BE821243A - Derives de la penicilline - Google Patents

Derives de la penicilline

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BE821243A
BE821243A BE149679A BE149679A BE821243A BE 821243 A BE821243 A BE 821243A BE 149679 A BE149679 A BE 149679A BE 149679 A BE149679 A BE 149679A BE 821243 A BE821243 A BE 821243A
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BE
Belgium
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emi
group
solution
mixture
formula
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BE149679A
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M Murakami
I Isaka
K Nakano
I Souzu
A Koda
T Ozasa T Kashiwagi
Y Murakami
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
nouveaux..dérivés de la. pénicilline et plus particulièrement un pro-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
noxicilline) représentée par la formule :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
pénicillanique (connu en général sous le nom d'épicilline) représenté par la formule :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
De plus, l'invention concerne plus spécifiquement les dérivés de la pénicilline représentés par la formule III :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle le noyau A représente un noyau simple ou fusionné cinq ou six éléments qui peut contenir un ou plusieurs atomes

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
peuvent être identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un groupe*alcoyle inférieur, un groupe nitro, un atome d'halogène, ou un groupe oxo et B représen-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
yl-1 et leurs .sels non toxiques acceptables pharmaceutiquement.

  
Etant dcnné que les composés de la présente invention ont une activité antibactérienne excellente en particulier vis-à-vis du  <EMI ID=12.1> 

  
maux. 

  
Dans les composés de la présente invention, le noyau A est un noyau simple ou fusionné à cinq ou six éléments qui peut contenir un ou plusieurs atomes d'azote, atomes d'oxygène ou atomes de soufre et des exemples spécifiques du noyau A sont les noyaux pyrrole, thiophène, furanne, 2H-pyrrole, imidazole, pyrazole, pyrrolidine, isothiazole, thiazole, oxazole, isoxazole, imidazolidine,

  
 <EMI ID=13.1> 

  
ridazine, pipéridine,- pipérazine, morpholine, dihydro-l,4-pyridine, benzène, cyclohexadiène-1,4 , cyclohexane, benzofurane, chromène, chronane, benzothiophène, naphtothiophène, indole, quinoléine, dihydro-1,4-quinoléine, isoquinoléine, phtalazine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, naphtyridine, naphtalène, etc.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ques ou différents sont en pratique un atome d'hydrogène; un groupe hydroxyle, un groupe alcoyle inférieur tel qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle, un groupe isopropyle et un groupe butyle; un groupe nitro; un atone d'halogène ou un groupe

  
 <EMI ID=15.1> 

  
Dans le groupe des homologues préférentiels des composés

  
4.e la présente invention, le noyau A est un noyau simple ou fusionné à 5 ou 6 éléments qui peut contenir un ou plusieurs atomes d'a-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
représentés par la formule :

  

 <EMI ID=19.1> 
 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Dans le groupe des composes préférentiels de la présente invention, le noyau A est un noyau hétérocyclique unique à 5 ou 6 éléments contenant un ou plusieurs atomes d'azote, atomes d'oxygène ou atomes de soufre ou un noyau fusionné formé par ledit noyau

  
 <EMI ID=21.1> 

  
C'est-à-dire que ce sont des dérivés de la pénicilline représentés par la formule :

  

 <EMI ID=22.1> 


  
 <EMI ID=23.1> 

  
sus et le noyau A' représente un noyau hétérocyclique unique à 5 ou éléments contenant un ou plusieurs atomes d'azote, atones d'oxygène ou atomes de soufre ou un noyau fusionné formé par ledit noyau hétérocyclique et un noyau benzénique et leurs sels non to-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
De plus, dans le groupe des composés encore plus préférentiels de- la présente invention, le noyau A est un noyau hétérocyclique unique à 6 éléments contenant un atome d'azote ou un atome de soufre; R <1> est un groupe hydroxyle ou un groupe oxo; R <2> et R<3> sont des atones d'hydrogène; et 3 est un groupe p-hydroxyphényle

  
 <EMI ID=25.1> 

  
dérivés de la pénicilline représentés dans la formule .

  

 <EMI ID=26.1> 
 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
dessus et le noyau A" est un noyau hétérocyclique unique à 6 éléments contenant un atome d'azote ou un atome de soufre et leurs

  
 <EMI ID=28.1> 

  
Les composes de la présente invention auxquels on doit donner la préférence parmi les composés ci-dessus mentionnés sont ceux

  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 
-6-pénicillanique.

  
Comme sels non toxiques acceptables pharmaceutiquement des composés objets de la présente invention, on peut citer les sels métalliques non toxiques tels que de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium et de magnésium, le sel d'ammonium et les sels

  
 <EMI ID=31.1> 

  
nes qui ont été utilisés pour former des sels avec la benzylpénicilline y compris les sels d'amino-acides basiques tels que l'arginine et la lysine.

  
Différentes pénicillines semi-synthétiques sont jusqu'ici connues et parmi elles l'ampicilline est la plus connue et elle est largement vendue commercialement, toutefois elle est pratique-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
xicilline qui est une pénicilline semi-synthétique assure une haute concentration dans le sang par administration orale et également que l'épicilline a une activité antibactérienne sélective, en particulier contre les bactéries gram négatives; toutefois elles ne présente pratiquement pas d'activité antibactérienne contre le genre Pseudomonas.

  
Il est connu que lorsqu'une maladie- grave résultant d'une infection due au genre Pseudomonas se produit chez des personnes âgées et des enfants, le traitement de cette maladie devient très difficile et l'issue est souvent fatale. Aussi la découverte de  <EMI ID=33.1> 

  
(appelée en général : carbénicilline) présente une activité contre le genre Pseudomonas par administration parentérale mais l'effet est cependant insuffisant- et elle présente une activité antibactérienne faible contre le genre Klebsiella.

  
Egalement, comme pénicilline semi-synthétique ayant une activité contre le genre Pseudomonas, on connait les oc-(guanyl-3ureido-l)benzylpénicillines ayant la formule:

  

 <EMI ID=34.1> 


  
 <EMI ID=35.1> 

  
gène, un groupe nitro, un groupe alcoylamino, un groupe dialcoylamino, un groupe alcanoylamino, un groupe amino, un groupe hydroxyle, un groupe alcanoyloxy, un groupe alcoyle, un groupe alcoxy, un groupe sulfamyle, un atome de chlore, un atome diode, un atome de brome, un atome de fluor ou un groupe trifluorométhyle (voir le

  
 <EMI ID=36.1> 

  
ces composés présentent dans leur structure un groupe guanylureido fortement basique, ils sont difficilement solubles dans l'eau au pH physiologique et même si ils sont solubilisés dans l'eau, le pH est de 9,8-9,9 (250 mg/ml), ce qui rend l'utilisation pratique de ces composés difficile (voir "Antimicrobial Agents et Chemotherapy" 12-16 (1970) et le brevet des Etats-Unis d'Amérique

  
 <EMI ID=37.1> 

  
Maintenant , à la suite de différentes recherches partant de cette base technique, on a découvert que les dérivés acylés sur le groupe amino de l'amoxicilline et de l'épicilline ont, d'une façon inattendue, de faibles toxicités, des activités antibactériennes excellentes contre les bactéries gram-positives et, plus effi- <EMI ID=38.1> 

  
manas et, de ce fait, ces dérivés sont utilisables conne antibiotiques pour la prophylaxie et le traitement des maladies chez l'honme et l'animal et ils sont particulièrement utiles pour la prophylaxie et le traitement des maladies résultant d'une infection par le genre Pseudomonas.

  
De plus, les dérivés acylés sur le groupe amino de l'anpicilline tels que représentés par la formule :

  

 <EMI ID=39.1> 


  
dans laquelle Q représente un noyau hétérocyclique qui peut avoir des substituants et dans laquelle n est 0 ou 1, sont connus comme

  
 <EMI ID=40.1> 

  
cription du brevet des Etats-Unis d'Amérique ci-dessus, on dit que ces pénicillines présentent des activités antibactériennes contre les bactéries gram-positives et grain-négatives rais il n'est donné aucune valeur pratique en ce qui concerne l'activité. De plus, dans la description du brevet Japonais publié ? 20.986/'69 correspondant au brevet des Etats-Unis d'Amérique ci-dessus, on donne les valeurs de la concentration inhibitrice minimale envers les deux variétés du genre Pseudomonas, étant donné toutefois que la

  
 <EMI ID=41.1> 

  
inactives contre le genre Pseudomonas.

  
On donnera maintenant ci-après les résultats des essais pharmacologiques sur l'activité antibactérienne excellente des composés de la présente invention.

  
EXPERIENCE 1 (concentration inhibitrice minimale) a) Les concentrations inhibitrices minimales pour les différentes bactéries (souches normales) sont indiquées dans les Tableaux I et II.  <EMI ID=42.1> 
 <EMI ID=43.1> 
  <EMI ID=44.1> 

  

 <EMI ID=45.1> 
 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
atandard, les composés de la présente invention représentent des activités antibactériennes excellentes contre les bactéries grampositives et, en particulier, contre les bactéries gram-négatives et plus spécialement contre la Pseudomonas aeruginosa et les compo-

  
 <EMI ID=47.1> 

  
l'épicilline et la carbénicilline.

