DK150201B - Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse - Google Patents
Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK150201B DK150201B DK133380AA DK133380A DK150201B DK 150201 B DK150201 B DK 150201B DK 133380A A DK133380A A DK 133380AA DK 133380 A DK133380 A DK 133380A DK 150201 B DK150201 B DK 150201B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- penicillanate
- azido
- ester
- acid
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
150201 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte a-azido-N-acyl-6-aminopenicillansyreestere til fremstilling af hidtil ukendte tilsvarende α-aminoforbindelser med den almene formel I
5 .ch3 R - CH - CO - NH - CH - CH C\^ I i ^^3 1 NH2 CO - N -CH - COOR1 10 i hvilken formel R betegner en alkylgruppe indeholdende 2-7 carbon-atomer, en gruppe med den almene formel 15 /T~^\ r2 20 hvor R^ betegner hydrogen eller hydroxy, og betegner hydrogen eller halogen, såsom chlor eller fluor, eller en gruppe med formlen 25 -fjl eller ΗΠ] og hvor R^· betegner en gruppe med den almene formel 35 2 150201 CHo 0 I * a - ch - o - c - ir eller 5 R5 0 I ll λ -CH-O-C-O-R^ hvor R^ betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, og R^ beteg-ner H, -CH3 eller -C2H5, eller syreadditionssalte eller optiske antipoder deraf.
Disse nye mellemprodukter ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de bar den almene formel VII 15 gh3 R - CH - CO - NH - CH - CH CH^
J XH3 VII
n3 20 0=C - N-CH - COOR1 hvor R og R·*· bar den ovenfor anførte betydning eller er syreadditionssalte eller optiske antipoder deraf.
25
Det er kendt, at α-aminopenicilliner er antibiotiske stoffer med brede aktivitetsspektre. Blandt disse forbindelser har især a-amino-benzylpenicillin fået meget stor betydning. Det er imidlertid ikke kun en penicillins antibakterielle virkning, som er af betydning for 30 dens kliniske effekt, men også dens farmakologiske egenskaber, fx oral absorption, fordeling i vævet, metabolisme og eliminations-hastighed. Med hensyn til a-aminobenzylpenicillin har det vist sig, at denne forbindelse absorberes forholdsvis ufuldstændigt ved oral administration.
De ud fra de her omhandlede mellemprodukter fremstillede forbindelser I absorberes godt oralt og fører til højere blodkoncentrationer af de 35 150201 3 tilsvarende aminopenicilliner end de tilsvarende mængder af amino -penicillinerne som sådanne. Esterne hydrolyseres i nogen grad i vandige omgivelser, men i betydelig højere grad, når de udsættes for påvirkning af hydrolytiske enzymer, fx sådanne, som er til stede i 5 blodserum eller andre humane legemsvæsker. Denne egenskab hos esterne er meget vigtig, eftersom den medfører en hurtig frigørelse af de antibakterielt aktive aminopenicilliner fra esterne, når disse absorberes fra det intestinale system eller indføres på anden måde i blodstrømmen eller i vævsvæskerne.
10
De ud fra mellemprodukterne VII fremstillede forbindelser I adskiller sig med hensyn til konstitutionen af estergruppen R fra de a-amino- penicillinestere, der beskrives i danske patentansøgninger nr. 4599/ 68 og 2707/70. Betydningen af denne strukturelle forskel fremgår af 15
forsøg, ved hvilke forbindelser med formlen I, nemlig l'-ethoxycar-bonyloxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat (A) og 1’-acetoxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat (B) blev sammenlignet med handelspræparatet pivampicillin [pivaloyloxymethyl-6-(D-oi-aminophenylacetamido)-penicillanat (C). Det viste sig, at A og B
20 i mennesker ved oral administration absorberes hurtigere og opnår væsentlig højere serumniveauer end C. Endvidere viste A og B sammen med flere andre ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ved intravenøs administration i mus betydelig lavere toxicitet end C.
25
Ved behandlingen af bakterieinfektioner i mennesker administreres de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fx i mængder svarende til 5 - 200 mg/kg/dag, fortrinsvis i området 10 - 100 mg/kg/dag i opdelte doser, fx 2, 3 eller 4 gange om dagen. De administreres i qq dosisenheder, som fx indeholder 175, 350, 500 eller 1000 mg af forbindelserne.
De her omhandlede mellemprodukter med den almene formel VII fremstilles ved, at man enten 35
a) omsætter et α-substitueret penicillin eller et salt deraf med den almene formel II
4 150201 ./sn^ ^/CH3
R - CH - CONH - CH - CH
n3 xch3 II
CO - N--CH - COOR11 5
hvor R11 betegner hydrogen eller en kation, med en forbindelse med den almene formel III
10 ml 111 hvor X betegner et halogenatom eller en dermed funktionelt ækvivalent gruppe såsom en alkylsulfonyloxy- eller en arylsulfonyloxygruppe, og R1 har den ovenfor anførte betydning eller 15
b) omsætter en forbindelse med den almene formel V
R - CH - CO - Y1 V
20 i N3 med en ester af 6-aminopenicillansyre eller et derivat deraf i henhold til reaktionssekvensen 25
/CH3-VII
R - CH - CO - Y1 + X1 - NH - CH - CH" tl3 "'CH3
CO - N-CH - COOR1 VI
30 i hvilke formler R og R·1· har de ovenfor anførte betydninger, og radikalerne CO-Y1 OG Χ-^-ΝΗ- er sådanne radikaler, som kan reagere med hinanden under dannelse af en -CO-NH-sammenknytning.
35 150201 5 På grund af den specielt gode kombination af egenskaber, som udvises af 1’-acetoxyethyl- og 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-aminophenyl-acetamido)-penicillanat (jfr. det efter udførelseseksemplerne anførte forsøgsmateriale) foretrækkes det ifølge opfindelsen, at mellempro-5 dukteme med den almene formel VII foreligger i D-konfiguration, og at R er en phenylgruppe, og R^· er en gruppe CH3 0 ch3 0 eller 10 -CH-OCCH3 -ch-ococ2h5
Ved fremgangsmådevariant a) sker reaktionen i henhold til følgende reaktionsskema: 15 /CH3 ! R - CH - CO - NH - CH - CH C + X - R .-*
N3 CH3 III
11 0=C— N - CH - C00R11 20 /CH3 R - CH - CO - NH - CH - CH C. yjj I I I x
N3 o=C--N -CH - COO - R
25 1 I dette reaktionsskema har R og R1 de ovenfor anførte betydninger, og -C00R·*··*- og X-R·*-- betegner grupper, som kan reagere med hinanden under dannelse af en gruppe -COO-R-k Fx kan R^ være hydrogen eller et alkalimetalatom eller en tert.ammoniumgruppe, og X kan være et halogenatom, fortrinsvis chlor eller brom, eller en gruppe, som er funk-30 tionelt ækvivalent dermed, fx en alkylsulfonyloxy- eller arylsulfo-nyloxygruppe. De ved reaktionen dannede forbindelser er estere af a-N-j-substituerede penicilliner (VII).
gg Udgangsforbindelserne med den almene formel II er kendte som mellemprodukter i syntesen af α-aminobenzylpenicilliner. De eksisterer i to epimere former. Såfremt udgangsmaterialerne fremstilles i form af den 6 150201 D- eller L-epimere, fås den tilsvarende epimere forbindelse med den almene formel I. Såfremt der på den anden side anvendes en blanding af de epimere former af udgangsmaterialerne, fås en blanding. Om ønsket kan denne blanding opspaltes i de to isomere, fx ved fraktione-5 ret krystallisation. Metoderne til fremstilling af udgangsforbindelserne med den almene formel II er gængse metoder i peptidkemien og omfatter fx omdannelsen af phenyleddikesyrer til N3-substitueret phenyleddikesyre, efterfulgt af en omsætning mellem et reaktivt derivat af mellemproduktet og 6-aminopenicillansyre, hvor aminogruppen 10 kan være fri eller substitueret, fx substitueret med en trimethylsi-lylgruppe. Nogle af udgangsforbindelserne med den almene formel II kan også fremstilles ud fra a-aminobenzylpenicillin eller salte deraf.
15
Omsætningen af forbindelser med den almene formel II med forbindelser med den almene formel III kan udføres ved stuetemperatur eller lavere temperatur eller ved forsigtig opvarmning til kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, afhængigt af betydningen af R og X. Det er muligt at anvende forskellige organiske opløsningsmidler eller 20 blandinger deraf med vand, fx acetone, dioxan, tetrahydrofuran, met-hylchlorid eller dimethylformamid. Reaktionsprodukterne er krystallinske eller olieagtige produkter, som kan anvendes i næste trin uden yderligere rensning. Ved gentagen udfældning kan de olieagtige produkter omdannes til krystallinske eller amorfe pulvere.
