CH616682A5

CH616682A5 -

Info

Publication number: CH616682A5
Application number: CH1155575A
Authority: CH
Inventors: Hirotada Yamada; Kousaku Okamura; Hisao Tobiki; Norihiko Tanno; Kozo Shimago; Takenari Nakagome; Toshiaki Komatsu; Akio Izawa; Hiroshi Noguchi; Kenji Irie; Yasuko Eda
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1974-09-06
Filing date: 1975-09-05
Publication date: 1980-04-15
Also published as: DK157246B; US4156724A; NO153573B; GB1510730A; AT347034B; NL7510486A; DD122252A5; ES456652A1; SE431211B; ES440739A1; ES456651A1; DK398375A; ATA686375A; DE2539664C2; DK157246C; NO753054L; CA1074784A; AU8461875A; NO153573C; FR2283688B1

Description

La présente invention concerne un procédé pour la préparation de N-acyl-amino-a-phényl(subst.)-acétamido céphalospo-rines représentées par la formule générale (I)

ho-a-coi.h-ch-coîîh

R

COOH

(I)

dans laquelle A est un noyau mono- ou polycyclique - hétéroa- pement uréido ; et X est un groupement - OCOCH3 ou un romatique contenant un ou plusieurs atomes et éventuellement groupement -S-Het, où Het est un hétérocycle à 5 ou 6

d'autres hétéroatomes et pouvant être substitué en plus du membres contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisi parmi le groupe hydroxyle par un ou plusieurs substituants ; R est un ()5 groupe comprenant les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre groupe hényle substitué, dont au moins un substituants est choisi et pouvant être substitué avec un ou plusieurs substituants ; ainsi parmi le groupe comprenant un groupement hydroxyle, un que les sels de ces composés acceptables du point de vue groupement amino, un groupement hydroxyméthyle et un grou- pharmaceutique.

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4

II est connu que les composés de la série des céphalospori-nes, tels que la Céphalotine et la Céfazoline, sont très efficaces et largement utilisés comme agents chimiothérapeutiques contre les maladies infectieuses produites par des bactéries gram-positives ou gram-négatives. Toutefois, ces composés n'ont pas d'effet sur les maladies infectieuses produites par Pseudomonas aeruginosa, qui se sont fortement répandunes dans les dernières années et qui sont souvent difficiles à soigner. Des composés de la série des céphalosporines efficaces contre Pseudomonas aeruginosa ne sont jusqu'à présent pas disponibles commercialement.

L'objet de cette invention tendant à obvier aux inconvénients précités, constitue en un procédé pour la préparation des composés de formule (I), et des sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmeceutique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (II),

HO - A - COOH

(II)

15

où A est comme défini précédemment, ou un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci, avec un composé de formule (III)

(III)

cooh où R et X sont comme définis précédemment, ou bien avec un sel ou un dérivé fonctionnel du groupe acide carboxylique de celui-ci, puis que si nécessaire on transforme le composé obtenu en l'acide de formule (I).

Un autre objet de cette invention consiste en les composés de formule (I) et les sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique, obtenus par le procède ci-dessus et utiles comme agents antimicrobiéns.

Dans la formule (I), A est un noyau mono- ou polycyclique - hétéroaromatique contenant au moins un atome d'azote et éventuellement d'autres hétéroatomes, et des exemples de ce noyau comprennent la quinoline, l'isoquinoline, la cinnoline, la naphthyridine, la quinoxaline, la pyrazolopyridine, la pyridopy-razine, la thiazolopyrimidine, la pyridopyrimidine, la pyridine, la pyrimidine, la pyridazine, la triazine, la pyrazine, la pyridazi-nopyrimidine, la thiénopyridine et la thiazolopyridine, et les similaires. Ces hétérocycles peuvent être, alkoxycarbonyle inférieur, alkylthio inférieur, mercapto, hydroxy, alkoxyméthyle inférieur, cyano, nitro, alkylsulfonyle inférieur, arylsulfonyle, sulfamoyle, carbamoyle, aryloxycarbonylamino, acétoacétyl-amino, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, haloalkyle inférieur, alkényle inférieur, aryle, cycloalkyle, et les similaires, en plus du groupe hydroxyle.

Dans la formule (I), le R est de préférence un groupe phényl substitué de formule

R,

35

45

55

60

65

dans laquelle Rt est un groupe uréido, un groupe hydroxyle, un groupe amino, ou un groupe hydroxyméthyle; R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor, un atome de iode, un groupe nitro, un groupe dialkylamino inférieur, un groupe alkanoylamino, un groupe amino, un groupe hydroxyle, un groupe alkanoyloxy inférieur, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe sulfamyle ou les similaires.

Dans la formule (I), X est un groupe -OCOCH3, ou un groupe -S-Het, où -Het est un hétérocycle à cinq ou à six membres contenant de un à quatre hétéroatomes choisis parmi le groupe comprenant les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre. Le noyau hétérocyclique peut être substitué avec un groupe alkyle en (Q - C4) un groupe hydroxy, un groupe alkoxy inférieur, un groupe mercapto ou un groupe hydroxyméthyle. Des exemples appropriés d'hétérocycles comprennent, par exemple: l-méthyl-tétrazol-5-yle, 2-méthyl-l,3,4,-thiadiazol-5-yle, l,2,3-triazol-5-yle, l,2,4-triazol-3-yle, tétrazol-5-yle, 2-méthyl-tétrazol-5-yle, 2-mercapto-l,3,4,-thiadiazoI-5-yle, 2-hydroxyméthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-aminométhyl-l,3,4-thiadiazol-5-yle, 3-hydroxypyridazine-6-yle, l,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-méthylamino-l,3,4-thiazol-5-yle, et les similaires.

Des exemples de sels acceptabels du point de vue pharmaceutique, c'est-à-dire non toxiques, dérivés des composés de formule (I), comprennent les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, de triéthylamine, de diéthanolamine, de morpholine, de procaine, le L-arginine, de L-lysine et les similaires.

L'atome de carbone a de la chaîne latérale (noyau phényl-glycine) lié en position 7 dans la formule (I) est un atome de carbone asymétrique, et par conséquent deux isomères optiquement actifs existent. Ces deux isomères (D-diastéréomère et L-diastéréomère) et les formes DL sont comprises dans la portée du procédé selon l'invention, mais le D-diastéréomère est préféré.

Tel qu'utilisé dans la description le terme «alkyl inférieur» signifie de préférence un groupe alkyle linéaire ou ramifié, ou un noyau alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Le terme «alkoxy inférieur» signifie de préférence un groupe alkoxy linéaire ou ramifié ou un noyau alkoxy ayant de un à quatre atomes de carbone. Le terme «alkanoyle inférieur» signifie de préférence un groupe ou ün noyau alkanoyle ayant de deux à cinq atomes de carbone. Le terme «halogène» signifie des atomes de fluor, de chlore, brome et iode. Le terme «aryle» du groupe «aryl-sulfonyle» comprend de préférence un groupe phényle et un groupe pyridyle. Le terme «aryloxycarbonylami-no»comprend de préférence un groupe phénoxycarbonylamino. Le terme «haloalkyle» signifie un groupe alkyle substitué par un halogène ayant de un à quatre atomes de carbone. Le terme «alkényle inférieur» comprend de préférence un groupe alkényle ayant jusqu'à quatre atomes de carbone. Le terme «cycloalkyle» signifie un groupe cycloalkyle ayant de trois à six atomes de carbone.

D'après le procédé selon l'invention, le composé de formule

(I) est préparé par réaction d'un acide carboxylique de formule

(II), ou d'un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci, avec un composé de formule (III), ou un sel où un dérivé fonctionnel du groupe acide carboxylique de celui-ci, et, lorsque X est un groupe -OCOCH3, en faisant réagir de plus le produit obtenu avec un composé de formule SH-Het, dans lequel Het est tel que défini précédemment, afin de convertir X en un groupe -S-Het, si nécessaire.

Dans le procédé selon l'invention, des solvants inertes peuvent être utilisés dans la réaction entre les composés de formule <(II) et (III), ces solvants inertes comprenant des solvants polaires tels que dichlorométhane, chloroforme, acétone, tétrahydro-furane, dioxane, acétonitrile, méthyl-isobutyl-cétone, alcool

5

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éthylique, diméthylformamide, diméthylacétamide, diméthyl-sulfoxyde, nitrométhane, triamide hexaméthylphosphorique, sulfolane, et les similaires; des solvants non polaires tels que benzène, toluène, éther de pétrole, n-hexane, et les similaires; et un mélange de ceux-ci. De plus, ces solvants peuvent être utilisés en combinaison avec de l'eau.

Les dérivés réactifs de composés (II) sont les dérivés réactifs d'un groupe carboxyle, par exemple un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un azolide d'acide, un ester actif, un azide d'acide et les similaires. Des exemples de tels dérivés comprennent des anhydrides d'acide mixtes ou des anhydrides d'acide symétriques avec des acides tels que les acides dialkylphosphori-ques, phényl-phosphorique, diphényl-phosphorique, dibenzyl-phosphorique halogéné, dialkyl-phosphoreux, méthane-sulfoni-que, toluène-sulfonique, naphthalène-sulfonique, des alkyles i carbonates, des acides carboxyliques aliphatiques (par exemple acide pivalique, pentanoïque, isopentanoïque, 2-éthyIbutanoï-que) ; des azolides d'acide avec l'imidazole, des imidazoles substitués, le diméthylpyrazole, le triazole, et les similaires; et des esters actifs tel que le cyanométhyl-ester, le méthoxyméthyl- ; ester, le vinyl-ester, le propargyl-ester, le p-nitrophényl-ester, le 2,4-dinitrophényl-ester, le trichlorophényl-ester, le pentachlo-rophényl-ester, le méthane-sulfonylphényl-ester, le paranitro-phénylthio-ester le carboxy-méthylthio-ester, le pyridyl-ester, le pipéridiyl-ester, le 8-quinolylthio-ester, et des esters avec le 1- : hydroxy-2-(lH)-pyridone, le N-hydroxysuccinimide ou le N-hydroxyphthalimide.