  
Tableau III

  

 <EMI ID=48.1> 


  
Tableau IV

  

 <EMI ID=49.1> 


  
Tableau V
 <EMI ID=50.1> 
  <EMI ID=51.1> 

  
nes contre des souches isolées cliniquement, les composés de la présente invention présentent une activité très élevée contre non seulement la Pseudomonas aéruginosa mais également contre la Klebsilla par comparaison avec la carbénicilline. 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
tale des souris).

  
a) Des souris (un groupe comprenait cinq souris) ont été <EMI ID=53.1> 

  
trapéritoneale et une solution préparée en dissolvant les antibiotiques essayés dans de l'eau distillée stérillisée a été administrée en une fois par injection sous-cutanée, immédiatement après  l'injection infectante à l'organisme essayé et les nombres de sou-  ris vivantes ont ensuite été relevés. Les résultats sont donnés 

  
dans le Tableau IV dans lequel le chiffre en numérateur indique le nombre de souris vivantes et le nombre en dénominateur le nombre

  
des souris soumises à l'essai. Les chiffres donnés dans les Tableaux VII à IX ont la même signification.

  
Tableau VI
 <EMI ID=54.1> 
 b) Des souris (un groupe comprenait 5 souris) ont été in- <EMI ID=55.1> 

  
péritonéale et une solution préparée en dissolvant la substance essayée dans de l'eau distillée stérilisée a été administrée par injection sous-cutanée, par. trois fois, c'est-à-dire immédiatement après l'injection infectante à l'organisme essayé, après 2 heures et après 4 heures. Ensuite le nombre de souris vivantes a été examiné et les résultats sont donnés dans le Tableau VII. 

  
Tableau VII 
 <EMI ID=56.1> 
 c) Des souris (un groupe comprenait 5 souris) ont été infectées avec la Pseudomonas aeruginosa souche NC-5 par voie intrapéritonéale et la substance essayée a été administrée par voie orale deux fois, c'est-à-dire immédiatement après l'injection infectante à l'organisme essayé et après 2 heures. Le nombre des souris vivantes a été ensuite examiné et les résultats sont donnés dans le Tableau VIII.

  
Tableau VIII
 <EMI ID=57.1> 
 d) Des souris (un groupe comprenait 5 souris) ont été infectées avec le Proteus mirabilis souche 1287, par voie intrapéritonéale et une solution préparée en dissolvant les antibiotiques essayés dans de l'eau distillée et stérile ont été administrés en une fois par injection sous-cutanée 2 heures après l'injection infectante à l'organisme essayé. Ensuite, le nombre des souris vivantes a été examiné et les résultats sont donnés dans le Tableaux IX. 

  
Il Tableau IX 

  

 <EMI ID=58.1> 


  
Comme cela est clair d'après les résultats des Tableaux VI, VII, VIII et IX, l'effet protecteur des composés de la présente invention contre l'infection des souris est remarquable en particulier contre la Pseudomonas aeruginosa.

  
EXPERIENCE III (Toxicité) a) Les doses léthales minimales (MED) lorsque le composé de la présente invention a été administré par voie intraveineuse et sous-cutanée à des souris mâles de souche dd-N sont données dans le Tableau X.

  
Tableau X

  

 <EMI ID=59.1> 


  
Les valeurs ont été légèrement inférieures à celles de

  
la carbécilline et il semble que les composés de la présente invention sont utilisables cliniquement pour une administration sous une dose importante.

  
b) Les antibiotiques essayés ont été administrés à des rats Sprague-Dawley mâles par injection sous-cutanée, journellement, pendant 7 jours. Après 7 jours, les animaux ont été sacrifiés et on a estimé le poids de l'organe et l'azote uréique du <EMI ID=60.1> 

  
reins. Les résultats sont donnés dans le Tableau XI. 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
Les poids du corps, les volumes d'urines ont été examinés une fois tous les deux jours pendant la période expérimentale. Les poids des tissus et l'urée-azote du sérum des animaux sacrifiés ont été mesurés.

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  
les en ce qui concerne les composés de la présente invention et le groupe de la car Pénicilline.

  
 <EMI ID=64.1> 

  
sous-cutanée à des rats Sprague-Dav/ley maies. Il est connu qu'une petite dose de glycérol administrée par voie sous-cutanée produit

  
 <EMI ID=65.1> 

  
que groupe ont été sacrifiée après 48 heures pour estimer les teneurs en azote-uréique du sérum.-Les résultats sont donnés dans le Tableau XII. 

  
 <EMI ID=66.1> 

  

 <EMI ID=67.1> 


  
Les résultats figurant dans le Tableau montrent qu'il n'y a pas eu de différence remarquable entre les groupes des composés de la présente invention et la carbénicilline et le groupe de contrôle nais un accroissement remarquable de l'azote uréïque du sérum a été observé, en ce qui concerne le groupe céphaloridine. C'est-à-dire qu'aucune néphrotoxicité n'a été engendrée lorsque les antibiotiques essayés correspondant à la présente invention ont été injectés de même que dans le cas de l'injection de la carbécilline.

  
D'après les résultats expérimentaux indiqués ci-dessus, on comprendra facilement que, comme les composes de la présente invention ont une activité antibactérienne excellente contre les bactéries gram-positives et, en particulier, contre les bactéries gram-négatives et, de plus, d'excellentes activités antibiotiques en particulier, parmi ces bactéries, contre le genre Pseudomonas, et que comme ils présentent .une. toxicité faible et ne donnent lieu à aucune néphrotoxicité, ils sont utilisables comme antibiotiques

  
 <EMI ID=68.1> 

  
l'animal et ils sont particulièrement utiles pour la prophylaxie et le traitement des maladies dues à une infection par le genre Pseudomonas . 

  
 <EMI ID=69.1>  <EMI ID=70.1> 

  

 <EMI ID=71.1> 


  

 <EMI ID=72.1> 


  
 <EMI ID=73.1> 

  
avec l'acide carboxylique représenté par la formule II

  

 <EMI ID=74.1> 


  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
que dans la formule III,

  
ou un dérivé réactif de celui-ci.

  
De plus, le composé de la présente invention représenté

  
 <EMI ID=77.1> 

  

 <EMI ID=78.1> 


  
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin, ou un résidu ester organique qui peut être éliminé sous des condi-

  
 <EMI ID=79.1> 

  
phore dans un solvant inerte pour former un composé iminohalogénure, en faisant réagir le produit et un alcool inférieur pour former un composé iminoéther, en faisant réagir le composé avec l'acide acyl-

  
 <EMI ID=80.1> 
 <EMI ID=81.1> 
  <EMI ID=82.1> 

  
tion que dans la formule III, ou un dérivé réactif de celui-ci, et, si le groupe R est un résidu ester -organique qui peut être éliminé sous une condition douce, en éliminant ce groupe.

  
De plus encore, le composé de la présente invention représente par la formule III peut être préparé en faisant réagir l'acide amino-6-pénicillanique représenté par la formule VI

  

 <EMI ID=83.1> 


  
dans laquelle R a la même signification que dans la formule IV, ou un ester de celui-ci, avec l'acide acylamino-2-substitué-2acétique représenté par la formule V décrite ci-dessus ou un dérivé réactif de celui-ci et en procédant ensuite, si le groupe R est un résidu ester organique qui peut être éliminé sous une condition douce, à l'élimination de ce groupe.

  
Comme dérivés réactifs de l'acide carboxylique représenté

  
 <EMI ID=84.1> 

  
représenté par la formule V, on peut citer un halogénure de l'acide tel que le chlorure d'acide, le bromure d'acide, etc.; un azide de l'acide, un anhydride de l'acide; un anhydride d'acide mixte préparé par la réaction d'un acide représenté par la formule II ou V et d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide, par exemple, un alcoylhalocarbonate tel que l'éthylchlorocarbonate, l'éthylbromocarbonate, l'acide alcoylphosphorique;

  
l'acide sulfurique, l'acide alcoylphosphoreux; un ester actif préparé par réaction d'un acide représenté par la formule II ou V et du p-nitrophénol et similaires.

  
Des exemples du groupe R de la benzylpénicilline représentée par la formule IV ou de l'ester de celle-ci et de l'acide amino-6-pénicillanique représenté par la formule VI ou de l'ester de celui-ci sont un atome d'hydrogène, un métal alcalin tel que le sodium ou le potassium; un résidu ester- organique qui peut être éliminé sous une condition douce tel qu'un groupe phénacyle, un groupe benzyle qui peut être substitué par un atome d'halogène ou

  
 <EMI ID=85.1> 

  
un groupe bis (p-méthoxyphényl)méthyle. 

  
 <EMI ID=86.1>  être amené à réagir avec, de préférence, une quantité équimoléculaire ou une quantité légèrement en excès du composé de la formule II ou du dérivé réactif de celui-ci. Par exemple, lorsqu' un anhydride d'acide mélangé avec un carbonate d'alcoyle est utilisé comme dérivé réactif du composé représenté par la formule II, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant organique tel que l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le diméthylformamide, le chloroforme, le dichlorométhane, l'hexaméthylphosphoramide, etc., ou un mélange de ceux-ci, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline, etc., sous refroidissement ou à la température ambiante.

   De même lorsqu'un halogénure acide est utilisé comme dérivé réactif du composé représenté par la formule II, la réaction est habituellement effectuée dans un solvant organique tel que l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxane, le diméthylformamide, le chloroforme, le dichlorométhane, l'hexaméthylphosphoramide, etc., en présence d'une base telle que la triéthyl-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
température ambiante ou effectuée dans l'eau en présence d'un alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., sous refroidissement ou à la température ambiante. De plus, lorsqu'un aside d'acide est utilisé comme dérivé réactif du composé représenté par la formule II, la réaction est habituellement effectuée dans l'eau en présence d'un alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., sous refroidissement ou à la température ambiante.