25
Ved fremgangsmådevariant b) omsættes en forbindelse med den almene formel V
30
R - CH - CO - Y1 V
N3 35 150201 7 5
på i og for sig kendt måde med en ester af 6-aminopenicillansyre med den almene formel VI
10 ^ s ^ch5
. x1 - NH - CH - CH
V
CH3 , —^ VII
15 0=0 - N - CH - 000 - Ft
VI
20 I disse formler har R den ovenfor anførte betydning, og grupperne -CO - og X^- - NH- er af en sådan art, at de er i stand til at reagere med hinanden under dannelse af en gruppe -CONH-. Således kan gruppen -CO - Y-*· være radikalet af et syrehalogenid, fx et syrechlorid eller syrebromid, et anhydrid, et blandet anhydrid med en alkylcarboxyl-2g syre, fx isobutylcarboxylsyre, en carbonsyre, en uorganisk syre eller en sulfonsyre, eller den kan være et radikal, som fås ved omsætning af den a-substituerede phenyleddikesyre og et carbodiimid eller N,N'-carbonyldiimidazol eller en hvilken som helst anden forbindelse, som reagerer på lignende måde. X·*· kan være hydrogen eller en trialkylsi-gø lylgruppe, hvor alkylgruppen har højst 5 carbonatomer .· Omsætningen kan udføres i et organisk opløsningsmiddel eller i en blanding af et sådant opløsningsmiddel med vand, enten ved lav temperatur eller ved svagt forhøjet temperatur. Egnede opløsningsmidler er methylenchlo-rid, chloroform, ethylacetat, acetone, dimethylformamid eller diet-hylacetamid, ether, tetrahydrofuran, dioxan eller ligenende inerte opløsningsmidler. Reaktionsprodukterne isoleres på konventionel måde, fx ved gentagen udfældning eller ved fjernelse af opløsningsmidlet 8 150201 efterfulgt af omkrystallisation af et opløsningsmiddel. Forbindelser med den almene formel V er kendte forbindelser, som kan fremstilles efter gængse, i peptidkemien kendte metoder.
5
Forbindelserne med den almene formel VI er hidtil ukendte forbindelser, som er mellemprodukter i syntesen af forbindelser med den almene formel I. De kan fremstilles ved omsætning af 6-aminopenicillansyre i form af et salt, fx et alkalimetalsalt eller et triethylammoniumsalt, med en halogenalkylester med den almene formel X-R·*· (III), hvor X er ^ et halogenatom, fortinsvis et chlor- eller bromatom, eller en funktionelt ækvivalent gruppe såsom en sulfonyloxygruppe. 6-Aminopeni-cillansyren kan anvendes som sådan, eller 6-aminogruppen kan være beskyttet under esterificeringsprocessen. Kun beskyttelsesgrupper, som let kan fjernes uden at forårsage svækkelse af lactamringen eller ^ estergruppen, egner sig i dette tilfælde, fx triphenylmethyl eller trimethylsilyl. Omsætningen udføres i et inert organisk opløsningsmiddel, fx acetone, dimethylformamid eller methylenchlorid, og ved stuetemperatur eller en temperatur under stuetemperatur eller ved moderat forhøjet temperatur. Hvis aminogruppen er beskyttet, kan 20 fjernelsen af beskyttelsesgruppen udføres på forskellige måder, fx ved hydrogenolyse eller hydrolyse under neutrale eller sure betingelser, ved hvilke lactamringen og estergruppen ikke angribes. Reak- 4 tionsprodukter med den almene formel VI (X = H) isoleres hensigtsmæssigt i form af deres syreadditionssalte med fx p-toluensulfonsyre 25 eller andre uorganiske eller organiske syrer, fx svovlsyre, phosp-horsyre, saltsyre, eddikesyre, maleinsyre, vinsyre og andre lignende syrer.
Forbindelserne med den almene formel VI kan også fremstilles ved esterificering af de industrielt tilgængelige penicilliner eller fortrinsvis deres salte med en forbindelse med den ovenfor angivne almene formel III under lignende betingelser som beskrevet ovenfor, hvorefter sidekæden i den vundne penicillinester fraspaltes til dan- oc nelse af a-aminopenicillansyreesteren med den almene formel VI eller oo et salt deraf. Der anvendes hertil fortrinsvis benzylpenicillin eller phenoxymethylpenicillin. Spaltningen af amidbindingen kan udføres ved 150201 9 en modifikation af den metode, som er beskrevet i belgisk patent nr.
698.596, ved hvilken 6-acylaminopenicillansyreester omsættes med et syrehalogenid i nærværelse af et syrebindende middel, fx quinolin eller pyridin. Det foretrukne syrehalogenid er imidlertid phosphor-5 pentachlorid, hvorfor reaktionen i dette tilfælde kan udføres ved lav temperatur, hvilket vil forøge stabiliteten af det dannede mellemprodukt, som fortrinsvis er et iminohalogenid. Omsætningen kan udføres i forskellige opløsningsmidler, men de foretrukne opløsningsmidler er chloroform og methylenchlorid.
10
Mellemproduktet isoleres ikke, men behandles med en primær alkohol i overskud til dannelse af en iminoether. Reaktionstemperaturen og reaktionstiden afhænger af den anvendte alkohol. I de fleste tilfælde er temperaturer på mellem -20°C og +20°C velegnede.
15
Iminoetheren isoleres heller ikke, men underkastes sur alkoholyse eller hydrolyse, hvorved der sker spaltning af carbonnitrogenbinding-en under dannelse af den tilsvarende 6-aminopenicillansyre-syreester 20 med den almene formel VI. Alternativt kan sidekæden spaltes enzymatisk på i og for sig kendt måde, fx således som det er beskrevet i fransk patentskrift nr. 1.576.027. Ved de sædvanligvis anvendte metoder kan esterne af 6-aminopenicillansyre isoleres fra reaktionsblandingen som sådanne eller i form af salte med uorganiske eller organiske syrer, fx i form af hydrochlorider eller tosylater.
De her omhandlede mellemprodukter omdannes til forbindelser med den almene formel I ved en analogifremgangsmåde, der går ud på, at azido-gruppen på i og for sig kendt måde omdannes til en aminogruppe idet 30 azidogruppen hydrogeneres katalytisk med en ædelmetalkatalysator eller med Raney-nikkel eller reduceres elektrolytisk.
Opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler: 35 EKSEMPEL 1 150201 ίο 2,9 g (0,0071 mol) kalium-α-azido-δ-methylpentylpenicillina t i 70%'s dioxan omrøres i 2 dage med 2,6 g (0,021 mol) oc-chlorethylacetat 1 nærværelse af 3,6 g (0,043 mol) natriumbicarbonat. Reaktionsblandingen fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat. De kombine-5 rede organiske ekstrakter vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum, hvorved der fås 1,3 g 1'-acetoxyethyl-a-azido-8-methylpentyl-penicillinat i form af en olieagtig remanens.
Produktet viser kraftig absorption ved 2120 cnT^ og 1750 cm*·*·, hvil-ket er karakteristisk for henholdsvis azidogruppen og β-lactam- og esterdelen. Produktet opløses i 70%'s ethanol og hydrogeneres i 30 minutter over en forhydrogeneret Raney-nikkel-katalysator, Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med ethanol. Filtratet fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat. De kombinerede organiske ekstrakter vaskes med vand og ekstraheres derefter med vand 1 o under tilsætning af fortyndet saltsyre, indtil pH-værdien når 2,5.
Den vandige fase fraskilles og lyofiliseres, hvorved fås 0,7 g af hydrochloridet af 1'-acetoxyethyl-a-amino-A-methylpentylpenicillinat i form af svagt gule krystaller.
Produktet viser en kraftig η-lactamabsorption ved 1770 - 1740 cm"-1- og inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,63 pg/ml.
25 EKSEMPEL 2 1’-Acetoxyethylester af 6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillansyre.
Natriumsaltet af 6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillansyre (96%, 30 12,4 g, 0,03 mol) dispergeres i 30 ml tørt dimethylformamid, og til dispersionen sættes under omrøring og isafkøling 3,7 g (0,03 mol) a-chlorethylacetat opløst i 15 ml tørt dimethylf ormamid. Efter 30 minutters forløb fjernes kølebadet, og omrøringen fortsættes uden afkøling natten over. Reaktionsblandingen hældes ud i 500 ml af en 35 mættet natriumbicarbonatopløsning, hvorved der fremkommer en hvid emulsion. Denne emulsion fortyndes med 400 ml vand og ekstraheres tre gange med ether. De kombinerede etherfaser vaskes med vand og med 150201 11 mættet natriumchloridopløsning og tørres. Ved inddampning af etherop-løsningen i vakuum fås α-acetoxyethylesteren af 6-(D-oc-azidophenylacetamido)-penicillansyre. Udbyttet er 3,1 g, renhed 58% (bestemt med hydroxylamin).
