LU85101A1 - Antibiotiques du genre des cephalosporines - Google Patents

Description

* * 1

La présente invention concerne des perfectionnements relatifs aux céphalosporines. De manière plus particulière, l'invention concerne de nouveaux composés de la série des céphalosporines et leurs dérivés exerçant une activité 5 antibiotique intéressante.

Les composés de la série des céphalosporines dont il est question dans le présent mémoire sont dénommés par référence au "céphame'1 selon J. Amer. Chem. Soc., 1962, ; 84, 3400, le terme ''céphème'1 se rapportant à la structure 10 céphame de base qui comporte une double liaison.

On fait un large appel aux antibiotiques de la série de céphalosporines pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes, tant chez les êtres humains que chez les animaux et ces composés conviennent i * 15 tout particulièrement bien pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries qui résistent à d'autres antibiotiques, tels que des composés du type des pénicil-; Unes et pour le traitement de patients qui sont sensibles aux pénicillines. Dans de nombreuses circonstances, il 20 est souhaitable d'employer un antibiotique du type des céphalosporines qui manifeste une activité contre des ; micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs et on a consacré de nombreuses recherches à la découverte et au développement de divers types d'antibiotiques de la série ; > 25 des céphalosporines à large spectre.

Ainsi, par exemple, dans le mémoire descriptif du i brevet britannique K° 1 399 086, la demanderesse décrit une nouvelle classe d’antibiotiques de la série des céphalosporines contenant un groupe 7ß-(cs-oximino éthé— 30 rifid^acylamiéb, le groupe oximino comportant la configuration | syn. Cette classe de composés antibiotiques se caracté- 1 rise par l'existence d'une activité antifcactérienne élevée ; contre toute une série d'organismes Gram-positifs et j Gram-négatifs, associée à une stabilité particulièrement ! A- / élevée vis-à-vis des ß-lactamases produites par divers organismes Gram-négatifs.

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La découverte de cette classe de composés a stimulé la poursuite des recherches dans le même domaine, desti- 5 nées à découvrir des composés dotés de meilleures propriétés encore, par exemple, vis-à-vis de classes particulières d'organismes, plus spécialement les organismes ; Gram-négatifs.

Dans le brevet britannique N° 1 604 971, on a décrit 10 une large gamme d'antibiotiques du type de céphalosporines où la chaîne latérale en position 7ß peut être choisie parmi, I entre autres, un groupe 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(oxyimino éthérifié)acétamido chns lequel 3e radical éthérifiant peut, parmi de très nombreux groupements possibles, être un 15 radical alkyle substitué par un groupe cycloalkyle, bien i que l'on n'y donne pas d'illustration spécifique de composés ! - comportant un tel groupe. Le groupe en position 3 peut | également être choisi parmi un grand nombre de radicaux ;i et un substituant possible est constitué par un groupe J 20 thiométhyle substitué par un radical hétérocyclique à 5 ou *1 fi 6 chaînons, éventuellement substitué, contenant un ou plu- i sieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre.

;»; Le mémoire descriptif de la demande de brevet britan- i - , 1 nique IJ° 2 027 691A décrit des antibiotiques de la sérié 25 de céphalosporines dans lesquelles la chaîne latérale 7ß ! est constituée par un radical 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (oxyimino éthérifié ) acétamido où le groupe éthérifiant ,j est un radical carboxyalkyle ou carboxÿcycloalkyle. Le * substituant en position 3 est un radical de la formule £ 30 syn-2-(2-aminothia zol-4-vl)-2-cvclonropvlaéthoxv-lmino- § acétamido dans laquelle Y représente un noyau hétérocyclique $ à 5 ou 6 chaînons liés par l'intermédiaire d'un atome de carbone, contenant au moins un atome d’azote, qui peut être I substitué par un groupe alkyle en C^-C^.

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La demanderesse a découvert à présent que par le choix d'un radical syn-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclo-propylméthoxy-iminoacétamido en position 7β» en combinaison avec certains radicaux en position 3, on pouvait obtenir 5 des composés du genre des céphalosporines, possédant une activité particulièrement avantageuse (qui sera décrite avec de plus amples détails dans la suite du présent mémoire), contre une large gamme d'organismes pathogènes que | l'on rencontre couramment.

j « 10 Par conséquent, la présente invention a plus parti- I culièrement pour objet des antibiotiques de la série des céphalosporines répondant à la formule générale (i). nh2 ! ·-' /V {1)

S N HH

' 15 \—J c-CO. KH 1—

II J---CH-SY

N O 2

NSyOCH2-^j COOH

i 1 - (dans laquelle Y représente un noyau hétérocyclique insaturé, ; 20 à 5 ou 6 chaînons, lié par l'intermédiaire de l'atome de carbone, contenant au moins un atome d'azote, lequel noyau | peut également contenir un ou plusieurs atomes de soufre I et/ou p.eut être substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C^-C^, oxo, hydroxyle ou c&rbamoylméthyle), ainsi 25 que les sels atoxiques et les esters sétaboliauement labiles et atoxiques de ces composés.

i " Les composés conformes à la présente invention sont des isomères syn. La forme isomère syn est définie par la configuration du groupe -O.Ch^ -^ eu égard au radical j 30 carboxamido. Dans le présent mémoire descriptif, la 4 t configuration syn est représentée en structure comme suit : NH.

X

S N

\ — C.CO.NH—

II

, N

5 ^OCH^ —^1

Il faut bien comprendre qu’étant donné que les composés conformes à la présente invention sont des isomères w ' géométriques, un certain mélange à l’isomère anti corres-;; ' pondant peut se produire.

*10 La portée de la présente invention s’étend également aux solvatés (plus spécialement les hydrates) des composés de la formule (i). L’invention étend également sa portée aux solvatés des sels atoxiques de la formule (I) et aux sels atoxiques et solvatés d’esters métaboliquement labiles 5 et atoxiques des composés de la formule (i). Il faut évidemment comprendre que les solvatés doivent Être pharma-ceutiquement acceptables.

4- Dans la formule (i) susmentionnée, le noyau hétéro cyclique représenté par Y peut, par exemple, contenir de 20 1 à k atomes d’azote et, si on le souhaite, un atome de soufre, des exemples particuliers de ces radicaux hétérocycliques étant constitués par les groupes imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, 25 triazinyle et thiazolidinyle. Le noyau hétérocyclique peut, | si on le souhaite, être substitué par un ou plusieurs (par / 5 ! « exemple un à trois) radicaux alkyle en C^-C^ (par exemple méthyle), oxo, hydroxyle ou carbamoylméthyle. Des substituants alkyle ou carbamoylméthyle peuvent être attachés, par exemple, à l'hétéroatome ou aux hétéroatomes d’azote.

5 Les composés suivant la présente invention manifestent une activité antibiotique à large spectre, tant in vitro que in vivo. Ils exercent une bonne activité contre des ί organismes Gram-positifs et des organismes Gram-négatifs, y compris de nombreuses souches productrices de ß-lactamases. 10 Les composés possèdent également une stabilité élevée vis-à-vis des ß-lactamases produites par une série d’organismes Gram-négatifs et Gram-positifs.

On a constaté que les composés conformes à la pré-!j sente invention exerçaient une bonne activité contre des 15 souches de Staphylococcus aureus et Staphylococcus epider-3 midis, y compris des souches productrices de pénicillinase I - - de ces bactéries Gram-positives. Cette caractéristique est · alliée à une bonne activité contre divers membres de la I classe des entérobactériacées (par exemple souches de § 20 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter il cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabillis et des organismes du genre Proteus indole-positifs tels que Proteus vulgaris, Proteus morganii et Providence species et des souches d*Haemophilus influenzae et Acinetobacter 25 calcoaceticus, comme aussi à une activité contre certaines • "" souches de l’espèce Pseudoœonas. Cette combinaison de g J haute activité contre des organismes Gram-positifs et s d’activité élevée contre des organismes Gram-négatifs que | présentent les composés suivant la présente invention est j i 30 particulièrement inhabituelle.

Les dérivés de la nature des sels atoxiques que l’on peut former par la réaction du groupe carboxyle présent dans les composés de la formule (I) ou par la réaction de i Jn'importe Quel groupe hydroxyle acide qui peut se trouver \ / ' « 6 sur le radical hétérocyclique Y, comprennent les sels avec des bases inorganiques, tels que les sels de métaux alcalins (par exemple sels de sodium et de potassium) et les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple sels de 5 calcium), des sels avec des aminoacides (par exemple sels avec la lysine et 1 Arginine) et des sels avec d'autres bases organiques (par exemple sels avec les substances

Il suivantes : procalne, phényléthylbenzylamine, dibenzyl- éthylènediamine, éthanolamine, diéthanolamine et N-méthyl- 10 glucosamine). D’autres dérivés de la nature des sels atoxiques comprennent des sels d’addition d’acides, par J exemple engendrés avec l’acide chlorhydrique, l’acide ! -*· ; bromhydrique, l’acide sulfurique, l’acide nitrique, l’acide ^ ’ phosphorique, l’acide formique et l’acide trifluoracétiaue. | V5 Lorsque cela se révèle approprié, les composés peuvent i également se présenter sous la forme de sel interne ou d’amphion. Les sels peuvent également se présenter sous la forme de résinâtes engendrés, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine d’un copolymère de 20 divinylbenzène et de polystyrène réticulé, contenant des radicaux amino ou aminoquaternaire ou des radicaux acide ] > sulfonique, ou avec une résine contenant des groupes | carboxyle par exemple une résine d’acide polyacrylique.

