CH621125A5

CH621125A5 -

Info

Publication number: CH621125A5
Application number: CH264777A
Authority: CH
Inventors: Hirotada Yamada; Takenari Nakagome; Toshiaki Komatsu
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1976-03-03
Filing date: 1980-04-15
Publication date: 1981-01-15
Also published as: US4165373A; AU2281377A; DK91277A; NZ183477A; BE851983A; MX5388E; ES456499A1; SE7702332L; NO770703L; ATA198679A; HU176615B; FR2342734A1; FR2342734B1; ES468662A1; CA1120466A; ATA140077A; AT359194B; NL7702222A; DE2709293A1; ATA198779A

Description

La présente invention se rapporte à des procédés pour la préparation de dérivés de la céphalosporine représentés par la formule générale (I)

HO-A-CONH-CH-CONH

I

R

dans lesquelles m et n valent chacun de 0 à 3; et (a) lorsque le noyau HO-A- est un groupe

COOH

dans laquelle

A est un cycle hétéroaromatique monocyclique ou polycycli-que contenant au moins un atome d'azote comme hétéro-atome, non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants;

R est un groupe phényle non substitué ou substitué, ou un groupe thiényle;

T est (1) un groupe-Œk-S-Het où Het est un cycle tétrazolo-pyridazine, un cycle triazolopyridazine ou un cycle triazolopy-ridine, (2) un groupe

CH20C0N<

RI

R2

où Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à Gt, (3) un groupe-CH2N3 ou (4) un groupe-CEbS-D où D est choisi parmi le groupe comprenant

N N

40

45

50

N

l

(CH0 ) COOH 2 n

(CH^COOH,

N N

M-

N N

U-

S(CH0) COOH et

2 n

NH(C0)m(CH2)nC00H

dans lequel B représente les atomes non métalliques pour former un cycle pyridine, un cycle pyrimidine ou un cycle pyrazole, chacun de ces cycles étant non substitués ou substi-25 tués, alors D représente le groupe-ŒfeSD où D est comme défini ci-dessus, et

(b) lorsque T représente le groupe-CH2N3, alors R est un groupe phényle substitué;

ainsi que des sels de ceux-ci non toxiques et acceptables du 30 point de vue pharmaceutique.

Ces composés de formule (I) sont utiles comme agents chimiothérapeutiques, et présentent plus particulièrement une activité vis-à-vis des Pseudomonas, en plus d'un large spectre antimicrobien.

35

H est connu que des composés de la série des céphalospori-nes tels que céphalothine et céfazoline, sont très efficaces et largement utilisés comme agents chimiothérapeutiques contre des maladies infectieuses causées par des bactéries gram-positives ou gram-négatives.

Toutefois, ces composés de la série des céphalosporines n'ont aucun effet sur les maladies infectieuses produites par Pseudomonas aeruginosa, qui se sont répandues d'une façon croissante dans les dernières années, et qui sont souvent très difficile à soigner. Des composés de la série des céphalosporines qui sont efficaces contre Pseudomonas aeruginosa n'ont jusqu'à présent jamais été disponibles commercialement.

Comme résultat de différentes études recherchant des composés de la série des céphalosporines présentant une activité anti-pseudomonas puissante et un large spectre d'activité antimicrobienne, il a été trouvé que les céphalosporines de formule (I), ainsi que les sels de celles-ci acceptables du point de vue pharmaceutique, présentent ime activité antimicro-ss bienne puissante contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, y compris le Pseudomonas aeruginosa, et sont par conséquent utiles comme agents antimicrobiens pour le traitement ou la prévention de maladies infectieuses produites par de telles bactéries gram-négatives ou gram-positives.

60 Plus particulièrement, les composés de formule (I) présentent une activité antìmicrobieime importante contre les bactéries sur lesquelles les composés connus de la série des céphalosporines n'ont pratiquement pas d'effet, tel que les Pseudomonas aeruginosa, proteus indole positif, Serratia, enterobacter 65 aerogenus et E. coli résistant à la céphaloridine.

Plus spécifiquement, les composés de formule (I) comprennent les composés suivants représentés par les formules respectives (I-a), (I-b), (I-c), et (I-d):

5

621125

et

HO-A-CONH-CH-CONH

I

r

HO-A-CONH-CH-CONH'

I

r

CH^S-Het'

(I-a)

,r„

H20C0N^

R.

(I-b)

cooh dans lesquelles A représente un groupement hétéroaromatique zine, un groupe triazolopyridazine ou groupe triazolopyridine;

monocyclique ou polycyclique contenant de l'azote; R représente un groupe phényle, un groupe phényle substitué ou un groupe thiényle; Het représente un groupe tétrazolopyrida-

et Ri et R2, identique ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone;

conh-ch-conh'

I

r 0'

ch2s-d

'(I-c)

cooh dans laquelle R est comme défini précédemment; B représente 30 cun de ces cycles pouvant être substitué ou non substitué; et D les atomes non métalliques nécessaires pour compléter un représente cycle pyridine, un cycle pyrimidine ou un cycle pyrazole, cha-

N

K

N

/

(CH„) COOH, 2 n

N

S (CH2)nC00H,

(CH0) COOH 2 n ou

■N

NH(CO) (CH„) COOH m 2 n dans lesquelles n et m sont comme définis précédemment; et so

Ho-A-CONH-CH-CONH-

r.

(I-d)

dans laquelle A est comme défini précédemment; Rs représente un groupe hydroxy, un groupe hydroxy protégé, un groupe amino, un groupe uréido ou un groupe hydroxyméthyle; R4 et Rî représentent chacun un membre choisi parmi le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un groupe nitro,

un groupe dialkylamino, un groupe alkénoylamino, un groupe 65 amino, un groupe hydroxy, un groupe alkanoyloxy, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyméthyle et un groupe sulfamyle.

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6

Dans les formules ci-dessus (I), (I-a), (I-b) et (I-d), le cycle hétéroaromatique représenté par A peut être, par exemple, un cycle naphtyridine, pyrazolopyridine, pyridopyrazine, pyrido-pyrimidine, pyridine, pyrimidine, pyridazine et triazine. Ces cycles hétéroaromatiques A peuvent être substitués avec de 1 à 4 substituants, parmi lesquels on peut mentionner à titre d'exemple un atome d'halogène (fluor, chlore, brome et iode), un groupe alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkanoyle inférieur, un groupe alkoxycarbonyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe mercapto, un groupe hydroxy, un groupe alkoxyméthyle inférieur, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe arylsulfonyle, un groupe sulfamoyle, un groupe carbamoyle, un groupe aryloxycarbonylamino, un groupe acétoacétylamino, un groupe alkylamino inférieur, un groupe dialkylamino inférieur, un groupe haloalkyle inférieur, un groupe alkényle inférieur, un groupe aryle, un groupe cycloalkyle, un groupe cycloalkylène et un groupe hétérocyclique contenant 1 ou 2 atomes d'azote.

En ce qui concerne les groupes ci-dessus et les fragments qui y sont contenus ainsi que les groupes et fragments qui seront décrits par la suite, et sauf indications contraires, le terme «alkyle inférieur» comprend de préférence un groupe ou fragment alkyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone; «alkoxy inférieur» comprend de préférence un groupe ou fragment alkoxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone; «alkanoyle inférieur» comprend de préférence un groupe ou fragment alkanoyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone; «alkoxycarbonyl inférieur» comprend de préférence un groupe ou fragment alkoxycarbonyle avant jusqu'à 5 atomes de carbone; «alkylthio inférieur» comprend de préférence un groupe ou fragment alkylthio ayant jusqu'à 4 atomes de carbone; «alkoxyméthyle inférieur» comprend de préférence un groupe ou un fragment alkoxyméthyle ayant jusqu'à 5 atomes de carbone; «alkylsufonyle inférieur» comprend de préférence un groupe ou fragment alkylsulfonyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone; «arylsulfonyle» comprend de préférence un groupe ou fragment phénylsulfonyle; «aryloxycarbonylamino» comprend de préférence un groupe ou fragment phényloxy-carbonylamino; «alkylamino inférieur» comprend de préférence un groupe ou fragment alkylamino ayant jusqu'à 4 atomes de carbone; «dialkylamino inférieur» comprend de préférence un groupe ou fragment dialkylamino dans lequel chacun des fragments alkyle a jusqu'à 4 atomes de carbone; «haloalkyle inférieur» comprend de préférence un groupe alkyle chloro- ou fluoro-substitué ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, par exemple chlorométhyle, trifluorométhyle, 2,2,2-trichloroéthyle; «alkényle inférieur» comprend de préférence un groupe ou fragment alkényle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone; «aryle» comprend de préférence un groupe ou fragment phényle; «cycloalkyle» comprend de préférence un groupe ou fragment cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone; «cycloalkylène» comprend de préférence un groupe ou fragment cycloalkylène ayant de 4 à 6 atomes de carbone; et «hétérocycle contenant 1 ou 2 atomes d'azote» comprend de préférence un cycle pyrrolidinyle, morpholyle, pipérazinyle ou pipéridinyle.