5
Produktet har en kraftig IR-absorption ved 2100 cm"·*· og 1760 cm'·*·, hvilket viser tilstedeværelsen af en azidogruppe og en £-lactamring.
1Q EKSEMPEL 3 11-Acetoxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat.
a) a-Acetoxyethyl-6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat (58%, 2,8 15 g) opløst i 40 ml ethylacetat behandles med 40 ml 0,2M Nal^PO^, syr-nes til pH-væ.rdi 2,2 med 2M saltsyre og hydrogeneres over en palla-dium/kul-katalysator ved stuetemperatur og atmosfæretryk i 2 timer. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med ethylacetat og pufferopløsning. Den organiske fase i de kombinerede filtrater fra- 20 skilles og ekstraheres med vand ved pH-værdi 2,1. De kombinerede sure vandige faser vaskes med ether, overhældes med ethylacetat og neutraliseres ved tilsætning af 2N natriumhydroxid under omrøring.
Den vandige fase fraskilles og ekstraheres én gang med ethylacetat.
De kombinerede ethylacetatekstrakter af den neutraliserede vandige 25 opløsning vaskes med saltvand og vand og ekstraheres to gange med vand ved pH-værdi 2,5 ved tilsætning af 2M saltsyre. De kombinerede sure vandige ekstrakter vaskes med ether og koncentreres i vakuum ved 25°C, hvorved der fås en olieagtig remanens, som opløses i iso- propanol og inddampes flere gange i vakuum, hvorved der fås 1,1 g af 30 hydrochloridet af 1'-acetoxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)- -penicillanat i form af et svagtfarvet pulver med en renhed på 100% i henhold til hydroxylaminprøven.
gg Produktet inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,32 pg/ml og væksten af Escherichia coli og Proteus mirabilis ved en koncentration på 50 ug/ml.
12 150201 b) 1'-Acetoxyethyl-6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat [kraftig IR-absorption ved 2100 cm"·*· (azidogruppe) og 1780 - 1760 cm"^ (£-lactam, ester)] fremstilles ved, at 368 g (3 mol) ce-chlorethylacetat dråbevis sættes, til en omrørt opløsning af 397 g (1 mol) natrium-6-5 (D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat i dioxan, medens blandingens pH-værdi reguleres ved tilsætning af natriumbicarbonat. Når tilsætningen af chloresteren er tilendebragt, tilsættes der en sådan mængde natriumcarbonat, at den samlede mængde natriumbicarbonat i reaktionsblandingen er 504 g (6 mol), hvorefter reaktionsblandingen eks-10 traheres med ethylacetat. Ekstrakterne samles og vaskes med vand og saltvand, tørres og inddampes i vakuum. Remanensen tritureres med toluen, som afdestilleres i vakuum. Azidoesteren i 800 ml ethylacetat hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 25 g af en 5%'s palladiura/kul-katalysator. Katalysatoren fjernes ved filtrering og 15 vaskes med ethylacetat. De kombinerede filtrater ekstraheres med vand ved pH-værdi 2,5 ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Ved lyofili-sering af den vandige fase fås hydrochloridet af 1'-acetoxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat (110 g, smeltepunkt 160 -164° (sønderdeling).
20 [a]2° - +184° (c = 1,0 i CHCl3).
+179,9° (c = 1, 50%'s isopropanol).
25 Analyse:
Beregnet for C2oH25N306SC1: C 50,90 H 5,55 N 8,90 0 20,34 S 6,79 Cl 7,51
Fundet: C 50,78 H 5,49 N 8,76 0 20,22 S 6,58 Cl 7,39.
30
Produktet viser kraftig IR-absorption ved 1780 - 1755 cm*hvilket viser tilstedeværelsen af β-lactamring og estercarbonyl, og produktet har vist sig at inhibere væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,25pg/ml.
35 EKSEMPEL 4 150201 13
Efter samme metode som beskrevet i eksempel 3a fås følgende estere af 6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillansyre-hydrochlorid ud fra de 5 tilsvarende azidoforbindelser:
Minimale inhiberende koncentrationer (pg/ml)
Ester Indhold 1 .......- — (%) Staphylo- Escheri- Proteus coccus . chia mirabilis aureus coli
Oxford
Methoxycarbonyloxymethylester 69 0,16 25 6,25
Ethylcarbamatomethylester 48 0,16 12,5 6,25 15 (bestemmelse af koncentrationen i henhold til hydroxamatmetode; den antibakterielle aktivitet bestemt ved fortyndingstest).
Alle de ifølge eksemplerne 3 og 4 fremstillede estere hydrolyseres 20 under dannelse af 6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillansyre ved inkubation (37°C) med humant serum.
EKSEMPEL 5 25 11-Propionyloxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat.
6,0 g (0,015 mol) natrium-6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat, 5,7 g (0,042 mol) α-chlorethylpropionat og 7,1 g (0,084 mol) natrium- bicarbonat omrøres ved stuetemperatur i 65 timer i 100 ml 70%'s 30 dioxan. Reaktionsblandingens faste fase fjernes ved filtrering og vaskes med dioxan. De kombinerede filtrater koncentreres i vakuum og behandles med en blanding af 50 ml benzen og 25 ml mættet natriumbi-carbonatopløsning. Den organiske fase fraskilles, vaskes med saltvand, tørres og inddampes i vakuum, hvorved der fås 1,3 g af 1'-35 propionyloxyethyl-6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat i form af en gul olie, som er karakteristisk ved kraftig IR-absorption ved 2110 14 150201 og 1780 - 1750 cm'^, hvilket viser tilstedeværelsen af azidogruppe, β-lactamring og estergruppe.
Azidoesteren i ethylacetat (50 ml) hydrogeneres i 30 minutter ved 5 stuetemperatur og atmosfæretryk over 1,3 g af en forhydrogeret 5%'s palladium/kul-katalysator. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med ethylacetat og vand. De kombinerede filtraters pH-værdi indstilles på 2,2 ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Den vandige fase fraskilles, og den organiske fase ekstraheres med vand ved pH-^ værdi 2,2. De kombinerede vandige ekstrater lyofiliseres, hvorved der fås 0,6 g af hydrochloridet af 1'-propionyloxyethyl-6-(D-a-amino-phenylacetamido)-penicillanat i form af et amorft fast stof.
Produktet viser i sit IR-spektrum kraftig β-lactam- og estercarbonyl-15 absorption ved 1760 cm’-k Produktet findes at irihibere væksten af Staphylococcus aureus Oxford ved en koncentration på 0,63 pg/ml.
EKSEMPEL 6 20 1’-Isobutyroxyethyl- og 11-valeryloxyethyl-6-(D-a-aminophenylacet-amido)-penicillanat.
Den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde gentages med den forskel, at 25 der i stedet for α-chlorethylpropionat anvendes henholdsvis a-chlor-ethylisobutyrat og α-chlorethylvalerat. Herved fås mellemprodukterne 1’-isobutyroxyethyl- og 11-valeryloxyethyl-6-(D-a-azidophenylacet-amido)-penicillanat.
qq Forbindelserne karakteriseres ved deres IR-spektre, som indeholder kraftige absorptionsbånd ved 2100 cm"·*· og 1780 - 1730 cm-·*·, som skyldes azido, β-lactam- og esterdelen. Ved hydrogenering giver forbindelserne henholdsvis 1'-isobutyroxyethyl- og 1'-valeryloxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat, der isoleres som hydrochlo-gg riderne. Aminoesterne har kraftig β-lactam- og esterabsorption i IR-spektrene omkring 1760 cm*^·.
EKSEMPEL 7 150201 15
Methoxycarbonyloxyethylester af 6-(D-a-azidophenylacetamido)- penicillansyre.
5
Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 2 med den forskel, at der i stedet for α-chlorethylacetat anvendes 3,7 g (0,03 mol) monochlor-dimethylcarbonat. Herved fås methoxycarbonyloxymethy- -lesteren af 6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillansyre (6,6 g) med 10 en renhed på 76,5% (hydroxylarainprøve).
Produktet viser IR-absorption ved 2100 cm'·*· (N3-gruppe) og 1765 cm"·*· (β-lactamring).