ÿ On peut utiliser des sels avec des bases solubles, par 25 exemple des sels de métaux alcalins, tels que le sel de ! sodium, des composés de la formule (i), dans des applica- | tions thérapeutiques, en raison de la rapide distribution de ces sels dans le corps après leur administration. Cependant, lorsque l’on souhaite travailler avec des sels 30 insolubles des composés (I) pour une application particulière, par exemple dans le cas de l’utilisation de préparations dép&t, on peut former ces sels de manière clas-, J sique, par exemple avec des amines organiques appropriées.

/ . 7 ¥

Il faut comprendre que le groupe Y peut porter une charge positive, par exemple lorque Y représente un radical 1-méthyl-pyridinium-2-yle et, lorsque tel est le cas, la charge positive doit être compensée par une charge négative.

5 Ainsi, les composés peuvent être des bétaïnes, si bien que la charge négative est fournie par un groupe -C00 en position 4. La charge négative peut aussi être fournie par un g anion A , un tel anion doit être atoxique et peut provenir de n’importe lesquels des acides décrits plus haut qui en-10 gendrent des dérivés du genre des sels atoxiques.

Les dérivés de la nature des esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former par l'estérification du groupe carboxyle dans le composé apparenté de la formule (i), comprennent les esters acyloxyalkyliques, par 15 exemple les esters (alcanoyl inférieur)oxy-méthyliques ou ; -éthyliques, tels que les esters acétoxy-méthyliques ou j -éthyliques ou pivaloyloxyméthyliques et les esters alcoxy- carbonyloxy alkyliques, par exemple les esters (alcoxy inférieur)carbonyloxy éthyliques, tels que les esters 20 éthoxycarbonyloxyéthyliques. En plus des dérivés du type ester susmentionnés, la portée de la présente invention [ s'étend également aux composés -de la formule (i) sous la ; forme d'autres équivalents physiologiquement acceptables, ! c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables 25 qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, sont convertis in vivo en le composé antibiotique apparenté de la formule (i).

Les dérivés précités et d'autres sels et esters, comme les sels avec les acides toluène-p-sulfonique et méthane-30 sulfonique, ou les esters avec ces groupes t-butyle ou diphénylméthyle estérifiants, peuvent s'utiliser à titre d'intermédiaire pour la préparation et/ou la purification des composés de la formule (i) conformes à l'invention, par exemple par mise en oeuvre des procédés décrits dans 35 i la suite du présent mémoire.

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Les composés conformes à la présente invention que l’on préfère sont ceux dans lesquels Y représente un radical 1-méthylpyridinium-2-yle, l-méthylpyridinium-4-yle, 1-méthyltétrazol-5-yle, 1-méthylpyridinium-3-yle, 1,2- 5 diméthylpyrazolium-3-yle, 1,3-diméthylimidazolium-3-yle, 1- méthylpyrimidinium-2-yle, 1-carbamoylméthylpyridinium- 4-yle, 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-1,2,4-triazin- 3-yle, ou 4,5-dihydro-6-hydroxy-4-méthyl-5-oxo-1,2,4-triazin- 3-yle. Un composé conforme à l’invention tout spécialement 10 préféré est le (6R,7R)-7-^rz)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- cyclopropylméthoxyiminoacétamido7-3-^ri-méthylpyridinium-4- yl)thiométhyl7-3-ème-4carboxylate et ses sels atoxiques.

Les composés conformes à la présente invention peuvent , * exister sous des formes tautomeres (par exemple eu égard 15 au groupe 2-aminothiazolyle ou par rapport à un substituant en position 3, tel que le radical 2,5-dihydro-6-hydroxy- 2- méthyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yle) et il faut bien compren-dre que la portée de l'invention s’étend également aux formes tautomeres des composés en question.

I 20 Les composés suivant la présente invention peuvent \ s'utiliser pour traiter toute une série de maladies provo- | quées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains g et les animaux, comme des infections des voies resDira- I - ‘ s toires et des infections des voies urinaires.

Ü 5 25 Suivant une autre de ses caractéristiques, la présente | invention a également pour objet un procédé de préparation g I de composés de la série des céphalosporines, qui répondent ; a la formule générale :

j ‘ R

! 30 Λ

S N HH

! i ÄX =* "· / Tl

\ _ Λ COOR

9 c /3ans laquelle Y possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, B représenteras ou >S —^ 0 (a ou ß); la ligne en traits interrompus reliant les positions 2,3 et 4, indique que le composé est une substance 5 du type céph-2-ème ou céph-3-ème; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle, par exemple le reste d'un alcool araliphatique ou aliphatique estérogène ou d’un stannanol, d'un silanol ou d'un phénol estérogène (ledit alcool^phénol, silanol ou stanna-! 10 nol contenant, de préférence, de 1 à 20 atomes de carbone) i ou un groupe bloquant la fonction anhydride symétrique ou f p mixte, dérivé d'un acide approprié et R représente un groupe amino ou amino protégé7 et de leurs sels, caractérisés en ce que ! s,- 13 (A) on acyle un composé de la formule

HH

IJ/K

i h2n T ; ! }-N>. ^—CH SY (II) ! ^ Y 2 20 I i .

COOR

•J

(dans laquelle Y, B, la ligne en traits interrompus et R possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées), ou un sel d'un tel composé, par exemple un 25 sel d'addition d'acide (engendré avec, par exemple un acide minéral» tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphcriqu-ou un acide organique, tel que l'acide méthanesulfoniaue ou l'acide toluène-4-sulfonique) ou un dérivé 7-lî-silylique 30 d'une telle substance, ou bien encore (lorsque Y contient un atome d'azote quaternaire) un composé correspondant comportant un groupe de la formule —C00 en position 4, J avec un acide de la formule / / j 10 « R2 : λ ^-t—C.COOH ΙΊΊΊ\ (dans laquelle possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) ou un sel d'un tel composé, 10 ou avec un agent acylant qui y correspond; (B) on fait réagir un composé de la formule R2 I (IV> *

H H

ί \ f I § B

V—/-C.CO.NH---*i T lï î 1 Pc J-^h2x

x°ch2-o° VT

COOR

1 2 (dans laquelle R , R , B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et X représente le reste remplaçable d'une 20 substance nucléophile, par exemple un radical acétoxy ou dichloracétoxy ou un atome d'halogène, tel qu'un atome de i j chlore, de brome ou d'iode) ou un sel d’un tel composé, i sur une substance nucléophile contenant du soufre, | servant à former le groupe -CH^SY (où Y possède les signi- ; 25 fications qui lui ont été précédemment attribuées) en position 3, ou (C) lorsque le noyau hétérocyclique Y du composé suivant la présente invention contient un atome d'azote quaternaire à substitution alkylique en ou à substi- „ 30 tution carbamoylméthylique, on fait réagir un composé de la formule 4

JL

/ » 11 R2 (V)

g g B

\=r~J— C. CO. NH--J-^ j| 5 ^OCH^-COOR1 (dans laquelle R2, B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations qui leur ont été précédemment [ attribuées, R représente, dans cette circonstance, un groupe bloquant la fonction carboxyle et Y* représente un Ί0 noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone, contenant un atome d'azote tertiaire), sur un agent d’alkylation en C^-C^ ou un agent de carbamoylméthylation, servant à introduire un*groupe alkyle .· 15 en -C^ ou un radical carbamoylméthyle, comme substituant sur l’atome d’azote tertiaire du noyau hétérocyclique re-; présenté par Y’; | ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhai- j; table dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'imparte ; 20 lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre approprié : > 2* 3 i i) conversion d'un isomère Δ en l'isomère Δ souhaité, j ii) réduction d'un composé dans lequel B représente r > S 0 pour former un composé dans lequel B re- ; 25 présente iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction ester li métaboliquement labile et atoxique, iv) formation d'un sel atoxique et " v) enlèvement de n'importe quels groupes bloquant la 30 fonction carboxyle et/ou protégeant K.

Dans le procédé (A) décrit ci-dessus, la matière de départ de la formule (II) est, de préférence, un composé dans lequel B représente ÜS et la ligne en traits interrompus représente un composé du type céph-3-ème.