En outre, lorsque les composés de formule (II) sont utilisés sous la forme de l'acide libre (ou des sels de celui-ci), on préfère effectuer la réaction en présence d'agents de couplage tels que: i N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N-morpholino-éthylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N-(4-diéthylaminocyclo-hexyl)-carbodiimide, N,N'-diéthylcarbodiimide, N,N'-diisopro-pylcarbodiimide, N-éthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)acrbodii-mide, N,N'-carbonyIdi-(2méthylimidazole),pentaméthylènecé- ? tène-N-cyclohexylimine, diphénylcétène-N-cyclohexylimine, sel de 2-éthyl-7-hydroxybenzisoxazolium, sel interne hydroxyde de 2-éthyl-5-(m-sulfonyl)isoxazolium, chlorure de(chlorométhylè-ne)diméthylammonium, et les similaires.

Comme décrit ci-dessus, ces agents d'amidation, qui sont 4 généralement utilisés dans les domaines de la chimie des pepti-des, de la chimie de la pénicilline et de la chimie des céphalospo-rines peuvent être utilisés dans le procédé selon l'invention.

Des exemples de sels de composés de formule (III) comprennent un sel de métal alcalin ou un sel de métal alcalinoter- 4 reux (par exemple des sels se sodium, potassium, calcium, etc.) des acides de formule (III); des sels d'amine organiques (par exemple des sels de triméthylamine, triéthylamine, quinoline, collidine, etc.) des acides de formule (III) ; et des sels d'acide sulfonique organiques (des sels d'acide toluènesulfonique, 5 naphthalènesulfonique, tétralinsulfonique, etc.) des acides de formule (III). Des exemples de dérivés de composés de formule (III) comprennent des dérivés carboxylés, dans lesquels le groupe carboxyle est protégé par estérification ou par amida-tion, ou est sous la forme de l'anhydride de celui-ci.

Le groupe de protection de carboxyle peut être éliminé après la réaction d'acylation dans des conditions douces, par ; exemple par une solvolyse telle qu'une hydrolyse ou une alcoo-lyse, d'une hydrogénation catalytique une réduction, une oxydation, une réaction de substition nucléophyle, une réaction photochimique, ou une réaction enzymatique.

Des exemples de groupes formés par des groupes de protec-i tion carboxyle comprennent un silyl-ester, un organo-étain ester, un toluènesulfonyl-éthyl-ester, un p-nitrobenzyl-ester, un benzyl-ester, un phénacyl-ester, un 2-furylméthyl-ester, un diphényl-méthyl-ester, un diphénylméthyl-ester substitué, un p-méthoxybenzyle-ester, un trityl-ester, un benzoyloxyméthyl-; ester un alkanoyl-oxyméthyl-ester inférieur, un diméthylméthy-lène-amino-ester, un p-nitrophényl-ester, un méthylsulfonyl-phényl-ester, un méthylthiophényl-ester, un t-butyl-ester, un 4-picolyl-ester, un iodoéthyl-ester, un trichloroéthyl-ester, un phthalimidométhyl-ester, un 3,4-diméthoxy ou un 3,5-dimé-i thylbenzyl-ester, un 2-nitrobenzyl-ester, un 2,2'-dinitrobenzyl-ester, un groupe acétyloxycarbonyle, un trichloroéthyl-ester, un groupe

-coop:

, un groupe-COON=CHR') dans

No/1

lequel R' est un groupe alkyle ou un groupe aryle), un groupe

0

-CON

et les similaires, qui sont formés à

partir des groupes de protection carboxyle habituellement utilisés dans les domaines de la chimie des peptides, des pénicillines et des céphalosporines.

Dans le cas du silylester, d'autres substituantes du composé de formule (III) si il y en a, tel qu'un groupe hydroxy-ou un groupe amino, peuvent être silylisés.

Dans le cas de ces dérivés des composés de formule (III), leur sel d'acide chlorhydrique, d'acide p-toluènesulfonique, naphthalène-sulfonique on tétraline-sulfonique, peuvent également être utilisés.

La réaction entre l'acide représenté par la formule (II) ou les dérivés réactifs de celui-ci, et une 7-a-amino-acylamido-céphalosporine représentée par la formule (III) ou les dérivés de celle-ci, peut être effectuée à n'importe quelle température, généralement en-dessous d'environ 50° C.

En outre, les composés de formule (I) où X est S-Het, peuvent également être préparés en faisant réagir une N-acyl-amino-aphényl(subst.)-acétamido-céphalosporine de formule (IV),

H0-A-c0nh-ch-c0ne

I

E

ch2ococh3

(IV)

cooh dans laquelle A et R sont chacun comme défini précédemment, 65 où Het est tel que défini précédemment.

avec un thiol représenté par la formule (V) De plus, une autre préparation des composés de formule (I)

consiste en une méthode qui comprend la réaction d'un acide HS-Het (V) acylamino carboxylique de formule (VI),

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6

HO-A—CONH-C HCOOH (VI)

I

R

dans laquelle A et R sont chacun comme défini précédemment, ou un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci, avec un composé de formule (VII)

nh.

/—

(VII)

cooh dans laquelle X est comme défini précédemment, ou bien avec un sel ou un dérivé fonctionnel du groupe acide carboxylique de celui-ci, puis que si nécessaire on transforme le composé obtenu en l'acide correspondant de formule (I). Lorsque X est un groupe -OCOCH3, on fait en outre réagir le produit de la réaction avec un thiol hétérocyclique de formule (V)

HS-Het

(V)

dans laquelle Het est comme défini précédemment.

Les composés de formule (III) peuvent être aisément préparés par les méthodes qui sont divulguées par exemple dans les brevets américains No 3 634 416 et 3 634 418, dans le brevet hollandais No 70/05519, dans le brevet canadien No 873 869, dans la publication du brevet japonais No 14 457/1971, et dans les damandes de brevet japonais (OPI) Nos 499831974,12579/ 1972,31689/1974,54393/1974 et 49984/1974.

On a maintenant trouvé que les nouvelles céphalosporines de formule (I) présentent une activité antimicrobienne puissante contre les bactéries aussi bien gram-positive que gram-négative, avec des propriétés pharmacocinétiques excellentes, et qu'ils sont utiles comme agents chimiotherapeutiques pour traiter les maladies infectieuses des animaux, y compris les être humains, 5 les volailles et le bétail. Les composés de formule (I), manifestent par exemple une activité antimicrobienne importante contre les bactéries contre lesquelles les composés connus de la série des céphalosporines sont difficilement efficaces, tel que Pseudomonas aeraginosa, indole positif Proteus, Serratia et „I Enterobacter aerogenus. Les céphalosporines de formule (I), qui présentent de façon caractéristique un groupe phényle substitué avec au moins un groupe uréido, un groupe amino, un groupe hydroxyméthyle ou un groupe hydroxy, représenté par R sont distribués de façon bien meilleure dans le sérum et dans ts l'urine que les composés similaires, sans de tels substituants.

Les composés de formule générale (I) peuvent être administrés da façon intramusculaire ou interveineuse, par exemple sous la forme d'une solution, d'une suspension ou d'une forme similaire.

2o Des compositions ou préparations contenant le composé de fomule (I) comme ingrédient actif peuvent être préparées par mélange de ce composé avec un ou plusieurs supports acceptables du point de vue pharmaceutique ou diluant tel que l'eau.

Un dosage usuel du composé de formule (I) est compris entre environ 400 mg et 20 g par jour, de préférence environ 500 mg à 2 g par jour, en dose simple ou multiple généralement en dose multiple, pour un adulte (d'un poids d'environ 60 kgs).

Le procédé selon l'invention sera maintenant illustré en détail au moyen des exemples suivants. Sauf indication conio traire, toutes les parties, pourcentages, rapports et les similaires sont en poids.

Exemple 1

^ Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxypyridine-3-carb-oxyamido)-a-p-uréidophénylacétamido] céphalosporanique ch-0c0ch, 2 5

cooh nhc0kh

A une solution de 4,63 g d'acide 7-(D-a-amino-p-uréido- solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3N sous agitation et en phényl-acétamide)céphalosporanique et de 2,02 g de triéthyl- refroidissant à la glace. Les cristaux précipités ont été recueillis amine dans 80 ml de diméthylformamide, on été ajoutés 2,36 g par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sur du pentoxyde de d'ester-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carb- H) phosphore sous pression réduite. On a ainsi obtenu 2,6 g du oxylique, sous agitation. Après avoir fait réagir le mélange composé désiré.

pendant 3 heures à la temperature ambiante, 1,66 g de 2- L'acide libre ainsi obtenu a été dissous dans du diméthyl-

éthylhexanoate de sodium ont été ajoutés à ce mélange, et après formamide et une quantité équimolaire de 2-éthylhexanoate de 10 minutes, 200 ml de dichlorométhane et 100 ml de diéthyl- sodium, puis de diéthyl-éther ont été ajoutés à cet acide afin de éther ont été de plus ajoutés au mélange, afin, de précipiter les ,)5 précipiter les cristaux. Le sel de sodium du composé désiré a cristaux. Ces cristaux ont été recueillis par filtration, et lavés ainsi été obtenu.

avec du diéthyl-éther. Le produit obtenu a été dissous dans l'eau De la même manière que décrit dans l'exemple 1, les et la solution a été ajustée à un pH de 2 par addition d'une composés suivantes ont été synthétisés.

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Exemple No. HO-A- R- M

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Exemple 10

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyri-dine-3-carboxyamido)-a-(p-ureidophényl)acétamido] cépha-losporanique.

Une solution de 4,63 g d'acide 7-(D-a-amino-p-uréido-phénylacétamido)-céphalosporanique et 2,02 g de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane a été refroidie à la glace, et 2,45 g de chlorhydrate de chlorure d'acide 4-hydroxy-l,5-naph-thyridine-3-carboxylique ont été ajoutés au mélange sous agitation. Après agitation pendant 20 minutes, 1,01 g de triéthylamine et 30 ml de diméthylformamide ont été ajoutés, et on a fait réagir le mélange pendant 15 heures à la même température et avec agitation. Les produits insolubles ont été éliminés par filtration, et le filtrat a été extrait trois fois avec 30 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. L'extrait aqueux a été refroidi avec de la glace, et ajusté à un pH de 2 en agitant avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3N. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. On a ainsi obtenu 2,4 g du produit désiré. Celui-ci a été ensuite transformé en un sel de sodium en utilisant une méthode conventionnelle.