15 EKSEMPEL 8
Methoxycarbonyloxymethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat.
Efter den i eksemplerne 7 og 4 beskrevne metode fremstilles methoxycarbonyloxymethyl-6- (D-a-aminophenylacetamido) -penicillanat ud fra 20 24,2 g (0,06 mol) natrium-6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat og 6,2 g (0,06 mol) chlormethylmethylcarbonat. Forbindelsen isoleres i form af sit hydrochlorid (5,6 g), smeltepunkt 145 - 150°C (sønderdeling).
25 [o]2° = +182,5° (c - 1,0 i CHCI3).
+191,2° (c = 1, 50% isopropanol).
Analyse: 3Q Beregnet for C19H24N307SC1: C 48,15 H 5,10 N 8,87 0 23,63 S 6,77 Cl 7,48
Fundet: C 48,04 H 5,27 N 8,94 0 23,67 S 6,57 Cl 7,36.
Produktet viser kraftig IR-absarption ved 1780 - 1760 cm"·*·, hvilket 35 viser tilstedeværelsen af β-lactamring og estercarbonyl. Produktet findes at inhibere væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,13 pg/ml.
16 EKSEMPEL 9 150201 1'-Ethoxycarbonyloxymethyl-6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat, 4,0 g (0,01 mol) af natriumsaltet af 6-(D-a-azidophenylacetamido)- g penicillansyre dispergeres i 10 ml tørt dimethylformamid og behandles under omrøring ved 50°C med 1,5 g (0,01 mol) a-chlor-diethylcarbonat opløst i 6 ml tørt dimethylformamid. Efter omrøring i 20 timer ved 50°C afkøles reaktionsblandingen og hældes ud i en iskold mættet natriumbicarbonatopløsning og ekstraheres tre gange med ether. De ^ kombinerede etherfaser vaskes med vand og saltvand og tørres. Ved inddampning i vakuum fås α-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(D-a-azidophenylacetamido) -penicillansyre (2,6 g) i form af en gulbrun glasagtig masse.
15 Produktet viser kraftig IR-absorption ved 2100 cm'·*· og 1750 cm'·*·, hvilket viser tilstedeværelsen af en azidogruppe og β-lactamring og en estergruppe.
EKSEMPEL 10 20 11-Ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat.
2,5 g af α-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(D-a-azidophenylacet-25 amido)-penicillansyre opløses i 40 ml ethylacetat, og der tilsættes 40 ml 0,4M Nal^PO^, syrnet til pH-værdi 2,2 med 2M saltsyre og 4 g 10%'s palladium/kul-katalysator, hvorefter der hydrogeneres i 1/2 time ved atmosfæretryk. Katalysatoren fraskilles ved filtrering og vaskes med ethylacetat og pufferopløsning. Filtratet fraskilles, og 30 den organiske fase ekstraheres med vand ved pH-værdi 2,1. De kombinerede sure vandfaser vaskes med ether, der tilsættes ethylacetat, og der neutraliseres under omrøring med 2M natriumhydroxidopløsning.
Faserne adskilles, og den vandige opløsning ekstraheres med ethylacetat. De to ethylacetatekstrakter kombineres, vaskes med saltvand 35 og med vand og ekstraheres med vand ved pH-værdi 2,5 ved tilsætning' af 2M saltsyre. Ekstraktionen af ethylacetatfasen gentages én gang.
De kombinerede sure vandekstrakter vaskes med ether og koncentreres i s 150201 17 vakuum ved 25®C. Den halvfaste remanens opløses i isopropanol og koncentreres igen, og denne procedure gentages én gang. Remanensen omrøres med ether, filtreres og vaskes med ether, hvorved der fås a-ethoxycarbonyloxyethylesteren af 6-(D-a-aminophenylacetamido)-peni-5 cillansyre-hydrochlorid (0,8 g) i form af et gullighvidt pulver med renhed 86,4% i henhold til bestemmelse med hydroxylamin.
Produktet inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,13 pg/ml og af Escherichia coli i en koncentration ^ på 125 pg/ml (opløsningstest på agar) og indeholder i sit IR-spektrum et kraftigt absorptionsbånd ved 1750 cm'^·, som viser tilstedeværelsen af en β-lactam- og en esterfunktion.
3,2 g af azidoesteren fås også ved, at hydrochloridet af 1'-ethoxy- carbonyloxyethyl-6-aminopenicillanat (3,3 g (0,01 mol) i 50 ml tørt 15 dimethylformamid behandles med 2 g (0,01 mol) a-azidophenylacetyl-chlorid i nærværelse af 2 g (0,01 mol) triethylamin. Efter fortynding af reaktionsblandingen i vand isoleres esteren ved ekstration med ethylacetat.
20 EKSEMPEL 11 1'-Ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat.
Der fremstilles 98 g 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-azidophenyl-25 acetamido)-penicillanat ved, at 458 g (3 mol) a-chlordiethylcarbonat dråbevis sættes til 397 g (1 mol) natrium-6-(D-a-azidophenylacet-amido)-penicillanat i dioxan, medens blandingens pH-værdi reguleres med natriumbicarbonat. Når tilsætningen af chlordiethylcarbamaten er tilendebragt, tilsættes der en sådan mængde natriumbicarbonat, at den 30 samlede mængde natriumbicarbonat i reaktionsblandingen er 504 g (6 mol), hvorefter reaktionsblandingen ekstraheres med ethylacetat.
Ekstrakterne samles og vaskes med vand og saltvand, tørres og inddampes i vakuum. Remanensen tritureres med toluen, som afdestilleres i vakuum. Produktet viser kraftig IR-absorption ved 2090 cm"·*· og 1780 35 - 1750 cm"·*·, hvilket viser tilstedeværelsen af en azidogruppe og af β-lactamfunktion og estercarbonyl.
18 150201
Produktet opløses i 700 ml ethylacetat og hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfæretryk over 18 g 5%'s palladium/kul-katalysator.
Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med ethylacetat. De kombinerede filtrater ekstraheres med vand ved pH-værdi 2,5 ved til-5 sætning af fortyndet saltsyre. Ved lyofilisering af den vandige fase fås hydrochloridet af 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-aminophenyl-acetamido)-penicillanat. Udbyttet er 94 g, smeltepunkt 171 - 176°C (sønderdeling).
1Q [<x]2°- 161,5° (c = 1,0 i CHC13).
+171,8° (c = 1, 50%'s isopropanol).
Analyse: 15 Beregnet for C21H28N3°7SC1: C 50,24 H 5,68 N 8,37 0 22,31 S 6,39 Cl 7,06
Fundet: C 50,06 H 5,82 N 8,35 0 22,26 S 6,56 Cl 7,19.
20 1
Produktet viser kraftig IR-absorption ved 1780 - 1750 cm"·1· på grund af β-lactamfunktion og estercarbonyl, og det inhiberer væksten af
Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,13 pg/ml.
EKSEMPEL 12 25
Ethoxycarbonyloxymethyl-6-(D-os-aminophenylacetamido)-penicillanat.
En omrørt opløsning af 12,1 g (0,03 mol) natrium-6-(D-ct-azidophenyl-acetamido)-penicillanat i 30 ml tørt dimethylformamid behandles med 30 4,2 g (0,03 mol) chlormethylethylcarbonat i 15 ml tørt dimethylformamid i isbad. Efter 45 minutters forløb fjernes kølebadet, og omrøringen fortsættes natten over. Den mørke reaktionsblanding hældes ud i et dobbelt så stort rumfang mættet natriumbicarbonatopløsning, og den faste fase, som findes-, fjernes ved filtrering og vaskes med vand 35 og ether. De kombinerede filtrater ekstraheres med ether. Ethe- rekstrakterne vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum ved stuetemperatur, hvorved der fås 4,7 g ethoxycarbonyloxymethyl-6-(D-a- 150201 19 azidophenylacetamido)-penicillanat i form af en brunlig olie. Pro- 4 duktet viser kraftige absorptionsbånd i IR-området ved 2120 cm'1 og 1780 - 1750 cm"·*·, hvilket skyldes tilstedeværelsen af henholdsvis azidogruppen og jS-lactam- og estercarbonylfunktionen.
5 2,6 g af azidoesteren opløses i 50 ml 60%’s ethanol og hydrogeneres i 30 minutter ved et tryk på 4,2 ato over en forhydrogeneret Raney-nikkel-katalysator. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med ethanol. Filtratet fortyndes med vand og ekstraheres med ethyl-^ acetat. De kombinerede organiske ekstrakter vaskes med vand og ekstraheres derefter med vand ved tilsætning af fortyndet saltsyre, indtil pH-værdien når 2,5. Den vandige fase fraskilles og lyofilise-res, hvorved fås det krystallinske hydrochlorid af 1’-ethoxycarbonyl-oxymethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat (0,7 g). Produk-tet viser kraftig IR-absorption ved 1760 cm’·*· og inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,05 pg/ml.