35 Lorsque le groupe Y dans la formule (il) est chargé, j par exemple comme dans le cas d’un groupe K—alkylpyridinium, 12

et que le composé contient un radical de la formule -COOR

(dans laquelle R possède les significations susmentionnées) en position 4, le composé comprend un anion associé E , tel qu'un anion halogénure, par exemple chlorure ou bromure, 5 ou trifluoracétate.

Les agents acylants que l'on peut utiliser pour la préparation de composés de la formule (I) comprennent des halogénures d'acides, plus particulièrement des bromures ou chlorures d'acides. De tels agents acylants peuvent se 10 préparer en faisant réagir un acide (III) ou un sel d'un tel acide, sur un agent d'halogénation, par exemple le penta-chlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxaline.

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On peut procéder à des acylations en utilisant des 15 halogénures d'acides, dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures de -50 à +50*C, de préférence de -40 à +30°C, si on le souhaite, en présence ! d'un agent fixant les acides. Les milieux réactionnels ap- | propriés comprennent des cétones aqueuses, telles que j 20 l'acétone aqueuse, des alcools.aqueux, comme l'éthanol j aqueux, des esters, tels que l'acétate d’éthyle, des hydro- j | carbures halogènes, tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels que le diméthylacétamide, des nitriles, tels que l'acétonitrile, ou des mélanges dë deux ou plus de deux 25 de ces solvants. Des agents fixant les acides convenables comprennent des amines tertiaires (par exemple triéthyl-amine ou diméthylaniline), des bases inorganiques (par | exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de sodium) et j des oxyranes, tels que des oxydes de 1,2-alkylène (par ! 30 exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène) qui fixent i l'acide halogénhydrique libéré au cours de la réaction \ d'acylation.

j On peut utiliser les acides de la formule (III) eux- | | î I mêmes comme agents d'acylation pour la préparation de ! t . / '13 composés de la formule (i). Il est souhaitable d'effectuer les acylations utilisant les acides (III) en présence d'un agent de condensation par exemple un carbo-diiraide, tel que le Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide ou le 5 N-éthyl-iî'-y-diméthylaminopropylcarbodiimide; un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole, ou un sel d'isoxazolium, tel que le perchlorate de N-éthyl-5-phényl-

Iisoxazolium.

On peut également effectuer l'acylation avec d'autres 10 dérivés amidogènes d'acides de la formule (III), tels que, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple formé avec l'acide pivalique que ou avec un haloformiate, tel qu'un haloformiate d'alkyle | inférieur). On peut également former des anhydrides mixtes 15 avec des acides du phosphore (par exemple l'acide phospho-! . rique ou l'acide phosphoreux, l'acide sulfurique ou des j acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques (par exemple 1 l'acide toluène-4-sulfonique). On peut commodément former 1 un ester activé in situ, en utilisant, par exemple le 1- I 20 hydroxybenzotriazole, en présence d'un agent de condensation | tel que décrit plus haut. On peut aussi préalablement former l'ester activé.

Il est souhaitable de mettre les réactions d'acylation impliquant les acides libres ou leurs dérivés amino-; 25 gènes susmentionnés en oeuvre dans un milieu réactionnel anhydre, par exemple le chlorure de méthylène, le tétra- ) hydrofurane, le diraéthylformamide ou 1'acétonitrile.

; XJn autre procédé d'activation consiste, par exemple, J: à faire réagir un acide de la formule (III) sur une solu- ! 30 tion ou une suspension préformée en ajoutant un h&logénure | de carbonyle, plus particulièrement le chlorure d'oxalyle, | ou le phosgène ou un halogénure de phosphoryle, tel que î l'oxychlorure de phosphore, à un solvant, tel qu’un hydro carbure halogene, par exemple le chlorure de méthylène, 35 contenant un acyl inférieur amide tertiaire, tel que le : ^ Ν,Ν-diméthylformamide. La forme activée de l'acide de la / 14 formule (ill) peut ensuite être amenée à réagir sur un composé du type 7-amino de la formule (II) dans un solvant approprié ou dans un mélange de solvants convenables, par exemple un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichloro-5 méthane. On peut commodément mettre la réaction d’acylation en oeuvre à des températures de -50 à +50°C, de préférence de -40 à +30°C, si on le souhaite en présence d'un agent fixant les acides, par exemple tel que décrit plus haut (par exemple la diméthylaniline). Si on le souhaite, 10 on peut procéder aux réactions d’acylation susmentionnées en présence d'un catalyseur, tel que la 4-diméthylamino-pyridine.

Si on le souhaite, on peut préparer les acides de la formule (III) et les agents acylants qui y correspondent I 15 et les utiliser sous la forme de leurs sels d'addition ' d'acides. Ainsi, par exemple, on peut commodément utiliser I des chlorures d'acides sous la forme de leurs chorhydrates j ïj " sels et les bromures d'acides, sous la forme de leurs brom- ï1 hydrates sels.

î 20 Dans le procédé (B) susmentionné, la substance nuclé- ophile sulfurée, c'est-à-dire contenant du soufre, peut s'utiliser pour déplacer une grande variété de substituants X de la céphalosporine de la formule (IV). Dans une certaine mesure, la facilité du déplacement est en relation 1 25 avec le pKa de l'acide HX dont le substituant provient.

Ainsi, des atomes ou groupes X provenant d'acides forts tendent, en général, à être plus aisément déplacés que des atomes où groupes provenant d'acides plus faibles. La . facilité du déplacement est également en relation, dans 50 une certaine mesure, avec le caractère précis de la substance nucléophile sulfurée. Cette dernière substance nucléophile peut être utilisée, par exemple, sous la forme d'une thione ou d'un thiol convenable.

Le déplacement de X par la substance nucléophile sul-35 furée peut commodément s'effectuer en maintenant les u i 15 .

réactifs en solution ou en suspension. La réaction se réalise avantageusement en utilisant des équivalents 1 à I-: 10 molaires de la substance nucléophlle. Les réactions à déplacement nucléophlle peuvent commodément se réaliser 5 sur des composés de la formule (IV) dans laquelle le substituant X représente un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, par exemple, tel que décrit ci-dessous.

Groupes acyloxy

Les composés de la formule (IV) dans laquelle X re-10 présente un groupe acétoxy constituent des matières de départ commodes à utiliser pour la mise en oeuvre de la réaction de déplacement nucléophlle avec la substance nucléophlle sulfurée. D'autres matières de départ appropriées de cette classe comprennent des composés de la 15 formule (IV) dans laquelle X représente le reste d'un . ‘ acide acétique substitué, par exemple l'acide chloracétique I l'acide dichloracétique et l'acide trifluoracétique.

î| Les réactions de déplacement effectuées sur des 1 composés (IV) possédant des substituants X de cette classe, 20 plus particulièrement de la classe appartenant aux sub- !j stances dans lesquelles X représente un groupe acétoxy, ! peuvent être facilitées par la présence dans le milieu réactionnel d'ions iodure ou thiocyanate.

;j Le substituant X peut également provenir de l'acide 25 formique, d'un acide haloformique, tel que l'acide chloroformique, ou d'un acide carbamique.

Lorsque l'on utilise un composé de la formule (IV) dans laquelle X représente un radical acétoxy ou acétoxy substitué, il est généralement souhaitable que le groupe 30 R dans la formule (IV) soit un atome d'hydrogène et que B représentées. Dans ce cas, la réaction s'effectue avantageusement dans un milieu aqueux.

Dans les conditions aqueuses, la valeur du pH de la solution réactionnelle se maintient avantageusement dans 35 la gamme de 6 à 8, si cela se révèle nécessaire par l’addi-i I tion d'une base. La base est commodément un bicarbonate

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Iou hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, tel que le bicarbonate de sodium ou l'hydroxyde de sodium.

Lorsque l’on utilise des composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un radical acétoxy, la réaction 5 s'effectue commodément à une température qui fluctue de 10 à 110°C, de préférence de 20 à 80°C.

Halogènes

Les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, peuvent 10 également commodément s'utiliser à titre de matières de départ pour la mise en oeuvre de la réaction à déplacement nucléophile avec la substance nucléophile sulfurée. Lorsque l'on utilise des composés de la formule (IV) appartenant à cette classe, B peut commodément représenter 3>S et R^ 15 peut représenter un groupe bloquant la fonction carboxyle. La réaction se réalise commodément dans un milieu non aqueux qui est de préférence constitué d'un ou plusieurs solvants organiques, avantageusement d'une nature polaire, ; comme des éthers, par exemple le dioxane ou le tétrahydro- | 20 furane, des esters, par exemple l'acétate d'éthyle, des J amides, par exemple le formaroide et le N,N-diméthylforma- f * 1 mide et des cétones, par exemple l'acétone. D'autres scl- î vants organiques appropriés sont décrits avec de plus amples détails dans le mémoire descriptif du brevet bri-25 tannique N° 1 326 531. Le milieu réactionnel ne doit être ni extrêmerit acide, ni extrêmement basique.