  
 <EMI ID=88.1> 

  
être isolé et purifié par une. opération chimique usuelle telle qu'une extraction, une recristallisation, etc. 

  
La production du composé de la présente invention représenté par la formule III à partir du composé de la formule IV est effectuée comme suit : à savoir, le composé de la formule IV est amené à réagir avec un halogénure de phosphore tel que du pentachlorure de phosphore, du pentabromure de phosphore, de l'oxychlorure de phosphore, etc., dans un solvant inerte tel que le toluène, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, le trichloréthylène, etc., en présence d'une amine tertiaire telle que la  <EMI ID=89.1> 

  
par exemple, du pentachlorure de phosphore est utilisé, la réaction

  
 <EMI ID=90.1> 
-30[deg.]C. L'adjonction d'aminé tertiaire contribue à empêcher le clivage du noyau péname (noyau de la pénicilline) étant donné que l'amine se combine avec l'acide halogénhydrique constituant un sous- <EMI ID=91.1> 

  
à 5 moles par mole d'halogénure de phosphore tel que la pentachlorure de phosphore.

  
Il est préférable d'utiliser l'halogénure de phosphore sous une quantité légèrement en excès par rapport au matériau brut. Dans ce cas, le composé iminohalogènure obtenu est amené à réagir avec un alcool inférieur sans isolation du mélange réactionnel pour former un composé iminoéther. En ce qui concerne l'alcool inférieur, on utilise habituellement un alcool aliphatique inférieur tel que le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, etc..

  
Il est préférable d'utiliser une quantité molaire en excès de l'alcool inférieur par rapport au matériau brut. De même, il est préférable d'effectuer la réaction à sensiblement la même tem-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
nure. Ensuite, le composé iminoéther obtenu est amené à réagir avec le composé de la formule V ou le dérivé réactif de celui-ci.

  
Le composé de la formule V peut être préparé par différents procédés mais il peut être habituellement obtenu en faisant réagir l'acide amino-2-substitué-2 acétique représenté par la formule

  

 <EMI ID=93.1> 


  
dans laquelle B a la même signification que décrit ci-dessus, avec le dérivé réactif du composé représenté par la formule II, tel que, par exemple, le chlorure d'acide ou l'anhydride d'acide de celuici. De même, lorsque le groupe B dans la formule V est un groupe p-hydroxybenzyle, il n'est pas nécessaire de protéger le groupe hydroxyle dans la position p- mais le groupe hydroxyle peut être protégé par un groupe alcanoyle inférieur tel qu'un groupe acétyle, qui peut être éliminé simultanément avec l'élimination du groupe R.

  
La réaction est habituellement effectuée dans l'eau ou dans un solvant organique tel qu'un alcool, de l'acétone, le té- <EMI ID=94.1> 

  
ment ou à la température ambiante.

  
Ensuite, si le groupe R est un résidu d'ester organique, le groupe R peut être éliminé à condition que la liaison lactame du noyau de la pénicilline ne soit pas clivée. La réaction est effectuée en traitant avec une base minérale ou organique telle que le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le sodiumamide, l'éthoxyde de sodium, le thiophénolate de sodium, la cyclohexylamine, l'éthyl-2-hexanoate de potassium, etc., dans l'eau ou dans un solvant organique tel que l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, etc., ou un mélange de ceux-ci et, dans ce cas, le composé de la présente invention représenté par la formule III est obtenu sous forme du sel du métal alcalin et du sel d'amine. Le produit peut être transformé en l'acide libre en le traitant avec un acide conformément à la manière usuelle.

  
 <EMI ID=95.1> 

  
senté dans la formule III à partir du composé de la formule VI, le

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
dérivé réactif de celui-ci.

  
La réaction est effectuée dans un solvant inactif dans la réaction tel que l'eau, l'alcool, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide, le dioxane, le chloroforme, le chlorure de

  
 <EMI ID=98.1> 

  
ci, sous refroidissement ou à la température ambiante, ensuite, si le groupe R est un résidu ester organique, le groupe R peut être

  
 <EMI ID=99.1> 

  
pas clivée.

  
La réaction est effectuée en traitant avec une base minérale ou organique tel que le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le sodium-amide, l'éthoxyde de sodium, le thiophé-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
sium, etc., dans l'eau ou dans un solvant organique tel que l'acétone, le tétrahydrofuranne. le diméthylformamide, etc., ou un mélange de ceux-ci. Dans ce cas, le composé de la présente invention

  
 <EMI ID=101.1> 

  
calin ou comme sel-d'amine. Le produit peut être transformé en l'a- <EMI ID=102.1> 

  
cide libre en le traitant avec un acide selon la manière usuelle.

  
De plus, le composé de la formule V comporte un carbone asymétrique et dans la présente invention, on peut utiliser à la fois la substance optiquement active et le mélange racémique.

  
Comme le composé de la présente invention est facilement soluble dans l'eau, le composé peut être utilisé cliniquement sous forme d'un agent pour administration parentérale tel qu'un agent pour injection intraveineuse ou un agent pour injection intramus-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
ron 5,8 (250 mg/ml).

  
On peut également obtenir le composé de la présente inven-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
forme du di-hydrate pur et stable en ajoutant de l'eau à la solu-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
me le di-hydrate est pur et stable, le composé convient pour être utilisé dans une formulation. Il n'y a pas de limitation particu-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
mais on utilise habituellement un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau, tel que l'acétone, le méthanol, le tétrahydrofuranne, l'éthanol, l'isopropanol, etc. Le rapport du mélange du solvant organique et de l'eau n'est pas limitatif et peut être trouvé en contrôlant le point où le composé est dissous complètement dans le solvant organique ci-dessus mentionné, en ajoutant progressivement de l'eau, sous brassage, à la suspension du composé dans le solvant organique. De plus, si la solution dans le

  
 <EMI ID=108.1> 

  
solvant organique non miscible à l'eau tel que le chlorure de méthylène, le choroforme, etc., peut être ajouté à la solution.

  
Le di-hydrate peut être obtenu sous forme de cristaux en ajoutant de l'eau à la solution dans le solvant organique contenant de l'eau du composé conforme à la présente invention jusqu'à ce que la solution devienne légèrement trouble et, le cas échéant, en

  
 <EMI ID=109.1> 

  
L'invention sera décrite plus en détail ci-après avec réfé- <EMI ID=110.1> 

  
Dans 20 ml d'eau glacée, on a mis en suspension 420 mg de

  
 <EMI ID=111.1> 

  
réglé à 9,2 avec une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium. Tout en brassant la solution aqueuse ainsi formée, on a ajouté à celle-ci 180 mg d'azide d'acide dihydroxy-4,6-nicotinique à 0-5[deg.]C et le pH de la solution a été ensuite maintenu à 8-8,5 avec une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium.

  
Après nouveau brassage de la solution pendant une heure

  
à la même température, le pH de la solution a été réglé à 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué et les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés à l'eau et séchés. Le produit a été dissous dans le n-butanol et on a ensuite ajouté à la solution une solution à 30&#65533; dans le n-butanol d'éthyl-2-hexanoate de sodium jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité supplémentaire. Les précipités ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés avec du n-butanol et séchés pour fournir 300 mg du sel disodique

  
 <EMI ID=112.1> 

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=113.1> 


  
 <EMI ID=114.1> 

  
Dans 20 ml d'eau glacée, on a mis en suspension 420 mg de

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
sodium. Tout en brassant la solution obtenue, on a ajouté à celle-

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
doxyde de sodium. Après avoir de plus brassé la solution à la même température pendant 1 heure, le pH de la solution a été réglé à 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on a ensuite ajouté 2 g de  chlorure de sodium. Ensuite les précipités formés ont été extraits avec 10 ml d'un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle dans le  rapport en volume 1 : 2. L'extrait a été lavé avec une solution   <EMI ID=119.1> 

  
sodium dans le n-butanol a été ajoutée à celui-ci jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. Les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et séchés

  
 <EMI ID=120.1> 

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=121.1> 


  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=122.1> 

  
tri-hydrate d'amoxicilline et on a ensuite ajouté à celle-ci une

  
 <EMI ID=123.1> 

  
sé. Tout en brassant la solution sous refroidissement à 0-5[deg.]C, on

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
8-8,5. Après avoir brassé la solution pendant une heure à la même température, la solution a été réglée au pH 3 avec de l'acide chlorhydrique et les précipités formés ont été récupérés par filtration et lavés avec de l'eau.

  
Le solide obtenu a été dissous dans 20 ml d'un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle sous un rapport en volume de 1 : 2 et la solution a été lavée avec 20 ml d'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a ensuite ajouté à la solution une

  
 <EMI ID=126.1> 

  
jusqu'à, ce qu' il ne se forme plus de précipités. Les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'acétate

  
 <EMI ID=127.1> 

  
ayant un point de fusion de 226-230[deg.]C (décomposition).

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=128.1> 
 

  
 <EMI ID=129.1> 

  

 <EMI ID=130.1> 


  
Préparation du matériau de départ :

  
 <EMI ID=131.1> 

  
cide, le mélange a été chauffé à reflux sous brassage. Après environ 4 heures, le dégagement d'acide chlorhydrique gazeux a cessé.

  
En concentrant le mélange réactionnel sous pression ré-

  
 <EMI ID=132.1> 

  
nyle-3.