Exemple 11

Préparation de l'acide 7-[D-cx-(4-Hydrocinnoline-3-carb-oxyamido)-a-(p-uréidophénylacétamido)] céphalosporanique.

cgkh - c:-: - cc:;h o

v

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kecchk.

cooh ch2ococh3

Dans 60 ml de diméthylformamide sec ont été dissous 1,90 g d'acide 4-hydroxycinnoline-3-carboxylique à température ambiante (entre 20 et 30° C) avec agitation. A la solution obtenue, ont été ajoutés 1,78 g de carbonyldiimidazole, et le mélange a été agité pendant 30 minutes. Ensuite, 4,63 g d'acide 7-(D-a-amino-p-uréidophényl-acétamido)céphalosporanique et 2,0 g de triéthylamine ont été ajoutés au mélange, et celui-ci a été mis en réaction pendant 3 heures à température ambiante et sous agitation. A la solution réactionnelle ont été ajoutés 3,64 g d'une solution à 50% de 2-éthylhexanoate de sodium dans le n-butanol, et le mélange a été agité pendant 10 minutes. La solution réactionnelle a été versée dans de l'acétone et les cristaux fi() précipités ont été recueillis par filtration. Ces cristaux ont été dissous dans l'eau, et la solution obtenue a été refroidie avec de la glace et son pH a été ajusté à 2 au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et en agitant. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et f)5 séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. Ainsi, 3,0 g du composé désiré ont été obtenus. Ce composé a été converti en sel de sodium selon une méthode conventionnelle.

Exemple 12

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxypyridine-3-carb-oxyamido)-a-(p-uréidophényl)acétamido]-3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yle)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

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•A «À

cooh nhconh.

A un mélange de 5,35 g d'acide 7-(D-a-amino-p-uréido-phénylacétamido)-3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle)thiomé-thyl-3-céphem-4-carboxylique, de 2,02 g de triéthylamine et de 80 ml de diméthylformamide ont été ajoutés 2,36 g de l'ester N-hydroxy-succinimide de l'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxyli-que. Après avoir fait réagir le mélange pendant 3 heures à la température ambiante et en agitant, 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium ont été ajoutés, et après 10 minutes, 200 ml d'acétone et 100 ml de diéthyléther ont été également ajoutés au mélange, afin de précipiter les cristaux. Ces cristaux ont été recueillis par filtration, lavés avec du diéthyl-éther et dissous dans l'eau. La solution obtenue a été ajustée à un pH de 2 au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et en refroidissant à la glace. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. Ainsi, 3,2 g du composé désiré ont été obtenus. Le composé a été en outre transformé en un sel de sodium en utilisant une méthode conventionnelle.

Exemple 13

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxypyridine-3-carb-oxyamido)-a(p-uréidophényl)acétamido]-3-( 1 -méthyltétrazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

De la même manière que dans l'exemple 12, le composé désiré a été obtenu en utilisant l'acide 7-(D-a-amino-p-uréido-phénylacétamido)-3-(l-méthyltétrazol-5-yl)thiométhyl-3-cé-phem-4-carboxylique.

15 De la même manière les composés suivants ont été synthétisés.

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Exemple No. HO—A-

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Exemple No. HO-A-

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Exemple 30

Préparation de l'acide 7-[D-a- (4-Hydroxypyridine-3-carb-oxyamido)-a-(p-uréidophényl)acétamido]-3-méthyl-l,3,4-thia-diazo-5-yle)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique conh-ck-colih-

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cooh ch-

Na nhconh-

Un mélange de 1,21 g de 7-[D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboxyamido)-a-(p-uréidophényl)acétamido] céphalospora-nate de sodium, de 0,20g de bicarbonate de sodiun, de 0,36 g de 2-méthyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazole et de 25 ml d'un tampon phosphate (KH2P04 0,1N- NaHP040,IN; 2:1 en volume ; pH 6.3) a été agité pendant 6 heures à 60° C. Puis, la solution a été refroidie à la glace, et rendue acide jusqu'à un pH de 2 au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3N. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression 45 réduite. Ainsi, 0,62 g du composé désiré a été obtenu. Le composé a ensuite été transformé en un sel de sodium en utilisant une méthode conventionnelle.

Les composés obtenus dans les exemples 15,16,20,22 et 26 ont également été obtenus de la même manière que décrite dans so l'exemple 30.

Les composés suivantes ont été obtenus de la même manière que décrit dans les exemples 1 à 12.

ho-a-cùnh-ch-ccnh—

r ch2ococh2

Exemple No.

31

CHxO

N ' N

13 I

R

616 682

NHCOKH.

32

NHCOKH.

34

'KHCONH.

35

N

OH

CHJ" N "ìv"

nhcokh.

HC-A-CONH—CH-CCNH-

R

0

K

\CH2S-Ket

COON a

616 682

14

Exemple No.

HO-A-

I

R

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36

oh

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N N

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37

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oh n — n

38

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15 616 682

I

Exemple No. HO-A- R -Het

OH

42 CH3^

n'

chC n ^n

3

SHCOKH.

N N

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CH-

43

OH

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N N

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44

45

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NHCONH,

NHCOKH.

N—N

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3

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CH20H

46

OK

HCONH.

\ h -OH

N — N

47

oh

"n

NHCONH,,

N N

LÀ

a^s

CH^OH

616 682

16

Exemple No,

HO-A-

I

R

-Het

48

NHCOKH,

'ch2OH

49

n-"N

oh

NHCOKH.

N-

■N

A»A

CHgOH

Exemple 50

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphtyri-dine-3-carboxyamido)-a-p-amînophénylacétamido] céphalo-sporanîque

•CC'KH-ChCu-ï» h

CH2OCOGH-

COOH

A un mélange de 4,20 g d'acide 7-(D-a-p-aminophényl-acétamido)-céphalosporanique, de 2,02 g de triéthylamine et de 50 ml de diméthylformamide ont été ajoutés 2,87 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxy-l,5-naphthyridine-3-carboxylique, et le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. Les produits insolubles ont été éliminés par filtration, et on a ajouté au filtrat 100 ml de dichloromé-thane et 300 ml de diéthyléther. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés avec du diéthyl-éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. Ainsi, 4,7 g du sel du triéthylamine du composé désiré ont été obtenus.

OH

"N

,-v-

,C0NH-CII-C0NK-0*

-N-

45

50

Le composé a été dissous dans le diméthylformamide, a été ajouté 2-éthylhexanoatede sodium en une quantité de 1,1 molaire par rapport au composé désiré. En ajoutant ensuite de l'acétone à la solution, le sel sodium du composé désiré a été séparé sous forme de cristaux.

Exemple 51

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxypyridine-3-car-bonamide)-a-m-aminophénylacétamido] céphalosporanique.

'\

CH20C0CH^

17

616 682

A un mélange de4,20 g d'acide7-[D-a-m-aminophénylacét-amido]-céphalosporanique, de 2,02 g de triéthylamine et de 50 ml de diméthylformamide ont été ajoutés 2,36 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxyli-que, et le mélange a été pendant 2 heures à la température ambiante.

Ensuite, 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium ont été ajoutés, et après 10 minutes 100 ml de dichlorométhane et 200 ml de diéthyl-éther ont en outre été ajoutés afin de précipiter les cristaux. Ces cristaux ont été recueillis par filtration, lavés avec du diéthyl-éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. Ainsi, 4,5 g du sel de sodium du composé désiré ont été obtenus.

Exemple 52

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyri-dine-3-carbonamido)-a-p-aminophénylacétamido]-3-(2-mé-thyl-1,3,4-thiadiazol-5 -yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxy-lique.

Le composé désiré a été obtenu de la même manière que décrit dans l'exemple 1, excepté en ce que l'acide 7-(D-a-p-aminophénylacétamido)-3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique a été utilisé à la place de l'acide 7-(D-a-p-aminophénylacétamido)céphalosporanique.

De la même manière que décrit dans les exemples 50 à 52, les composés suivants ont été synthétisés.

HO-A-COhH-CK-CChH-

R

0

■ K -v

•CK2X

COOM

Exemple No. HO-A-

-R

X

M

53

IttL

-OCOCH3

Na

54

-S-

-N

Na

616 682

Exemple No.

55

56

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HO-A-

OH

"'Il OK

y

N'

18

-R

\fi.

NH.

x

-N

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3

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3

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Na

OH

57

58

59

'N '

OH

11

N

OH

N'

A'^

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NH.

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CH

-OCOCH3

N N

-sJl J

Na

60

OH

nh.

-S-1

s k

I II

-N'

'N

CH-

Na

19

616 682

Exemple No.

HO-A-

-R

X

M

61

Na

CH

3

62

-OCOCH3

Na

63

NH.

N-

ï

N ^

Na

Exemple 64

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyri-dine-3-carbonamido)- a-m-aminophénylacétamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

OH

•N

.CONH-CH-CONH-

r

CH2ß.

cooh

-n

II

Un mélange de 1,18 g d'acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5- pendant une nuit. Les cristaux précipités ont été receuillis par naphthyridine-3-carbonamido)-a-m-aminophénylacétamido] filtration, lavés avec de l'éthanol et séchés sur du silicagel sous céphalosporanique, de 0,368 g de bicarbonate de sodium, de ft0 pression réduite. Ainsi, 1.05 g du sel de sodium du composé

0,32 g de 2-mercapto-l,3,4-thiadiazole et de 25 ml d'un tam- désiré ont été obtenus.

pon phosphate (KH2P040,1N - NaHP04 0,IN ; 2:1 en volume ; Les exemples suivants ont été obtenus de la même manière pH=6.3) a été agité pendant 5,5 heures à 60° C. Puis, 20 ml que décrit dans les exemples 50 à 52 et 64.

d'éthanol ont été ajoutés et le mélange a été maintenu à 0 à 5° C

616 682

20

HG-A-CONK-CK-CCl'.'Ii-

•CH2X

coq; a

Exemple No. HO-A-

R

-X

65

66

OH

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OH

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-S—;/ \\-0I

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OH

67 ghz0 „ i,\

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OH

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68

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72

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N

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K -N

CH

73

OH

•1,^ X\T''

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NH.