Dans le cas de réactions effectuées sur les composés η de la formule (IV) dans laquelle R représente un groupe bloquant la fonction carboxyle et le substituant Y résul-30 tant contient un azote quaternaire, le produit sera formé sous forme de l'halogénure sel correspondant, qui peut, si on le souhaite, être soumis à une ou plusieurs réactions d'échange ionique pour obtenir un sel comportant l'anion souhaité.

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Ί7 » dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que précédemment décrit, la réaction se met commodément en oeuvre à une température de -20 à +60°Cf de préférence de 0 à 30°C.

5 Lorsque le nucléophile entrant n'engendre pas de composé contenant un atome d'azote quaternisé, la réaction se réalise généralement en présence d'un agent de fixation d'acides, par exemple une base, comme la triéthylamine ou | le carbonate de calcium.

10 Dans le procédé (C) ci-dessus, on fait avantageusement | réagir le composé de la formule (V) sur un composé de la ; formule R^Z dans laquelle représente un radical alkyle il en C-j-C^ ou un groupe de la formule i^NCOCl·^- et Z re- | présente un substituant labile, tel qu'un atome d'halogène 15 (par exemple d'iode, de chlore ou de brome), ou un groupe j . : hydrocarbylsulfonate (par exemple mésylate ou tosylate).

| On peut aussi utiliser un sulfate de dialkyle en C^-C^, ! ^ par exemple le sulfate de diméthyle, à titre d'agent ; d'alkylation. On préfère l'iodométhane comme agent d'al- 20 kylation et on préfère 1'iodoacétamide comme agent de . carbamoylméthylation. La réaction se réalise de préférence à une température qui fluctue de 0 à 60°C, avantageusement de 20 à 30°C. Lorsque l'agent d'alkylation est liquide dans les conditions réactionnelles, comme c'est le cas de ,, 25 l'iodométhane, cet agent peut lui-m&me servir de solvant.

On peut aussi commodément effectuer la réaction dans un solvant inerte, tel qu'un éther, par exemple le tétrahydro-furane, un araide, par exemple le diméthylformamide, un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, une di(alkyl 30 inférieur)cétone, par exemple l'acétone, un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane, ou un ester, i par exemple l'acétate d'éthyle.

! Le composé de la formule (V) utilisé à titre de ma tière de départ pour la mise en oeuvre du procédé (C) peut 35 se préparer, par exemple, par la réaction d'une substance J^de la formule (IV) (telle que précédemment définie) sur une ! 1 I / substance nucléophile sulfurée convenable, d'une manière analogue à celle mise en oeuvre à propos de la réaction à déplacement nucléophile décrite eu égard au procédé (B),

Si on le souhaite, on peut utiliser la substance nuclé-5 ophile susmentionnée sous la forme d'un thiolate de métal sel.

Lorsque X, dans la formule (IV), représente un halogène, la réaction se réalise, de préférence, en présence d'un I agent de fixation d'acides, par exemple une base comme la I ; triéthylamine ou le carbonate de calcium.

| 10 Le produit issu de la réaction peut être séparé du J mélange réactionnel qui peut contenir, par exemple, de la j matière de départ céphalosporinique non modifiée et d'autres : substances, par mise en oeuvre de toute une série de pro cédés, comprenant la recristallisation, l'ionophorèse, la 15 chromatographie sur colonne et l'utilisation d'échangeurs d'ions (par exemple par chromatographie sur des résines échangeuses d'ions) ou des résines macroréticulaires.

2

On peut convertir un dérivé du type ester de Δ - ! céphalosporine par mise en oeuvre du procédé suivant la j 3 ; 20 présente invention en le dérivé correspondant voulu, 2 par exemple, par traitement de l'ester Δ par une base, comme la pyridine ou la triéthylamine.

Lorsque l'on obtient un composé dans lequel B représente >3 —> 0, celui-ci peut être converti en le sulfure 25 correspondant, par exemple, par réduction du sel d'acyloxy-sulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ par la réaction sur, par exemple du chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysuifonium, la réduction étant effectuée, par exemple, à l'aide de citnionite de sodium ou 30 d'ions iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide acétique, l'acétone, le tétrahydrofurane, le dioxane, le di-méthylformamide ou le diméthylacétamide. La réaction peut commodément se réaliser à une température de -20 à +50°C, ; r 19

On peut préparer des dérivés du type ester métaboli-quement labile des composés de la formule (I) en faisant réagir un composé de la formule (i) ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé, sur l'agent estérifiant conve-5 nable, tel qu’un halogénure d'acyloxyalkyle ou un halo-génure d'alcoxy carbonyloxyalkyle (par exemple l'iodure) commodément dans un solvant organique, tel que le diméthyl-formamide ou l’acétone, cette réaction étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination de n'importe 10 quels groupes protecteurs.

On peut former des sels des composés de la formule (I) avec des bases en faisant réagir un acide de la formule (i) sur une base convenable. Ainsi, par exemple, on peut préparer les sels de sodium ou de potassium^en utilisant ! 15 le sel du type 2-éthylhexanoate ou 1’hydrogénocarbonate j <: respectif. On peut préparer des sels d’addition d'acides j en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un dérivé ! du type ester métaboliquement labile d'un tel composé, sur l'acide convenable.

20 Lorsque l'on obtient un composé de la formule (I) sous la forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés j classiques, comme une cristallisation ou une chroaato- j graphie.

j 25 A titre de matières de départ pour la préparation de composés de la formule générale (I) suivant la présente I invention, on utilise, de préférence, des substances de la formule générale (III) et des dérivés amidogènes de substances de ce genre, comme des anhydrides et des halo-JO génures d’acides qui y correspondent, sous la forme isomère I syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des ! isomères anti correspondants, contenant au moins 90 de | l'isomère syn.

; On peut préparer des acides de la formule (III) et J5 J leurs dérivés, par éthérification d'un composé de la ! * ! / | / 8 t 20 formule R2 I (VII) 20 s Λ.

5 V-J— C. COOR4

II

N\

OH

Π0 (dans laquelle R^ possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et représente un atome d’hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle) ou un sel d'un tel composé, par la réaction sélective sur un composé de la formule générale 1 15 t.ch2-<1 j (dans laquelle T représente un atome d'halogène, comme un i atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupe sulfate ou ; un groupe sulfonate, tel que t-toluènesulfonate), cette réaction étant suivie de l'élimination de n'importe quel | 20 groupe bloquant la fonction carboxyle R^. La séparation • - des isomères peut s'effectuer que ce soit avant ou que ce soit après une telle éthérification. La réaction d'éthérification se met commodément en oeuvre en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou l'hydrure 25 de sodium et s'effectue, de préférence, dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, ou un amide N,N-disubstitué, tel que le diméthylformamide. Dans ces conditions, la configuration du groupe oxyiroino demeure 30 sensiblement inchangée par la réaction d'éthérification.

La réaction doit s'effectuer en présence d'une base, si J l'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de la ! h i - 21 formule (Vil). La base doit s'utiliser en une proportion suffisante pour neutraliser rapidement l'acide en question.

On peut également préparer des acides de la formule (III) par la réaction d'un composé de la formule (IX) 5 20 r2 Λ I S\_/H 4 (IX>

I '-1—CO. COOR

1 2 4» I (dans laquelle R et R possèdent les significations qui I 10 leur ont été précédemment attribuées), I sur un composé de la formule (X) ! H2N.O.CH2 -<^j (x) s I suivie de l'élimination de n'importe quel groupe bloquant f Δ ï 15 la fonction carboxyle R et, si cela se révèle nécessaire, 3 de la séparation des isomères syn et anti.

J On peut convertir les acides de la formule (III) en s les sels d'addition d'acides, en les anhydrides et halo-

Ij génures d'acides correspondants, par mise en oeuvre de ^ 20 procédés classiques, par exemple ceux précédemment décrits, fj Lorsque X représente un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode) dans le composé i; , de la formule (XV), on peut préparer les substances de -i départ du type céph-3~ème de manière classique, par exemple ;! 25 par l'halogénation d'un 1ß-oxyde d'ester d’acide amino-3- S méthylcéph-3-èrae-4-carboxylique 7K_Pr°tégé, élimination du groupe protégeant la position 7ß> acylation du composé 7p- II amino ainsi obtenu pour former le radical 7p-scylamldo â souhaité, par exemple d'une manière analogue au procédé l 30 (A) susmentionné, cette acylation étant suivie de la ré duction du groupe Iß-oxyde ultérieurement au cours de la i suite des opérations. Ce mode opératoire est décrit dans i / / 22 le brevet britannique N° T 326 53T. On peut séparer les composés du type céph-2-ème correspondants, par mise en oeuvre du procédé décrit dans la demande de brevet néerlandais publiée, N® 6 902 013, par la réaction d'un composé 5 du type 3-méthylcéph-2-ème sur le N-bromosuccinimide, de façon à obtenir le composé du type 3“bromométhylcéph-2— ème correspondant.