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=133.1> 


  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=134.1> 

  
pendant 1 heure à la température ambiante et le sulfate de magnésium a été ensuite éliminé par filtration pour fournir une solution du sel de triéthylamine de l'amoxicilline. Après refroidissement de la solution à des températures comprises entre -10[deg.]C et
-20[deg.]C, on a ajouté 160 ml de chlorure de salycyloyle et le mélange a été brassé pendant 2 heures. Le mélange réactionnel formé a été concentré sous pression réduite à des températures inférieures à
20[deg.]C et le résidu a été dissous dans 20 ml d'eau et le pH a été réglé à 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué, ce par quoi des précipités se sont formés. Les précipités ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et ensuite dissous dans de l'acétate d'éthyle après quoi on a lavé à l'eau.

   La solution d'acétate d'éthyle a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, on a <EMI ID=135.1>   <EMI ID=136.1> 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
nés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'éther et sé-

  
 <EMI ID=138.1> 

  
(décomposition).

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=139.1> 


  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=140.1> 

  
de sulfate de magnésium anhydre, 0,28 ml de triéthylamine, 10 ml de dichlorométhane et 2 ml d'hexaméthylphosphoramide a été brassé pendant 1 heure à la température ambiante et le sulfate de magnésium a été ensuite éliminé par filtration pour fournir une solution de sel de triéthylamine de l'amoxicilline.

  
Un mélange de 190 mg de l'acide hydroxy-4-quinoline-carbo-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
d'éthyle et de 2 ml de dichlorométhane a été ajouté à celui-ci goutte à goutte en une durée- de 10 minutes. Après brassage supplémentaire du mélange pendant 15 minutes, le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à la solution du sel de triéthylamine de l'amoxicilline ci-dessus préparée en une durée de 10 minutes

  
 <EMI ID=142.1> 

  
ratures comprises entre -10[deg.]C et -5[deg.]C. Le mélange réactionnel obtenu a été concentré sous pression réduite à des températures inférieures à 20 [deg.]C et le résidu a été dissous dans 20 ml d'eau.  Lorsque la solution obtenue a été réglée au pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué, des précipités se sont formés. Les précipités ont été récupérés par filtration, lavés à l'eau et dissous dans
10 ml d'acétate d'éthyle. La solution a été lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite une solution à
30% d'éthyl-2-hexanoate de sodium dans le n-butanol a été ajoutée  <EMI ID=143.1> 

  
précipites formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et séchés pour fournir 250 mgdu sel de sodium

  
 <EMI ID=144.1> 

  
line ayant un point de fusion de 234-238[deg.]C (décomposition).

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=145.1> 


  
(aromatique 9H).

  
EXEMPLE 6

  
Un mélange de 420 mg de tri-hydrate d'amoxicilline, de
300 mg de sulfate de magnésium anhydre, de 0,28 ml de triéthylamine, de 10 ml de dichlorométhane, et de 2 ml d'hexaméthylphosphoramide a été brassé pendant une heure à la température ambiante et ensuite le sulfate de magnésium a été éliminé par filtration pour

  
 <EMI ID=146.1>  <EMI ID=147.1>  et de 2 ml de dichlorométhane a été ajouté goutte à goutte au mélange ci-desus en une durée de 10 minutes. Après avoir de plus brassé le mélange pendant 15 minutes, le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à la solution du sel de triéthylamine de l'amoxicilline, préparé comme décrit ci-dessus, en une durée de
10 minutes et le mélange a été de plus brassé pendant 30 minutes

  
 <EMI ID=148.1> 

  
tionnel a été concentré sous pression réduite à des températures inférieures à 20[deg.]C et le résidu a été dissous dans 10 ml d'eau. Lorsque la solution a été réglée au pH3 avec de l'acide chlorhydrique dilué des précipités se sont formes ont été récupérés par filtration et lavés à l'eau. Le solide obtenu a été dissous dans
10 ml d'un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle sous un rapport en volume 1 : 2 et la solution a été lavée à l'eau et séchée

  
 <EMI ID=149.1>  

  
 <EMI ID=150.1> 

  
hydroxybenzyl-pénicilline ayant un point de fusion de 244-256[deg.]C
(décomposition) .

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=151.1> 


  
EXEMPLE 7

  
Un mélange de 420 mg de tri-hydrate d'amoxicilline, 300 mg de sulfate de magnésium anhydre, 0,28 ml de triéthylamine, 10 ml de dichlorométhane, et 2 ml d'hexaméthylphosphoramide a été brassé pendant 1 heure à la température ambiante et le sulfate de magnésium a été éliminé par filtration pour fournir une solution du

  
sel de triethylamine de l'amoxicilline.

  
Un mélange de 130 mg d'acide picolique, 10 ml de dichlorométhane, et 0,14 ml de triethylamine a été refroidi à des températures comprises entre -10[deg.]C et -5[deg.]C et ensuite un mélange de 0,1 ml de chlorocarbonate d'éthyle et de 2 ml de dichlorométhane a été ajouté goutte à goutte au mélange en une durée de 10 minutes. Le mélange résultant a été brassé pendant 15 minutes et ajouté goutte à goutte à la solution du sel de triéthylamine de l'amoxicilline, préparé comme ci-dessus décrit, sous refroidissement à -10[deg.]C en une durée de 10 minutes, après quoi on a brassé à nouveau le mélange pendant 30 minutes à des -entre -10[deg.]C

  
 <EMI ID=152.1> 

  
Le mélange réactionnel ainsi obtenu a été concentré sous pression réduite à des températures inférieures à 20[deg.]C et le résidu a été dissous dans 20 ml d'eau. Lorsque la solution ainsi préparée a été réglée au pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué, des précipités se sont formés qui ont été récupérés par filtration et lavés avec de l'eau. Le solide obtenu a été dissous dans 10 ml d'un mélange, avec un rapport en volume de 1 : 2, de n-butanol et d'acétate d'éthyle et la solution a été-lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
dessus jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. Les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'a-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=156.1> 


  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=157.1> 

  
pendant 1 heure à la température ambiante et le sulfate de magné-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
de 1C ml de dichlorométhane, et de 0,14 ml de triéthylamine a été

  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
2 ml de dichlorométhane a été ajouté goutte à goutte au mélange en une durée de 10 minutes. Après avoir brassé le mélange pendant

  
 <EMI ID=162.1> 

  
la solution du sel de triéthylamine d'amoxicilline préparée comme décrit ci-dessus, sous refroidissement à - 10[deg.]C, en une durée de
10 minutes et le mélange a été de plus brassé pendant 30 minutes

  
à des températures comprises entre -10[deg.]C et -5[deg.]C.

  
Le mélange réactionnel ainsi obtenu a été concentré sous pression réduite à des températures inférieures à 20[deg.]C et le résidu a été dissous dans 20 ml d'eau. la solution ainsi préparée

  
a été réglée au pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué ce par quoi des précipités se sont'-formés. Les précipités ont été récupérés par filtration et lavés avec de l'eau. Le solide obtenu a été dissous dans 10 ml d'un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle,  <EMI ID=163.1> 

  
ce qu'il ne se forme plus de précipité. Les précipités formés ont été récupérés par filtration et ensuite de l'éther a été de plus

  
 <EMI ID=164.1> 

  
Les précipités formés ont été également récupérés par filtration et combinés avec les précipités récupérés préalablement. Ils ont été lavés avec de l'éther et séchés pour fournir 300 mg du sel de

  
 <EMI ID=165.1> 

  
ayant un point de fusion de 218-224[deg.]C (décomposition).

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=166.1> 


  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=167.1> 

  
de sulfate de Magnésium anhydre, 0,28 ml de triéthylamine, 10 ml de dichlorométhane et 2 ml d'hexaméthylphosphoramide a été brassé

  
 <EMI ID=168.1> 

  
sium a été ensuite éliminé par filtration pour fournir une solu-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
phosphoramide et de 0,14 ml de triéthylamine a été refroidi entre
-10[deg.]C et -5[deg.]C et un mélange de 0,1 ml de chlorocarbonate d'éthyle et de 2 ml de dichlorométhane a été ajouté goutte à goutte au mélange ci-dessus en une durée de 10 minutes. Après brassage du mé- <EMI ID=171.1> 

  
dissous dans 20 ml d'eau. Lorsque la solution a été réglée au pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué,-des..précipités se sont formés  <EMI ID=172.1> 

  
a été lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium

  
 <EMI ID=173.1> 

  
dans le n-butanol a été ajoutée à la solution jusqu'à ce qu'il ne se forme. plus de précipité. Les précipités, formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et séchés pour

  
 <EMI ID=174.1> 

  
supérieur à 250[deg.]C.

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=175.1> 


  
 <EMI ID=176.1>  <EMI ID=177.1> 

  
gnésium a été éliminé par filtration pour fournir une solution du

  
 <EMI ID=178.1> 

  
Après avoir brassé le mélange à nouveau pendant 45 minutes, le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à la solution du

  
 <EMI ID=179.1> 

  
dessus, à des températures comprises entre -20[deg.]C et -30[deg.]C, et le mélange a été brassé pendant 10 minutes à la même température.

  
Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite à une température.basse et le résidu a été dissous dans 20 ml d'eau glacée. Lorsque la solution a été réglée au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, des précipités se sont formés qui ont été récupérés par filtration et lavés à l'eau. Les précipités ont  <EMI ID=180.1> 

  
qu'il ne se forme plus de précipité . Les précipites ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
ayant un point de fusion de 214-220[deg.]C (décomposition).