N

l

-sJ[ U

r

23

616 682

24

Exemple 88

Préparation de l'acide 7-[DL-a-(4-Hydroxypyridine-3-car-bònamido)- a-p-hydroxymétbylphénylacëtamido] céphalospo-ranique c oîî h - cii - c ok k

GH^OCOCH^

cooh

A une solution de 4,35 g d'acide 7-[DL-a-p-hydroxymé-thylphénylacétamidô] céphalosporanique et de 2,02 g de triéthylamine dans 80 ml de dichlorométhane ont été ajoutés sous refroidissement à la glace 2,36 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxypridiner3-carboxylique et 40 ml de diméthylformamide sous agitation, et le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température. Après avoir fait réagir le mélange pendant encore 2 heures à la température ambiante avec agitation, 1,66 g dé 2-éthylhêxanoate de sodium ont été ajoutés, et, après 10 minutes, 100 ml de dichloromé-

coi;h-ch-c::;i:-

2,1 thane et 200 ml de diéthyl-éther ont été de plus ajoutés de précipiter les cristaux. Ceux-ci ont été recueillis par filtration, lavés avec du diéthyl-éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. On a ainsi obtenu 4,0 g du sel de sodium du composé désiré.

25

Exemple 89

Préparation de l'acide 7-[DL-a-(4-Hydroxy-lJI5-naphthyri-dine-3-carbonamido)- a-p-hydroxyméthylphénylacétamido]cé-phalosporanique

S\

-lì ■

i^OCOCH^

cooh

A une solution de 4,35 g d'acide 7-[DL-a-p-hydroxymé-thylphénylacetamido] céphalosporanique et de 2,02 g de triéthylamine dans 60 ml de diméthylformamide ont été ajoutés 2,87 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carboxylique, et le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. Les produits insolubles ont été éliminés par filtration et 100 ml de dichlorométhane et 350 ml de diéthyl-éther ont été ajoutés au filtrat afin de précipiter les cristaux. Ceux-ci ont été recueillis par filtration, lavés avec du diéthyléther et séchés sur du pentoxyde de phos- 55

conh-ck-cckk phore sous pression réduite. On a ainsi obtenu 4,2 g du sel de triéthylamine du composé désiré.

Le composé a été convertì en un sel de sodium en utilisant une méthode conventionelle.

Exemple 90

Préparation del'acide 7-[DL-ot-(4-Hydroxypyridine-3- car-bonamido)-a-p-hydroxyméthylphénylacétamido]-3- (2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle) thiométhyl-3-cephem-4-carboxylique k ■- n cooh

25

616 682

A une solution de 5,07 g d'acide 7-(DL-a-p-hydroxymé-thylphénylacetamido)-3-(2-méthyI-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thio-méthyI-3-céphem-4-carboxylique et de 2,02 g de triéthylamine dans 80 ml de diméthylformamide ont été ajoutés 2,36 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique avec agitation, et le mélange a été mis en réaction pendant 2 heures à la température ambiante sous agitation.

Puis, 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium ont été ajoutés et,

après 10 minutes, 200 ml d'acétone et 100 ml de diéthyl-éther ont été de plus ajoutés afin de précipiter les cristaux. Ces cristaux ont été recueillis par filtration, lavés avec du diéthyl-éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. On a ainsi obtenu 4,8 g du sel de sodium du composé désiré.

De la même manière que décrit dans les exemples 88 à 90, les composés suivants ont été synthétisés.

hc-a-conh-ci]-coi:h-

I

r

0'

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Cii .X

COOM

Exemple No. HO-A-

OK

91

-R

X

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M

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Na

92

-OCOCH3

Na ck2oh

93

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n - .k

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ch20h

£ ch

Na

3

94

ch20h n - n

-s-1

K

oh:

Na

616 682

Exemple No.

HO-A-

26

-R

X

M

95

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N

•k'

ch20h

N - N

-S-I1

Na

96

CE20K

n - n

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ch

3

Na

97

98

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oh

•K-

OH

-i,"

ch20iï

ch20h k - n

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Na

99

HjC

oh

ch20h

-OCOCH3

Na

100

ch20h n - n

-S-1

CH-

Na

27

616 682

Exemple 101

Préparation de l'acide 7-]DL-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyri-dine-3-carbonamido)-a-p-hydroxyméthylphénylacetamido] -3-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5 -yl) thiométhyl-3-céphem-4-carb-oxylique n - h

CH£OH

Un mélange de 3,03 g d'acide 7-[DL-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridine-3-carbonamido)- a-p-hydroxyméthylphénylacét-amido] céphalosporanique, de 0,92 g de bicarbonate de sodium, de 0,90 g de 2-méthyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazole et de 60 ml25 'd'un tampon phosphate (KH2P04 0,1N - NaHP04 0,1N; 2:1 en volume ; pH=6.3) a été agité pendant 5,5 heures à 50 à 60° C. Puis, 40 ml d'éthanol ont été ajoutés et le mélange à été maintenu à 0 à 5° C pendant une nuit. Les cristaux précipités ont

été recueillis par filtration, lavés avec de l'éthanol et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. On a ainsi obtenu 2,5 g du sel de sodium du composé désiré.

Les composés obtenus dans les exemples 91,94 et 98 ont été obtenus de la même manière que décrit dans l'exemple 101.

Les composés suivants ont été obtenus de la même manière que décrit dans les exemples 88 à 90.

h0-a-c0kh-ch-cc1.k I

r

Exemple No.

102

:ûok

-R

X

// \N

M

\i=K

oh

Na ck20h

103

n - k

-2-.

ch2oh

Na

^CB20H

104

N - K

S-

s ch,

Na

616 682

Exemple No.

HO-A-

28

-R

X

M

ch-

OH

105

-N

ch-

106

107

CH20H

ch2oh

25

CH2GK

N - N

I 11

-s-u n ch-

-N

-S-vL ,N 'N H

-S-l^

n - n S

ck

3.

Na

108

OH

n-

x ch20h n - n

-S-li K 'N"

ch

3

Na

109

ck2gk n - n

-Il \

n i

ch,

Na

110

oh ch2oh n - n s kA,

ch20h

Na

29 616 682

Exemple No. HO-A- _R X M

111

112

Na ch20k

\=r/

oh ch20h

N - N

-V

u.

Na

Exemple 113

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxypyridine-3-car-bonamido)- a-p-hydroxyphénylacétamido] céphalosporanique

CONH-CH-CÛÎ.H--

0

-n v

ch2ococh3

cooh

A un mélange de 4.21 g d'acide 7-[D-ot-p-hydroxyphényl-acétamido]- céphalosporanique, de 60 ml de dichlorométhane et de 2,02 g de triéthylamine ont ajoutés sous refroidissement à la glace 2,36 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique et 30 ml de diméthylformamide sous agitation, et le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température. Après avoir fait réagir le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et sous agitation, 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium ont été ajoutés et, après 10 minutes, 200 ml de dichlorométhane et 100 ml de diéthyl-éther ont été de plus ajoutés afin de précipiter les cristaux. Ceux-ci ont été recueillis par filtration, et lavés avec du diéthyl-éther. Les cristaux ont été dissous dans l'eau et la solution obtenue à été refroidie avec de la glace et rendue acide jusqu'à un pH de 2 sous agitation avec une solution aqueuse s d'acide chlorhydrique 3N. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. Ainsi, 2,1 g du composé désiré ont été obtenus. L'acide libre ainsi obtenu à été ajouté à 13 ml de diméthylformamide, et 1,1 équivalents molai-5() res de 2-éthylhexanoate de sodium ont été ajoutés à la solution. En ajoutant de plus du dichlorométhane et de l'acétone afin de précipiter les cristaux, 1,9 g du sel de sodium du composé désirés ont été obtenus sous forme de cristaux.

Les composés suivants ont été obtenus de la même manière S5 que décrit dans l'exemple 113.

ho-a-cohh-ch-coi-:h-i S sn

I i ' J

R

// 1 _

°' j nch2cooch3

COON a

616 682

Exemple No.

HO-A-

30

R-

114

OH

'n'

OH

115

OH

HO

116

oh

N ^

J.

HO

117

OH

HO'

Cl

118

OH

N.

-K'

HO

OH

119

HO

31

616 682

Exemple 120

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyri-dine-3-carbonamido)- a-p-hydroxyphénylacétamido] céphalosporanique

CONH-CH-CONH

ch2ococh3

OH

A une solution de 4,21 g d'acide 7-[D-a-p-hydroxyphényI-acétamido]- céphalosporanique et de 1,975 g de triéthylamine dans 80 ml de diméthylformamide ont été ajoutés 2,87 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxy-l,5-naph-thyridine-3-carboxylique, et le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. Les produits insolubles ont été éliminés par filtration et on a ajouté 80 ml de dichlorométhane et 350 ml de diéthyl-éther au filtrat. Les cristaux déposés ont été recueillis par filtration, lavés avec du diéthyl-éther et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. Ainsi, 4,4 g du sel de triéthylamine du composé désiré ont été obtenus. Le composé a été en outre converti en un sel de sodium en utilisant une méthode conventionnelle.

Exemple 121

Préparation de l'acide 7-[D-cx-(4-Hydroxy-l,5-naphthyri-dine-3-carbonamido)- a-p-hydroxyphénylacétamido] céphalosporanique.

COOH

A une solution refroidie à la glace de 4,21 g d'acide 7-[D-a-p-hydroxyphénylacétamido] céphalosporanique et de 2,02 g de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane ont été ajoutés 2,45 g du chlorhydrate de chlorure de l'acide 4-hydroxy-l,5-naphthyridine-3-carboxylique avec agitation, et le mélange a été agité pendant 20 minutes. Ensuite, 1,01 g de triéthylamine a été ajouté et le mélange a été mis en réaction pendant 3 heures à la même température. Les produits insolubles ont été éliminés par filtration et le filtrat a été extrait avec trois fois 20 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. L'extrait aqueux a été refroidi avec de la glace et rendu acide jusqu'à un pH de 2 au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN sous agitation. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau, du méthanol, puis du diéthyl-éther, et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. On a ainsi obtenu 2,2 g du composé désiré. Le composé a été transformé en un sel de sodium en utilisant le 2-éthylhexanoate de sodium.