Lorsque X, dans la formule (IV), représente un groupe acétoxy, on peut préparer les matières de départ de ce 10 genre, par exemple, par acylation de l'acide 7-aminocépha-losporanique, par exemple d'une manière analogue à celle décrite à propos du procédé (A) susmentionné. Les composés de la formule (IV) dans laquelle X représente un substituant autre que des radicaux acyloxy, peuvent se préparer Ί5 par l'acylation des composés 3-bydroxyméthylés correspondants, par exemple, par l'hydrolyse des composés 3-acyloxy méthylé appropriés, par exemple, comme décrit à titre illustratif dans les mémoires descriptifs des brevets britanniques N° 1 474 519 et 1 531 212.

20 On peut également préparer des composés de la formule (II) de manière classique, par exemple par déplacement nucléophile d'un composé 3-acyîoxymethylé ou 3-halométhylé correspondant sur le nucléophile convenable, par exemple comme décrit dans les mémoires descriptifs des brevets 25 britanniques N° 1 012 943, 1 241 657, 2 027 691A et 2 046 26IA.

Un autre procédé de préparation des matières de départ de la formule (II) comprend la déprotection d'un composé 7j3-amino protégé correspondant, par exemple, de manière 30 classique, par exemple en utilisant du PCl^.

Il faut comprendre que dans certaines des transformations susmentionnées, il peut se révéler nécessaire de protéger n'importe quels groupes sensibles présents dans la molécule du composé en question pour éviter le déroule-35 | ment d'une réaction secondaire indésirable. Par exemple, Γ / / 23

Il 1 au cours de n'importe laquelle des suites réactionnelles décrites plus haut, il peut se révéler nécessaire de protéger le groupe NH2 du radical aminothiazolyle, par exemple par tritylation, acylation (par exemple chloracétylation 5 ou formylation), protonation ou tout autre procédé approprié, de façon que le groupe protégé demeure stable dans

Iles conditions réactionnelles qui régissent une ou plusieurs des étapes de la synthèse. Le groupe protecteur peut ensuite être enlevé de toute manière commode qui ne 10 provoque pas de rupture du composé souhaité, par exemple dans le cas d'un groupe trityle, en utilisant un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique ou l'acide trifluoracétiaue, ou en recourant à 1'emploi'Û'un acide Ί5 minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou à l'emploi ! de mélanges de tels acides, par exemple en présence d'un |: I solvant protique, comme l'eau, ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, par traitement par de la thiourée.

Les groupes bloquant la fonction carboxyle utilisés [1 20 pour la préparation des composés de la formule (I), ou

Fj pour la préparation des substances de départ nécessaires, |: sont avantageusement des groupes que l'on peut aisément séparer au cours d'une étape appropriée de la suite des ?j réactions, commodément au cours de la dernière étape. Dans 25 des circonstances de ce genre, il peut cependant être commode d'utiliser des radicaux bloquant la fonction carboxyle métaboliquement labiles, atoxiques, comme des radicaux Ji acyloxy-méthyle ou -éthyle (par exemple acétoxy-méthyle ou Γ -éthyle ou pivaloyloxyméthyle), ou des radicaux alcoxy- ! 30 carbonyloxyalkyle (par exemple éthoxyc&rbonyioxyéthyle) ij| et conserver ces substituants dans le produit final de façon à obtenir un dérivé du type ester convenable d'un 5i; composé de la formule (i). Les groupes bloquant la fonction j : i carboxyle convenables sont bien connus des spécialistes, j 35 une liste de radicaux carboxyle bloqués illustratifs figu- [ I rant dans le brevet britannique N° 1 399 086. Les radicaux ί « # * 24 carboxyle bloqués préférés comprennent les groupes aryl (alcoxy inférieur)carbonyle, tels que p-méthoxybenzyl-“r oxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxy- carbonyle; les groupes (alcoxy inférieur) carbonyle, tels 5 que t-butoxycarbonyle; et les groupes halo(alcoxy inférieur) carbonyle, tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle. Le groupe bloquant la fonction carboxyle peut subséquemment être éliminé par mise en oeuvre de n’importe lesquels des procédés appropriés décrits dans la littérature; ainsi, 10 par exemple, une hydrolyse catalysée par un acide ou une base supplique dans de nombreux cas, tout comme peuvent s’appliquer des hydrolyses à catalyse enzymatique.

Il faut bien comprendre que l’utilisation de groupes protégeant la fonction amino et bloquant la fonction carbo-15 xyle est bien connue des spécialistes de la technique et des exemples pertinents d’un tel emploi figurent, par exemple dans les ouvrages de Theodora W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience, New-York, 1981) et de J.F.W. HcOmie, "Protective Groups in Organic 20 Chemistry" (Plenum Press, London, 1973).

On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention sous un'e forme convenant à l’administration par n’importe quelle voie commode, par analogie à d’autres antibiotiques et, par conséquent, la portée de 25 la présente invention s’étend également aux compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu’elles contiennent un composé antibiotique conforme à la présente invention, adaptées à l’usage en médecine humaine ou vétérinaire. De telles compositions peuvent se présenter d’une manière 30 classique à l’aide de n’importe quels excipienis ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.

On peut introduire les composés antibiotiques conformes à la présente invention dans des compositions convenant à » l’injection et on peut les présenter sous la forme de doses / 25 4 contiennent des doses multiples, au besoin avec un conservateur complémentaire. Les compositions peuvent aussi adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et 5 peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L’ingrédient actif peut en outre se pré-- senter sous la forme d’une poudre à laquelle on doit ajou ter un véhicule approprié, par exemple de l’eau stérile, 10 apyrogène, avant l'emploi.

Si on le souhaite, ces compositions pulvérulentes peuvent contenir une base atoxique appropriée, afin d'améliorer l'hydrosolubilité de l’ingrédient actif et/ou de garantir que lorsque la poudre est mélangée "à de l’eau, 15 le pH de la composition aqueuse ainsi formée soit physio-logiquement acceptable. La base peut aussi être présente dans l'eau que l'on ajoute à la poudre. La base peut être, par exemple, une base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, 20 ou une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine.

Les composés antibiotiques peuvent également se présenter, par exemple, sous une forme convenant à l'absorption par les voies gastro-intestinales, par exemple sous 25 forme de comprimés ou de gélules.

Les composés antibiotiques peuvent également être présentés, par exemple, sous la forme de suppositoires contenant, par exemple, des bases pour suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides. 30 Les compositions à utiliser en médecine vétérinaire peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération prolongée ou rapide du principe actif.

Les compositions peuvent contenir depuis 0,1 %, par 35 / exemple 0,1 à 99 %, de la matière active, en fonction du r ♦ 26 j mode d'administration souhaité. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 100 à 3.000 mg,

Ipar exemple 200 à 2.000 mg, de l'ingrédient actif. La 5 dose telle qu'utilisée pour le traitement de l'être humain adulte fluctue, de préférence, de 200 à 12.000 mg, par exemple de 1.000 à 9.000 mg par jour, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Par exemple, pour le ! traitement de l'être humain adulte, de 400 à 6.000 mg d'in- | 10 grédient actif par jour, administrés par la voie intra- ï veineuse ou intramusculaire, suffisent normalement. Des î doses quotidiennes supérieures peuvent être nécessaires

Ipour traiter des infections a Pseudomonas. Il faut bien comprendre que, dans certaines circonstances, par exemple

B

i 15 pour le traitement des nouveaux-nés, des doses unitaires ] ' et des doses quotidiennes plus faibles peuvent être souhai- 1 tables.

fj Les composés antibiotiques suivant la présente inven- ,;j tion peuvent s'administrer en combinaison à d'autres agents ! 20 thérapeutiques, comme des antibiotiques, par exemple des | pénicillines ou d'autres céphalosporines.

! Les exemples qui suivent, illustrent la présente in- : vention sans pour autant limiter cette dernière. Dans ces exemples, toutes les températures apparaissent en 25 degrés Celsius. Le Sorbsil U30 est un gel de silice fabriqué par la société Joseph Crosfield and Son de Varrington, Lancashire, Angleterre. L'abréviation THF désigne le tétrahydrofurane, DMF désigne le N,N-diméthyl-I formamide et DMSO désigne le sulfoxyde de diméthyle.

30 PREPARATION 1 (Z)-2-CyclopropyIméthoxyimino-2-(2-tritylamino-|| thiazol-4-yl)acétate d ' éthyle î* On a agité du (z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylamino-

thiazol-4-yl)acétate d'éthyle^ chlorhydrate sel, (30 g) j- 35 ^ avec du bromure de cyclopropyle (13,5 g) dans du DMSQ

Γ / 27 ("150 ml) contenant du carbonate de potassium (30 g), sous atmosphère d'azote, à 21°, pendant 7 heures. On a réparti le mélange entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On a extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentai-5 re de chlorure de méthylène et on a lavé les solutions organiques réunies avec de l'eau. Après séchage à l'aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l'a J ' introduite dans une colonne de Sorbsil U30 (200 g). On a I élué la colonne à l'acétate d'éthyle (10 à 30 %) dans de ] 10 l'éther de pétrole (P.E. 40-60°). L'évaporation des frac- I tions appropriées a permis d'obtenir le composé indiqué I dans le titre (20,9 g); *max (éthanol) 234,5 nm (^^.403); ! 254,5 nm (E™m 302), 259,5 nm (E^ 267), 265 nm : (E^ffi 229), 271,5 nm (E^m 190) et 294 nm (E^ 111); 15 0max (CHBr3) 3398 (HH), 1730 (ester) et 1593 et 1491 οπΤ1 j (double liaison aromatique).