Dans la formule (I), le groupe hydroxy sur le cycle hétéroaromatique A est de préférence lié à un atome de carbone adjacent à l'atome de carbone auquel est Hé le groupement

-CONH-CH-CONH'

-COOH

Dans les formules mentionnées précédemment, R représente un groupe phényle non substitué ou substitué ou un groupe thiényle, et le terme «groupe phényle», qui peut être substitué lorsqu'il est utilisé comme groupe R, comprend un groupe phényle éventuellement substitué de formule dans laquelle Rô, R7 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un groupe dialkylamino inférieur (de préférence dialkyl-(Ci-C4)amino), un groupe alkanoylamino inférieur (de préférence alka-noyl(C2-Cs)amino), un groupe alkylsulfonamido (de préférence alkyl(Ci-C4)sulfonamido), un groupe amino, un groupe hydroxy, un groupe alkanoyloxy inférieur (de préférence alka-noyl(C2-Cs)oxy), un groupe alkyle inférieur (de préférence alkyle en Ci à C4), un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor, un atome de iode, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydrométhyle, ou un groupe sulfamyle, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome de chlore, un atome de fluor ou un groupe méthoxy.

L'hétérocycle représenté par le symbole Het dans le groupement -S-Het peut être nun substitué ou substitué avec de 1 à 4 groupes alkyle en Ci à C4, groupes alkoxy en Ci à C4 ou groupes hydroxy.

Des exemples de groupes appropriés représentés par le terme Het comprennent les groupes tétrazolo[4,5-b]-pyridazine-6-yle, 3-hydroxypyridazino[3,2-c]-s-triazol-6-yle,

pyrido[2, l-c]-s-triazol-3-yle,

s-triazolo-[4,3-b]pyridazine-3-yle, s-triazolo[4,3-b]pyridazine-6-yle, 3-méthyle-s-trizolo[4,3-b]pyridazine-6-yle et les similaires.

En outre, Ri et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples appropriés de groupe alkyle inférieurs comprennent un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe n-butyle, un groupe isopropyle, un groupe isobutyle et un groupe t-butyle.

L'hétérocycle condensé au peut contenir 1 ou plusieurs substituants tels qu'un groupe alkyle inférieur en Ci à Gt, un groupe alkoxy inférieur en Ci à Gt, un groupe alkanoyle inférieur en C2 à Cs, un groupe alk-oxy(C2-Gi)carbonyle inférieur, un groupe alkyl(Ci-C4)thio inférieur, un groupe mercapto, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy(Ci-Gt)méthyle inférieur, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe alkyl(Ci-C4)sulfo-nyle inférieur, un groupe arylsulfonyle, un groupe sulfamoyle, un groupe carbamoyle, un groupe aryloxycarbonylamino, une acétoacétylamine, un groupe alkyl(Ci-C4)amino inférieur, un groupe dialkyl(Ci-C4)amino inférieur, un groupe haloalkyle en Ci à C4, un groupe alkényle, un groupe aryle ou un groupe cycloalkyle en C3 à C6.

Des exemples de sels non-toxiques acceptables de point de vue pharmaceutique dérivés des composés de formule (I) comprennent les sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, de triéthylamine, de diéthanolamine, de

5

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15

20

25

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45

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60

65

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morpholine, de procaïne, de L-arginine et de L-lysine.

L'atome de carbone a de la chaîne latérale (groupe phényl-glycine) lié en position 7 de la formule (I) est un atome de carbone asymétrique, et par conséquent 2 isomères optiquement actifs existent. Ces 2 isomères (D-diastéréoisomère et L-

diastéréoisomère) ainsi que la forme DL sont compris dans les composés de formule (I) obtenus par le procédé selon l'invention, mais le D-diastéréoisomère est préféré.

Des exemples préférés des composés de formule (I) sont les s suivants:

HO-A-CONH-CH-CONH-

I

r-

0

"OL

CH2S-Het-

COOH

dans laquelle A est un cycle hétéroaromatique divalent choisi parmi le groupe comprenant un cycle naphtyridine, un cycle pyrazolopyridine, un cycle pyridopyrazine, un cycle pyridopyri-midine, un cycle pyridine et un cycle pyridazine, chacun de ceux-ci pouvant être non substitué ou substitué avec un groupe alkyl(Ci à C4)thio; R est un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué avec un ou plusieurs substituants

HO-A-CONH-CH-CONH-

I

r

0

is choisi parmi le groupe comprenant un groupe hydroxy, un groupe amino et un groupe thiényle; Het est un groupe tètra-zolopyridazine, un groupe triazolopyridazine ou un groupe triazolopyridine, chacun de ceux-ci pouvant être non substitué ou substitué avec un groupe hydroxy ou groupe alkyle en Ci à 20 C4;

"^S " /Rl

CH20C0N<^ cooh • *

dans laquelle A est un cycle hétéroaromatique divalent choisi parmi le groupe comprenant un cyle naphtyridine, un cycle pyridopyrimidine et un cycle pyridine, chacun de ceux-ci pouvant être non substitué ou substitué avec un groupe alkyl(Ci-G»)thio; R est un groupe phényle non substitué ou substitué avec un ou deux substituants choisi parmi le groupe comprenant un groupe hydroxy, un groupe amino et un atome de chlore; Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à C4;

HO-A-CONH-CH-CONH

I

R

O

30

35

0*

41

\j^^CH2S"I) COOH

dans laquelle A est un cycle naphtyridine, un cycle pyridopyrimidine ou un cycle pyrazolopyrine, chacun de ceux-ci pouvant être non substitué ou substitué avec un substituant choisi parmi le groupe comprenant un groupe alkyle en Ci à Ct ou un groupe alkyl(Ci-C4)thio; R est un groupe phényle non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants choisi parmi le groupe comprenant un groupe thiényle; D est un groupe choisi parmi les groupements de formules suivantes;

N-

■l

S(CH2)n

COOH

et

•N

40

NH(c0)m(CH2)nC00H

45

dans lesquelles m et n valent chacun de 0 à 3;

HO-A-CONH-CH-CONH"

50

0

r 1

-Nv^^cH2N5 COOH

N N N N

60

(CH0) C00H, 2 'n

(CH2)nC00H,

dans laquelle A est un cycle naphtyridine, un cycle pyridine, un cycle pyrimidine, un cycle pyridazine ou un cycle triazine, chacun de ceux-ci pouvant être non substitué ou substitué avec un groupe alkoxy en Ci à C4 ou un groupe hydroxy; R3 est un groupe hydroxy, un groupe hydroxy protégé, un groupe amino, un groupe uréido ou un groupe hydroxyméthyle; R4 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un groupe dialkyl(Ci-C4)amino, un groupe alkanoyl(C2-C5)amino, un groupe amino, un groupe hydroxy, un groupe alkanyol(C2-Cs)oxy, un groupe alkyle en Ci à C4, un groupe alkoxy en Ci à Gt, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyméthyle ou un groupe sulfamyle.

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Parmi ces céphalosporines de formule (I), les composés suivants sont préférés.