Les composés suivants ont été synthétisés de la même manière que décrit dans l'exemple 120.

HO-A-CONH-CH-COHN-r R

^ CK20C0CH: COOM

Exemple No.

HO-A-

R-

M

122

Na

123

Na

616 682

32

Exemple 124

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-hydroxycinnoIine-3-car-bonamido) -a-p-hydroxyphénylacétamido] céphalosporanique

CGUi-CK—CûHK

■S"

0'

CH^OCOCH

y

COOH

OH

Dans 60 ml de diméthylformamide sec ont été dissous 1,90 g d'acide 4-hydroxycinnoline-3-carboxylique à la température ambiante avec agitation, et 1,78 g de carbonyldiimidazole ont été ajoutés à la solution, puis celle-ci a été agitée pendant 30 minutes. Ensuite, 4,21 g d'acide 7-[D-a-p-hydroxyphénylacét-amido] céphalosporanique et 1,8 g de triéthylamine ont été ajoutés, et le mélange a été agité pendant 3 heures à la température ambiante. Puis, 3,64 g d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium à 50% dans le n-butanol ont été ajoutés, puis le mélange a été agité pendant 10 minutes. La solution réactionnelle a été versée dans de l'acétone et les cristaux précipités ont été recueillis par filtration. Ces cristaux ont été dissous dans l'eau et la solution obtenue a été refroidie avec de la glace et ajustée à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN avec agitation. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. Ainsi, 3,2 g du composé désiré ont été obtenus. Le composé a été transformé en un sel de sodium en 25 utilisant le 2-éthylhexanoate de sodium.

Exemple 125

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxypyridine-3-car-bonamido)- a-p-hydroxyphénylacétamido]- 3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

CGMi-Ch-CO:.*H

Ï=Ç

N - l CH2S-Ü^ '

a

COOH

CH-

^ A un mélange de 4,93 g d acide 7-(D-a-p-hydroxyphényl- céphem-4-carboxylique, de 2,02 g de triéthylamine et de 80 ml acétamido)-3- (2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl-3- de diméthylsulfoxyde a été agité à la température ambiante, et céphem-4-carboxylique, de 2,02 g de triéthylamine et de 80 ml 5H 2,36 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxypy-de diméthylformamide ont été ajoutés sous refroidissement à la ridine-3-carboxylique y ont été ajoutés. Après avoir agité le glace 2,36 g de 1 ester N-hydroxysuccinimide de 1 acide 4- mélange pendant 30 minutes, 1,66 g de 2-éthylhexanoate de hydroxypyridine-3-carboxylique avec agitation, et le mélange a sodium ont été ajoutés à la solution réactionnelle et, après 10 été agité pendant 30 minutes à la même température. Après minutes, 2,0 litres d'acétone ont été de plus ajoutés afin de avoir fait réagir le mélange pendant 2 heures à la température 55 précipiter les cristaux. Ceux-ci ont été recueillis par filtration, ambiante sous agitation, 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium lavés avec de l'acétone et du diéthyl-éther, puis séchés sur du ont été ajoutés et, après 10 minutes, 200 ml d acétone et 100 ml pentoxyde de phosphore sous pression réduite. On a ainsi de diéthyl-éther ont été de plus ajoutés afin de précipiter les obtenu 5,2 g du sel de sodium du composé désiré.

cristaux. Ces cristaux ont été recueillis par filtration et lavés avec du diéthyl-éther. Puis ces cristaux ont été dissous dans l'eau et la (1(l Exemple 126

solution obtenue a été refroidie à la glace, et rendue acide Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxypyridine-3-car-

jusqu à un pH de 2 au moyen d une solution aqueuse d acide bonamido)- a-p-hydroxyphénylacétamido]-3- (1-méthyltétra-

chlorhydrique 2N. Les cristaux précipités ont alors été recueillis zol-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

par filtration, lavés avec de 1 eau et séchés sur du pentoxyde de De la même manière que décrit dans l'exemple 125, le phosphore sous pression réduite. Ainsi, 2,6 g du composé désiré h5 composé désiré a été obtenu en utilisant de l'acide 7-(D-a-p-

ont été obtenus. hydroxyphénylacétamido)-3-(l-méthyltétrazol-5-yl) thiomé-

Un mélange de, 4,93 g de l'acide 7-(D-a-p-hydroxyphényl- thyl-3-céphem-4-carboxylique.

acétamido)-3- (2- méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiométhyl-3- De la même manière, les composés suivants ont été obtenus.

33

616 682

S-.

HC-A-COÏ.fi-CÜXHK—- "'X

1 i

R

0'

CH„£-H'ôl c.

COOM

Exemple No. HO-A-

-Het

M

127

OH

N

OK

N - K

i1 II

"V\

CK-

Na

128

OH

N'

h

N-

N - N h

N

i

H

3

Na

129

*T

OH

'K

N - N

ii

H-

Na

130

- N

Na

131

•r r:

OH

r; - n

ìì h

K /N N

i

CH,

Na

616 682

Exemple No. HO-A-

R-

34

-Het

M

133

K*N

Na

À

K' X

CK-

134

■i;

/V

H

Na

Exemple 135

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-Hydroxy-l,5-naphthyri-dine-3-carbonamido)- a-p-hydroxyphénylacétamido]-3- (2-méthyl-l,3,4-thiadiazole-5-yl) thiométhyl-3-céphem-4-carb-oxylique

COKH-CH-COHM

COOH

Un mélange de 1,18 g d'acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridine-3-carbonamido)-a-p-hydroxyphénylacétamido] céphalosporanique, de 0,368 g de bicarbonate de sodium, de 0,36 g de 2-méthyl-5-mercapto-l ,3,4-thiadiazole et de 23 ml d'un tampon phosphate (KH2P04 0,1N - NaHP04 0,1N ; 2:1 par volume; pH=6,3) a été agité pendant 5,5 heures à 50 à 60° C. Puis, 20 ml d'éthanol ont été ajoutés et le mélange a été maintenu à 0 à 5° C pendant une nuit. Les cristaux précipités ont

été recueillis par filtration, lavés avec de l'éthanol et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. On a ainsi obtenu 1,0 g du sel de sodium du composé désiré.

Les composés obtenus dans les exemples 125,127 et 128 65 ont été obtenus de la même manière que décrit dans l'exemple 135.

35

616 682

HO-A-CONH-CH-CONH -

Exemple No.

R /

HO-A-

.n

CH.OCOCH. 2

COOM R-

M

136

oh n'

n n

V

ch-

Na

137

vjH

Na

138

OH

'n-

OK

Na

139

■n^^N

OH

Na

140

oh

I

CH^S

f^>l oh

Na

616 682

Exemple No.

HO-A-

36

R-

M

144

145

OH

Na

Les composés suivants ont été synthétisés de la même manière que décrit dans l'exemple 125.

HO-A-CONH-CH-CONH

S\

R

0

/

sCH2S-Het

COOM

37

616 682

Exemple No.

HO-A-

R-

-Het

M

146

OH

CH^S

OH

-S

N - N

Il 11

Ah,

Na

OH

147

N

OH

CH

148

CH-

"N-

149

V

OH

)H

N - N

11

N

if

A

H3'

K —N

A

-2-"^ S

CHj

-s-;/ 7-oh

N-N

Na

150

OH

✓N-

H

-S-

- L

CH20H

Na

CH„v

151 CH

OH

N NH

-l X

Na

616 682

Exemple No.

HO-A- R-

38

-Het

M

152

OH

.N.

-N-

OH

N— N

- S-

S XîHCH-

Na

153

°V./M

OH

N N

'CH2NH2

Na

154

OH

f

NC-

N.

N

OH

-S-

N— N 11 N N""

I

CH.

Na

155

OH

^N> K

N

on

N — N

-S-

X.

'S CH20H

Na

156

OH

CH

3\

,N

Ur N

CH:

H

OH

N N

-S-

Ns'XÎH

Na

OH

157

-N

-N-

N— N

ÛCK.

OH

j

CH20H

Na

Exemple No.

HO-A-

39

R-

-Het

158

159

160

oh

N-

^sAN/

oh

N'

oh oh

CH

Ir N

oh oh oh

N — N

-s-lj !

CH3

N N

-4. Ji

N

I

ch3 N N

-slj

I

ch,

161

oh

I

•n'

N:h oh

3

-K7 x n=k

162

CH^S

N^^N-

OK

n m

•sJL >■

N

Ah

3

oh

616 682

Exemple No.

164

HO-A-OH

CH 0 3

-ir

40

R-

OH

-Het

K N

Il 11

-S-U' N

CH-

M

Na

165

166

N—N

-Us

CH20H

-s

N N

il 11

J! N

"N

i

CH,

Na

167

OH

0

\

OH

N—N

-S \ J N

CH,

Na

168

OH

CH

3

OH

N N

_c_

J—CH-

Na

169

OH

K

ii

.M

N H

Na

170

OH

-N"

-S-7/~^)-OH

K=N

OH

Na

Exemple No.

41

HO-A- R-

-Het

616 682

M

171

oh oh

N—N

-s-

Na oh

172

ch

A' ^

oh

173

CH^S

N

N^^N'

oh oh

-s-

n n ch-

k n

-S-^\ N

ch-

Na

174

oh

-s-

n k il n

n ch-

Na

175

176

oh oh n-

òh oh

- jj—K

Il 11

-s-u n

S*"

A

h:

n n ch20m

Na

616 682

Exemple No,

177

178

179

180

HO-A-CONH-CH-CONH- X

I

Na

è h^ck2x

COONa

43

616 682

Exemple No.

189

-R

44

-X

N—N

s-H 11

f

M

C2H5

190

N—N

C2H5

191

N —N

-s-IL

OH

N

I

CH

M

192

Œ3CO

OH

O

CH3 N

11

OH

CH-

193

CH3S02

)H

CH3 N-

J~1

CH-

Les composés 188 à 193 ont des points de fusion (ou décomposition) respectivement de 202-214,215-226, 214-224,195-205,210-216 et 212-217° C.