EKSEMPEL 13 20
Propoxycarbonyloxymethyl-6- (D-a-aminophenylacetamido) -penicillanat.
Efter den i eksempel 12 beskrevne methode fås 5,2 g propoxycarbonyloxymethyl-6- (D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat ud fra 12,1 g (0,03 mol) natrium-6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat og 4,6 g 25 (0,03 mol) chlormethyl-n-propylcarbonat. Produktet viser kraftig IR-absorption ved 2120 cm'·*· og 1780 - 1740 cm'·*·, hvilket viser tilstedeværelsen af henholdsvis azidogruppen og β-lactam- og estercarbonylfunktionen.
gø Ved hydrogenering af azidoesteren (2,9 g) over Raney-nikkel fås propoxycarbonyloxymethyl-6- (D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat, der isoleres som hydrochloridet (1,0 g). Produktet viser kraftige β-lactam- og esterabsorptionsbånd i IR-spektret ved 1775 cm'·*- og inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford ved en koncentration på 35 0,05 pg/ml.
20 150201 EKSEMPEL 14 .
Isopropoxycarbonyloxymethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)- penicillanat.
5 På samme måde som beskrevet i eksempel 12 fremstilles 7,2 g isopropoxycarbonyloxymethyl-6- (D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat ud fra 9,9 g (0,025 mol) natrium-6-(D-a-azidophenylacetamido)-peni-cillanat og 3,8 g (0,025 mol) chlormethylisopropylcarbonat. Produk-10 tets IR-spektrum indeholder kraftige absorptionsbånd ved 2110 cm"·*· (azidogruppe) og 1780 - 1740 cm"·*· (β-lactam og estercarbonyl).
Ved hydrogering under anvendelse af Raney-nikkel som katalysator omdannes 4,4 g af azidoesteren til isopropoxycarbonyloxymethyl-6-(D-a-.jg aminophenylacetamido)-penicillanat, der isoleres i form af hydro-chloridet (1,3 g). Forbindelsen viser kraftig absorption i IR-spektret ved 1760 cm'·*·, hvilket er karakteristisk for ^-lactam- og estercarbonylfunktionen, og inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,05 pg/ml.
20 EKSEMPEL 15
Butoxycarbonyloxymethyl-6 -(D-α-aminophenylacetamido)-penicillanat.
25 På samme måde som beskrevet i eksempel 12 fremstilles 6,0 g butoxy-carbonyloxymethyl-6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat ud fra 9.9 g (0,025 mol) natrium-6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillanat og 4,2 g (0,025 mol) chlormethyl-n-butylcarbonat. Forbindelsen viser kraftig IR-absorption ved 2120 cm"^ (azidogruppe) og 1780 - 1750 cm"·*· 30 (β-lactam og estercarbonyl).
2.9 g af azidoesteren hydrogeneres under anvendelse af Raney-nikkel som katalysator, hvorved der fås butoxycarbonyloxymethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido) -penicillanat, der isoleres i form af sit hydro- _ chlorid (1,0 g). Forbindelsen viser kraftig IR-absorption ved 1780 -
wO
1770 cm-·*- (β-lactam og estercarbonyl) og inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,05 pg/ml.
EKSEMPEL 16 150201 21
Ethylcarbamatmethylester af 6-(D-a-azidophenylacetamido)-penicillan- syre.
5
Til en omrørt isafkølet dispersion af natriumsaltet af 6-(D-ot-azido-phenylacetamido)-penicillansyre (98%, 7,2 g, 0,018 mol) i 18 ml tørt dimethylformamid sættes 2,1 g (0,018 mol) N-chlormethylethylurethan opløst i 10 ml dimethylformamid. Efter 40 minutters forløb fjernes 10 kølebadet, og omrøringen fortsættes natten over.
Reaktionsblandingen hældes ud i 400 ml iskoldt natriumbicarbonatop-løsning og ekstraheres to gange med ether. De kombinerede etherfaser vaskes med vand og med natriumchloridopløsning og tørres. Ved ind-dampning af etherekstrakten fås ethylcarbamatmethylesteren af 6-(D-ot-azidophenylacetamido)-penicillansyre (2,6 g).
Efter omfældning af produktet af methylenchlorid/petroleumsether fås 2.3 g produkt med en renhed på 57,7%.
20 EKSEMPEL 17 1'-Acetoxyethyl-6-(D-a-amino-m-fluorphenylacetamido)-penicillanat.
3.4 g (0,01 mol) hydrochlorid af 1'-acetoxyethyl-6-aminopenicillanat 25 i 50 ml tørt dimethylformamid omrøres i isbad og behandles med 2,4 g (0,02 mol) Ν,Ν-dimethylanilin og derefter med en opløsning af 2,1 g (0,01 mol) a-azido-m-fluorphenylacetylchlorid i 5 ml tørt ether. Efter omrøring i 1 time tilsættes 100 ral vand, og blandingen indstilles på pH-værdi 6,5 og ekstraheres tre gange med ethylacetat. De kombi-30 nerede organiske ekstrakter vaskes med vand og med saltvand, tørres og inddampes i vakuum, hvorved der fås 1,5 g 6-(D-a-azido-mfluor-phenylacetamido)-penicillanat i form af en olieagtig remanens. Dette produkt viser kraftig IR-absorption ved 2110 og 1780 - 1750 cm'·*·, hvilket angiver tilstedeværelsen af azidogruppen og β-lactam- og 35 estercarbonylfunktionen.
22 150201 0,7 g af azidoesteren opløses i 7 ml 60%'s ethanol, og opløsningen sættes til 0,7 g forhydrogeneret Raney-nikkel-katalysator i 5 ml 80%'s ethanol og hydrogeneres i 30 minutter ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med 5 ethanol. De kombinerede filtrater koncentreres i vakuum ved 35°C til en olieagtig remanens, som opløses i ethylacetat. Der tilsættes 20 ml vand, og pH-værdien indstilles på 1,6 ved tilsætning af 2N saltsyre til den omrørte blanding. Den vandige fase fraskilles og inddampes i vakuum ved 35°C, hvorved fås 0,4 g af hydrochloridet af l'-acetoxy-10 ethyl-6-(D-a-amino-m-fluorphenylacetamido)-penicillanat i form af en krystallinsk remanens.
Produktet findes at inhibere væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,25 pg/ml og at indeholde en kraftig β-lactam-absorption i sit IR-spektrum ved 1760 cm'^·.
EKSEMPEL 18 1'-Ethyloxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-amino-m-fluorphenylacetamido)-2q penicillanat.
Til 4,2 g (0,01 mol) natrium-6-(D-a-azido-m-fluorphenylacetamido)- penicillanat og 5,1 g (0,06 mol) natriumbicarbonat i 15 ml 70%'s dioxan sættes 4,6 g (0,03 mol) ot-chlordiethylcarbonat, og blandingen omrøres i 2 dage ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres, 25 og remanensen vaskes med dioxan. De kombinerede filtrater inddampes - til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i en blanding af 40 ml benzen og 20 ml mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase fraskilles, vaskes med saltvand, tørres og inddampes, hvorved der fås 1,0 g 1'-ethyloxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-azido-m-fluorphenylacet-30 amido)-penicillanat.
Produktet viser kraftig IR-absorption ved 2100 og 1750 cm'·*· svarende til henholdsvis azidogruppen og β-lactam- og esterfunktionen.
35 150201 23
Produktet opløses i 10 ml ethylacetat og sættes til 0,5 g forhydro-generet 5%'s plladium/kul-hydrogeneringskatalysator i 5 ml ethylacetat, og der hydrogeneres i 2 timer ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med ethylacetat. Til de 5 kombinerede filtrater sættes 10 ml vand, og pH-værdien indstilles på 2,2 ved tilsætning af 2N saltsyre til den omrørte blanding. Den vandige fase fraskilles, vaskes med ether og lyofiliseres, hvorved fås 0,2 g af hydrochloridet af 1'-ethyloxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-amino-m-fluorphenylacetamido)-penicillanat i form af en hvid krystallinsk 10 remanens.
Produktet indeholder i sit IR-spektrum en kraftig absorption ved 1780 cm"·*· svarende til en β-lactamring, og det inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford ved en koncentration på 0,13 pg/ml.