(1) Acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxamido)-a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-3-(tétrazolo [4,5-b]-pyridazine-6-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxy-lique, et les sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

(2) Acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-napthyridine-3-carbox-amido)-a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-3-(pyrido[2,l-c]-s-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique,

et les sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

(3) Acide 7-[D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboxamido)--a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-3-(tétrazolo[4,5-b]-pyridazine-6-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique,

(4) Acide 7-[D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboamido)-a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, et les sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

(5) Acide 7-[D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboxamido)--a-(m-aminophényl)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, et les sels non toxique de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

(6) Acide 7-[D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboxamido)--a-phénylacétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, et les sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

(7) Acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carbox-amido)-a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-3-carbamoyloxy-méthyl-3-céphem-4-carboxylique, et les sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

(8) Acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carbox-amido)-a-phénylacétamido]-3-carbamoyloxyméthal-3-céphem-4-carboxylique, est les sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

(9) Acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carbox-amido-a-(m-aminophényl)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-

3-céphem-4-carboxylique, et les sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

(10) Acide 7-[D-a-(2-méthylthio-5,8-dihydro-5-oxo-pyridon-[2,3-d]-pyrimidine-6-carboxamido)-a-(p-hydroxy-phényl)-acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-

4-carboxylique, et les sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

(11) Acide 7-[D-a-(5,8-dihydro-5H-8-oxopyrido[3,2-d] pyrimidine-7-carboxamido)-a-(p-hydroxyphényl)acét-amido)-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique,

(12) Acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxamido-a-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétamido]-3-carbamoyl-oxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, et les sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

(13) Acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxamido- a-(p-hydroxyphényl)acétamido] -3 -(5-carboxyméthyI-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, et les sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

(14) Acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l;5-naphtyridine-3-carbox-amido-a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-3-(l-carboxy-méthyl-1, 2,3,4-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, et les sels non toxiques de celui-ci accpetables du point de vue pharmaceutique.

(15) Acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carbox-

ymido)-a-(p-hydroxyphényl)acétamido]-3-azidométhyl-3-céphem-4-carboxylique, et ies sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique.

Selon l'invention, les composés céphalosporines (I) peuvent être préparés par réaction d'un acide carboxylique de formule (H),

HO—A—COOH (n)

dans laquelle A est comme défini précédemment, ou d'un-dérivé réactif de celui-ci, avec un composé de formule (III)

H„N-CH-C0NH

COOH

dans laquelle R et T sont comme définis précédemment, ou avec un sel ou un dérivé de celui-ci.

En référence plus particulièrement à ce procédé, des solvants inertes pouvant être utilisés dans la réaction entre les composés de formule (H) et (HI) comprennent des solvants polaires tels que dichlorométhane, chloroforme, acétone, tétrahydrofurane, dioxane, acétonitrile, méthyl-isobutyl-cétone, alcool éthylique, diméthylformamide, diméthylacéta-mide, diméthyl-sulfoxyde, nitrométhane, triamide héxaméthyl-phosphorique, sulfolane, et les similaires; des solvants non polaires tels que benzène, toluène, éther de pétrole, n-hexane et les similaires; et des mélanges de ceux-ci. Ces solvants peuvent également être utilisés en combinaison avec de l'eau.

Les dérivés réactifs du composé de formule (H) sont des dérivés réactifs d'un groupe carboxyle, par exemple un halo-génure d'acide, un anhydride d'acide, un azolide d'acide, un ester actif, un azothydrure d'acide et des similaires. En référence plus particulièrement à ces dérivés réactifs, des exemples comprennent des anhydrides d'acides mixtes ou des anhydrides d'acides symétriques avec des acides tels que les acides dialkyl-phosphoriques, phényl-phosphorique, diphényl-phosphorique, dibenzyl-phosphorique, phosphoriques halogénés, dialkyl-phosphoreux sulfurique, méthanesulfonique, toluènesulfoni-que, naphtalènesulfonique, des alkylcarbonates, des acides carboxyliques aliphatiques (par exemple, acide pivaline, acide pentanoïque, acide isopentanoïque, acide 2-éthylbutynoïque); des azolides d'acide avec l'imidazole, des imidazoles substitués, le diméthylpyrazole, le triazole, le tétrazole, et les similaires; et des esters actifs tels que les esters de cyanométhyle, méthoxyméthyle, vinyle, propargyle, p-nitrophényle, 2,4-dinitrophényle, trichlorophényle, pentachlorophényle, méthan-sulfonylphényle, phénylazophényle, phénylthiophényle, p-nitrophénylthio, p-crésolthio, carboxyméthylthio, pyranyle, pyridyle, pipérdidyle, 8-quinolylthio et les esters avec la N,N'-diméthylhydroxylarnine, la l-hydroxy-2-(lH)-pyridone, le N-hydroxysuccinimide ou le N-hydroxyphthalimide.

En outre, lorsque les composés de formule (H) sont utilisés sous la forme de l'acide libre (ou du sel de celui-ci), il est préférable d'effectuer la réaction en présence d'agens de couplage tel que

N,N'-dicyclohexylcarbodiimide,

N-cyclohexyl-N-morpholinoéthylcarbodiimide,

N-cyclohexyl-N-(4-diéthylaminocyclohexyl)carbodiimide,

N,N'-diéthylcarbodiimide,

NjN'-diisopropylcarbodiimide,

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20

25

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50

55

60

65

9

621125

N-éthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide,

N,N'-carbonyldi(2-méthylimidazole),

pentaméthylènecétène-N-cyclohexylimine,

diphénylcétène-N-cyclohéxylimine,

alkoxyacétylènes,

1 -alkoxy-1 -chloréthylènes,

trialkyl-phosphites,

ester éthylique d'acide phosphorique, ester isopropylique d'acide polyphosphorique, oxychlorure de phosphore, chlorure d'oxalyle, triphénylphosphine,, azothydrure de diéthylphos-phonyle, azothydrure de diphénylphosphonyle, sels de 2-éthyl-7-hydroxybenzisoxazolium, sels internes hydroxyde de 2-éthyl-5-(m-sulfonyl)-isoxazolium, chlorure de (chlorométhylène)di-méthyl-ammonium, et les similaires.

Des exemples de sels de composés de formule (III) comprennent un sel de métal alcalin ou de métal acalino-terreux (par exemple les sels de sodium, potassium, calcium etc.) des acides de formule (III); des sels d'amine organique (par exemple sels de triméthylamine, triéthylamine, quinoline, collidine, etc.) des acides de formule (III); et des sels d'acide sulfonique organique (par exemple des sels d'acide toluène-sulfonique, d'acide naphtalènesulfonique, d'acide tétralinesulfonique, d'acide trifluoroacétique, d'acide chlorhydrique, etc.) des acides de formule (III).

Les dérivés des composés de formule (III) peuvent être des dérivés dans lesquels le groupe carboxyle est protégé avec un groupe de protection conventionnel, et de tels dérivés peuvent être sous la forme de l'ester, de l'amide ou de l'anhydride de celui-ci.

Des exemples de ces dérivés avec groupe carboxyle protégé comprennent les esters de silyle, d'organo-étain, de toluène-sulfonyl-éthyle, de p-nitrobenzyle, de benzyle, de phénacyle, de 2-furylméthyle, de diphénylméthyle, de diphénylméthyle substitué, de p-méthoxybenzyle, de trityle, de benzoyloxymé-thyle, d'alkanoyloxyméthyle inférieur, de diméthylméthylène-amino, de p-nitrophényle, de méthylsulfonylphényle, de méthylthiophényle, de t-butyle, de 4-picolyle, de iodoéthyle, de trichloroéthyle, de phthalimidométhyle, de 3,4-diméthoxy ou de 3,5-diméthylbenzyle, de 2-nitrobenzyle, de 2-2'-dinitro-benzyle, d'acétyloxycarbonyle, ou de trichloroéthyle, et les composés de formule (III) dans lesquels le groupe carboxyle est protégé avec un groupe de formule

-p.

\

«s

15

Le groupe de protection du carboxyle peut être éliminé après la réaction dans des conditions douces, si nécessaire. Par exemple, ce groupe peut être éliminé par une solvolyse telle qu'une hydrolyse ou une alcoolyse, par une hydrogénation catalytique, une réduction, une oxydation, une substitution nucléophile, une réaction photo-chimique ou une réaction enzymatique.

La réaction entre l'acide de formule (II) ou du dérivé réactif de celui-ci et le composé de formule (III) ou le dérivé de celui-ci peut généralement être effectuée à une température comprise entre environ -50°C et environ +50°C.

Les composés de départ de formule (II) et leurs dérivés réactifs sont des composés connus, et peuvent être obtenus par des méthodes connues, par exemple celles décrites dans J. Am. Chem. Soc., 68,1317 (1946); J. Chem. Soc., (c), 1966,1816; J. Chem. Soc., 1953, 4175; Helvetica Chimica Acta, 37, 134 (1954); Chem. Pharm. Bull., 19 (7), 1482-6 (1971); J. Am. Chem. Soc., 78, 1938 (1956); J. Het. Chem., 9, 235 (1972); Roczuiki Chemii, 48 (2) 321-4 (1974).