  
Spectre de résonance infrarouge :

  

 <EMI ID=183.1> 


  
 <EMI ID=184.1> 

  
Un mélange d'1 g. d'épicilline, de 0,5 g de sulfate de ma-

  
 <EMI ID=185.1> 

  
phosphoramide et de 25 ml de dichlorométhane, a été brassé pendant
30 minutes à la température ambiante et le sulfate de magnésium a ensuite été éliminé par filtration pour fournir une solution dans le dichloronéthane du sel de triéthylamine de l'épinilline.

  
 <EMI ID=186.1> 

  
et 0,4 ml de triéthylamine, le mélange a été brassé pendant 2 heures à la mené température. Le dichlorométhane a ensuite été éliminé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel. Le résidu a été dissous dans 25 ml d'eau froide, 25 ml d'un mélan-

  
 <EMI ID=187.1> 

  
1 : 5 ont été ajoutés à la solution pour former une couche et après

  
 <EMI ID=188.1> 

  
brassé le mélange, une petite quantité de matières insolubles a été éliminée par filtration. La couche organique a été séparée, lavée

  
 <EMI ID=189.1> 

  
du sulfate de magnésium anhydre.

  
 <EMI ID=190.1> 

  
dans le n-butanol a été ajoutée à la couche organique jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité. Les précipités formés ont été récupérés par filtration et reprécipités à partir du méthanol et de l'éther pour fournir 0,25 g d'un cristal en poudre jaune de

  
 <EMI ID=191.1>   <EMI ID=192.1> 

  

 <EMI ID=193.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) .

  

 <EMI ID=194.1> 


  
Préparation du matériau de départ :

  
 <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
mine ont été ajoutés à la suspension à la température ambiante, après quoi on a brassé pour dissoudre l'acide hydroxy-4-nicotini-

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
tion sous brassage. Après brassage- du mélange pendant 2 heures à 0 <EMI ID=199.1>  avec du dichlorométhane et séchés sur du pentoxyde de phosphore

  
 <EMI ID=200.1>   <EMI ID=201.1> 

  

 <EMI ID=202.1> 


  
EXEMPLE 12

  
 <EMI ID=203.1> 

  
picilline et tout en brassant la suspension, on a ajouté à celle-

  
 <EMI ID=204.1> 

  
l'épicilline. Tout en brassant la solution sous refroidissement à

  
 <EMI ID=205.1> 

  
dihydroxy-4,6-nicotinoyle et ensuite environ 2,5 ml d'une solu-

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
(vendue par la TOKO PERLITE K.K.) a été ajoutée au mélange réac-

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
taux formés ont été récupérés par filtration et lavés avec de l'eau. Apres séchage, les cristaux ont été dissous dans 20 ml d'isopropanol et on a ensuite éliminé par filtration une petite quan-

  
 <EMI ID=210.1> 

  
noate de sodium dans le n-butanol a été ajoutée au filtrat jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité et, après avoir ajouté une quantité égale d'acétone et avoir brassé le mélange, les précipités formés ont été récupérés par filtration et lavés avec de l'a-

  
 <EMI ID=211.1> 

  
(dihydroxy-4, 6-nicotinoylamino)-2-(cyclohexadiène-l,4-yl-l)acéta-

  
 <EMI ID=212.1> 

  
(décomposition).

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=213.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (DpO) : 

  

 <EMI ID=214.1> 


  
EXEMPLE 13

  
 <EMI ID=215.1> 

  
cilline et, tout en brassant la suspension, on a ajouté à celle-ci

  
 <EMI ID=216.1> 

  
picilline. Tout en brassant la solution sous refroidissement à

  
 <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
été ajoutée petit à petit au mélange et le mélange a été maintenu à un pH de 8-8,5 pendant 30 minutes. Ensuite 20 ml d'un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle avec un rapport en volume 1 : 2, ont été ajoutés au mélange réactionnel sous forme d'une couche et,  tout en brassant le mélange, le pH a été réglé à 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10%. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.

  
Une solution à 30% d'éthyl-2-hexanoate de sodium dans le n-butanol a été ajoutée à la solution jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité et les précipités ont été récupérés par filtra-

  
 <EMI ID=219.1> 

  
puis le méthanol et l'éther, on a obtenu 0,45 g de cristaux en

  
 <EMI ID=220.1> 

  
point de fusion de 215-220[deg.]C (décomposition). 

  
 <EMI ID=221.1> 

  

 <EMI ID=222.1> 


  
 <EMI ID=223.1> 

  

 <EMI ID=224.1> 


  
EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
la température ambiante et ensuite le sulfate de magnésium a été éliminé par filtration pour fournir une solution du sel de triéthylamine de l'épicilline dans le dichlorométhane.

  
Dans 10 ml d'hexaméthylphosphoramide, on a mis en suspen-

  
 <EMI ID=228.1> 

  
ensuite 0,4 ml de tr iéthylamine à la suspension pour dissoudre l'acide carboxylique. Ensuite une solution-dans 2 ml de dichlorométhane de 0,25 ml de chlorocarbonate d'éthyle, ont été ajoutés goutte à goutte à la solution, a 'et- le mélange a été brassé  <EMI ID=229.1> 

  
cilline préparée conne ci-dessus à des températures comprises entre
-20[deg.]C et -30[deg.]C, en une durée d'une heure.

  
Le mélange réactionnel obtenu a été concentré sous pres-

  
 <EMI ID=230.1> 

  
50 ml d'eau froide. Lorsque la solution a été réglée au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10%, des précipités se sont formés qui ont été récupérés par filtration et extraits deux fois, à chaque

  
 <EMI ID=231.1> 

  
Les extraits à l'acétate d'éthyle ont été combinés, lavés

  
 <EMI ID=232.1> 

  
du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite 1,5 ml d'une solution à

  
 <EMI ID=233.1> 

  
la solution d'acétate d'éthyle et après avoir ajouté à celle-ci

  
50 ml d'éther, les précipités formés ont été récupérés par filtration. En les reprécipitant depuis le méthanol et l'éther on a ob-

  
 <EMI ID=234.1> 

  
lanate de sodium.

  
 <EMI ID=235.1> 

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=236.1> 


  
 <EMI ID=237.1> 

  

 <EMI ID=238.1> 
 

  

 <EMI ID=239.1> 


  
EXEMPLE 15

  
Un mélange de 1 g d'épicilline, 0,5 g de sulfate de magnésium anhydre, 0,7 ml de triéthylamine, 5 ml d'hexaméthylphosphoramide et 25 ml de dichlorométhane a été brassé pendant 30 minutes

  
à la température ambiante, le sulfate de magnésium a été éliminé par filtration pour fournir une solution du sel de triéthylanine de l'épicilline dans le dichlorométhane.

  
 <EMI ID=240.1> 

  
après avoir ajouté goutte à goutte celui-ci, à la même température, une solution de 0,25 ml de chlorocarbonate d'éthyle dans

  
2 ml de dichlorométhane, le mélange a été brassé pendant 1 heure. A cette solution, on a ajouté goutte à goutte la solution du sel de triéthylamine d'épicilline dans le dichlorométhane préparée comme décrit ci-dessus, à des températures comprises entre -20 ou et -30[deg.]C, et le mélange a été brassé pendant une heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite à basse tempéra-

  
 <EMI ID=241.1> 

  
 <EMI ID=242.1> 

  
les précipités ont été récupérés par filtration et lavés à l'eau. Les précipités ont été dissous dans 50 ml d'un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle de rapport 1 : 4 en volume et une petite quantité de matières insolubles a été éliminée par filtration.

  
Le filtrat a été lavé avec une solution aqueuse à 5% de chlorure de sodium et ensuite séché sur du sulfate de magnésium

  
 <EMI ID=243.1> 

  
de sodium dans le n-butanol a été ajoutée au filtrat et après avoir ajouté à celui-ci à nouveau 50 ml d'éther, les précipités formés ont été récupérés par filtration.

  
En les reprécipitant depuis le méthanol et l'acétate d'é- <EMI ID=244.1> 

  
Point de fusion 199-2C3[deg.]C (décomposition).

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  
 <EMI ID=245.1> 

  
(amide), 1605 (carboxylate).

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD&#65533;OD) :

  

 <EMI ID=246.1> 
 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
mide, 25 ml de dichlorométhane a été brassé pendant 30 minutes à la température ambiante et le sulfate de magnésium a été ensuite éliminé par filtration pour fournir une solution du sel de triéthylamine .de l'épicilline dans le dichlorométhane.

  
Ensuite une solution constituée de 0,4 g d'acide dihydroxy2,4-pyrimidine-carboxyl-5-ique, 30 ml de dichlorométhane, 10 ml d'hexaméthylphosphoramide et 0,36 ml de triéthylamine a été refroidie à des températures comprises entre -10[deg.]C et -15[deg.]C et on a ensuite ajouté goutte à goutte, à la solution, une solution dans

  
5 ml de dichlorométhane de 0,24 ml de chlorocarbonate d'éthyle,

  
 <EMI ID=248.1> 

  
On a ajouté goutte à goutte à la solution résultante la solution du sel de triéthylanine de l'épicilline dans le dichlorométhane préparée comme décrit ci-dessus, à des températures comprises entre -20[deg.]C et -30[deg.]C et le mélange a été brassé pendant une heure.