15 EKSEMPEL 19 11-Acetoxyethyl-6-(D-a-amino-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat.
Under anvendelse af samme metode som beskrevet i eksempel 18 frem- 20 stilles 2,2 g 1'-acetoxyethyl-6-(D-a-azido-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat ud fra 4,2 g (0,01 mol) natrium-6-(D-a-azido-p-fluor-phenylacetamido)-penicillanat, 3,7 g (0,03 mol) α-chlorethylacetat og 5 g (0,06 mol) natriumbicarbonat. Produktets IR-spektrum viser kraftig absorption ved 2110 cm"·*· (azidogruppe) og 1775 - 1750 cm"·*· (β-25 lactam- og estercarbonylfunktion).
Azidoesteren hydrogeneres efter den i eksempel 17 beskrevne metode over Raney-nikkel-katalysator, hvorved fås 1,5 g af hydrochloridet af 1'-acetoxyethyl-6-(D-a-amino-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat i 30 form af svagt gule krystaller. Produktets IR-spektrum viser en kraftig β-lactam- og esterabsorption ved 1765 cm"·*·. Produktet inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,25 pg/ml.
35 24 150201 EKSEMPEL 20 1'-Ethyloxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-amino-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat.
e ° Til 4,2 g (0,01 mol) natrium-6-(D-a-azido-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat og 5,1 g (0,06 mol) natriumbicarbonat i 15 ml 70%'s dioxan sættes 4,6 g (0,03 mol) α-chlordiethylcarbonat, og blandingen omrøres i 2 dage ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen filtreres, remanensen vaskes med dioxan, og de kombinerede filtrater inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i en blanding af 40 ml benzen og 20 ml mættet vandig natriumbicarbonatopløsning. Den organiske fase fraskilles, vaskes med saltvand, tørres og inddampes i vakuum, hvorved der fås 1,9 g 1'-ethyloxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-azido-p-fluor- phenylacetamido)-penicillanat.
15
Produktet viser kraftig IR-absorption ved 2110 og 1750 cm"^ svarende til henholdsvis azidogruppen og β-lactam- og esterfunktionen. Produktet opløses i 10 ml ethylacetat og sættes til 0,5 g forhydrogene-ret 5%'s palladium/kul-katalysator i 5 ml ethylacetat og hydrogeneres 20 i 2 timer ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Katalysatoren fjernes ved filtrering og vaskes med ethylacetat. Der sættes 10 ml vand til de kominerede filtrater, og pH-værdien indstilles på 2,2 ved tilsætning af 2N saltsyre til den omrørte blanding. Den vandige fase fraskilles, vaskes med ehter og inddampes til tørhed i vakuum, hvorved 25 fås 0,2 g af hydrochloridet af 1'-ethyloxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-amino-p-fluorphenylacetamido)-penicillanat i form af hvide krystaller.
Produktet indeholder en kraftig β-lactamabsorption i sit IR-spektrum
ved 1760 cm'^ og inhiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i oU
en koncentration på 0,25 pg/ml.
35 EKSEMPEL 21 25 150201 1'-Acetoxyethyl-6-(α-amino-p-chlorphenylacetamido)-penicillanat.
0,55 g (0,00138 mol) kalium-os-azido-p-chlorbenzylpenicillinat opløses 5 i 3 ml 70%'s dioxan og behandles med 0,63 g (0,0075 mol) natriumbi-carbonat og derefter med 0,45 g (0,0037 mol) α-chlorethylacetat under omrøring ved stuetemperatur. Efter 2 dages forløb fortyndes reaktionsblandingen med vand og ekstraheres flere gange med ethylacetat.
De kombinerede ekstrakter vaskes med saltvand, tørres og inddampes, ^ hvorved der fås 0,42 g 1'-acetoxyethyl-6-(ce-azido-p-chlorphenylacet-amido)-penicillanat i form af en gul olie.
Produktet viser kraftig IR-absorption ved 2110 og 1770 - 1750 cm'^· svarende til henholdsvis azidogruppen og £-lactam- og esterfunk-15 tionen. Produktet opløses i 7 ml 70%’s ethanol og hydrogeneres i 30 minutter ved 4,2 ato over en forhydrogeneret Raney-nikkel-katalysator. Katalysatoren frafiltreres og vaskes med ethanol. De kombinerede filtrater fortyndes med vand og ekstraheres med ethylacetat. Der sættes vand til den organiske fase, og blandingens pH-værdi indstil-20 les på 2,2 ved tilsætning af fortyndet saltsyre. Ved lyofilisering af den vandige fase fås 0,23 g 1'-acetoxyethyl-6-(a-amino-p-chlorphenyl-acetamido)-penicillanat-hydrochlorid i form af en krystallinsk remanens.
g,. Produktet indeholder en kraftig β-lactamabsorption i sit IR-spektrum ved 1760 - 1740 cm og irihiberer væksten af Staphylococcus aureus Oxford i en koncentration på 0,63 yg/ml.
FORSØG
30
Oral absorption af 1'-acetoxyethyl- og 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat i mennesker.
Den orale absorption af 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-aminophenyl- acetamido)-penicillanat (I) og 1’-acetoxyethyl-6-(D-a-aminophenyl- 35 acetamido)-penicillanat (II) undersøges ved et krydsforsøg med 9 sunde mandlige frivillige forsøgspersoner under anvendelse af 6-(D-a- 26 150201 aminophenylacetamido)-penicillansyre (ampicillin) som reference.
Forbindelserne administreres i tabletter med følgende sammensætning.
I II
Penicillinester 359 mg 338 mg
O
Majsstivelse 101 mg 102 mg
Magnesiumstearat 10 mg 10 mg.
Mængden af esterne svarer til 250 mg frit ampicillin. Referenceforbindelsen indgives i en kommerciel tabletform (Doktacillin 0,25 g) indeholdende 250 mg frit ampicillin. Tabletterne tages på tom mave.
Med i forvejen bestemte intervaller tages blodprøver, som analyseres til bestemmelse af deres indhold af ampicillin under anvendelse af en mikrobiologisk styrkebestemmelsesmetode. Der findes følgende gennemsnitlige serumniveauer (i pg/ml) med den angivne standardfejl på ^ gennemsnittet:
Forbindelse _._Tid (timer) ____ 0,5 1 1,5 2 3 4 6 8_ 20 I 5,99 4,79 3,47 2,51 1,14 0,71 0,20 0,069 ±0,90 ±0,35 ±0,32 ±0,16 ±0,13 ±0,10 ±0,026 ±0,011 II 7,48 5,38 3,88 2,80 1,17 0,68 0,19 0,065 ±0,86 ±0,38 ±0,33 ±0,38 ±0,18 ±0,11 ±0,035 ±0,016
Ampicillin 0,48 1,49 2,30 2,28 1,66 1,52 0,35 0,12 25 ±0,17 ±0,29 ±0,32 ±0,31 ±0,25 ±0,25 ±0,062 ±0,026
De gennemsnitlige kumulative urinudskillelser efter 8 timer, angivet som procent af dosis, er: 30 I 53,4 ± 2,5% II 53,7 ± 4,9%
Ampicillin 34,5 ± 2,8%.
Hydrolyse af aminopenicillinestere til de tilsvarende aminopenicil- liner i puffer og i nærværelse af humant serum.
Hydrolysen af forbindelserne med formlen I bestemmes i pufferopløsning med og uden tilstedeværelse af humant serum. Esterne inkuberes i 35 150201 27 30 minutter ved 37°C ved en koncentration på 10 pg/ml i Sorensen's phosphatpuffer (pH-værdi 7,4) og ved et andet forsøg i samme puffer indeholdende 10% humant serum. Testopløsningerne ekstraheres med ethylacetat til fjernelse af uhydrolyseret ester og analyseres mi-5 krobiologisk til bestemmelse af deres indhold af aminopenicillin.
Blindværdier fås ved, at man opløser esterne i phosphatpuffer ved samme koncentration og straks udfører ekstraktionen. Værdierne i nedenstående tabel er korrigerede for blindværdierne. I tabellen angi-ves betydningen af R·1- og R i den almene formel 10
R - CH - CO - CH - CH - CH
I II r - ! mi2 CO - N--CH - COOR1, R R1 Eksem= Procent hydrolyseret efter 30
pel nr. minutter ved 37°C
phosphat= phosphatpuffer puffer + 10$ humant seru.·.