Concentration minimum d'inhibition (jig/ml)

Des tests d'activité anti-microbienne ont été effectués sur les so composés obtenus dans les exemples précédents. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau suivant.

Exemple No.

Staphy-

Escheri

Klebsiella

Proteus

Pseudo

Ser

Entero

lococcus lococcus chia coli pneumoniae vul monas aeru ratia bacter ae-

aureus aureus*

garis ginosa

rogeneus

209 P

FS 289

NIHJ

602

HX19

104

No. 72

No. 75

1

0.39

3.13

12.5

0.2

6.25

>200

25

2

0.39

6.25

12.5

0.39

6.25

>200

25

3

0.39

6.25

25

0.39

12.5

>200

25

4

0.39

6.25

0.2

25

100

50

5

0.39

6.25

12.5

0.39

12.5

200

50

6

0.39

6.25

12.5

0.2

12.5

200

25

7

0.78

6.25

3.13

0.78

6.25

50

6.25

8

0.78

6.25

12.5

0.39

6.25

50

12.5

45

616 682

Concentration minimum d'inhibition (|ig/ml)

Exemple No.

Staphy-

Escheri

Klebsiella

Proteus

Pseudo

Ser-

Entero

Iococcus lococcus chia coli pneumoniae vul monas aeru

■ ratia bacter ae-

aureus aureus*

garis ginosa

rogeneus

209 P

FS 289

NIHJ

602

HX 19

104

No. 72

No. 75

9

0.78

6.25

12.5

0.39

12.5

50

12.5

12

0.39

6.25

0.1

6.25

50

12.5

13

0.39

6.25

3.13

0.2

6.25

50

12.5

14

0.39

6.25

0.1

6.25

50

12.5

15

0.39

6.25

12.5

3.13

0.1

6.25

50

6.25

16

0.39

6.25

3.13

0.2

6.25

50

6.25

17

0.39

6.25

3.13

0.1

6.25

50

12.5

18

0.39

6.25

0.2

6.25

50

12.5

19

0.39

6.25

12.5

6.25

0.2

12.5

50

25

20

0.78

3.13

1.56

0.1

3.13

12.5

3.13

21

0.78

3.13

1.56

0.2

3.13

12.5

3.13

22

0.78

6.25

1.56

0.1

3.13

12.5

3.13

23

1.56

6.25

3.13

1.56

0.2

3.13

12.5

3.13

24

1.56

6.25

3.13

1.56

0.39

3.13

12.5

3.13

25

1.56

6.25

3.13

0.39

3.13

12.5

6.25

26

1.56

6.25

3.13

0.2

3.13

12.5

6.25

27

1.56

6.25

3.13

1.56

0.2

3.13

12.5

3.13

28

1.56

6.25

1.56

0.1

3.13

12.5

3.13

29

0.78

6.25

1.56

0.2

3.13

12.5

3.13

31

0.78

6.25

3.13

0.39

6.25

50

25

32

0.78

6.25

3.13

0.39

6.25

50

12.5

33

0.78

6.25

3.13

0.78

6.25

50

12.5

34

0.78

6.25

3.13

0.78

6.25

50

12.5

• 35

1.56

6.25

3.13

0.39

6.25

50

25

36

0.78

6.25

3.13

1.56

0.2

3.13

12.5

6.25

37

0.78

6.25

1.56

0.2

3.13

12.5

6.25

38

0.78

6.25

1.56

0.1

3.13

12.5

3.13

39

0.78

6.25

1.56

0.1

3.13

12.5

3.13

40

0.78

6.25

3.13

1.56

0.1

3.13

12.5

6.25

41

1.56

6.25

3.13

0.2

6.25

12.5

6.25

42

1.56

6.25

3.13

0.2

6.25

12.5

6.25

43

0.78

6.25

3.13

0.39

6.25

12.5

6.25

44

0.78

6.25

3.13

0.39

6.25

12.5

6.25

45

0.39

6.25

12.5

3.13

0.39

12.5

50

12.5

46

0.78

6.25

12.5

3.13

0.39

12.5

50

12.5

47

0.78

6.25

12.5

3.13

0.39

12.5

50

12.5

48

0.78

12.5

3.13

0.78

25

100

25

49

0.78

12.5

6.25

0.78

25

50

25

50

1.56

6.25

3.13

0.39

6.25

50

6.25

51

0.39

3.13

12.5

0.2

6.25

>200

25

52

1.56

6.25

1.56

3.13

0.1

6.25

12.5

3.13

53

1.56

6.25

3.13

1.56

0.39

6.25

50

6.25

54

0.78

6.25

1.56

3.13

0.1

3.13

12.5

3.13

55

0.78

3.13

1.56

3.13

0.1

3.13

12.5

3.13

56

0.39

6.25

0.1

6.25

50

12.5

57

0.39

6.25

0.1

6.25

50

12.5

58

0.39

3.13

12.5

0.2

6.25

>200

25

59

0.39

6.25

0.1

6.25

50

12.5

60

0.39

6.25

0.1

6.25

50

12.5

61

0.39

6.25

25

12.5

0.2

6.25

>200

25

62

1.56

6.25

12.5

3.13

0.39

6.25

100

25

63

1.56

6.25

1.56

0.1

6.25

50

12.5

64

1.56

6.25

1.56

3.13

0.1

6.25

12.5

3.13

65

0.78

6.25

3.13

0.2

3.13

12.5

3.13

66

0.78

6.25

3.13

0.1

3.13

12.5

3.13

67

0.78

3.13

1.56

3.13

0.1

3.13

12.5

3.13

68

0.78

3.13

1.56

3.13

0.1

3.13

12.5

3.13

69

0.39

6.25

0.2

6.25

50

12.5

616 682

46

Concentration minimum d'inhibition (ng/ml)

Exemple No.

Staphy-

Escheri

Klebsiella

Proteus

Pseudo

Ser-

Entero

lococcus loco ccus chia coli pneumoniae vul monas aeru

• ratia bacter £

aureus aureus*

garis ginosa

rogenei

209 P

FS 289

NIHJ

602

HX 19

104

No. 72

No. 75

70

1.56

6.25

3.13

0.1

6.25

12.5

6.25

71

1.56

6.25

1.56

3.13

0.1

3.13

12.5

3.13

72

0.78

6.25

3.13

6.25

0.2

6.25

50

12.5

73

0.78

6.25

3.13

0.2

6.25

25

6.25

74

0.78

6.25

1.56

3.13

0.1

3.13

12.5

6.25

75

1.56

12.5

6.25

3.13

0.39

6.25

25

12.5

76

0.78

6.25

3.13

0.2

3.13

12.5

3.13

77

0.78

6.25

3.13

0.1

3.13

12.5

3.13

78

0.78

6.25

3.13

0.2

3.13

12.5

6.25

79

0.78

12.5

6.25

3.13

0.2

3.13

12.5

6.25

80

0.78

6.25

3.13

0.2

3.13

12.5

3 :3

81

1.56

6.25

1.56

3.13

0.1

3.13

12.5

3.13

82

0.78

6.25

3.13

1.56

0.1

3.13

12.5

3.13

83

0.39

6.25

0.2

6.25

50

12.5

84

0.39

6.25

3.13

0.2

6.25

50

12.5

85

0.39

6.25

3.13

0.2

6.25

100

25

86

0.78

6.25

12.5

6.25

0.39

12.5

50

12.5

87

0.78

6.25

12.5

6.25

0.78

12.5

50

12.5

88

0.78

6.25

25

0.39

12.5

>200

25

89

1.56

6.25

3.13

1.56

0.78

6.25

50

6.25

90

0.78

6.25

12.5

25

0.39

12.5

>200

12.5

91

0.78

6.25

12.5

0.39

12.5

50

25

92

0.78

6.25

25

12.5

0.39

12.5

200

25

93

0.78

12.5

0.2

12.5

> 50

25

94

0.78

12.5

25

12.5

0.78

25

50

25

95

0.78

12.5

25

12.5

0.78

25

50

25

96

1.56

6.25

3.13

1.56

0.2

6.25

12.5

6.25

97

1.56

6.25

1.56

0.2

6.25

25

6.25

98

1.56

6.25

1.56

0.2

6.25

25

6.25

99

1.56

6.25

0.78

12.5

50

12.5

100

1.56

6.25

3.13

6.25

0.39

6.25

50

6.25

102

1.56

6.25

3.13

0.39

6.25

25

12.5

103

1.56

6.25

3.13

0.2

6.25

12.5

104

1.56

6.25

3.13

0.39

6.25

12.5

105

0.78

6.25

3.13

0.2

6.25

12.5

106

1.56

6.25

3.13

1.56

0.2

6.25

12.5

6.25

107

1.56

6.25

3.13

1.56

0.1

6.25

12.5

6.25

108

1.56

12.5

3.13

0.2

6.25

25

6.25

109

1.56

12.5

6.25

0.78

12.5

50

12.5

110

0.78

6.25

12.5

0.39

12.5

100

25

111

0.78

6.25

12.5

6.25

0.39

12.5

100

12.5

112

0.78

12.5

6.25

0.78

12.5

100

25

113

0.39

3.13

12.5

0.2

6.25

>200

25

114

0.39

6.25

12.5

0.39

6.25

>200

25

115

0.39

6.25

12.5

25

0.78

12.5

>200

25

116

0.39

3.13

12.5

6.25

0.2

6.25

>200

25

117

0.39

6.25

12.5

0.2

6.25

100

25

118

0.39

6.25

12.5

25

0.39

6.25

>200

25

119

0.39

6.25

25

0.39

6.25

>200

25

120

0.78

6.25

3.13

1.56

0.39

6.25

50

6.25

122

0.78

6.25

3.13

0.39

6.25

50

6.25

123

0.78

6.25

3.13

0.78

6.25

100

12.5

124

0.78

6.25

12.5

0.78

12.5

100

25

125

0.39

6.25

0.1

12.5

50

12.5

126

0.39

6.25

12.5

0.2

6.25

100

12.5

127

0.39

6.25

0.2

6.25

50

12.5

128

0.39

6.25

0.39

6.25

50

12.5

129

0.78

3.13

1.56

0.1

3.13

12.5

3.13

130

0.78

3.13

1.56

0.1

3.13

12.5

3.13

47

616 682

Concentration minimum d'inhibition ((xg/ml)

Exemple No.