Les produits de départ de formule (III) dans laquelle T est un groupe représenté par -CHz-S-Het peuvent être préparés selon une méthode conventionnelle par réaction d'un composé de formule (IV)

25

30

H2N-

0

-N

•CH^-S-Het

(iv)

COOH

dans laquelle Het est comme défini précédemment, avec un composé de formule (V):

35 H2N-CH-COOH

R

(V)

dans laquelle R est comme défini précédemment.

Ce procédé peut être effectué pratiquement de la même manière que le procédé de réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III).

Les composés de formule (III) dans lesquels T est

45

Ri

-CH2OCON

avec un groupe de formule -N=CH-R; (où R est un groupe alkyle ou un groupe aryle), ou avec un groupe de formule

50

55

Dans le cas de l'ester silylique d'autres substituants du composé de formule (III), tels qu'un groupe hydroxy ou un groupe amino peuvent être éventuellement silylés.

Dans le cas de ces dérivés de composés de formule (III), leurs sels d'acide chlorhydrique, d'acide p-toluènesulfonique, d'acide naphtalènesulfonique ou d'acide tétraline-sulfonique peuvent également être utilisés.

R2

et Ri et R2 sont comme définis précédemment, peuvent être préparés par la méthode décrite dans la publication du brevet allemand DT-OS 2 203 653.

Les composés de formule (III) dans laquelle T est -CH2-S-D (où D est comme défini précédemment) peuvent être préparés par la méthode décrite dans les demandes de brevets japonais (OPI) Nos. 54580/76 et 88990/76.

Les composés de formule (III) dans laquelle T est -CH2N3 peuvent être préparés par la méthode décrite dans le brevet britannique 1 297 069.

Egalement selon l'invention, un autre procédé pour la préparation des composés de formule (I) comprend la réaction d'un acide acylaminocarboxylique de formule (VI),

HO-A-CONH-CH-CONH

I

R

(VI)

621125

10

dans laquelle A et R sont comme définis précédemment, ou d'un dérivé réactif de celui-ci, avec un composé de formule (VII),

(VII)

COOH

dans laquelle T est comme défini précédemment, ou avec un dérivé de celui-ci.

La réaction ci-dessus peut être effectuée dans les conditions déjà mentionnées pour la réaction entre les composés de formule (H) et de formule (III).

Les composés (VI) décrits ci-dessus sont des composés connus et peuvent être obtenus par une méthode conventionnelle (par exemple celle décrite par le brevet USA 3 954 733).

Les composés de formule (VII) ci-dessus peuvent être préparés par des méthodes connues telles que celles décrites dans la demande de brevet japonais (OPI) 58089/75, dans la publication du brevet japonais 5550/72, dans le brevet britannique

1 297 069 et la publication du brevet allemand (DT-OS)

2 203 653.

Une méthode particulière pour la préparation des composés de formule (I-a) et (I-b) comprend la réaction d'ime N-acyla-mino-a-arylacétamidocéphalosporine de formule (Vin)

HO-A-CONH-CH-CONH

R

(VIII)

H2OCOCH3

dans laquelle A et R sont comme définis précédemment, avec 2S dans laquelle U représente Het ou D, ces derniers étant un composé thiol de formule (IX) comme définis précédemment, afin de produire un composé de formule (I-a) ou (I-c)

HS-U (IX)

HO-A-CONH-CH-CONH

I

R _ 0'

CH S-U

(I-a) ou (I-.e)

COOH

dans laquelle A, R et U sont comme définis ci-dessus, au moyen d'une procédure conventionnelle telle que décrite, par exemple, dans les publications de brevets japonais 12136/71, 40 2340/71 et 14734/71, dans la demande de brevet japonais (OPI) 68593/73 et dans J. Chem. Soc., 1965, page 5015, etc.

Par exemple, la réaction peut être effectuée dans un solvant inerte tel que de l'eau. Des solvants organiques tels que acétone, acétonitrile, méthanol, éthanol, diméthylformamide et les 45 similaires peuvent être utilisés en combinaison avec l'eau, et un tampon approprié peut également être utilisé. Lorsque les composés de formule (Vin) sont utilisés sous la forme de l'acide carboxylique libre, la réaction est effectuée de préférence en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium ou la triéthylamine. En général, la réaction est effectuée de préférence entre environ 50° et environ 60°C.

Une autre méthode particulière pour la préparation des composés de formule (I-a) et (I-c) comprend la réaction d'un composé de formule (X)

0NH-CH-C0NH'

l 0

(X)

COOR"

dans laquelle B et R sont comme définis précédemment; Y représente un atome d'halogène ou un groupe

0

et R ' représente un atome d'hydrogène ou un groupe ester pouvant être facilement éliminé, avec un composé thiol hétéro-cyclique de formule (IX)

HS-U (IX)

dans laquelle U est comme défini précédemment et selon une 60 procédure décrite par exemple dans la demande de brevet japonais (OPI) 117487/74. Ainsi, la réaction entre le composé de formule (X) et le composé thiol hétérocyclique de formule (IX) peut être effectuée dans un solvant tel que le diméthylformamide, le triamide hexaméthylphosphorique, et les simi-65 laires, en présence d'un composé métallique tel chlorure cuiv-rique, bromure cuivrique, fluorure cuivrique, sulfate de cuivre et les similaires, à une température d'environ 0° à environ 100°C.

11

621125

Une autre méthode particulière pour la préparation des composés de formule (I-d) comprend la réaction d'une N-acylamino-a-aryl-acétamidocéphalosporine de formule (XI)

•S'

ho-a-conh-ch-conh*

n

(XI)

0'

•Nvn^^CH20C0CH-cooh dans laquelle A, R3, R4 et R5 sont comme définis précédemment, avec Fazothydrure de sodium (NaN3) afin de produire le composé correspondant de formule (I), comme décrit, par exemple, dans J. Chem. Soc., 1965, page 5015. Plus spécifiquement, la réaction ci-dessus peut être effectuée en utilisant un solvant tel que l'eau, de préférence une solution tamponée, ou un mélange de ceux-ci, avec un solvant organique, par exemple tel que mentionné précédemment, à une température comprise entre environ 50° et environ 60°C.

Enfin, une méthode particulière pour la préparation des composés de formule (I-b) comprend la réaction d'un composé de formule (XII)

ho-a-conh-ch-conh r

ch2oh c00e dans laquelle A et R sont comme définis précédemment, et E représente un résidu ester pouvant être facilement éliminé, avec un composé de formule (XIII)

XCONH2

(XIII)

dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un composé de formule (XIV)

ZSiNCO

(XIV)

dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, afin de produire le composé correspondant de formule (I), comme divulgué, par exemple, dans les publications de brevets hollandais Nos. 7 216 136 et 7 216 137.

Les composés de formule (I) obtenus par le procédé selon l'invention sont utiles comme agents antibactériens, comme additifs nutritifs dans les aliments pour animaux, comme agents thérapeutiques pour la volaille et les autres animaux, y compris l'homme, et sont spécialement utiles dans le traitement de maladies infectieuses causées par des bactéries gram-positives telles que staphylococcus aureus, staphylococcus epidermidis, staphylococcus pyogenes, diplococcus pneumoniae, sarcina lutea, bacillus subtilis, Clostridium perfringens et corynebacterium diphteriae, et par des bactéries gram-négati-is ves telles que Escherichia coli, neisseria gonouhoeae, Salmonella typhi, klebsiellapneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, enterobacter aerogenes, proteus mirabilis, proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa et Serratia marcescens. Pour le traitement ou la prévention de telles 20 maladies infectieuses, les composés de formule (I), soit individuellement, soit en combination avec un support ou un diluant acceptable du point de vue pharmaceutique, ou avec d'autres ingrédients actifs, par exemple d'autres agents chimiothérapeutiques, peuvent être administrés à un sujet 25 de façon intramusculaire ou intraveineuse.

( Xl i ) Le dosage des composés de formule (I) varie selon le poids de corps, l'âge et les conditions d'un individu, selon la nature des bactéries, et selon les propriétés pharmacocinétiques du composé particulier choisi. Bien que le dosage particulier soit 30 déterminé par un médecin prenant en considération ces facteurs, les composés de formule (I) sont, en général, administrés de façon intramusculaire ou intraveineuse à un niveau de dosage compris entre environ 2 mg/kg de corps par jour à 400 mg/kg de corps par jour, de préférence entre 8 mg/kg de 35 corps par jour à 120 mg/kg de corps par jour, sous la forme d'une dose unique ou de doses multiples de 1 à 5 fois par jour.