1 οϊπ : “ I 3 (CH3)2CHCH2CH2 -CH-0C0CH5 5 6,0 15,3 CH, i 5 C6H5 -CH-OOOCHj 7 7,0 17,0 CH-, °6H5 -CH-0C0C2H5 9 6,8 17,6 28 150201
Tabel fortsat c6n5 ch3 ·· -CH-0C0CH(CH3)2 10 5,2 12,1 CH, I 5 C6H5 . -CII-0C004IIg 10 4,9 14,3 C6H5 -CH20C00CH3 8 24,8 77,9 CH, I ' C6H5 -CH0C00C2H5 13 3,8 57,1 C6H5 -CH20C00C2H5 .17 13,3 ' 64,7 C6H5 -CH20C00C5H7 18 14,5 53,7 ' C6H5 -GH20C00CH(CH3)2 19 15,2 68,4 C6H5 -CH20C00C4Hg 20 13,0 -41,1 C6H5 -CH2liHC00C2H5 8 7,1 15,2 CH, 1 3 ra-F-Cgll^ ^CH-0C0CH5 22 3,1 16,4 CH, i 3 n-F-C6II4 -CH-OCOOC2H5 23 2,6 37,7 CH, ! 3 p-F-C6H4 -CH-0C0CH3. 24 9 14,3 CH, I 3 p-f-CgH^ -CH-OCOOC2H5 25 1,4 20,2 CH, I 3 p_Cl-C6H4 -CH-0C0CH3 26 10,8 15,6 CH,
I J
p-H0-C6H4 -CH-0C0CH3 27 2,5 6,8 CH, I * P-H0-C6H4 -CH-0C00C2H5 '28 5,0 33,1 ch3 O I -CH-0C0CH3 I 29 3,5 i 12,4 150201 29
Tabel fortsat -n CH3 30 6’7 8’° Π i ^ S -CH-OCOCH, _ CH5 29 7,0 35,2 IL s i* -CH-OCOOCgHjj SAMMENLIGNINGSFORSØG I.
15
Oral absorption hos mennesker af 1'-acetoxyethyl-, 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl- og pivaloyloxymethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-peni-cillanat.
Den orale absorption af 1'-ethoxycarbonyloxyethyl-6-(D-a-aminophenyl- 20
acetamido)-penicillanat (I), 1'-acetoxyethyl-6-(D-a-aminophenylacet-amido)-penicillanat (II) og pivaloyloxymethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido) -penicillanat (III) undersøges ved et krydsforsøg med seks sunde mandlige frivillige forsøgspersoner. Forbindelserne I og II
administreres i tabletter ligesom i ovenstående forsøg, og forbin- 25 delsen III administreres i kapsler i form af et kommercielt præparat ("Pondocillin" (registreret varemærke)). Mængden af esterne svarer til 250 mg frit ampicillin.
Den anvendte teknik er den samme som i det ovenfor anførte forsøg.
30 Der findes følgende gennemsnitlige serumniveauer (i pg/ml) med den angivne standardfejl på gennemsnittet: 35 30 150201
Forbin= Tid (timer) delse...........................
0,5 1 1,5 2 3 4 6 8 I 7,65 6,05 5,10 1,96' 1,04 0,62 0,22 0,063 -1,42 -0,63 -0,28 ±0,18 ±0,11 ±0,10 ±0,057 ±0,016 II 9,52 6,57 4,33 2,65 1,13 0,68 0,20 0,062 ±2,02 ±1,31 ±0,50 ±0,35 ±0,15 ±0,11 ±0,043 ±0,011 III 3,58 4,55 4,50 ' 2,70 1,26 0,73 0,20 0,068 ±0,80 ±0,56 ±0,70 ±0,38 ±0,26 ±0,16 ±0,050 ±0,018
SAMMENLIGNINGSFORSØG II
Toxicitet af aminopenicillinestere ved intravenøs administration i 20 mus.
Den akutte toxicitet af forbindelserne med formlen I samt af piva-loyloxymethyl-6-(D-a-aminophenylacetamido)-penicillanat ved intravenøs administration i mus bestemmes. Grupper på 10 dyr anvendes til 25 hvert doseringsniveau, og forbindelserne, i form af hydrochlorider opløst i fysiologisk saltopløsning, injiceres i en lateral coccyge-alveole i mus, som holdes under observation i 7 dage efter administrationen. I samtlige tilfælde døde mus inden for 2 timer fra doseringsøjeblikket, Resultaterne fremgår af nedenstående tabel: 30
R-CH-C0-NH-CH - CH C
I ^ CH3 MHg.HCl CO - -CH-C00R»
Claims (1)
150201 R R' LDcq (m£>/ks) intravenøst; 3 mus c6h5- -ch2-ococ(ch5)5 80 - 100 ch3 C6H5- -Ah-0C0CH3 200 <400 CgH5- -CH2OCOOCH3 400 < 500 C6H5- -CH20C00C2H5 760 ch3 CgH5- -Ih-0C00C2H3 200 <400 -CH2OCOOC2H5 700 _F__ 2Q x) 50% dødelighed ved begge niveauer xx) LD^q-værdien ligger inden for de angivne grænser. Forbindelser med formlen I eller deres metaboliske produkter viste sig således mindre toxiske end pivampicillin (den først anførte forbindelse) eller dennes metaboliske produkter, hvilket giver en større 25 terapeutisk sikkerhedsmargen for de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. 30 a-Azido-N-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende α-aminoforbindelse med den almene formel I 35 150201 R - CH - CO - ΝΗ - CH - CH C I -¾ 0=c - N -CH - COOR1 2 3 5 hvor R betegner en alkylgruppe indeholdende 2-7 carbonatomer, en gruppe med den almene formel -o:; 15 O O hvor R betegner hydrogen eller hydroxy, og R betegner hydrogen eller halogen, eller R betegner en gruppe 20 — f \ NS^' 25 eller -0 30 2 og R^ betegner en gruppe med den almene formel 35 3 CHo 0 i3 ii a
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE1268870 | 1970-09-17 | ||
| SE7012688A SE374747B (da) | 1970-09-17 | 1970-09-17 | |
| SE7015720A SE380806B (sv) | 1970-11-20 | 1970-11-20 | Forfarande for framstellning av nya estrar av alfa-aminopenicilliner |
| SE1572070 | 1970-11-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK133380A DK133380A (da) | 1980-03-27 |
| DK150201B true DK150201B (da) | 1987-01-05 |
| DK150201C DK150201C (da) | 1987-07-06 |
Family
ID=26655897
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK453871A DK132759C (da) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmade til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere eller syreadditionssalte deraf eller de tilsvarende optiske antipoder |
| DK509774A DK509774A (da) | 1970-09-17 | 1974-09-27 | |
| DK509674A DK150200C (da) | 1970-09-17 | 1974-09-27 | 6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af et n-acylderivat af en 6-aminopenicillansyreester |
| DK375975A DK375975A (da) | 1970-09-17 | 1975-08-20 | |
| DK133380A DK150201C (da) | 1970-09-17 | 1980-03-27 | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse |
| DK163482A DK158519C (da) | 1970-09-17 | 1982-04-07 | Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere |
Family Applications Before (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK453871A DK132759C (da) | 1970-09-17 | 1971-09-16 | Analogifremgangsmade til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere eller syreadditionssalte deraf eller de tilsvarende optiske antipoder |
| DK509774A DK509774A (da) | 1970-09-17 | 1974-09-27 | |
| DK509674A DK150200C (da) | 1970-09-17 | 1974-09-27 | 6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af et n-acylderivat af en 6-aminopenicillansyreester |
| DK375975A DK375975A (da) | 1970-09-17 | 1975-08-20 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK163482A DK158519C (da) | 1970-09-17 | 1982-04-07 | Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3873521A (da) |
| JP (2) | JPS5317597B1 (da) |
| AR (2) | AR201730A1 (da) |
| AT (2) | AT311557B (da) |
| BE (1) | BE772723A (da) |
| BR (1) | BR7106116D0 (da) |
| CA (2) | CA960211A (da) |
| CH (5) | CH583239A5 (da) |
| CS (2) | CS187312B2 (da) |
| DD (1) | DD94815A5 (da) |
| DK (6) | DK132759C (da) |
| ES (3) | ES395145A1 (da) |
| FI (4) | FI55203C (da) |
| FR (1) | FR2106578B1 (da) |
| GB (1) | GB1363506A (da) |
| HU (1) | HU165868B (da) |
| IE (1) | IE35642B1 (da) |
| IT (1) | IT1049876B (da) |
| NL (3) | NL164860C (da) |
| NO (4) | NO140931C (da) |
| SU (2) | SU553936A3 (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1425933A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-25 | Astra Laekemedel Ab | Cephalosporins |
| GB1426869A (en) * | 1972-03-13 | 1976-03-03 | Astra Laekemedel Ab | Penicillins |
| US4089963A (en) * | 1972-03-13 | 1978-05-16 | Astra Pharmaceutical Products, Inc. | Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases |
| GB1437088A (en) * | 1972-05-25 | 1976-05-26 | Beecham Group Ltd | Esters of penicillins and cephalosporins |
| NL7401782A (da) * | 1973-02-14 | 1974-08-16 | ||
| GB1550359A (en) * | 1975-08-07 | 1979-08-15 | Beecham Group Ltd | Antibiotic compositions for oral administration |
| US4247461A (en) * | 1979-11-16 | 1981-01-27 | Bristol-Myers Company | Esterification process using methoxymethyl-P-toluenesulfonate |
| US4340539A (en) * | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
| CA1212105A (en) | 1980-04-30 | 1986-09-30 | Shoji Ikeda | Ampicillin esters and production thereof |
| FR2482587A1 (fr) * | 1980-05-14 | 1981-11-20 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores |
| US4321253A (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-23 | Beatty Morgan L | Suspension of microencapsulated bacampicillin acid addition salt for oral, especially pediatric, administration |