  
Le mélange réactionnel a été concentré sous pression ré-

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
fois à chaque fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle ont été combinés, lavés avec une solution

  
 <EMI ID=252.1> 

  
magnésium anhydre. A la solution d'acétate d'éthyle, on a ajouté

  
 <EMI ID=253.1> 

  
jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité et les précipités

  
 <EMI ID=254.1>  dium.

  
Point de fusion 232-237[deg.]C (décomposition).

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  
 <EMI ID=255.1> 

  
(amide), 1605 (carboxylate). 

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  

 <EMI ID=258.1> 


  
 <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
doxyde de sodium 2N jusqu'à ce que le pH soit égal à 9 tout en  brassant pour dissoudre l'épicilline. Tout en refroidissant la solution au bain de glace, on a ajouté à la solution 380 mg de chlo-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
 <EMI ID=262.1> 

  
été maintenu à un pH de 8,5 à 9,5 pendant 30 minutes.

  
Au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml de méthylisobu-

  
 <EMI ID=263.1> 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. A la solution, on a

  
 <EMI ID=265.1> 

  
n-butanol jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité et les précipités formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'éther et séchés sous pression réduite. 

  
On a ainsi obtenu 0,75 g de cristaux en poudre brun clair

  
 <EMI ID=266.1>  

  
 <EMI ID=267.1> 

  
1620 (carboxylate).

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20)

  

 <EMI ID=268.1> 


  
EXEMPLE 18

  
Un mélange de 1 g d'épicilline, 0,5 g de sulfate de magnésium anhydre, 0,7 ml de triéthylamine, 5 ml d'hexaméthylphosphoramide, 25 ml de dichlorométhane a été brassé pendant 30 minutes à la température ambiante et le sulfate de magnésium a été ensuite éliminé par filtration pour fournir une solution du sel de triéthylamine de l'épicilline dans le dichlorométhane.

  
La solution a été refroidie à -20[deg.]C et on a ajouté à la solution 0,4 g de chlorure de coumalyle et 0,4 ml de triéthylamine et après avoir brassé le mélange pendant 2 heures à la même température; le dichlorométhane a été éliminé du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite.

  
Le résidu a été dissous dans 25 ml d'eau froide, on a . ajouté à la solution, sous forme d'une couche, 25 ml d'acétate

  
 <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
solution d'acétate d'éthyle a été lavée avec une solution aqueuse  <EMI ID=271.1> 

  
hexanoatu de sodium dans le n-butanol jusqu'à ce qu'il ne se forme

  
 <EMI ID=272.1> 

  
et reprécipités à partir du méthanol et de l'éther pour fournir

  
 <EMI ID=273.1> 

  
Point de fusion supérieur à 300[deg.]C (décomposition).

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  
 <EMI ID=274.1> 

  
&#65533;a,x

  
1640 (amide), 1600 (carboxylate).

  
 <EMI ID=275.1> 

  

 <EMI ID=276.1> 

Exemple 19

  
Un mélange de 1g d'épicilline, 0,5g de sulfate de magnésium anhydre, 0,7 ml de triéthylamine, 25ml de dichlorométhane a été brassé pendant 30 minutes à la température ambiante et le sulfate de magnésium a été ensuite éliminé par filtration pour donner une

  
 <EMI ID=277.1> 

  
méthane. 

  
 <EMI ID=278.1>  a ajouté goutte à goutte au mélange une solution de 0,25 ml de chlcrocarbonate d'éthyle dans 2 ml de dichlorométhane, à 0-5[deg.]C, et le mélange a été brassé pendant 1 heure à la même température. On a

  
 <EMI ID=279.1> 

  
de triéthylamine de l'épicilline dans le dichlorométhane préparée comme ci-dessus décrit, à des températures comprises entre -20[deg.]C et -30[deg.]C et le mélange a été brassé pendant une heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite à basse tempéra-

  
 <EMI ID=280.1> 

  
tion a alors été réglée au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à

  
 <EMI ID=281.1> 

  
lavés avec de l'eau. Les précipités ont été dissous dans 50 ml d'un mélange de n-butanol et d'acétate d'éthyle avec un rapport en volume 1 : 4 et une petite quantité de matières insolubles a été éliminée par filtration. Le filtrat a été lavé avec une solution

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
sodium dans le n-butanol a été ajoutée au filtrat jusqu'à ce qu'il ne se forme plus de précipité et après avoir ajouté à celui-ci

  
50 ml d'éther et après avoir brassé, les précipités ont été récupérés par filtration.

  
 <EMI ID=284.1> 

  
ther, on a obtenu 0,45 g de cristaux en poudre brun jaune clair

  
 <EMI ID=285.1> 

  
Point de fusion 217-220[deg.]C (décomposition).

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  
 <EMI ID=286.1> 

  
(amide), 1610 (carboxylate)..

  
 <EMI ID=287.1>  

  

 <EMI ID=288.1> 


  
EXEMPLE 20

  
 <EMI ID=289.1> 

  
 <EMI ID=290.1>   <EMI ID=291.1> 

  
Au mélange réactionnel, on a ajouté 30 ml d'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=292.1> 

  
chlorhydrique à sous brassage. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée, lavée avec une solution à 5% de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.

  
 <EMI ID=293.1> 

  
 <EMI ID=294.1> 

  
suite ajouté 30 ml d'éther, ce par quoi des précipités blancs ont été formés. Les précipités ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'éther et séchés pour fournir 0,95 g de cristaux en pou-

  
 <EMI ID=295.1> 

  
(amide), 1605 (carboxylate).

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) :

  

 <EMI ID=296.1> 
 

  

 <EMI ID=297.1> 


  
EXEMPLE 21

  
Dans 10 ml d'eau glacée, on a mis en suspension 1 g d'a-

  
 <EMI ID=298.1> 

  
nique et on a ajouté ensuite à la suspension une solution d'hydro-

  
 <EMI ID=299.1> 

  
dissoudre l'acide pénicillanique. Après avoir ajouté à la solution
350 mg de chlorure de furanne-carbonyl-2 sous refroidissement à la glace, on a ajouté petit à petit à la solution une solution d'hy-

  
 <EMI ID=300.1> 

  
9,5 pendant 30 minutes.

  
On a ajouté au mélange réactionnel 20 ml de méthylisobutylcétone et le mélange a été réglé à un pH de 2 avec de l'acide

  
 <EMI ID=301.1> 

  
et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a ajouté goutte

  
 <EMI ID=302.1> 

  
 <EMI ID=303.1> 

  
cipité. Les précipités ont été récupérés par filtration, lavés avec

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
Point de fusion 215-225[deg.]C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge :

  
 <EMI ID=306.1> 

  
160C (carboxylate).

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) :

  

 <EMI ID=307.1> 
 

  

 <EMI ID=308.1> 


  
 <EMI ID=309.1> 
(a) Dans 30 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 2,26 g d'ester phénacylique de la benzylpénicilline et 2,06 ml de N,N-diméthylaniline et ensuite, après avoir ajouté à la solution à -25[deg.]C, 1,4 g de pentachlorure de phosphore, le mélange a été brassé pendant une heure et demie à la même température. On ajouté ensuite à la solution à la même température 20 ml de méthanol puis on a brassé pendant deux heures et dénie pour former une solution de l'imino&#65533;ther.

  
 <EMI ID=310.1> 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
et de 10 ml de chlorure de méthylène. Après avoir refroidi la solution à des températures comprises entre -5[deg.]C et -10[deg.]C, on a ajouté à la solution 0,58 ml de chlorocarbonate d'éthyle et le nélange a été brassé pendant 30 minutes pour fournir une solution d'un anhydride d'acide mixte. La solution a été refroidie à -25[deg.]C et elle a alors été ajoutée à un mélange de la solution de l'iminoéther préparée comme ci-dessus et de 3,43 ml de N,N-diméthylaniline.

  
Après avoir maintenu le mélange à -25[deg.]C pendant 2 heures,

  
 <EMI ID=312.1> 

  
lène et, après avoir secoué suffisamment le mélange, la couche organique a été séparée. La couche organique ainsi récupérée a été lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium acidifiée  avec de l'acide chlorhydrique et une solution à 5% de bicarbonate de sodium et ensuite séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. 

  
 <EMI ID=313.1>  dre a été Par filtration, lavée avec de l'éther et séchée pour fournir 2,4 g de l'ester phénacylique de l'acide DL-[p-hydroxy-

  
 <EMI ID=314.1> 

  
cillanique.

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=315.1> 


  
 <EMI ID=316.1> 
 <EMI ID=317.1> 
  <EMI ID=318.1> 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
pension pour fournir une solution de pH 10-11. Après avoir refroidi la solution à 0-50C, sous brassage, on a ajouté à la solution

  
 <EMI ID=320.1> 

  
 <EMI ID=321.1> 

  
à 9-10 pendant 3 heures. La solution a été réglée au pH 2 avec de

  
 <EMI ID=322.1> 

  
a été extrait successivement avec 50 ml, 20 ml et ensuite 15 ml

  
de n-butanol. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse de chlorure de sodium acidifiée à l'acide chlorhydrique et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et une petite quantité d'éther a été ajoutée au résidu obtenu pour former des cristaux qui ont été récupérés par filtration pour

  
 <EMI ID=323.1> 

  
yl-3-carboxamido) acétique.