Pour les administrations intramusculaires ou intraveineuses, les composés de formule (I) peuvent être utilisées sous la forme de solution stérile ou de suspension contenant en plus 40 un diluant ou un support acceptable du point de vue pharmaceutique, tels que eau, solution saline, solution Ringer, glycérine, polyéthylène-glycol, etc. Ces préparations ou formulations peuvent également contenir des produits auxiliaires appropriés tels que des stabilisants, des substances tampons, «s des agents humidifiants, des émulsifiants, des anesthésiques locaux, ou des sels destinés à la régulation de la pression osmo-tique. Les composés de formule (I) peuvent également être appliqués sous la forme d'un onguent ou d'une crème à la peau ou à d'autres organes comme stérilisant ou désinfectant. 50 La présente invention sera maintenant illustrée en détail au moyen des exemples et exemples de référence suivants, dans lesquels, sauf indications contraires, toutes les parties, pourcentages et rapports sont en poids.

Exemple 1

Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphénylacétamido]-3-(tétrazolo[,4-bJpyridazine-

6-ylthiométhyl)-3-

céphem-4-carboxylique

OH

àm

CONH - CH - CONH—, S ^

kJ1 COOH N"1 '

WN

OH

621125

12

A une solution de 9 ml de sulfoxyde de diméthyle, de 0,606 g de triéthylamine et de 0,472 g de l'ester N-hydroxy-succinimide de l'acide 4-hydroxypyridine-3-carxylique ont été ajoutés 1,25 g du sel d'acide trifluoroacétique de l'acide 7-(D-a-amino-a-p-hydroxyphénylacétamido)-3-(tétrazolo[4,5-b]--pyridazine-6-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique, et le mélange a été mis en réaction pendant 12 minutes à température ambiante (environ 20 à 30°C). La solution réactionnelle a ensuite été ajoutée goutte à goutte à 200 ml d'acétone, et 100 ml de diéthyl-éther ont été ensuite ajoutés à la solution, et les cristaux ainsi précipités ont été filtrés afin d'obtenir 0,99 g (rendement = 70,2%) du composé désiré sous forme du sel de triéthylamine.

Le sel de triéthylamine ainsi obtenu a été dissous dans 10 ml d'eau, puis la solution a été ajustée à un pH de 3 au moyen d'acide chlorhydrique 2N avec agitation et refroidissement à la glace. Aux cristaux ainsi obtenus sous forme de gel ont été ensuite ajoutés 15 ml d'eau et 6 ml de méthanol, afin de former les cristaux d'acide. Les cristaux ainsi précipités ont été filtrés, lavés avec du méthanol et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite, afin d'obtenir 0,84 g du composé désiré.

OH

Le composé ainsi obtenu a été dissous dans 8 ml de dimé-thyl-sulfoxyde, et 0,26 g de 2-éthylhexanoate de sodium a été ajouté au mélange, puis celui-ci a été agité pendant 20 minutes à température ambiante. La solution réactionnelle a été alors ajoutée goutte à goutte à 200 ml d'acétone. Les cristaux précipités ont été filtrés, lavés successivement avec de l'acétone et du diéthyl-éther, puis séchés sin- du pentoxyde de phosphore sous pression réduite, pour obtenir 0,85 g du composé désiré sous la forme du sel de sodium.

10

20

Point de fusion: 253—257° C (décomposition) Absorption IR: v SSjoi 1760,1660,1630,1610

Exemple 2 et 3 Par l'un ou l'autre des deux procédés selon l'invention, les deux composés suivants peuvent être obtenus:

- Acide 7-{D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carbox-

amido)-a-p-hydroxyphénylacétamido}-3-(tétrazolo-

{4,5-b}-pyridazine-6-ylthiométhyl-3-céphem-4-carboxylique

OH

Point de fusion: 267—274°C (décomposition) Absorption IR (vnuÎÔi): 1770,1650,1610

- Acide 7-{D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carbox-ymido)-a-p-hydroxyphénylacétamido}-3-(pyrido{2,l-c}-s-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique

CONH - Cl I-CONH 0

COOH

Point de fusion: 221—224° C (décomposition)

Absorption IR (v Nujoi): 1760,1655,1610

Exemple 4

Préparation de l'acide 7-{D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphénylacétamido}-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique

CONH-Cil-CONH-

r'i

CH2OCONH2

COOH

13

621125

4,22 g d'acide 7-(D-a-amino-ce-p-hydroxyphényl-acétamido)-3-(carbamoyloxyméthyl)-3-céphem-4-carboxy-lique, 2,02 g de triéthylamine et 30 ml de diméthyl-sulfoxyde ont été agités à température ambiante, et 2,36 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxyli- 5 que ont été ajoutés au mélange, et celui-ci a été mis en réaction pendant 20 minutes à la même température et avec agitation. Ensuite, 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium ont été ajoutés au mélange réactionnel obtenu et, 10 minutes plus tard, la solution réactionnelle a été ajoutée goutte i#

à goutte à 500 ml d'acétone. Le composé désiré précipité sous la forme du sel de sodium a été filtré et séché sur du pentoxide de phosphore sous pression réduite, afin d'obtenir 3,82 g du produit sec.

Exemples 5 à 27 15

Les composés suivants ont été synthétisés de la même manière que décrit dans l'exemple 4.

Exemple N" 5

HO-A-

-R

40-A-CONH-CHCONH I

R

20

H20CONH2

COOH

Exemple N° 5 HO-A—

-R

NH2 3«

ò

40

45

Ô

Ò.

10

ss

60

65

11

12

17

)Il

13

14

H Xy?

ij-

Cil

CH.

011

•N

011

15

16

OH

CIL.S . N.

J

OH

N

OH

110

18

19

v

011

n-BuÛ ^

0H

20

CH30\>N

Br'

j G

i

011

u

Òli

A.

U

on

OH

621125

14

Exemple N° 5

HO-A-

-R

Exemple N° 5

HO-A-

10

15

25

26

OH 1

r"'N

ii

110* "N"

011

v-V '

J

•N'

23

OH

•€H3

OH

en,co ../V.

24 0

CIL

N-

25

27

f:

0H

Les résultats des activités antimicrobiennes de ces composés dans des tests in vitro selon une méthode connue sont réunis dans le tableau ci-après.

30

Tableau

Concentration minimum d'inhibition (|xg/ml)

Staphylococcus

Escherichia

Klebsiella

Proteus

Pseudomonas

Exemple aureus aureus coli pneumoniae vulgaris aeruginosa

No.

209P

FS 289

NIHJ

602

HX19

104

4

0.39

3.13

12.5

0.2

6.25

5

0.39

3.13

6.25

12.5

0.2

6.25

6

0.39

3.13

12.5

0.2

12.5

7

0.78

6.25

3.13

1.56

0.78

6.25

8

0.78

6.25

3.13

1.56

0.78

6.25

9

0.78

3.13

1.56

0.78

6.25

10

0.78

3.13

6.25

1.56

6.25

11

1.56

6.25

1.56

12.5

12

1.56

6.25

3.13

1.56

0.78

6.25

13

0.39

3.13

1.56

0.78

0.39

3.13

14

0.78

6.25

1.56

0.78

6.25

15

0.78

6.25

3.13

0.78

0.39

3.13

16

0.78

6.25

3.13

0.78

6.25

17

0.78

6.25

3.13

1.56

0.78

6.25

18

0.78

6.25

1.56

0.78

6.25

19

0.78

6.25

3.13

0.78

6.25

20

0.78

6.25

3.13

0.78

6.25

21

0.78

6.25

3.13

0.78

6.25

22

1.56

6.25

1.56

0.78

6.25

23

0.39

3.13

6.25

0.2

6.25

24

0.39

3.13

12.5

6.25

0.78

12.5

25

0.39

3.13

6.25

12.5

0.2

6.25

26

1.56

12.5

6.25

12.5

1.56

6.25

27

0.78

6.25

1.56

0.78

6.25

15

621125

Exemples 13-15 Les 3 composés suivants peuvent également être obtenus par l'un ou l'autre des deux procédés selon l'invention.