| US4479947A (en) * | 1981-07-13 | 1984-10-30 | Merck & Co., Inc. | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group |
| CA1202617A (en) * | 1982-03-19 | 1986-04-01 | Norman B. Jones | Bacampicillin napsylate |
| SE454879B (sv) * | 1982-06-29 | 1988-06-06 | Astra Laekemedel Ab | Alfa-bromodietylkarbonat samt dess anvendning som mellanprodukt vid framstellning av penicillin g |
| IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| GB2123821B (en) * | 1982-06-29 | 1987-04-23 | Astra Laekemedel Ab | At-halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics |
| FR2532933B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1987-11-13 | Astra Laekemedel Ab | Perfectionnements apportes a la preparation d'antibiotiques |
| JPS5927900A (ja) * | 1982-08-09 | 1984-02-14 | Wakunaga Seiyaku Kk | 固定化オリゴヌクレオチド |
| US4606865A (en) * | 1982-09-20 | 1986-08-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Methods for the preparation of α-bromodiethylcarbonate |
| DK149079C (da) * | 1982-10-06 | 1986-06-23 | Novo Industri As | Fremgangsmaade til fremstilling af et immobiliseret enzympraeparat |
| IL67177A (en) * | 1982-11-04 | 1985-08-30 | Orvet Bv | 1-bromoethyl ethyl carbonate,methods for its preparation and 1-bromoethylchloroformate and 1-bromoethylbromoformate obtained as intermediates |
| IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
| IL67445A (en) * | 1982-12-09 | 1985-11-29 | Teva Pharma | Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
| FR2551058B1 (fr) * | 1983-08-26 | 1986-09-26 | Poudres & Explosifs Ste Nale | Procede de preparation de chloroformiates a-chlores |
| SE8405611D0 (sv) * | 1984-11-09 | 1984-11-09 | Astra Laekemedel Ab | Process for stabilization of bacampicillin hydrochloride |
| US4855455A (en) * | 1988-01-22 | 1989-08-08 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Preparation of amino acid derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1021654A (fr) * | 1949-07-07 | 1953-02-23 | Lphivens Kemiske Fabrik Ved A | Procédé de production d'éthers-sels aminés de pénicilline et de composés qui s'y rattachent |
| GB1241844A (en) * | 1968-08-23 | 1971-08-04 | Beecham Group Ltd | Penicillins |
| US3660575A (en) * | 1968-09-26 | 1972-05-02 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form |
| US3697507A (en) * | 1968-09-26 | 1972-10-10 | Leo Pharm Prod Ltd | Esters of {60 -aminobenzylpenicillin |
-
1971
- 1971-09-07 US US178426A patent/US3873521A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-09-14 AT AT537872A patent/AT311557B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-14 FR FR7133107A patent/FR2106578B1/fr not_active Expired
- 1971-09-14 SU SU1696133A patent/SU553936A3/ru active
- 1971-09-14 AT AT795771A patent/AT309681B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-09-15 GB GB4309071A patent/GB1363506A/en not_active Expired
- 1971-09-15 IT IT28678/71A patent/IT1049876B/it active
- 1971-09-15 CA CA122,881A patent/CA960211A/en not_active Expired
- 1971-09-15 IE IE1167/71A patent/IE35642B1/xx unknown
- 1971-09-15 FI FI2580/71A patent/FI55203C/fi active
- 1971-09-16 NO NO3449/71A patent/NO140931C/no unknown
- 1971-09-16 CS CS716617A patent/CS187312B2/cs unknown
- 1971-09-16 CH CH1362371A patent/CH583239A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 CH CH859975A patent/CH577513A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 BR BR6116/71A patent/BR7106116D0/pt unknown
- 1971-09-16 HU HUAA684A patent/HU165868B/hu unknown
- 1971-09-16 ES ES195145A patent/ES395145A1/es not_active Expired
- 1971-09-16 CH CH860075A patent/CH589654A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-16 CS CS71442A patent/CS187316B2/cs unknown
- 1971-09-16 DK DK453871A patent/DK132759C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 NL NL7112789.A patent/NL164860C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 JP JP7184971A patent/JPS5317597B1/ja active Pending
- 1971-09-17 BE BE772723A patent/BE772723A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-09-17 DD DD157795A patent/DD94815A5/xx unknown
-
1972
- 1972-01-31 NO NO236/72A patent/NO140930C/no unknown
- 1972-04-12 AR AR241427A patent/AR201730A1/es active
- 1972-04-14 ES ES401745A patent/ES401745A1/es not_active Expired
-
1973
- 1973-03-08 US US05/339,364 patent/US3939270A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-27 SU SU731899287A patent/SU1153830A3/ru active
- 1973-10-25 CA CA184,183A patent/CA1008447A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-09-27 DK DK509774A patent/DK509774A/da unknown
- 1974-09-27 DK DK509674A patent/DK150200C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-12-19 NO NO74744606A patent/NO142670C/no unknown
- 1974-12-31 FI FI3814/74A patent/FI59600C/fi active
-
1975
- 1975-01-08 ES ES433637A patent/ES433637A1/es not_active Expired
- 1975-04-08 AR AR258235A patent/AR210991A1/es active
- 1975-06-24 JP JP7921675A patent/JPS5537996B2/ja not_active Expired
- 1975-08-20 DK DK375975A patent/DK375975A/da unknown
-
1976
- 1976-04-20 CH CH493776A patent/CH613207A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1977
- 1977-09-21 CH CH1155377A patent/CH602745A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-13 FI FI773032A patent/FI57951C/fi not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-01-31 NL NL7801086A patent/NL7801086A/xx active Search and Examination
- 1978-12-08 NO NO784144A patent/NO142671C/no unknown
-
1979
- 1979-04-27 FI FI791386A patent/FI59103C/sv not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-17 NL NLAANVRAGE8001563,A patent/NL171160C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-27 DK DK133380A patent/DK150201C/da not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-07 DK DK163482A patent/DK158519C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK150201B (da) | Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse | |
| DE2760123C2 (de) | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPH0662631B2 (ja) | β―ラクタム化合物、その製法および用途 | |
| NO159660B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme bis-estere av metandiol med acetonider av ampicillinog penicillansyre-1,1-dioksyd. | |
| DK161082B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomere oximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre | |
| US4672114A (en) | Process for the preparation of pure 6-β-halopenicillanic acids and salts thereof | |
| DE2155081C3 (da) | ||
| NO802686L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin | |
| EP0061313B1 (en) | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics | |
| KR0178956B1 (ko) | 항균성 페넴 에스테르 유도체 | |
| DE3008316A1 (de) | Penicillansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
| US3579506A (en) | Alpha-aminoisothiazolylacetic acids and their penicillin and cephalosporin derivatives | |
| DK166883B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioxider samt derivater eller salte deraf | |
| US3660575A (en) | Esters of alpha-aminobenzylpenicillin in dosage unit form | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| BE821243A (fr) | Derives de la penicilline | |
| US4502990A (en) | Process for 6-(aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof | |
| US4511512A (en) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate | |
| NO138143B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye estere av alfa-aminobenzylpenicillin | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| US3534020A (en) | Isoxazole penicillins | |
| DE2144457C3 (de) | a-Aminobenzylpenicillinester, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DK143603B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkylestere af penicilliner | |
| DE2535655A1 (de) | Penicilline und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DK149124B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(d-(-)-alfa-amino-alfa-(p-acetoxyphenyl)acetamido)penicillansyre eller salte deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| PUP | Patent expired | ||
| PUP | Patent expired |