Staphy-

Escheri

Klebsiella

Proteus

Pseudo

Ser

Entero

lococcus lococcus chia coli pneumoniae vul monas aeru ratia bacter i

aureus aureus*

garis ginosa

rogenei

209 P

FS 289

NIHJ

602

HX 19

104

No. 72

No. 75

131

0.78

3.13

1.56

0.78

0.1

3.13

12.5

3.13

132

0.78

3.13

1.56

0.1

6.25

25

3.13

133

0.78

3.13

1.56

0.1

3.13

25

3.13

134

0.78

3.13

1.56

0.1

3.13

25

3.13

136

0.78

6.25

3.13

0.78

6.25

100

6.25

137

1.56

12.5

1.56

12.5

100

50

138

0.78

6.25

3.13

1.56

0.78

6.25

50

6.25

139

1.56

12.5

6.25

3.13

12.5

50

140

0.78

6.25

3.13

6.25

1.56

6.25

50

12.5

141

0.78

6.25

0.78

6.25

50

12.5

142

1.56

6.25

3.13

0.78

6.25

50

6.25

143

3.13

12.5

6.25

3.13

0.78

6.25

100

12.5

144

3.13

12.5

6.25

1.56

6.25

100

12.5

145

0.78

6.25

3.13

0.39

6.25

100

12.5

146

0.78

12.5

1.56

3.13

1.56

3.13

25

6.25

147

1.56

12.5

3.13

1.56

3.13

25

6.25

148

1.56

12.5

3.13

1.56

3.13

25

6.25

149

0.78

6.25

3.13

0.39

6.25

25

6.25

150

0.78

6.25

3.13

1.56

0.2

3.13

12.5

6.25

151

0.78

6.25

1.56

0.39

6.25

12.5

6.25

152

0.78

6.25

3.13

1.56

0.2

3.13

12.5

6.25

153

0.78

6.25

3.13

0.39

6.25

25

6.25

154

0.78

12.5

3.13

6.25

0.39

3.13

12.5

6.25

155

0.78

12.5

3.13

6.25

0.78

3.13

12.5

6.25

156

1.56

12.5

6.25

0.78

6.25

50

12.5

157

1.56

12.5

3.13

0.2

6.25

25

6.25

158

0.39

12.5

6.25

1.56

0.39

6.25

25

12.5

159

0.39

12.5

6.25

3.13

0.78

6.25

50

12.5

160

0.78

12.5

6.25

1.56

12.5

50

12.5

161

0.78

12.5

6.25

3.13

0.39

6.25

50

12.5

162

1.56

12.5

6.25

0.78

6.25

50

25

163

1.56

12.5

6.25

0.39

6.25

50

25

164

0.78

6.25

3.13

1.56

0.2

3.13

12.5

3.13

165

0.78

6.25

3.13

0.2

3.13

12.5

6.25

166

0.78

6.25

3.13

1.56

0.2

3.13

12.5

3.13

167

1.56

6.25

1.56

0.2

3.13

12.5

3.13

168

1.56

12.5

6.25

0.78

12.5

50

25

169

0.78

6.25

3.13

1.56

0.1

3.13

25

3.13

170

0.78

6.25

1.56

0.1

3.13

25

6.25

171

1.56

12.5

3.13

1.56

0.2

3.13

25

3.13

172

0.78

12.5

3.13

0.78

6.25

25

6.25

173

0.78

12.5

6.25

0.78

6.25

50

25

174

0.78

12.5

3.13

1.56

0.39

3.13

12.5

3.13

175

0.78

12.5

3.13

0.39

3.13

12.5

6.25

176

0.39

6.25

0.2

12.5

50

12.5

177

0.39

6.25

0.2

12.5

100

12.5

178

0.78

6.25

3.13

1.56

0.2

3.13

12.5

6.25

179

0.39

6.25

0.39

12.5

50

12.5

180

0.78

6.25

3.13

1.56

0.1

3.13

12.5

3.13

181

0.78

6.25

1.56

0.2

3.13

12.5

6.25

182

0.78

3.13

12.5

25

0.78

12.5

>200

25

183

0.78

6.25

12.5

0.39

6.25

50

12.5

184

0.78

6.25

12.5

0.78

6.25

50

12.5

185

0.78

6.25

0.39

6.25

50

12.5

186

0.78

6.25

12.5

0.78

12.5

50

12.5

187

0.78

6.25

12.5

0.39

6.25

50

12.5

188

0.78

6.25

3.13

12.5

0.2

6.25

25

12.5

189

0.39

6.25

12.5

0.39

6.25

50

12.5

616 682

Concentration minimun d'inhibition(ug/ml)

48

Exemple No.

Staphy

Escheri

Klebsiella

Proteus

Pseudo

Ser

Entero

lococcus lococcus chia coli pneumoniae vul monas aeru ratia bacter ae-

aureus aureus *

garis ginosa

rogeneus

209 P

FS 289

NIHJ

602

HX 19

104

No.72

No.75

190

0.78

6.25

12.5

0.39

6.25

25

12.5

191

1.56

12.5

6.25

0.78

6.25

100

12.5

192

0.78

12.5

6.25

12.5

0.39

6.25

25

12.5

193

0.78

6.25

12.5

0.2

6.25

25

12.5

Composés connus

CEG CET CEZ

1.56

0.1

0.2

12.5 0.78 1.56

12.5 12.5 1.56

3.13 0.78 0.78

12.5 3.13 6.25

>200 >200 >200

50 >200 100

' Staphylococcus aureus FS 289: Souche résistante à la pénicilline

CEG (Cephaloglycin)

■TA-ch-

ch-conh'-

N^p ^

c 0

f s\

-n-

ch2ococh^

cooh

CET (Cephalothin)

\s-

-ch2c0nh

y

0

:h2ococh5

ÎOONa

CEZ (Cefazolin)

^ n -ch-conh

<L

Exemple 136

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-hydroxypyridine-3-carb-oxamide)-a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-céphalosporanique.

COONa

CONI I-CH-CONH

XH,OCOCH3

cooii

Un mélange de 1,44 g d'acide D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboxamide)-a-(p-hydroxyphényl)acétique, de 40 ml d'acéto-nitrile et de 1,01 g de triéthylamine a été refroidi jusqu'à — 20° C, puis 1,08 g de chloroformate d'éthyle ont été ajoutés

65 au mélange, et celui-ci été mis en réaction pendant 1,5 heures sous agitation. Au mélange réactionnel obtenu a été ajouté en une fois une solution de 1,35 g de l'ester t-butylique de l'acide 7-aminocéphalosporanique décrit dans le Journal of Médicinal

49

616 682

Chemistry, 9,444 (1966) dans 20 ml d'acétonitrile préalablement refroidis. Après agitation du mélange à une température de —10 à — 5° C pendant 2 heures, celui-ci a été mis en réaction pendant une nuit sous agitation. Le mélange réactionnel a ensuite été concentré à sec sous pression réduite et à nouveau dissous dans de l'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau, concentrée et purifiée par Chromatographie sur silica gel. La substance purifiée a alors été ajouté à de l'acide trifluoroacétique sous refroidissement à la glace pour séparer le groupe ester t-butylique. La solution acide trifluoroacétique a été ajoutée à un grand excès d'éther diéthylique et les cristaux précipités ont été séparés par filtration pour obtenir le composé désiré.

Exemple 137

Préparation de l'acide 7- [D-a-(4-hydroxypyridine-3-carb-oxamido)-a-(p-hydroxyphényl)-acétamido] -3-(l -méthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique c0nh-ch-c0ni1-

0

n;

—l!

cooh oh

ch.

Un mélange de 1,44 g d'acide D-a-(hydroxypyridine-3-carb-oxamido)-a-(p-hydroxyphényl)acétique, de 40 ml d'acétonitrile, et de 1,01 g de triéthylamine a été refroidi jusqu'à —20° C, puis 1,08 g de chloroformate d'éthyle ont été ajoutés au mélange, et celui-ci a été agité à une température de — 20 à — 10° C pendant 1,5 heures. Séparément, un mélange de 1,64 g d'acide 7-amino-3-(l-méthyl-l,2,3,4,-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, de 2,5 ml de N, O-bistriméthyl-silyl-acétamide et de 20 ml d'acétonitrile, qui avaient été préalablement agités à température ambiante pendant 30 minutes a été refroidi et ajouté en une seule fois à la solution d'anhydride mélangée décrite ci-dessus. Après agitation du mélange obtenu à une température de —10 à 0° C pendant 2 heures et à une température de 0 à +5° C pendant 1 heure, 20 ml de méthanol ont été ajoutés et tous les produits insolubles formés ont été éliminés par filtration. Le filtrat obtenu a été concentré sous pression réduite afin d'obtenir le composé désiré sous la forme de cristaux caramel.

Exemple 138

Préparation da l'acide 7-[D-a-(4-hydroxypyridine-3-carb-oxamido)-a-p-hydroxyphénylacétamido] céphalosporanique

Une solution préparé en suspendant 1,09 g de D-a-4-hydroxypyridine-3-carboxamido-a-p-hydroxyphénylglycine (ayant un point de fusion de 243-245° C avec décomposition) 45 dans 2,1 ml de diméthylformamide et par dissolution de la suspension en ajoutant 0,185 g de N-méthylmorpholine a été refroidie jusqu'à —50° C, puis 0,25 g de chlorocarbonate d'iso-butyle ont été ajoutés goutte à goutte à la solution, et celle-ci a été agitée pendant 7 minutes afin de préparer une solution d'anhydride d'acide mixte. Séparément, une solution préparé en suspendant 0,506 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 1,3 ml de diméthylformamide et en ajoutant 0,848 g v N, O-bistriméthyl-silylacétamide, puis en agitant à 20-30° C pendant 35 minutes, a été refroidie jusqu'à —48° C. La solution obtenue a ensuite été ajoutée à la solution d'anhydride d'acide mixte décrite ci-dessus en une seule fois. Ensuite, le mélange a été à une température de —48° C à —52° C pendant 50 minutes, réchauffé jusqu'à 0° C sur une période de 90 minutes et agité à cette température pendant 90 minutes pour achever la réaction. 6(1

Au mélange réactionnel ont été ajoutés 13 ml d'eau, et après agitation pendant 30 minutes les cristaux précipités ont été séparés par filtration, lavés avec 3 ml d'eau et séchés sous pression réduite en présence de pentoxyde de phosphore pour obtenir 0,72 g du composé acide libre désiré.