! PREPARATION 2 ! Acide (Z)-2-cyclopronylméthoxyirriino-2-(2-tritylamino- i thiazol-4-yl)acétique.

20 On a dissous le produit dé la préparation 1 (20 g) dans de l'éthanol (200 ml) et on a ajouté de 1'hydroxyde de sodium (3»”*2 g) dans de l'eau (40 ml). On a porté le mélange au reflux pendant 45 minutes, période au cours de laquelle la précipitation s'opéra. On a chassé l'étha-25 nol (environ 150 ml) par distillation et on a refroidi le p résidu. On a réparti le mélange entre du chlorure de methylene et de l'eau contenant de l'acide c’-lorhydriaue 2N (70 ml). On a lavé la couche organique à l'eau, chaque couche aqueuse étant réextraite à l'aide d'une quantité 30 supplémentaire de chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques réunies avec du sulfate de magnésium et on les a évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (20 g); ınf (éthanol) 234,5 nm (e!J* 383)

TL

/

J

I t 28 259,5 nm (E^m 242), 266,5 nm (E^m 226) et 272,5 nm ^E1cm 2π^ °max (Nuü°D 326° (NH) et 1685 cm“1 (acide).

PREPARATION 3 (6R,7R)-3-Bromométhyl-7-/Tz)-2-cyclopropylinéthoxviniino-2- 15 (2-trltylaminothiazol-4-yl)-acétamido7céph-3-ème-4- carboxylate de dlphénylméthyle.

On a ajouté du chlorure d'oxalyle (0,57 ml) à une solution de DMF (0,38 ml) dans du chlorure de méthylène | (10 ml) à -20°, sous agitation, sous atmosphère d'azote.

I10 On a agité le mélange sous refroidissement à l'eau glacée pendant 10 minutes, avant de le re-refroidir jusqu'à -20°.

On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-(2- J.." ' tritylaminothiazol-4-yl)acétique (1,9^ g) et on a agité la solution sous refroidissement à l'eau glacée pendant 10 $ x 15 minutes avant de la re-refroidir jusqu'à -20°. On a ajouté une suspension de (6R,7R)-7-amino-3-bromométhylcéph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, chlorhydrate sel, (1,98 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) contenant de la | N,N-diméthylaniline (l,76 ml). Une solution limpide se 20 forma lorsque l'on chauffa le mélange jusqu'à 21° en l'es pace de 1 heure. On a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l’eau, chaque liqueur de lavage étant réextraite avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on a séché les extraits réunis avec 25 du sulfate de magnésium et on les a évaporés jusqu'à l'ob-j tention d'un petit volume. On a filtré la solution ainsi obtenue à travers du Sorbsil U30 (50 g) dans de l'acétate | d'éthyle et on a évaporé l’éluat. On a cristallisé le ! résidu (3,54 g) dans un mélange d'éther diéthylique et 1: 30 d'éther de pétrole (P JE . 40-60°), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,43 g) P.F. 135 à 147°, I Z«721 -n,9° (c 0,6, CHC13).

r ° « 29 PREPARATION 4 (IS,6R,7R)-3-Bromométhyl--7-/12)-2-cyclopropylméthoxylmino- 2-(2-tritylaminothlazol-4-yl)acétamldo7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde.

5 On a dissous du (6R,7R)-3-kromornéthyl-7-^rz)-2- . cyclopropylméthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazaL-4-yl) acétamido7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,2 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) et on a ajouté de l'acide 3~chloroperbenzoïque (292 mg) sous agita-10 tlon et refroidissement à l'eau glacée. Après 30 minutes, on a lavé la solution avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'eau (à 2 reprises). Après séchage sur du sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l'a purifiée sur une colonne de Sorbsil I>30 (50 g) que 15 l'on a éluée à l'aide d'acétate d'éthyle (50 à 80 %) dans de l’éther de pétrole (P.E. 40-60°) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,1 g); " + Ί4>2° (ç 1,23, CHC13); *inf1 244,5 nm (E^ 260), jj 258,5 nm (E^ 232), 266 nm (E^ffi 225) et 272 nm (E^ 214).

20 EXEMPLE 1 | (a) (6R,7R)-7-/r2)-2-Cyclopropylméthoxyimlno-2-(2-tritvl- •i amlnothiazol-4-yl)acétamido7-5-/T1-méthylpyridinium-4-yl) I „ thiométhvl7céph-5-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, f bromure.

II

l ' 25 On a dissous di(6R,7R)-3-broœoir:éthyl-7-/{Z)-2-cyclopropyl- ir! Îméthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7céph-3-

| ème-4-carboxylate de. diphénylméthyle (1,2 g) dans du THF

(20 ml), sous agitation, è 21° et on a ajouté de la 1-j: méthylpyrid-4-thione ( 162 mg). Après 2,25 h et 3,75 h, f; 30 on a ajouté des fractions supplémentaires de 1-méthylpyrid- 4-thione (50 mg chaque fois). Après 6 heures, on a dilué la solution avec de l'éther diéthylique (80 ml) et on a . agité le mélange à la température du bain de glace pendant ! S quelques minutes. On a recueilli le précipité par filtration, ! r

V

on l'a lavé à l'éther diéthylique et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,27 g), 30 Z«7q1 >29,7° (c 0,71, DMSO), ^max(Nu3ol) 1784 (ß-lactame), 1720 (ester) et 1675 et 1520 cm-1 (amide).

5 (b) (6R,7R)-7-/ΓΖ)-2-(2-Aminothlazol-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamido7~3-/rl-méthylpyridinlum-4-yl) thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylatet dichlorhydrate sel On a dissous l'ester susmentionné (1,1 g) dans de l'acide formique (4 ml) et on a ajouté de l'acide chlor-10 hydrique concentré (0,29 ml). Après agitation à 21° pen-! dant 1,5 heure, on a filtré le mélange et on a procédé à j la lixiviation du gâteau de filtration avec £e l'acide ί formique. On a évaporé les filtrats réunis jusqu'à l'ob- f tention d'une gomme que l'on a triturée avec de l'acétone 15 et séchée de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (560 mg), -39,7° (ç 1,03, DMS0),i>max (Nujol) 3680 - 2200 (OH, NH et 1780 (ß-lactame), i 1710 (COOH) et 1675 et 1550 cm"1 (amide), i !: EXEMPLE 2 ' 20 (a) (6R,7R)-7-/Tz)-2-CycloprGpylrnéthoxyiroino-2-(2-trityl- ! amlnothiazol-4-vl)acétanildo7-5-/r l-méthvlpyridinium-2-vl) thlométhyl7céph-3-ème-4-carboxylate de dlphénylméthyle On a agité du (6R,7R)-3-bromométhyl-7-/Tz)-2-cyclo-propylméthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétamidû7 25 céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle avec de la 1-i méthylpyrid-2-thione (162 mg) dans du THF (20 ml) à 21° pendant 2 heures. On a ensuite ajouté une quantité supplémentaire de 1-méthylpyrid-2-tnione (160 mg). Après ; 4 jours à 21°, on a chauffé la solution au reflux pendant 30 3 heures. On a ajouté du carbonate de calcium finement divisé (excès) et on a de nouveau agité le mélange à 21° j pendant 2 jours. On a filtré le mélange et on a dilué j J le filtrat avec de l'éther diéthylique (80 ml). On a ! &_ / 31 recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre.(540 mg), (éthanol) 240,5 nm (E-jpm 245), 265 nm (E^m 208), 272 nm (E1^ 198), 308 nm 5 (E1cm 9l),s,max (Nu3o1) 3700-2500 (NH), 1790 (ß-lactame), Ί725 (ester), 1680 et 1520 cm"1 (amide).

