne en traits inter- 1 rompus possèdent les significations précitées, R^ et R4a Î| 20 peuvent indépendamment représenter un atome d’hydrogène 1 ou un groupe bloquant la fonction carboxyle et X repré- sente le reste remplaçable d’un nucléophile), ou un sel d’un tel composé, M fl sur un alkylpyrazole de la formule : y I 25 R1 r N K Tl (V) j , 30 I i ^ | * dans laquelle R possède les significations indiquées ί dans la revendication 1, ou i* (C) on fait réagir un comnosé de la xormu- j 35i le : > 49 ί 3 j R
2 N 3 i) conversion d'un isomère Δ en l'isomère Δ souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B représente >S —>· 0 pour former un composé dans lequel 25. représente^, [ iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction | sel atoxique ou ester métaboliquement labile et | atoxique, i iv) élimination de n'importe quel groupe bloquant 30 la fonction carboxyle et/ou K-prctecteun - 8. Compositions pharmaceutiques à utiliser t en médecine humaine ou vétérinaire, caractérisées en * ce qu'elles contiennent au moins un composé antibiotique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 en 35 association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié,
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| US4032950A (en) * | 1974-12-06 | 1977-06-28 | Hughes Aircraft Company | Liquid phase epitaxial process for growing semi-insulating gaas layers |
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| US4165430A (en) * | 1976-03-19 | 1979-08-21 | Glaxo Laboratories Limited | Cephalosporins having a 7-carboxy substituted α-etherified oximinoarylacetamido) group |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| FR2457296A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
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