- Acide 7-{D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carbox-amido)-a-p-hydroxyphénylacétamido}-3-(5-carboxyméthyl-l,3,4,-thiadiazol-2-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique conh- ch- conii cooh ch2cooh

Absorption IR: v Nujoi 1770,1650,1610

staphylococcus aureus 209 P 0,78 |xg/ml escherichia coli NIHJ 1,56 ng/ml klebsiella pneumoniae 602 1,56 (ig/ml

Pseudomonas aeruginosa 104 3,13 jig/ml

20

Activité antimicrobienne:

- Acide 7-{D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carbox-amido)-a-p-hydroxyphénylacétamido}-3-(l-carboxyméthyl-l,2,3,4-tétrazol-5-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxy-lique conh-ch-conh cooh ch2cooh

Absorption IR: v Kujoi 1765,1655,1610

Activité antimicrobienne:

staphylococcus aureus 209 P escherichia coli NIHJ klebsiella pneumoniae 602 Pseudomonas aeruginosa 104

0,78 ng/ml 1,56 (ig/ml 1,56 (ig/ml 3,13 (ig/ml

- Acide 7-{D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carbox-amido)-a-p-hydroxyphénylacétamido}-3-azidométhyl-3-céphem-4-carboxylique oh oh j -"2"3 cooh

Point de fusion: 283-290°C (décomposition) Absorption IR v ^>'2100,1765,1650,1610

Exemple 16 Préparation de l'acide 7-[D-cc-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphénylacét-amido]-3-azidométhyl-3-céphem-4-carboxylique A une suspension de 1,43 g de l'ester N-hydroxy-succini-mide de l'acide 4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxylique,

1,01 g de triéthylamine et de 30 ml de diméthylsulfoxyde ont 60 été ajoutés 2,11 g de l'acide 7-(D-a-amino-p-hydroxyphényl-acétamido)-3-aminocarbonyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxy-lique, et le mélange a été mis en réaction pendant 40 minutes à température ambiante et avec agitation. Une petite quantité de produits insolubles a alors été éliminée par filtration, et le 6s filtrat a été ajouté goutte à goutte à 600 ml d'acétone. Les cristaux précipités ont été filtrés et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite, afin d'obtenir 2,7 g du com-de posé désiré sous forme du sel de triéthylamine. Le sel de

621125

16

sodium de ce composé a ensuite été préparé en utilisant du 2-éthylhexanoate de sodium de la même manière que décrite dans l'exemple 15.

Le produit obtenu était le même que celui obtenu dans l'exemple 15, et présentait le même spectre d'absorption IR, NMR et la même valeur Rf (Chromatographie en couche mince en utilisant une plaque de silica-gel).

Exemple 17 Préparation de l'acide 7-[D-ct-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphénylacét-amido]-3-amino-carbonyloxyméthyl-3-céphem-4- + carboxyli-que

1,70 g d'acide D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine~ 3-carboxamido)-a-p-hydroxyphényl-acétique, pouvant être synthétisé par la méthode divulguée par le brevet USA 3 954 733, ont été dissous dans 60 ml de diméthylsulfoxyde, et 0,89 g de N,N'-carbonyldiimidazole ont été ajoutés au mélange obtenu à température ambiante et avec agitation. 30 minutes plus tard, une solution de 1,36 g d'acide 7-amino-3-aminocar-bonyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, de 0,76 g de triéthylamine et 30 ml de diméthylsulfoxyde a été ajoutée au mélange, puis celui-si a été mis en réaction pendant 6 heures avec agitation. La solution réactionnelle a ensuite été ajoutée à 1,5 1 d'acétone, et le précipité formé a été filtré. Le produit filtré a été dissous dans 50 ml d'eau, et la solution a été ajustée à un pH de 2 au moyen d'acide chlorhydrique 3N et avec refroidissement à la glace. Le précipité ainsi formé a été filtré, lavé avec de l'eau et séché sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite afin d'obtenir 1,8 g du composé désiré. Il a été confirmé que le sel de sodium de ce produit, qui a été obtenu en utilisant du 2-éthylhexanoate sodium, contenait le composé obtenu dans l'exemple 7.

Les composés suivants peuvent être également obtenus par le procédé selon l'invention, en utilisant les méthodes décrites précédemment.

HO-A-CONH-CH-CONE I

R

Composés de formule (I-a) * R configuration = D-diastéréomère

HO-A

-R

10

25

HO-A

-R

COOH

Composés de formule (I-a) * R configuration = D-diastéréomère

-Het

55

60

-Het

V

y au

\uiN

17

621125

Composés de formule (I-a) * R configuration = D-diastéréomère

HO-A

OH

-Het

I=\

V

N

y '

N.

v\

N-N' ^

WN

HO-A-CONH-CH-CONH

Composés de formule (I-b)

R

N,

COOH

* R configuration = D-diastéréomère

"R1

CHoOCON

R2

\

HO-A-

OH

-NH2

NH-

621125

18

19

Composés de formule (I-c)

621125

HO-A-CONH-CH-CONH

R Q0 N

M

V ?

Y>^CH?S-Het

COOH

* R configuration = D-diastéréomère

HO-A-

-Het

OH

N — N

-CA

S CH2COOH

N N

-Il Ü

I

CH2COOH

CHJS N

N N

A S

I

CH2COOH

Ò

N—N

4. A

s ai 2 ai 2 cooH

H

|

^N>

1

J

\N

OH

„ N\

v > 1

[

1

Os V

k <<

OH

Ci

N—N

■K.X

S SCH2COOH

K N

-Il

S SCH2COOH

20

HO-A-

-Het

OH

NH-

OU

N— N

AJL

S SCIUCOOH

N — N

j jl

^ S"NHCO(CH2) 2COOH

N—N

-il X

SCH2COOH

N— N

41 jl

^S^SCH2COOH

OH

N

N— N

4L Jl

^ S^SCHjCOOH

Composés de fonnule (I-d)

HO-A-CONH-CH-CONH-

R

0^ NS^ ^CH2N3

COOH

* configuration = D-diastéréomère

Rs R4

'3 4

HO-A

OH

Composés de formule (I-d)

21

621125

Composés de formule (I-d)

* configuration = D-diastéréomère

R3 ' R4

HO-A

OH

: configuration = D-diastéréomère oh

N^ | m

HO^N'N

.10

HO-A

' 25

45

50

ô"

R3 R4

Rr ch2oh ch2oh nhconh,

60 Les exemples de référence suivants sont donnés afin d'illustrer la préparation de certains produits de départ utilisés dans le procédé selon l'invention.

Exemple de référence 1 65 Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphénylacétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique 0,965 g du sel acide trifluoroacétique de l'acide 7-(D-a-

621125

22

amino-a-p-hydroxyphénylacétamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique a été dissous dans 8 ml de diméthylsulfoxyde, et 0,545 g de triéthylamine a été ajouté à la solution. Ensuite, 0,516 g de l'ester N-hydroxysuccinimide de l'acide 4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxylique a été ajouté au mé- s lange, et celui-ci a été agité pendant 1 heure et 15 minutes à température ambiante. 0,598 g de 2-éthyl-hexanoate de sodium a été alors ajouté à la solution obtenue, et le mélange a été agité pendant 10 minutes, et les produits insolubles ont été éliminés par filtration. 100 ml d'acétone ont été ajoutés au filtrat, et les io cristaux précipités ont été ensuite filtrés et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite, pour obtenir 0,93 g du composé désiré sous forme du sel de sodium, ayant un point de fusion (décomposition) de 261-265°C.

îs

Exemple de référence 2 Préparation de l'acide 7-[D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboxamido)-a-p-hydroxyphénylacétamido]-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique A une solution de 6 ml de diméthylsulfoxyde, de 0,566 g de 20 triéthylamine et de 0,441 g d'ester N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique a été ajouté 1 g du sel acide trifluoracétique de l'acide 7-(D-a-amino-a-p-hydro-

2,72 g d'acide 7-aminocéphalosporanique ont été suspendus dans 16 ml d'eau et 8 ml d'acétone, et une suspension de 2,1 g de bicarbonate de sodium dans 16 ml d'eau a été ajoutée 45 goutte à goutte au mélange pendant une période de 7 minutes. La température interne du réacteur a alors été amenée jusqu'à 50°C, et une suspension de 2,3 g de 6-mercaptotétrazolo[4,5-bjpyridazine dans 35 ml d'acétone a été ajoutée goutte à goutte au mélange pendant une période de 10 minutes. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant 6 heures à une température interne stable de 61°C, puis le mélange a été laissé au repos. Le pH de la solution était alors de 8, et a alors xyphénylacétamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxyli-que, et le mélange a été mis en réaction pendant 14 minutes à température ambiante et avec agitation.