  
Spectre d'absorption

  

 <EMI ID=324.1> 


  
 <EMI ID=325.1> 
 <EMI ID=326.1> 
  <EMI ID=327.1> 

  
y avoir ajouté 1,15 g de pentachlorure de phosphore, le mélange a été brassé pendant une heure et dénie à la même température. On a ensuite ajouté au mélange 20 ml de méthanol et le mélange résultant a été de plus brassé pendant une heure et dénie pour former une solution de l'iminoéther.

  
Séparément, dans un mélange de 4 ml de diméthylformamide et

  
 <EMI ID=328.1> 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
ajouté de plus 0,58 ml de chlorocarbonate d'éthyle à la solution

  
 <EMI ID=330.1> 

  
mer une solution d'un anhydride d'acide mixte. La solution résultante a été refroidie à - 25[deg.]C et on a ajouté à celle-ci 3,43 ml de N,N-diméthylaniline. La solution d'iminoéther préparée comme décrit ci-dessus à été ajoutée en un seul coup. Après avoir maintenu le mélange à des températures comprises entre -20[deg.]C et -25[deg.]0 pendant deux heures, on a ajouté à celui-ci 30 ml d'eau et 20 ml de chlorure de méthylène et le mélange résultant a été secoué suffisamment et les précipités formés ont été récupérés par filtration.

  
Le précipité a été identifié comme étant le matériau de

  
 <EMI ID=331.1> 

  
carboxamido)acétique, d'après le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'échantillon authentique. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium acidifiée par l'acide chlo-

  
 <EMI ID=332.1> 

  
 <EMI ID=333.1> 

  
solvant organique a été chassé par distillation sous pression réduite et le résidu huileux a été dispersé dans 50 ml d'éther pour former une poudre. La.poudre a été.,récupérée par filtration pour fournir 1,6 g de l'ester phénacylique de l'acide D(-)-[p-hydroxy-

  
 <EMI ID=334.1> 

  
nicillanique.

  
Spectre d'absorption infrarouge : 

  

 <EMI ID=335.1> 


  
 <EMI ID=336.1> 

  

 <EMI ID=337.1> 
 

  
 <EMI ID=338.1>  acétique et on a ensuite ajouté petit à petit à la solution à 0-5[deg.]C en une durée d'environ 2 heures, 9,3 g de chlorure d'oxo-44H-thiopyranne-carbonyl-3. Le mélange a été de plus brassé pendant
30 &#65533;inutes à la même température. Le mélange réactionnel brun obtenu a été réglé au pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N après quoi on a brassé pendant une heure. La poudre cristalline obtenue a été récupérée par filtration, lavée avec de l'eau et séchée sur

  
 <EMI ID=339.1> 

  
 <EMI ID=340.1> 

  
thiopyranne-yl-3-carboxamido) acétique.

  

 <EMI ID=341.1> 


  
Spectre d'absorption infrarouge :

  

 <EMI ID=342.1> 


  
 <EMI ID=343.1> 
 <EMI ID=344.1> 
(c) Dans 2 ml de diméthylformamide, on a dissous 1,0 g de <EMI ID=345.1>   <EMI ID=346.1> 

  
de sodium, le mélange a été brassé pendant 2 heures à la tempéra-

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
de l'acide chlorhydrique 6N, la couche aqueuse a été extraite avec

  
 <EMI ID=349.1> 

  
 <EMI ID=350.1> 

  
fois, à chaque fois avec 10 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle et de butanol-2 sous un rapport en volume de 7 : 1. Les extraits ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse à 20% de chlorure de sodium et séchés sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution de solvant organique a été concentrée sous pression réduite et le résidu huileux a été cristallisé en y ajoutant une petite quantité d'acétate d'éthyle. Ensuite de l'acétate d'éthyle et de l'éther y ont de plus été ajoutés et les cristaux formés ont été

  
 <EMI ID=351.1> 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
 <EMI ID=354.1> 

  

 <EMI ID=355.1> 
 

  
 <EMI ID=356.1> 

  
pénicillanique et du chlorure d'oxo-4-4H-thiopyranne-carbonyl-3 en ce qui concerne la chromatographie en couche mince,le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire.

  
 <EMI ID=357.1> 

  
Dans 30 ml de chlorure de méthylène, on a mis en suspen-

  
 <EMI ID=358.1> 

  
lange pendant 30 minutes, on a obtenu une solution claire. La solution a été refroidie à -25[deg.]C et après avoir ajouté à celle-ci 1,2 g de pentachlorure de phosphore, le mélange a été brassé pendant une heure et demie à la même température. On a ajouté ensuite goutte à goutte au mélange, à la même température, 20 ml de méthanol et 1,05 ml de triéthylamine et le mélange résultant a été brassé pendant deux heures et demie pour fournir une solution de l'iminoéther.

  
Séparément, dans un mélange de 4 ml de diméthylformamide

  
et de 8 il de chlorure de méthylène, or a dissous 1,83 g de l'a-

  
 <EMI ID=359.1> 

  
acétique et 0,78 ml de N,N-diméthylaniline et après avoir refroidi

  
 <EMI ID=360.1> 

  
de chlorocarbonate d'éthyle, le mélange résultant a été brasé pendans 35 minutes pour fournir une solution d'un anhydride d'acide mixte. La solution a été refroidie à -25[deg.]C et on a ajouté à celleci la solution de l'iminoéther préparée comme ci-dessus décrit après y avoir ajouté 3,43 ml de diméthylaniline. Après brassage du mélange pendant 2 heures, on a ajouté à celui-ci 30 ml d'eau, le mélange a été secoué suffisamment et la couche organique a été séparée. La couche aqueuse a de plus été extraite avec 30 ml de chlorure de méthylène. La solution organique a été combinée avec l'extrait et le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu huileux a été ajouté à un mélange de 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et de 30 ml d'acétate d'éthyle et la couche aqueuse a été séparée.

   A la solution aqueuse ont été ajoutés 40 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle et de butanol-2, sous un rapport en volume de 7 : 1, sous forme de couche et le pH de celle-ci a été réglé à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N et la  <EMI ID=361.1> 

  
lavée avec une solution aqueuse à 2C% de chlorure de sodium et sé-

  
 <EMI ID=362.1> 

  
été chassé par distillation sous pression réduite à des températures inférieures à 40 [deg.]C et le résidu a été cristallisé en y ajoutant une petite quantité d'acétate d'éthyle. Un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther a de plus été ajouté au résidu cristallisé et les cristaux ont été ensuite récupérés par filtration pour fournir

  
 <EMI ID=363.1> 

  
EXEMPLE 24
(a) Dans 30 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 2,0 g de l'ester phénacylique de la benzylpénicilline et, après avoir ajouté à la solution 1,84 ml de diméthylaniline et ensuite 1,11 g  de pentachlorure de phosphore, à -25[deg.]C, le mélange a été brassé pendant 2 heures à la même température. Au mélange réactionnel, on a ajouté 15 ml de méthanol à -25[deg.]C après quoi on a brassé pendant 2 heures supplémentaires et on a ensuite ajouté 1,51 ml de diméthylaniline au mélange.

  
 <EMI ID=364.1> 

  
15 ml d'un mélange de diméthylformamide et de chlorure de méthylène

  
 <EMI ID=365.1> 

  
tion 550 mg de N-méthylmorpholine et, après avoir refroidi -le mélange à -5[deg.]C et avoir ajouté à celui-ci 622 mg de chlorocarbonate d'éthyle, le mélange a été brassé pendant 30 minutes à la même température. Au mélange en résultant, on a ajouté goutte à goutte, à
-25[deg.]C, le mélange réactionnel ci-dessus préparé et le mélange a été <EMI ID=366.1> 

  
Le mélange réactionnel a été lavé successivement avec 60 ml et 40 ml d'eau glacée et lavé de plus avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et ensuite de l'eau et on a ensuite séparée une couche organique. La solution organique a été séchée

  
 <EMI ID=367.1> 

  
distillation sous pression réduite. Le résidu a été lavé avec de l'éther de pétrole et. cristallisé à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. Les cristaux ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'éther et séchés pour fournir 2,15 g

  
 <EMI ID=368.1>   <EMI ID=369.1> 

  
obtenu 165 rng de l'ester, (A). La structure du produit déterminée par le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de résonance nagnétique nucléaire , coïncidait avec la structure ci-dessus dé- <EMI ID=370.1>  de l'ester (A) et, après avoir ajouté à la solution 657 mg de thiophénolate de sodium, le mélange a été brassé pendant 15 minutes à la température ambiante. On a ajouté au mélange réactionnel 120 ml d'acétone, après quoi on a brassé pendant environ 10 minutes et

  
les précipités blancs formés ont été récupérés par filtration. Les précipités ont été dissous dans 50 ml d'eau, la solution a été ré-

  
 <EMI ID=371.1> 

  
 <EMI ID=372.1> 

  
été dissous dans un mélange d'acétate J'éthyle et de butanol-2 sous

  
 <EMI ID=373.1> 

  
 <EMI ID=374.1> 

  
chassé par distillation sous pression réduite et on a ajouté au ré-

  
 <EMI ID=375.1> 

  
 <EMI ID=376.1> 

  
La structure du produit, déterminée par le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire coïncidait avec la structure ci-dessus décrite.

  
 <EMI ID=377.1>  .et 0,311 ml de chlorocarbonate d'éthyle ont de plus été ajouté au mélange, après quoi on a brassé pendant 30 minutes.