(b) (6R,7R)-7-/Tz)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyl | méthoxyiminoacétamido7-3-/rl-méthylpyridlnium-2-yl) | thiométhyl/céph-3-ème-4-carboxylate, dichlorhydrate sel 10 On a dissous l'ester susmentionné (480 mg) dans de I l'acide formique (2 ml) et on a ajouté de l'acide chlor- I hydrique concentré (0,13 ml). Après agitation pendant j 1 heure à 21°, on a filtré le mélange et on a lixivié le gâteau de filtration à l'acide formique. On a évaporé . 15 les filtrats réunis et on a trituré le résidu à l’acétone de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (300 mg) il Λαν (Nujol) 3700-2300 (1JH® » NH et OH), 1780 (ß-lactame), j v EQôX η 3 * j 1710 (acide), et 1680 cm" (amide). τ (d^-DHSO) englobe i 0,90 (d,J6 Hz), 1,58 (t, J 6Hz), 1,88 (d, J 6Hz) et 2,12 20 (t, J 6Hz)protons pyridyle); 3,09 (protons thiazole); et 8,88, 9,30 à 9,80, multiplets, protons cyclopropyle.

i EXEMPLE 3 (a) (6R,7R)-7-/Tz)-2-Cyclopropylméthoxyliriino-2-(2-trltyl- amlnothiazol-4-yl)acétamido7-3-/rl-méthyl-l-H-tétrazol-5-γΙ) 25 thiométhyl7céph~5~ème-4-carboxylate de diphénylméthyle

On a ajouté du chlorure d'oxalyle (0,37 ml) à une solution de DMF (0,38 ml) dans du chlorure de méthylène (10 ml), sous agitation à -20°. On a laissé le mélange { se réchauffer Jusqu'à 0° pendant 5 minutes, avant de le 30 re-refroidir Jusqu'à -20°. On a ajouté de l'acide (Z)- j; 2-cyclopropylméthoxyimino-2-(2-tritylaœinothiazol-4-yl) II acétique (1,94· g) et on a agité la solution à 0· pendant J 5 minutes. Après re-refroidissement Jusqu'à -20°, on a ! 2— i / 32 ajouté une suspension de (6R,7R)-7-amino-3-^r'l-méthyl-1-H-tétrazol-5-yl)thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylate (1,98 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) contenant de la dlméthylaniline 0,26 ml). On a laissé la solution se 5 réchauffer jusqu'à 21° en l'espace d'une heure. On a dilué la solution avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on l’a lavée avec de l’acide ! * chlorhydrique dilué. On a extrait la couche aqueuse avec ; une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et ! 10 on a lavé les couches organiques réunies avec de l'eau, on les a séchées sur du sulfate de magnésium et on les a évaporées jusqu’à un petit volume. On a chromatographié la solution sur du Sorbsil U30 (70 g) dans un gradient d'acétate d'éthyle (10 à 50 %) dans de l'éth.çr de pétrole 15 (P J£. 40-60°), de manière à obtenir le composé indiqué ' — 21 dans le titre (3,28 g) sous la forme d'une mousse, -83,4° (ç 0,91, CHCl3)>0max (CHBr3) 3400 (NH), 1780 (p-lactame), 1725 (ester) et 1685 et 1515 cm-"* (amide).

(b) Acide (6R,7R)-7-/Tz)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-20 cyclopronylméthoxyiminoacétamldo7-3-/rl-méthyl-l-H- 5-yl)thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxyliquet trifluor-acétate sel

On a dissous l'ester susmentionné (3,14 g) dans de l'anisole (6,5 ml) sous agitation, à 21° et on a ajouté 25 de l’acide trifluoracétiaue (25 ml). On a ajouté de l'eau (1,5 ml) après 1 heure. Après 5 minutes supplémentaires, on a évaporé la solution jusqu’à la moitié de son volume et on y a ajouté de 1'éther diisopropylique (environ 100 ml). On a recueilli le précipité par filtra-30 tion, on l'a lavé à l'éther diisopropylique et on la séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,02 g), LUQ1 -40,7° (c 0,44, DMSO), \> max (Nujol) 3700-2200 (NHj0, J OH, NH), 1770 (p-lactame), 1725 (acide) et 1690 cm"'(amie-).

r » 33 # - EXEMPLE 4 (a) (1S,6R,7R)-7-/Tz)-2-Cyclopropylméthoxylmino-2-(2-trltylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-/T1-méthylpyrldinium- 4-yl)thiométhyl7céph-3-eme-4-carboxylate de dlphénylméthyle 5 On a agité du 1-oxyde de (lS,6R,7R)-3-bromométhyl-7-

^Z)-2-cyclopropylméthoxyiroino-2-(2-tritylaroinothiazol—4-yl) acétamido7céph-3-ème-4-carboxylate de dlphénylméthyle (700 mg) avec de la N-méthylpyrid-4-thione (125 mg) dans du THI

ÎTHF (15 ml) à 21° pendant 3,5 heures. On a ajouté de 10 l’éther diéthylique et on a recueilli le précipité par | filtration, on l'a lavé à l'éther et on l'a séché de | façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (700 mg) I “31,8° (ç 0,75, CHCl3),^max (Nujol) 1795 (ß-lactame), h 1722 (ester) et 1675 et 1512 cm-*1 (amide).

ν' 15 (b) (6R,7R)-7-/TZ)-(2-Cyclopropylméthoxylmlno-2-(2-trityl- I ... aminothlazol-4-yl)acétamido7-3-/^-inéthylpyridinium-4-yl) κι : thiométhyl7céph-3~ème-4-carboxylate de diphénylméthyle, ii ' ‘ halogénure mixte

On a agité du bromure de 1-oxyde de (1S,6R,7R)-7-/IZ)-! 20 2-cyclopropylméthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido7~3-^r1-méthylpyridinium-4-yl)thiométhyl7céph~3-ème-4-carboxylate de dlphénylméthyle (0,30 g) avec de I, l'iodure de potassium (0,24 g) dans de l'acétone (2 ml) :'.i * et du DMF (2 ml), sous refroidissement à l'eau glacée. On 25 a ajouté du chlorure d'acétyle (0,1 ml) et on a poursuivi l'agitation et le refroidissement pendant 3 heures. On a j| versé la solution dans une solution aqueuse de métabisul- î; fite de sodium et on a recueilli le précipité par filtration.

On a lavé le solide avec de l‘eau et de l'éther diéthylique ; 30 et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans '1 le titre (230 mg), avec des spectres de résonance magné- i; tique nucléaire, infra-rouge et une chromatographie en ; phase liquide sous pression élevée conformes à ceux du ! produit de l'exemple 1 (a).

A

34 t

On peut déprotéger le produit de la manière décrite à l'exemple 1 (b) pour obtenir le (6R,7R)-7-^Tz)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido7- 3-^Tl-méthylpyridinium-4-yl)thiométhyl7céph-3-ème-4-5 carboxylate, dichlorhydrate sel.

EXEMPLE 3 (a) (1S,6R,7R)-7-/Tz)-2-Cyclopropyfnéthoxvimino-2-(2-tritylamlnothiazol-4-yl)acétamldo7-5-(pyrid-4-ylthio-méthyl)céph-3-ème-4-carboxyIate de diphénylméthyle^, 1-oxyde 10 On a agité du 1-oxyde de ( ^S,6R,7R)-3-'bΓomométhyl--7- 7Γz)-2-cyclopropylméthoxyiInino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) i acétamido7céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle J (700 mg) avec de la 4-mercaptopyridine (115 mg) et du ; carbonate de calcium finement divisé (700 mg) dans de 15 1* acétone (20 ml) au reflux, pendant 2 heures et 10 minutes.

On a refroidi et filtré le mélange. On a concentré les S ’ filtrat et en l'a chromatographie sur du gel de silice (50 g).

; On a garni la colonne de chlorure de méthylène et on l'a | successivement éluée avec du chlorure de méthylène, de | 20 l'acétate d'éthyle et de l'éthanol à 10 Çî dans de l'acétate ! d’éthyle. L'évaporation des fractions appropriées a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (260 mg) sous || la forme d'une mousse; (ZJjp -14,9e (ç 0,81, CHCl^) \>max fl (CHBr,) 3485(NH), 1808 (fJ-lactame), 1778 (ester) et 1681 1 3 _ i 25 et 1512 cm- (amide).

l’j (b) ( 1S.6R.7R)-7-/Tz)-2-Cvclopropylméthoxvimlno.-2-(2- tritylaminothlazol-4-vl)acétamido7-5-/T l-méthylpyridinium- lit |: 4-yl)thiométhyl7céph-3-èse-4-carboxylate de diphénylméthyle, 1-oxyde, iodure jjj 30 On a dissois du 1-oxyde de (lS,6R,7R)-7-/‘(Z)-2-cyclo- propylméthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol~4-yl)acétamido7-; 3-(pyrid-4-ylthiométhyl)céph-3-ème-4-carboxylate de diphényl- |méthyle (100 mg) dans de 1'iodure de méthyle (0,5 ml). Après ji ^2. heures à 21°, on a dilué la solution avec de l'éther i ! » 35 diéthylique et on a recueilli le précipité par filtration.

On a lavé ce produit par de l’éther et on l'a séché de façon à obtenir l'iodure indiqué dans le titre (70 mg), qui ressemblait au bromure sel susmentionné par son spectre 5 de résonance magnétique nucléaire, infra-rouge et sa chro matographie en phase liquide sous pression élevée.