La solution réactionnelle a alors été ajoutée goutte à goutte à 250 ml d'acétone, et 100 ml de diéthyléther ont été ajoutés au mélange. Les cristaux précipités ont été filtrés et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour obtenir 0,99 g (rendement de 82,5 %) du composé désiré sous la forme du sel de triéthylamine, ayant un point de fusion de 135°C (retrait) et de 142-147°C (décomposition).

Ce sel de triéthylamine a été ajouté à une solution de 0,31 g de 2-éthylhexanoate de sodium dans 8 ml de diméthylsulfoxyde, et le mélange a été agité pendant 10 minutes à température ambiante. Ensuite, le mélange obtenu a été ajouté 180 ml d'acétone et 50 ml de diéthyléther. Des cristaux préci • pités ont été filtrés et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite afin d'obtenir le composé désiré sous la forme du sel de sodium ayant un point de fusion (décomposition) de 150-165°C.

Exemple de référence 3 Préparation de l'acide 7-amino-3-(tétrazolo[4,5-b] pyridazine-6-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique y

été ajusté à un pH de 3,6 au moyen d'acide chlorhydrique 6N avec refroidissement à la glace, le pH étant mesuré au moyen d'un pH-mètre, puis le mélange a été agité pendant 1 heure. Les cristaux précipités ont été filtrés et séchés sur du pentoxide de phosphore sous pression réduite, pour obtenir 2,39 g du composé désiré ayant un point de fusion (décomposition) de 202-205°C.

Exemple de référence 4 Préparation de l'acide 7-amino-3-(s-triazolo[4,5-b] pyridazine-6-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique hs-,

M

kn-n n

V

h2n -s

O

(t nvy^ch2ococh3 cooh h2n- -s

TJ

j n

CH2S0=^

cooh n"\ /

23

621125

2,72 g (0,01 mole) d'acide 7-aminocéphaIosporanique ont été suspendus dans 20 ml d'eau et 10 ml d'acétone, et une suspension de 1,89 g de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'eau a été ajoutée goutte à goutte au mélange sur une période de 10 minutes. La température interne du réacteur a alors été amenée jusqu'à 50°C, et une suspension de 1,9 g (0,0125 mole) de 2,3-triazolo-7,0-pyridazine-6-thiol dans 20 ml d'acétone a été ajoutée goutte à goutte au mélange sur une période de 8 minutes. Le mélange obtenu a été chauffé au reflux pendant 4 heures à une température interne stable du réacteur de 63°C, puis refroidi par de la glace. Après que la température interne du réacteur ait atteint 3 à 4°C, le mélange a été ajusté à un pH de 5 au moyen d'acide chlorhydrique 6N sous refroidissement à la glace, puis agité pendant 10 minutes afin d'ajuster le mélange à un pH de 3,6. Une heure après l'agitation, les cristaux précipités ont été filtrés, lavés avec 10 ml d'eau et deux fois avec 10 ml d'acétone, et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite, pour obtenir 2,58 g (rendement de 72,5%) du composé désiré ayant un point de fusion (décomposition) de 187°C.

l'agitation, les produits insolubles ont été éliminés par filtra-tion, et la liqueur mère a été ajustée à un pH de 3,6 au moyen de 7 ml d'hydroxyde de sodium 30% et de 3 ml d'hydroxyde de sodium 10%. Ensuite, le mélange obtenu a été agité pendant s 1 heure, et les cristaux précipités ont été filtrés et séchés sur du pentoxyde de phpsphore sous pression réduite, pour obtenir 0,84 g (rendement de 84%) du composé désiré ayant un point de fusion (décomposition) de 194°C.

La même procédure que décrite ci-dessus a été suivie en io utilisant 10,74 g (0,0395 mole) de l'acide 7-aminocéphalospo-ranique, 134 ml d'eau, 7,5 g de bicarbonate de sodium et 7,5 g de 2,3-triazolo-7,0-pyridazine-6-thiol pour obtenir 10,53 g (rendement de 75 %) du composé désiré sur la forme de cristaux bruts. Ce composé avait un point de fusion (décomposi-15 tion) de 189-192°C.

Subséquemment, la même technique de purification que celle décrite ci-dessus a été suivie en utilisant 10 g du produit brut ainsi obtenu pour donner 8,2 g (rendement de 82%) du composé désiré purifié ayant un point de fusion (décomposi-20 tion) de 194°C.

Purification

Une suspension de 1 g du produit brut ainsi obtenu dans 10 ml d'eau a été agitée sous refroidissement à la glace, et 9 ml d'acide chlorhydrique 12N ont été ajoutés goutte à goutte à la 25 suspension sur une période de 10 minutes. 20 minutes après h2n-

0'

n

c00h

Exemple de référence 5 Préparation de l'acide 7-amino-3-(pyrido[2,l-c]-s-triazol-3-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique ch2ococh3

ex»

cooh

2,72 g (0,01 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique ont été suspendus dans 18 ml d'eau, et une suspension de 2,1 g (0,025 mole) de bicarbonate de sodium dans 20 ml d'eau a été ajoutée goutte à goutte au mélange sur une période de 10 minutes. La température interne du réacteur a alors été amenée jusqu'à 50"C, et une suspension de 1,81 g (0,0125 mole) de 3-mercaptopyrido[2,l-c]-s-triazole dans 35 ml d'acétone a été ajoutée goutte à goutte au mélange sur une période de 10 minutes. Le mélange obtenu a été chauffé au reflux pendant 4 heures à température interne stable du réacteur de 63°C, puis refroidi par de la glace. Après que la température interne du réacteur ait atteint 4°C, le mélange a été ajusté à un pH de 3,6 au moyen d'acide chlorhydrique 6N. Une heure après l'agita-50 tion, les cristaux précipités ont été filtrés et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite, pour obtenir 2,31 g (rendement de 61%) du composé désiré ayant un point de fusion (décomposition) de 173-175°C.

55 Exemple de référence 6

Préparation de l'acide 7-(D-a-amino-a-p-hydroxy-phénylacétamido) -3 - (tétrazolo[4,5 -bjpyridazine-6-ylthiométhyl)-3-céphem-4-carboxylique

./""V

ho-*' n v chcooh nhcooch

CH2S\\

cooh n-n n

\

n

V

621125

24

CH2S^. \-N

\l-n

■v

3,31 g (0,01 mole) de D(-)-N-p-méthoxybenzyloxy-carbo-nylamino-p-hydroxyphénylglycine ont été suspendus dans 25 ml d'acétonitrile sec, et 1,01 g de N-méthylmorpholine ont été ajoutés au mélange. Le mélange obtenu a alors été refroidi jusqu'à -9°C (température interne), et une solution de 1,36 g de carbonate de chloroisobutyle dans 2 à 3 ml d'acétonitrile a été ajoutée goutte à goutte au mélange. Le mélange obtenu a été agité pendant 1,5 heures à une température de -5 à —9°C. De façon séparée, 4.01 g (0,011 mole) d'acide 7-amino-3-(tétrazolo-[4,5-b]pyridazine-6-ylthiométhyl)-3-céphem-4-car-boxylique ont été suspendus dans 20 ml d'acétonitrile sec et 6,4 ml d'acétamide de N,0-bis(triméthylsilyle) ont été ajoutés au mélange, celui-ci étant alors agité pendant 20 minutes à température ambiante pour obtenir une solution contenant un composé disilyle. Cette solution contenant un composé disilyle a été ajoutée en une fois à la solution d'anhydride mixte décrite ci-dessus, et le mélange a été mis en réaction pendant 5 heures à une température de -10 à -2°C. Après que le mélange ait à nouveau été agité pendant encore 20 minutes à une température de 0 à 8°C, 20 ml de méthanol ont été ajoutés. Alors, les produits insolubles ont été éliminés par filtration et le filtrat a été concentré et séché pour obtenir une huile; à cette huile ont été ajoutés 1,68 g de bicarbonate de sodium et 20 ml d'eau., et 20 ml de méthanol et 40 à 50 ml d'acétate zo