  
On a ajouté au mélange réactionnel 20 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 1,1 g de l'ester phénacylique de l'acide 6-aminopénicillanique, à -30[deg.]C, et le mélange a été brassé  <EMI ID=378.1> 

  
chaque fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, da l'eau, de l'acide chlorhydrique dilue et ensuite de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé sous pression réduite et le résidu formé a été cristallisé à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour fournir

  
 <EMI ID=379.1> 

  
phie sur colonne de gel de silice, on a obtenu 554 mg de l'ester

  
 <EMI ID=380.1> 

  
La structure du produit déterminée par le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire

  
 <EMI ID=381.1> 

  
EXEMPLE 26 

  
 <EMI ID=382.1> 

  
a mis en suspension 1 g de l'acide amino-6-pénicillanique et, après avoir réglé le pH de celui-ci à 8,6-8,8 avec une solution

  
 <EMI ID=383.1> 

  
4H-thiopyranne-yl-3-carboxamido)acétique, de 0,530 ml de N-méthylforpholine et de 0,483 ml de chloro-carbonate d'éthyle y a été ajouté à des températures de 0 - 2[deg.]C, après quoi on a brassé pendant une heure à la même -température.

  
Le mélange réactionnel a été filtré, le filtrat a été réglé au pH 2 et le produit a été extrait avec 50 ml et ensuite

  
 <EMI ID=384.1> 

  
un rapport voluméirique de 8 : 1. L'extrait ainsi obtenu a été la-

  
 <EMI ID=385.1> 

  
fate de -magnésium anhydre et concentré sous pression réduite. En  ajoutant de l'éther au résidu, on a obtenu 820 mg de poudre jau-

  
 <EMI ID=386.1> 

(B)). 

  
En cristallisant le produit à partir d'un mélange d'alcool isopropylique et de chlorure de méthylène, on a obtenu l'ester'
(B). La structure du produit, déterminée par le spectre d'absorption infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire,  <EMI ID=387.1> 

  
xamido)-acétamido]-6-pénicillanique et on a ensuite ajouté à la suspension 25 ml d'eau pour dissoudre l'acide pénicillanique. On

  
 <EMI ID=388.1> 

  
brassage, à la température ambiante, et le mélange a été brassé, ce qui a donné lieu à la formation d'un cristal. Ensuite, après

  
 <EMI ID=389.1> 

  
lange a été laissé au repos sous refroidissement à la glace pour assurer une formation suffisante du cristal.

  
Les cristaux ont été récupérés par filtration, lavés avec

  
 <EMI ID=390.1> 

  
 <EMI ID=391.1> 

  
Point de fusion environ 175[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=392.1> 

  

 <EMI ID=393.1> 


  
 <EMI ID=394.1> 

  
Dans 8 ml d'acétone contenant 20% d'eau, on a dissous 2,0 g

  
 <EMI ID=395.1> 

  
la solution 20 ml d'eau, le mélange a été brassé à la température ambiante, ce par quoi il s'est formé des cristaux. Après que 20 ml d'eau aient été de plus ajoutés au système, le mélange a été brassé sous refroidissement à la glace pour former des cristaux en quantité suffisante, les cristaux ont été récupérés par filtration;

  
 <EMI ID=396.1>   <EMI ID=397.1> 

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  
 <EMI ID=398.1> 

  
EXEMPLE 2 9

  
Dans 6 ml d'un mélange de méthanol, d'acétone et d'eau sous le rapport en volume 4 : 4 : 2, on a dissous 2,0 g de l'acide D

  
 <EMI ID=399.1> 

  
acétamido] -6-pénicillanique et, après avoir ajouté à la solution

  
 <EMI ID=400.1> 

  
ce par quoi des cristaux se sont formés.

  
On a de plus ajouté au système 20 ml d'eau puis on a brassé sous refroidissement à la glace pour former suffisamment de cristaux. Les cristaux ont été récupérés par filtration, lavés avec

  
 <EMI ID=401.1> 

  
 <EMI ID=402.1> 

  
 <EMI ID=403.1> 
-6-pénicillanique avec un rendement de 82,6%.

  
Point de fusion environ 175[deg.]C (décomposition)

  
 <EMI ID=404.1> 

  
Spectre d'absorption infrarouge :

  
 <EMI ID=405.1> 

  
EXEMPLE 30

  
Dans 5 ml d'un mélange de méthanol, de chlorure de méthylène et d'eau dans un rapport en volume de 9: 9 : 2, on a dis-

  
 <EMI ID=406.1> 

  
ranne-yl-3-carboxamido)-acétamido] -6-pénicillanique et après avoir ajouté à la solution 10 ml d'eau, le mélange a été brassé à la température ambiante pour former des cristaux. On a ensuite ajouté de plus à celui-ci 5 ml d'eau et le mélange a été brassé sous refroidissement à la glace pour former suffisamment de cristaux. Les cristaux ont été récupérés par filtration, lavés avec de

  
l'eau et séchés pendant 5 heures par circulation d'air à 80[deg.]C

  
pour fournir 1,96 g de dihydrate cristallin de l'acide D(-)-&#65533;p- <EMI ID=407.1>  <EMI ID=408.1> 

  
Point de fusion environ 175[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=409.1> 

  
EXEMPLE 31

  
Après avoir dissous 16,7 g de bicarbonate de sodium dans

  
 <EMI ID=410.1> 

  
pénicillanique. Une petite quantité d'eau distillés pour injection a ensuite été ajoutée pour porter le volume total à 500 ml. La solution a été filtrée au moyen d'un filtre à membrane pour la stérilisation. La solution a servi pour remplir des fioles de 5 ml

  
et a été soumise à une lyophilisation. Chaque fiole a ensuite été scellée de manière étanche par un tampon en caoutchouc qui a en-

  
 <EMI ID=411.1> 

  
Lors de l'utilisation, une solution injectable est préparée en dissolvant le produit dans une quantité convenable d'eau distillée pour injection. 

  
 <EMI ID=412.1> 

REVENDICATIONS'*

  
1.- Un procédé de production d'un dérivé de la pénicilline représenté par la formule

  

 <EMI ID=413.1> 


  
dans laquelle le noyau A représente un noyau simple ou fusionné

  
à 5 ou 6 éléments qui peut contenir un ou plusieurs atomes d'azote,

  
 <EMI ID=414.1> 

  
être identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoyle inférieur, un groupe nitro, un atome d'halogène ou un groupe oxo et B représentant un groupe hydroxyphényl ou un groupe cyclohexadiène-l,4-yl-l et ses

  
sels non toxiques acceptables pharmaceutiquement, caractérisé en

  
ce que l'on fait réagir une pénicilline représentée par la formule

  

 <EMI ID=415.1> 


  
dans laquelle B a la même signification que ci-dessus avec un acide carboxylique représenté par la formule

  

 <EMI ID=416.1> 


  
 <EMI ID=417.1> 

  
que ci-dessus ou un dérivé réactif de ceux-ci.

Claims (1)

  1. 2.- Un procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce
    que B est un groupe p-hydroxyphényle et le groupe ayant la formule <EMI ID=418.1> <EMI ID=419.1>
    3.- Un procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que B est un groupe cyclohexadiène-1,4-yl-1 et le groupe ayant la formule <EMI ID=420.1> <EMI ID=421.1>
    4.- Un procédé de production d'un dérivé de la pénicilline représenté par la formule
    <EMI ID=422.1>
    dans laquelle le noyau A représente un noyau simple ou fusionné
    <EMI ID=423.1>
    <EMI ID=424.1>
    être identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoyle inférieur, un groupe nitro, un atome d'halogène ou 'un groupe oxo et B représentant un
    <EMI ID=425.1>
    sels non toxiques acceptables pharmaceutiquement, caractérisé en ce que l'on fait réagir une benzylpénicilline représentée par la formule <EMI ID=426.1> dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un résidu d'ester organique qui peut être éliminé sous une condition douce ou un ester de celle-ci avec un halogénure de phosphore dans un solvant inerte pour produire un composé iminoha-
    <EMI ID=427.1>
    produire un composé iminoéther, on fait réagir le composé iminoéther avec un acide acylamino-2-substitué-2-acétique représenté
    par la formule
    <EMI ID=428.1>
    <EMI ID=429.1>
    que ci-dessus ou un dérivé réactif de celui-ci et, si le groupe R est un résidu d'ester organique qui peut être éliminé sous une condition douce, on élimine ce groupe.
    5.- Un procédé selon la revendication 4 caractérise en ce que B est un groupe p-hydroxyphényle et le groupe ayant la formule
    <EMI ID=430.1>
    <EMI ID=431.1>
    6.- Un procédé de production d'un dérivé de la pénicilline
    représenté par la formule <EMI ID=432.1> <EMI ID=433.1>
    être identiques ou différents représentant chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoyle inférieur, un groupe
    <EMI ID=434.1>
    ce que l'on fait réagir l'acide amino-6-pénicillanique représenté
    <EMI ID=435.1>
    <EMI ID=436.1>
    dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un atome d'un métal alcalin ou un résidu d'ester organique qui peut être éliminé sous une condition douce ou un ester de celui-ci avec un acide
    <EMI ID=437.1>
    <EMI ID=438.1>
    <EMI ID=439.1>
    tion que ci-dessus ou un dérivé réactif de celui-ci et, si le groupe R est un résidu d'ester organique qui peut être éliminé sous une condition douce, on élimine ce groupe.
    7.- Un procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que B est un groupe p-hydroxyphényle et le groupe ayant la forrrule <EMI ID=440.1> a 0
    <EMI ID=441.1>
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