50

55

Ce composé acide libre obtenu a alors été transformé en un sel de sodium de ce composé en utilisant de l'hexanoate de sodium.

Exemple 139

Préparation du sel de triéthylamine de l'acide 7- [D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboxamido]-a-p-hydroxyphénylacét-amido-3-(l-méthyltétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carb-oxylique.

Une solution préparé en suspendant 1,09 g de D-oc-4-hydroxypyridine-3-carboxamido-a-p-hydroxyphénylglycine dans 2,2 ml de diméthylformamide, puis en dissolvant la suspension en ajoutant 0,185 g de N-méthylmorphline, a été refroidie jusqu'à —46° C, puis 0,25 g de chlorocarbonate d'isobuthyle ont été ajoutés goutte à goutte à la solution qui a alors été agitée pendant 10 minutes pour obtenir une solution d'anhydride d'acide mixte.

Séparément, une solution obtenue par suspension de 0,60 g d'acide 7-amino-3-(l-méthyltétrazol-5-ylméthylthio)-3-céphem-4-carboxyIique dans 1,6 ml de diméthylformamide et en ajoutant 0,848 g de N,0-bistriméthylsilylacétamide puis en agitant pendant 45 minutes à 20-30° C, a été refroidie jusqu'à -50° C.

La solution obtenue a alors été ajoutée en une seule fois à la solution d'anhydride d'acide mixte décrite ci-dessus. Ensuite, le mélange a été agité à une température de —46 à —50° C pendant 30 minutes, réchauffé jusqu'à 0° C sur une période de 90 minutes et agité à cette température pendant 90 minutes pour achever la réaction.

Au mélange réactionnel obtenu ont été ajoutés 14 ml d'eau et, après agitation pendant 30 minutes, les cristaux précipités ont été séparés par filtration, lavés avec 3 ml d'eau et séché sous pression réduite en présence de pentoxyde de phosphore, afin d'obtenir 0,77 g du composé acide libre désiré.

0,77 g de cet acide libre ainsi obtenu ont été dissous dans 2,3 ml de diméthylformamide, et 0,26 g de triéthylamide ont été ajoutés à ce mélange. Puis celui-ci a été agité pendant 10 minutes, et la faible quantité de produits insolubles formés a été éliminée par filtration. Ensuite, 21 ml d'acétone ont été ajoutés au filtrat, et les cristaux précipités ont été séparés par filtration, lavés avec 3 ml d'acétone et séchés sous pression réduite afin d'obtenir 0.44 g du composé désiré.

Exemples 140 à 145

De la même manière que celle décrite dans les exemples 136 à 139 ci-dessus, les composés suivants ont été préparés.

616 682

Exemple No.

140

50

Composé

OH S

. C0NH-CH-C0N1I

Cil,' N ;>

ì °

r I \—

i :i

CH3

COOH

OH

141

011

-À

li '

OH

142

.-N-

143

144

N

.CONH-CH-CONH 0

-j—r ] n—n

CH 2J!

OH

CONH-CH-CONH-

cooh

Y

N'

I

CH. N N

cY y -s

COOH

CH.

OH

011

1 CONH-CH-CONH-

0:

-n

-N

Y

COOH

cils

\AC11_ :>

145

OH

N'

OH

CONH-CH-CONH-

0

NI1C0N1L

CONH-CH-CONH

-K

N N

COOH

CH.

j

0

NHCONH,

I-l

"tu, s

COOH

N N

I il

\n"^ I

CIL

C

Claims

616 682
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que A est choisi parmi le groupe comprenant la quinoline, l'isoquinoline, la cinnoline, la naphthyridine, la quinoxaline, la pyrazolopyridine, lapyridopyrazine, la thiazolopyrimidine, la pyridopyrimidine, lapyridine, lapyrimidine, lapyridazine, la triazine, la pyrazine, la pyridazinopyrimidine, la thiénopyridine et la thiazolopyridine, et peut être substitué en plus du groupe

50

hydroxyle par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant les groupements alkyle en Q à C4, alkoxy en Cj à C4, alcanoyle an C2 à C5, alkoxycarbonyle an Q à C5, alkylthio en Cj à C4, mercapto, alkoxyméthyle en Q à C6, cyano, nitro, alkylsulfonyle en Ci à C4, phénylsulfonyle, pyridyl-sulfonyle, sulfamoyle, carbamoyle, phénoxycarbonylamino, acéto-acétylamino, alkylamino en Q à C4, dialkyJamino (Cj-C4), haloalkylamino (Q-Q), alkényle en Q à C6, phényle, pyridyle, cycloalkyle en C3 à C6 et les atomes d'halogène.

2 i

R

35

COOH

où R et X sont comme définis précédemment, ou bien avec un sel ou un dérivé fonctionnel du groupe acide carboxylique de celui-ci, puis que si nécessaire on transforme le composé obtenu en l'acide correspondant de formule (I)

2

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'une acyl-amino-a-phényl-(subst.)-acétamido céphalosporine représentée par la formule générale (I),

ho-a-ccmi-ck-cohh-

r

0'

(I)

cook dans laquelle A est un noyau mono- ou polycyclique - hétéro-aromatique contenant un ou plusieurs atomes d'azote et éventuellement d'autres hétéroatomes et pouvant être substitué en plus du groupe hydroxyle par un ou plusieurs substituants ; R est un groupe phényle substitué, dont au moins un substituant est choisi parmi le groupe comprenant un groupement hydroxyle, un groupement amino, un groupement hydroxyméthyle et un groupement uréido ; et X est un groupement -OCOCH3 ou un groupement -Set-Het, où Het est un hétérecycle à 5 ou 6 membres contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisi parmi le groupe comprenant les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre et pouvant être substitué avec un ou plusieurs substituants; ainsi que les sels de ce composé acceptables de point de vue pharmaceutique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (II)

HO-A-COOH (II)

où est comme défini précédemment, ou un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci, avec un composé de formule (III),

.in

HJJ-CH-CONH.
3 616 682

yle, 2-méthyl-tétrazol-5-yle, 2-mercapto-l,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-hydroxyméthyl-l,3,4,-ox£izol-5-yle, 3-hydroxy-pyridazine-6-yle, l,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-méthylamino-l,3,4,-thiadiazol-5-yle, 2-aminométhyl-l,3,4-thiadiazol-5-yle, et 2-hydroxyméthyl-5 l,3,4-thiadiazole-5-yle.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est encore substitué par un ou deux substituants choisis parmi le groupe comprenant les groupements nitro, alkylamino en Ct à C4, alcanoylamino en C2 à C6, alcanoyloxy en CV-Q, alkyle en Q à C4,et alkoxy en Ci à C4, un atome de chlore, un atome de fluor, un atome de brome, un atome d'iode, un groupe trifluoro-méthyle, et un groupe sulfamyle.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que Het représente l-méthyltétrazol-5-yle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yle, l,2,3-triazol-5-yle, l,2,4-triazol-3-yle, tétra-zol-5-yle, 2-méthyltétrazol-5-yle, 2-mercapto-l,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-hydroxyméthyl-l,3,4-oxydiazol-5-yle, 3-hydroxypyri-dazine-6-yle, 2-hydroxyméthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-méthylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yle ou 2-aminométhyI-l,3,4-thiadiazol-5-yle.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe phényle substitué avec au moins un groupement hydroxyle.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe phényle substitué avec au moins un groupement hydroxyméthyle.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe phényle substitué au moins un groupement amino.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupement phényle substitué avec au moins un groupement uréido.
9. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (la)

h0-a-c0nh-ch-c0nh.-

S\

0^~

n

R,

ch2x

(la)

cooh ou des sels de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé par le fait que A est comme défini dans la revendication 2 ; Rt est un groupe amino, un groupe hydroxyle,

un groupe hydroxyméthyle ou un groupe uréido; R2 et R3, identiques ou différents, sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un groupe alkylamino en Q à C4, un groupe

alcanoylamino en C2 à C6, un groupe amino, un groupe hydroxyle, un groupe alcanoyloxy en C2 à C6, un groupe alkyle en Cj à C4, un groupe alkoxy en Cj à C4, un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor, un atome d'iode, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyméthyle ou un groupe sul-famoyle; et X est choisi parmi le groupe comprenant les groupements acétoxy, l-méthyltétrazol-5-yle, 2-méthyl-l,3,4,-thiadia-zol-5-yle, l,2,3,-triazol-5-yle, l,2,4-triazol-3-yle, tétrazol-5-
10. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé de formule (Ib)

ho-a-conh-ch-conh !

R

CH S-Het

(Ib)

cooh dans laquelle A, R, Het sont comme définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une N-acyl-amino-

a phényI-(subst.)-acétamidocéphalosporine de formule (IV), obtenue selon le procédé de la revendication 1,

ho-a-conh-ch-conh I

R

ch2ococh3

cooh

(IV)

dans laquelle A et R sont comme définis dans la revendication 1, avec un thiol de formule HS-Het (V), dans laquelle -Het esf comme défini dans la revendication 1.
11. N-acyl-amino.a-phényl-(subst.)-acétamido-céphalospo-rine de formule (I) obtenue par le procédé selon la revendication 1.
12. Procédé pour la préparation d'une N-acyl-amino a phényl-(subst.)-acétamido-céphalosporine de formule (I), caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (VI),

HO - A - CONH-C H-COOH (VI)

I

R

(VII)

35

cooh dans laquelle X est comme défini dans la revendication 1, ou bien avec un sel ou un dérivé du groupe acide carboxylique de celui-ci, puis que si nécessaire on transforme le composé obtenu 40 en l'acide correspondant de formule (I).
13. N-acyIamino-a-phényl(subst.)-acétamido-céphaIospo-rine de formule (I) obtenue par le procédé selon la revendication 12.

dans laquelle A et R sont comme définis dans la revendication 1, ou un dérivé fonctionnel réactif de celui-ci, avec un composé de 45 formule (VII),