25

d'éthyle ont encore été ajoutés au mélange afin de préparer une solution homogène. La solution obtenue a ensuite été concentrée sous pression réduite, de façon à ce que le méthanol soit en grande partie éliminé, et la solution a alors été séparé en deux phases liquide. La phase aqueuse obtenue a été lavée deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle, et 50 ml d'acétate d'éthyle frais y ont été ajoutés. La solution obtenue a été ajustée à un pH de deux à un avec de l'acide chlorhydrique 6N et en agitant sous refroidissement à la glace. Des produits gommeux ont alors été observés en mélange avec la solution. La solution aqueuse a été extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle, et la phase d'acétate d'éthyle obtenue a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium, pour obtenir 2,55 g de cristaux caramélisés. Etant donné que ces cristaux contenaient une petite quantité de D-N-p-méthoxybenzyloxycarbonylamino-p-hydroxyphényl-glycine, ils ont été purifiés avec de l'acétate d'éthyle et du diéthyl-éther, pour obtenir 1,38 g du composé désiré. Puis, lorsque les produits gommeux ont été mélangés avec du n-butanol, la cristallisation a eu lieu. Il a alors été confirmé que le composé obtenu consistait en 2,6 g du composé désiré à peu près pur. Ce composé avec les 1,38 g obtenus comme décrit précédemment ont donné 3,98 g du composé désiré, le rendement étant de 58,7%

chconh-

cii2s-/ vn V-N N

cooh

V

NHCOOCH^OCH,

chconh cooh nh2-cf3cooh

A une solution refroidie à la glace de 16 ml d'acide tri- précipité formé a été filtré, lavé avec du diéthyl-éther et séché

fluoroacétique et de 4 ml d'anisole ont été ajoutés 2,4 g du sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour composé décrit ci-dessus, et le mélange a été agité pendant 35 65 obtenir 1,94 g du composé désiré, avec un rendement de minutes à température ambiante. Ensuite, la solution obtenue 87,5 %.

a été ajoutée goutte à goutte à 350 ml de diéthyl-éther. Le

B

Claims

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REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un composé représenté par la formule générale (I),

HO-A-CONH-CH-CONH

partie HO—A— est un groupe dans laquelle A est un cycle hétéroaromatique monocyclique ou polycyclique contenant au moins un atome d'azote comme hétéroatome, non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants;

R est un groupe phényle substitué ou non substitué ou un groupe thiényle;

T est (1) un groupe -Œb-S-Het, où Het est un cycle tétrazo-lopyridazine, un cycle triazolopyridazine, ou un cycle tétrazo-lopyridine, (2) un groupe

îs

-CH2OCON;

Ri

R2

N N

N N

•U-

(CH2)nCOOH,4°

(CH2)nCOOH ,

N N

JIJ-

S

N N

U-

S(CH2)nCOOH et où B représente les atomes non métalliques complétant un cycle pyridine, un cycle pyrimidine ou un cycle pyrazole, chacun de ces cycles étant non substitué ou substitué, alors D représente ledit groupe-ŒfcS-D où D est comme défini précédemment, et

(b) lorsque T représente ledit groupe-CtMSfe, alors R est un groupe phényle substitué;

ainsi que des sels non toxiques de celui-ci acceptables du point du vue pharmaceutique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (II),

HO-A-COOH

(H)

dans laquelle A est comme défini précédemment, ou un dérivé réactif de celui-ci, avec un composé de formule (IH)

25

30

H„N-CH-C0NH-2 I

R

COOH

(III)

où Ri et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci à Gt, (3) un groupe -CH2N3, ou (4) un groupe -CH2S-D, où D est choisi parmi le groupe comprenant 35

45

50

NH(CO)m(CH2)nCOOH

Hans lesquelles m et n valent chacun de 0 à 3; et (a) lorsque la dans laquelle R et T sont comme définis précédemment, ou avec un sel ou un dérivé de celui-ci.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que A est un cycle naphtyridine, un cycle pyrazolopyridine, un cycle pyridopyrazine, un cycle pyridopyrimide, un cycle pyridine, un cycle pyrimidine, un cycle pyridazine ou un cycle triazine, chacun de ceux-ci étant non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant un groupe alkyle en Ci à Gt, un groupe alkoxy en Ci à Ci, un groupe alkanoyle en C2 à Cs, un groupe alkoxy(C2-C5)carbonyle, un groupe alkyl(Ci-C4)thio, un groupe mer-capto, un groupe hydroxyle, un groupe alkoxy(C2-C6)méthyle, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, im groupe alkyl(Ci-C4)sulfonyle, un groupe sulfamoyle, un groupe carbamoyle, un groupe phénocarbonylamino, un groupe acétoacétylamino, un groupe alkyl(Ci-C4)amino, un groupe dialkyl(Ci-C4)amino, un groupe haloalkyle en C1-C4, un groupe alkényl en C2 à C6, un groupe phényle, un groupe pyridyle et un groupe cycloalkyle en C3 à C6.
3

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dans laquelle A est un cycle hétéroaromatique divalent choisi parmi le groupe comprenant un cycle naphtyridine, un cycle pyrazolopyridine, un cycle pyridopyrazine, un cycle pyridopyri-midine, un cycle pyridine et un cycle pyridazine, chacun de ceux-ci étant non substitué ou substitué avec un groupe s alkyl(Ci-C4)thio; R est un groupe phényle non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant un groupe hydroxy, un groupe amino et un groupe thiényle; Het est un groupe tétrazolopyridazine, un groupe triazolopyridazine ou un groupe triazolopyridine, chacun de ceux-ci étant non substitué ou substitué avec un groupe hydroxy ou un groupe alkyle en Ci à Gt.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe phényle non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe hydro-xyméthyle, un atome de chlore et un groupe uréido ou un groupe thiényle.
4

4. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé représenté par la formule (I-a),
5. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé représenté par la formule (I-b),

HO-A-CONH-CH-CONH—j f^S

R t ^Y^HjOcon^1 tl_b)

COOH 2

dans laquelle A est un cycle hétéroaromatique divalent choisi parmi le groupe comprenant un cycle naphtyridine, un cycle pyridopyrimidine et un cycle pyridine, chacun de ceux-ci étant non substitué ou substitué avec un groupe alkyl(Ci-C4)thio; R est un groupe phényle non substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant un

20

groupe hydroxy, un groupe amino et un atome de chlore; Ri et et R2, identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4.
6. Procédé selon la revendiction 1, pour la préparation d'un composé représenté par la formule (I-c),

HO-A-CONH-CH-CONH' /

R

(I-c)

<^CH2S-D COOH

dans laquelle A est un cycle napthyridine, un cycle pyridopyrimidine ou un cycle pyrazolopyridine, chacun de ceux-ci étant non substitué ou substitué avec un substituant choisi parmi le groupe comprenant un groupe alkyle en Ci à G» et un groupe alkyl(Ci-Gt)thio; R est un groupe phényle nun substitué ou substitué avec un ou plusieurs substituants choisis parmi le

Ho-A-CONH-CH-CONH

35

groupe comprenant un groupe hydroxy, un groupe amino et un atome de chlore, ou un groupe thiényle; et D est comme défini dans la revendication 1.
7. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé représenté par la formule (I-d),

R.

CH2N3

(I-d)

Dans laquelle A est un cycle naphtyridine, un cycle pyridine, un cycle pyrimidine, un cycle pyridazine ou un cycle triazine, chacun de ceux-ci étant non substitué ou substitué avec un groupe alkoxy en Ci à Ca ou un groupe hydroxy. R3 est un groupe hydroxy, un groupe hydroxy protégé, un groupe amino, ss un groupe uréido ou un groupe hydroxyméthyle; R4 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un groupe dialkyl(Ci-C4)amino, un groupe alkanoyl(C2-Cs)amino, un groupe amino, un groupe hydroxy, un groupe alkanyol(C2-Cs)oxy, un groupe alkyle en 60 Ci à Gt, un groupe alkoxy en Ci à Gt, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyméthyle ou un groupe sulfamyle.
8. Procédé pour la préparation d'un composé représenté par 65 la formule générale (I) telle que définie par la revendication 1, et des sels non toxiques de celui-ci acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un composé de formule (VI)

HO-A—CONH-CH—COOH (VI)

I

R

dans laquelle A et R sont comme définis précédemment, ou un dérivé réactif de celui-ci, avec un composé de formule (VII)

dans laquelle T est comme défini précédemment, ou avec un sel ou un dérivé de celui-ci.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que A est tel que défini dans la revendication 2.

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10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que R est tel que défini dans la revendication 3.
11. Procédé selon la revendication 8 pour la préparation d'un composé de formule (I-a) telle que définie dans la revendication 4.
12. Procédé selon la revendication 8 pour la préparation d'un composé de formule (I-b) telle que définie dans la revendication 5.
13. Procédé selon la revendication 8 pour la préparation d'un composé de formule (I-c) telle que définie dans la revendication 6.

s
14. Procédé selon la revendication 8 pour la préparation d'un composé de formule (I-d) telle que définie dans la revendication 7.