On peut réduire le produit de la manière décrite à l'exemple 4 (b) et le déprotéger de la manière décrite à l'exemple 1 (b), de façon à obtenir le (6R,7R)-7-^TZ)-2-10 (2-aminothiazol-A-yl)-2-cyclopropylméthoxyiroinoacétamido7- I3~U1-méthyl-pyridinium-4-yl)thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylate, dichlorhydrate sel.

| EXEMPLE 6 ; i (a) Acide (6Rt7R)-7-/Tz)-2-cvclopropylméthoxyimino-2-(2- II 15 tritylaminothiazol-4-yl)acétamido7-3-/T 1.2,5« 6-tétrahydro- ! * 2-méthyl-5,6-dioxo-1,2,4-triazin-3-yl)thlométhyl7céph-3- I ème-4-carboxylique . On a traité une solution de DMF (0,4 ml) dans du j dichlorométhane (0,5 ml), à -10°, par du chlorure d'oxalyle |! 20 (0,15 ml) et on a agité le mélange pendant 15 minutes à i; -10°. On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino- 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique (721 mg). On a agité ;; - cette solution dans un bain de glace pendant 15 minutes.

On a ensuite ajouté cette solution à une solution d'acide 25 (6R,7R)-7-aminc>-3“^I1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5»6-dioxo- 1,2,4-triazin-3-yl)thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylique l . (500 mg) ( que l'on peut préparer de la manière décrite t· dans le mémoire descriptif de la demande de brevet européen 0065748) dans de l'alcool industriel dénaturé au méthanoi *| 30 (6 ml), de l'eau (0,65 ml) et de la triéthylamine (1,9 ml), p On a agité la solution ainsi obtenue à 0° pendant 1 heure.

Après agitation pendant 10 minutes supplémentaires à 21°, έοη a réparti le mélange réactionnel entre du dichlorométhane et une solution d'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la Γ / » 36 couche organique, on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir l'acide indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (1,12 g); /07-, -37*91° (c 0,91; η — u DMS0)’^max (CHBr5) 3700-2700 (OH), 3395 (NH), 1789 (ß-5 lactame), 1738 (groupe ester + autres groupes carbonyle), 11669 et 1523 cm”^ (amide).

(b) Acide (6R,7R)-7/Çz)-2-(2-aminothlazol-4-yl)-2-cyclo-propylméthoxylminoacétamido7-3-/T1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5 « 6-dioxo-1,214-triazin-3-yl)thlométhvl7céph-3-10 ème-4-carboxylique, formiate sel IOn a dissous l'ester de l'étape (a) (1,169 g) dans de l'acide formique (9,3 ml). On a agité la solution et on a ajouté de l'eau (3,2 ml). On a agité le mélange à .. 21° pendant 1,5 heure. On a ensuite séparé le solide par ; 15 filtration. On a concentré le filtrat jusqu'à un petit il . volume et on y a ajouté de l'éther diisopropylique. On a recueilli le solide ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'éther diisopropylique et on l’a séché de façon à I recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme I 20 d'un solide (654 mg); ZË7D~51,35° (ç 0,74; DMS0)»\>max (Nujol) 3650-2700 (OH + NH), 1779 (ß-lactame), 1738 (ester ί + dioxo) 1675 + 1530 (amide) et 1625 cm”'1 (carboxylate).

i

EXEMPLE A

Poudre sèche pour injection 25 II faut introduire du (6R,7R)-7-/Tz)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-cyclopropylméthoxyirr;inoacétaiiiido7-3-Z^1_in®'tByIpyrI“ dinium-4-yl)thiométhyl7céph-3-ène-4-carboxylate stérile de manière aseptique dans des fioles en verre, de telle façon que chaque fiole contienne 1 g de la matière anhydre pure.

30 II faut purger les espaces supérieurs des fioles à l'azote stérile; il faut fermer les fioles en se servant de bou-I chons ou disques en caoutchouc et de capsules métalliques r 9 37

B

chevauchantes (appliquées par sertissage). On peut apprêter le produit par dissolution dans de l'eau pour injections ou dans tout autre véhicule stérile approprié ' Γ"“..........

ï , S

; i’ i i.

i< i b ïi \

Claims (8)

1. 5 S^N SS \=/_c-CO.NH-1-(I) Il S?— CH SY N O * \ Λ I XOCH2—Cl COOH (dans laquelle Y représente un noyau hétérocyclique à 5 ou 10 6 chaînons, lié par l'intermédiaire d'un carbone, contenant au moins un atome d'azote, lequel noyau peut également ; contenir un ou plusieurs atomes de soufre et/ou Être sub- stitué par un ou plusieurs radicaux alkyle en C^-C^, oxo, hydroxyle ou carbamoylméthyle), ainsi que les sels atoxiques 15 et les esters métaboliauement labiles et atoxiques de ces composés.
2. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés I en ce que Y représente un radical l-méthylpyridinium-2-yle, 1-méthylpyridinium-A-yle, 1-méthyltétrazol-5-yle, 1-méthyl- i 20 pyridinium-5-yle, l,2-diméthylpyrazolium-3-yle, 1,3-diméthyl- I: - ' imidazolium-3-yle, l-méthylpyridinium-2-yle, 1-carbamoyl- ! méthylpyridinium-4~yle, 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5“Oxo- ! 1,2,4-triazin~3-yle, ou 4,5-dihydro-6-hydroxy-4-méthyl-5- oxo-1,2,4-triazin—3-yle. . 25 3· (6R,7R)-7-/^Z)-2-(2-Aainothi&zol-4-yl)-2-cyclopro- pylméthoxyiminoacétamido7-3-/T1-méthylpyridinium-4-yl) thiométhyl7céph-3-ème-4-carboxylate et ses sels atoxiques.
3. 4. Procédé de préparation de composés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 30 J (A) on acyle un composé de la formule ί / 39 * H H h2n f ^ (II) J-Nv CH^SY cr 2
4. 5 COOR1 /Hans laquelle Y possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1; B représente k *| >S ou ^ S —^ 0 (a ou ß); R représente un atome d’hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle et la 10 ligne en traits interrompus reliant les positions 2,3 et i I 4 indique que le composé est une substance du type céph- j 2-ème ou céph-3-ème7, ou un sel ou un dérivé 7-N-silylique d’un tel composé, ou un composé correspondant possédant Θ un groupe de la formule -C00 en position 4, 15 avec un acide de la formule R2 Λ \=L-C. COOH lIII> II N
5. 20. OCH—<^j 2 (dans laquelle R représente un groupe amino ou amino protégé) ou un sel d’un tel composé, ou avec un agent acylant qui y correspond, (B) on fait réagir un composé de la formule
6. 25 R2 H H \===JLc.co.m---k—Y % {IV) iv ,0
7. 30. Noch2~<J I Ær" coora « ** 40 V Ί 2 ^ (dans laquelle R , R , B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et X représente le reste remplaçable d’une substance nucléophile), ou un sel d'un tel composé, 5 sur une substance nucléophile sulfurée servant à formier le groupe -CH^SY (où Y possède les significations qui lui ont été attribuées dans la revendication 1) en position 3> ou I ^ (C) lorsque, dans le composé souhaité suivant la I 10 revendication 1, le noyau hétérocyclique Y contient un I atome d'azote quaternaire à substitution alkylique en ou carbamoylméthylique, on fait réagir un composé de la formule 2 ” ! R t J j 15 H H B {{ \=—J -C.CO.NH --y-Y' ^jj Il J—-N J—ch2sy· ! N\ I °°Η2 \| COOR1 2 (dans laquelle R , B et la ligne en traits interrompus 20 possèdent les significations qui leur ont été précédemment i 1 attribuées, R représente, dans cette circonstance, un ; groupe bloquant la fonction carboxyle et Y' représente un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, liés par l'intermédiaire d'un carbone, contenant un atome d'azote ter-25 tiaire), sur un agent d'alkylation en C-j-C^ ou un agent de carbaraoylméthylation servant à introduire en groupe alkyle en C--C. ou un groupe carbamoylméthyle comme substituant |> · sur l'atome d'azote tertiaire dans le noyau hétérocyclique Y’» ·; 30 ensuite, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe les-v quelles des réactions suivantes, en n’importe auel ordre P * ; 4ι >, approprié : i) conversion d’un isomère Δ^ en l’isomère Δ^ souhaité, v;= ·· ü) réduction d’un composé dans lequel B représente ^>S —> 0 pour former un composé dans lequel B repré-• 5 sente iii) conversion d’un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, i?&£ iv) formation d’un sel atoxique et v) élimination de n’importe quels groupes bloquant la 10 fonction carboxyle et/ou protégeant N.
8. 5. Compositionspharmaceutiques, caractérisées en ce qu’elles contiennent, à titre d’ingrédient actif, au moins un composé suivant l’une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec un excipient ou véhicule pharmaceu-15 tique convenable. n ---- ί1 7=T I / • v i| I» il ri i ' i · · \h i ' x- !si ü i ||s il i t . i 4 1 t! I î'. Ψ i %< t.